CN106794144A - 环丙沙星组合物的灭菌 - Google Patents

Abstract

本文公开了制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法。在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：(a)形成包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；(b)在约100℃到约120℃的温度范围下加热该包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；及(c)将该包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液冷却。本文还描述了通过所公开的方法形成的含有环丙沙星的耳用制剂，以及这样的耳用制剂用于提供环丙沙星向耳内的持续释放以治疗多种耳部病症和病况的治疗性用途。

Description

环丙沙星组合物的灭菌

交叉引用

本申请要求提交于2014年7月3日的系列号为62/020,940的美国申请的权益，该申请通过引用全文并入本文。

背景技术

环丙沙星是一种具有抗微生物活性的喹诺酮化合物。一些含有环丙沙星的药物组合物对于特定的医疗应用要求无菌性。

发明内容

本文描述了制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法。在一些实施方案中，该方法包括以下步骤：(a)形成包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；(b)在约100℃到约120℃的温度范围下加热该包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；及(c)将该包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液冷却。

在一些实施方案中，步骤(a)中的水性悬浮液通过将环丙沙星颗粒与水混合而形成。在一些实施方案中，步骤(a)中的水性悬浮液通过使环丙沙星颗粒在水中均质化而形成。

在一些实施方案中，步骤(a)中的水性悬浮液基本不含有机溶剂。

在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒是环丙沙星无水颗粒、环丙沙星水合物颗粒或其组合的形式。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒基本上是环丙沙星水合物颗粒的形式。

在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约4wt％到约30wt％的浓度存在于水性悬浮液中。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约4wt％到约20wt％的浓度存在于水性悬浮液中。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约4wt％到约16wt％的浓度存在于水性悬浮液中。

在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约40μm到约80μm的D90。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约45μm到约75μm的D90。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约50μm到约70μm的D90。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约40μm到约80μm的D90。

在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约101℃到约119℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约102℃到约118℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约103℃到约117℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约104℃到约116℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约105℃到约115℃的温度下加热。

在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约30分钟到约5小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约40分钟到约4小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约50分钟到约3小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约1小时到约2小时的一段时间。

在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约115℃的温度下加热约1小时的一段时间。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约105℃的温度下加热约2小时的一段时间。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约110℃的温度下加热约1小时到约2小时的一段时间。

在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在所述温度范围内的恒定温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在所述温度范围内的可变温度下加热。

在一些实施方案中，当加热时，步骤(b)中的环丙沙星颗粒在所述水性悬浮液中均质化。

在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒基本上是环丙沙星水合物颗粒的形式。

在一些实施方案中，在冷却期间，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在所述水性悬浮液中均质化。在一些实施方案中，将步骤(c)中的水性悬浮液冷却至约2℃到约10℃。

在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约5μm到约40μm的D90。在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约10μm到约35μm的D90。在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约15μm到约25μm的D90。

在一些实施方案中，所述制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法进一步包括以下步骤：(d)将冷却的包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液与经灭菌的包含热可逆性聚合物的水溶液合并，以形成耳用制剂。

在一些实施方案中，该热可逆性聚合物为聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施方案中，该热可逆性聚合物为泊洛沙姆407。

在一些实施方案中，该水溶液进一步包含缓冲剂。在一些实施方案中，该缓冲剂为氨丁三醇。

在一些实施方案中，该水溶液进一步包含一定量的pH调节剂以将该水溶液的pH调节至约7.0到约8.0。在一些实施方案中，该pH调节剂为盐酸。

在一些实施方案中，该水溶液进一步包含容量摩尔渗透压浓度改变剂(osmolarity modifier)。在一些实施方案中，该容量摩尔渗透压浓度改变剂为氯化钠。

在一些实施方案中，该水溶液通过过滤除菌、热灭菌或辐射灭菌进行灭菌。在一些实施方案中，该水溶液通过过滤除菌进行灭菌。在一些实施方案中，该水溶液通过穿过冷除菌过滤器进行灭菌。

在一些实施方案中，将该水溶液冷却至约2℃到约10℃。

在一些实施方案中，该水性悬浮液与该水溶液在无菌条件下合并。

在一些实施方案中，所述耳用制剂包含约5wt％到约7wt％的环丙沙星。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约5.5wt％到约6.5wt％的环丙沙星。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约1.5wt％到约2.5wt％的环丙沙星。

在一些实施方案中，该耳用制剂包含约14wt％到约19wt％的热可逆性聚合物。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约15wt％到约17wt％的热可逆性聚合物。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约15.5wt％到约16.5wt％的热可逆性聚合物。

在一些实施方案中，该耳用制剂具有约7.0到约8.0的pH。

在一些实施方案中，该耳用制剂具有约270mOsm/L到约320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度(osmolarity)。

在一些实施方案中，该耳用制剂具有每克制剂少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物体(microbial agent)。

在一些实施方案中，该耳用制剂具有小于约5个内毒素单位(EU)/kg受试者体重。

在一些实施方案中，该耳用制剂具有约19℃到约42℃的胶凝温度。

本文还描述了通过所公开的方法形成的含有环丙沙星的耳用制剂，以及这样的耳用制剂用于提供环丙沙星向耳内的持续释放以治疗多种耳部病症和病况的治疗性用途。

在一些实施方案中，所述经灭菌的耳用制剂包含：约4.5wt％到6wt％的多颗粒环丙沙星；14wt％到16wt％的泊洛沙姆；和水，其中该组合物具有7.0-7.8的pH、270-320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度和20-30℃的胶凝温度，并且其中该组合物在单次施用后至少5天的一段时间内提供治疗有效量的环丙沙星向耳内的持续释放。在一些实施方案中，所述经灭菌的耳用制剂包含：约1.5wt％到2.5wt％的多颗粒环丙沙星；14wt％到16wt％的泊洛沙姆；和水，其中该组合物具有7.0-7.8的pH、270-320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度和20-30℃的胶凝温度，并且其中该组合物在单次施用后至少5天的一段时间内提供治疗有效量的环丙沙星向耳内的持续释放。

在一些实施方案中，所述多颗粒环丙沙星是微粒化的环丙沙星。在一些实施方案中，该微粒化的环丙沙星具有约5μm到约40μm的D90。在一些实施方案中，该微粒化的环丙沙星具有约10μm到约35μm的D90。在一些实施方案中，该微粒化的环丙沙星具有约15μm到约25μm的D90。

在一些实施方案中，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。

在一些实施方案中，所述耳用制剂进一步包含氨丁三醇。

在一些实施方案中，所述耳用制剂进一步包含用于容量摩尔渗透压浓度调节的钠盐。

在一些实施方案中，所述组合物在单次施用后至少10天的一段时间内提供治疗有效量的环丙沙星向耳内的持续释放。

在一些实施方案中，所述组合物在单次施用后至少14天的一段时间内提供治疗有效量的环丙沙星向耳内的持续释放。

在一些实施方案中，所述组合物具有小于5个内毒素单位(EU)/kg体重。在一些实施方案中，环丙沙星经湿热灭菌。

在一些实施方案中，环丙沙星经湿热灭菌并且泊洛沙姆经过滤除菌。

本文还公开了一种即用型耳用产品，其包含无菌小瓶和如本文所述的经灭菌的耳用制剂。

附图说明

图1显示了无水环丙沙星、环丙沙星水合物和根据本文公开的方法形成的水性环丙沙星悬浮液的X射线表征；

图2显示了水性环丙沙星悬浮液在135℃下热灭菌后(未冷却)的X射线表征；

图3为图2中的水性环丙沙星悬浮液冷却后的照片，其特别示出了该悬浮液的凝固；

图4示出了耳的解剖学；并且

图5示意性地示出了环丙沙星从根据本文公开的方法形成的耳用制剂中的持续释放。

具体实施方式

本文提供了制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法。本文还描述了通过所公开的方法形成的含有环丙沙星的耳用制剂，以及这样的耳用制剂用于提供环丙沙星向耳内的持续释放以治疗多种耳部病症和病况的治疗性用途。

药物产品的灭菌

药物组合物有时需要灭菌以用于特定的医疗或治疗性应用。目的在于提供相对不含引起感染的微生物的安全的药物产品。美国食品和药品管理局已在可从http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm获得的出版物“Guidance for Industry:Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing”(通过引用全文并入本文)中提供了监管指导。

如本文所用的，灭菌意指一种用于消灭或去除存在于产品或包装中的微生物的过程。使用可用于对物体和组合物进行灭菌的任何合适的方法。用于使微生物失活的可用方法包括但不限于施加极热、致死性化学品或γ辐射或电子束辐射。在一些实施方案中，用于制备耳用治疗制剂的过程包括使该制剂经历选自热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌或过滤除菌的灭菌方法。所用的方法主要取决于待灭菌的装置或组合物的性质。许多灭菌方法的详细描述在由Lippincott、Williams和Wilkins出版的Remington:The Science and Practiceof Pharmacy的第40章中给出，并且该文献通过引用与本发明主题相关的内容并入本文。

热灭菌

许多方法可用于通过施加极热进行灭菌。一种方法是通过使用饱和蒸汽高压灭菌器。在一些实施方案中，使温度为至少121℃的饱和蒸汽与待灭菌的物体接触。在待灭菌的物体的情况下，热量直接转移至微生物，或者通过加热待灭菌的水溶液本体将热量间接地转移到微生物。这种方法被广泛采用，因为它使得灭菌过程具有灵活性、安全性和经济性。例如，通常使用一种加热至121.5摄氏度并保持一定持续时间的典型的湿热灭菌过程来对液体制剂进行灭菌，并且此方法通常被监管机构认为对于确保无菌性而言是可接受的。

干热灭菌是一种用于在升高的温度下杀死微生物并进行去热原的方法。该过程在适合于将HEPA过滤的无微生物空气加热到例如130-180℃的温度用于灭菌过程且加热到例如230-250℃的温度用于去热原过程的设备中发生。用来重建浓缩制剂或粉末制剂的水也由高压灭菌器灭菌。

过滤

过滤除菌是一种用于从溶液中去除微生物但不破坏微生物的方法。膜过滤器用于过滤热敏性溶液。此类过滤器是混合纤维素酯(MCE)、聚偏氟乙烯(PVF；也称为PVDF)或聚四氟乙烯(PTFE)的坚韧、均质的薄聚合物，且具有0.1到0.22μm范围的孔径。任选地，采用不同的滤膜过滤不同特征的溶液。例如，PVF和PTFE膜非常适于过滤有机溶剂，而水溶液通过PVF或MCE膜进行过滤。过滤器设备可用于在许多规模下使用，其范围从附接至注射器的单使用点一次性过滤器直到在制造厂中使用的商业规模的过滤器。膜过滤器通过高压灭菌器或化学灭菌进行灭菌。膜过滤系统的验证依照标准化的方案(Microbiological Evaluation ofFilters for Sterilizing Liquids,Vol 4,No.3,Washington,D.C:Health IndustryManufacturers Association,1981)进行，并且包括用已知量(约10⁷/cm²)的极小微生物(如缺陷短波单胞菌(Brevundimonas diminuta)(ATCC 19146))攻击膜过滤器。

药物组合物任选地通过穿过膜过滤器进行灭菌。包含纳米颗粒(美国专利号6,139,870)或多层囊泡(Richard等人,International Journal of Pharmaceutics(2006),312(1-2):144-50)的制剂适合通过经由0.22μm过滤器过滤来灭菌，而不破坏其组织化的结构。

在一些实施方案中，本文公开的方法包括借助于过滤除菌对制剂(或其组分)进行灭菌。在另一个实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂包含颗粒，其中该颗粒制剂适于过滤除菌。在进一步的实施方案中，所述颗粒制剂包含大小小于300nm、大小小于200nm、大小小于100nm的颗粒。在另一个实施方案中，耳可接受的制剂包括颗粒制剂，其中通过前体组分溶液的无菌过滤来确保该颗粒的无菌性。在另一个实施方案中，耳可接受的制剂包括颗粒制剂，其中通过低温无菌过滤来确保该颗粒制剂的无菌性。在进一步的实施方案中，低温无菌过滤在0到30℃、0到20℃、0到10℃、10到30℃或10到20℃的温度下进行。

在另一个实施方案中是一种用于制备耳可接受的颗粒制剂的过程，其包括：在低温下通过除菌过滤器过滤含有颗粒制剂的水溶液；将无菌溶液冻干；以及在施用前用无菌水重建该颗粒制剂。在一些实施方案中，将本文所述的制剂制备为在含有微粒化的活性药物成分的单个小瓶制剂中的悬浮液。通过将无菌的泊洛沙姆溶液与无菌的微粒化活性成分(例如，环丙沙星)无菌混合并将该制剂转移至无菌的药物容器中来制备单个小瓶制剂。在一些实施方案中，将含有作为悬浮液的本文所述制剂的单个小瓶在分配和/或施用之前重悬。

在特定的实施方案中，过滤和/或填充程序在比本文所述的制剂的胶凝温度(T_胶凝)低约5℃的温度下且在低于理论值100cP的粘度下进行，以允许采用蠕动泵在合适的时间内过滤。

在另一个实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂包括纳米颗粒制剂，其中该纳米颗粒制剂适于过滤除菌。在进一步的实施方案中，该纳米颗粒制剂包含大小小于300nm、大小小于200nm或大小小于100nm的纳米颗粒。在另一个实施方案中，耳可接受的制剂包括微球制剂，其中通过前体有机溶液和水溶液的无菌过滤来确保该微球的无菌性。在另一个实施方案中，耳可接受的制剂包括热可逆性凝胶制剂，其中通过低温无菌过滤来确保该凝胶制剂的无菌性。在进一步的实施方案中，该低温无菌过滤在0到30℃、或0到20℃、或0到10℃、或10到30℃或10到20℃的温度下进行。在另一个实施方案中是一种用于制备耳可接受的热可逆性凝胶制剂的过程，其包括：在低温下通过除菌过滤器过滤含有热可逆性凝胶组分的水溶液；将无菌溶液冻干；以及在施用前用无菌水重建该热可逆性凝胶制剂。

在某些实施方案中，将活性成分溶解于合适的媒介物(例如缓冲液)中并单独灭菌(例如通过热处理、过滤、γ或电子束辐射)。在一些情况下，活性成分在干燥状态下单独灭菌。在一些情况下，活性成分作为悬浮液或作为胶态悬浮液灭菌。在单独的步骤中，通过合适的方法(例如，对冷却的赋形剂混合物的过滤和/或辐射)对剩余的赋形剂(例如，在耳用制剂中存在的流体凝胶组分)进行灭菌；然后将单独灭菌的两种溶液无菌混合以提供最终的耳用制剂。在一些情况下，最终的无菌混合在临施用本文所述的制剂之前进行。

在一些情况下，常规使用的灭菌方法(例如，热处理(例如，在高压灭菌器中)、γ辐射或电子束辐射、过滤)导致制剂中的聚合物组分(例如，热固性、胶凝性或粘膜粘着性聚合物组分)和/或活性剂的不可逆降解。在一些情况下，如果制剂包含在过滤过程中胶凝的触变性聚合物，则通过经由膜(例如，0.2μm膜)过滤对耳用制剂灭菌是不可能的。

因此，本文提供了耳用制剂的灭菌方法，其防止聚合物组分(例如，热固性和/或胶凝性和/或粘膜粘着性聚合物组分)和/或活性剂在灭菌过程中的降解。在一些实施方案中，通过在制剂中使用缓冲组分的特定pH范围和胶凝剂的特定比例来减少或消除活性剂(例如，本文所述的任何耳用治疗剂)的降解。在一些实施方案中，选择合适的胶凝剂和/或热固性聚合物使得本文所述的制剂能够通过过滤来灭菌。在一些实施方案中，对制剂使用合适的热固性聚合物和合适的共聚物(例如，胶凝剂)与特定pH范围的组合，使得能够对所述制剂进行高温灭菌，而治疗剂或聚合物赋形剂基本不降解。本文提供的灭菌方法的一个优点是：在某些情况下，制剂经受通过高压灭菌法的最终灭菌而活性剂和/或赋形剂和/或聚合物组分在灭菌步骤中没有任何损失，且使得基本不含微生物和/或致热原。

辐射灭菌

辐射灭菌的一个优点是能够对许多种类型的产品进行灭菌而不会发生热降解或其他损害。常用的辐射为β辐射，或者可替代地，为来自⁶⁰Co源的γ辐射。γ辐射的穿透能力允许其用于对许多产品类型进行灭菌，包括溶液、组合物和非均相混合物。辐射的杀菌作用由γ辐射与生物大分子的相互作用引起。该相互作用产生带电荷的物质和自由基。随后的化学反应，如重排和交联过程，导致这些生物大分子的正常功能丧失。任选地，本文所述的制剂还采用β辐射进行灭菌。电子束(E-beam)辐射或电子辐射是一种涉及使用通常具有高能量的电子来处理目标以用于各种目的的过程。此过程可在升高的温度和氮气气氛下发生。电子辐射可能的用途包括灭菌。电子束处理具有打断活生物体如细菌中的DNA链的能力，从而导致微生物死亡并使得它们所占据的空间无菌。电子束辐射已经用于医疗产品和食品的无菌包装材料的灭菌，以及灭虫，即从谷物、烟草和其他未经处理的大宗作物中消除活昆虫。在一些实施方案中，采用电子的灭菌提供了快速且可靠的灭菌，与大多数材料相容，并且在处理后不需要任何检疫。对于一些对氧化作用敏感的材料和产品，对电子束辐射的辐射耐受水平可高于对γ暴露的耐受水平。这是由于电子束辐射的剂量率更高且暴露时间更短，其已被证明能减少氧的降解作用。

化学灭菌

化学灭菌方法是用于不能承受热灭菌极端条件的产品的替代方法。在该方法中，多种具有杀菌性质的气体和蒸汽，如环氧乙烷、二氧化氯、甲醛或臭氧，用作凋亡剂。例如，环氧乙烷的杀菌活性来源于其充当反应性烷化剂的能力。因此，该灭菌过程需要环氧乙烷蒸汽与待灭菌的产品直接接触。

微生物

本文提供了改善或减轻本文所述的耳部病症的耳可接受的组合物或装置。本文进一步提供了包括施用所述耳用组合物的方法。在一些实施方案中，该组合物或装置基本不含微生物。可接受的生物负荷或无菌性水平基于限定治疗上可接受的组合物的适用标准，包括但不限于美国药典第<1111>章及以后章节。例如，可接受的无菌性(例如，生物负荷)水平包括约10个菌落形成单位(cfu)/克制剂、约50cfu/克制剂、约100cfu/克制剂、约500cfu/克制剂或约1000cfu/克制剂。在一些实施方案中，制剂的可接受的生物负荷水平或无菌性包括低于10cfu/mL、低于50cfu/mL、低于500cfu/mL或低于1000cfu/mL的微生物体。此外，可接受的生物负荷水平或无菌性包括指定的有害微生物体的排除。举例而言，指定的有害微生物体包括但不限于大肠杆菌(E.coli)、沙门氏菌(Salmonella sp.)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和/或其他特定的微生物体。

耳可接受的耳用治疗剂制剂的无菌性依照美国药典第<61>、<62>和<71>章的无菌性保证程序来确认。无菌性保证质量控制、质量保证和验证过程的关键部分是无菌性测试方法。仅举例而言，无菌性测试通过两种方法进行。第一种是直接接种，其中将待测组合物的样品添加至生长培养基中并温育最长21天的一段时间。生长培养基的浊度指示污染。该方法的缺点包括本体材料的取样量小，从而降低了灵敏度，以及基于目视观察来检测微生物生长。一种替代方法是膜过滤无菌性测试。在该方法中，使一定体积的产品穿过较小的膜滤纸。然后将该滤纸置于培养基中以促进微生物的生长。由于对整个本体产品进行取样，因此该方法具有灵敏度较高的优点。任选地使用可商购的Millipore Steritest无菌性测试系统通过膜过滤无菌性测试进行测定。对于乳膏或软膏的过滤测试，采用Steritest过滤系统No.TLHVSL210。对于乳液或粘性产品的过滤测试，采用Steritest过滤系统No.TLAREM210或TDAREM210。对于预填充注射器的过滤测试，采用Steritest过滤系统No.TTHASY210。对于分配为气雾剂或泡沫的材料的过滤测试，采用Steritest过滤系统No.TTHVA210。对于在安瓿或小瓶中的可溶性粉末的过滤测试，采用Steritest过滤系统No.TTHADA210或TTHADV210。

对大肠杆菌和沙门氏菌的测试包括使用乳糖肉汤在30-35℃下温育24-72小时，在MacConkey和/或EMB琼脂中温育18-24小时，和/或使用Rappaport培养基。用于铜绿假单胞菌检测的测试包括使用NAC琼脂。美国药典第<62>章进一步列举了针对指定的有害微生物的测试程序。

在某些实施方案中，本文所述的任何控制释放制剂具有每克制剂少于约60个菌落形成单位(CFU)、少于约50个菌落形成单位、少于约40个菌落形成单位或少于约30个菌落形成单位的微生物体。在某些实施方案中，将本文所述的耳用制剂配制为与内淋巴和/或外淋巴等渗。

内毒素

本文提供了改善或减轻本文所述的耳部病症的耳用组合物。本文进一步提供了包括施用所述耳用组合物的方法。在一些实施方案中，该组合物或装置基本不含内毒素。灭菌过程的另一方面是去除由微生物杀灭产生的副产物(下文中称为“产物”)。去热原过程将致热原从样品中去除。致热原是诱导免疫应答的内毒素或外毒素。内毒素的一个实例是在革兰氏阴性菌的细胞壁中发现的脂多糖(LPS)分子。尽管灭菌程序(如高压灭菌法或环氧乙烷处理)杀死细菌，但LPS残留物诱导促炎免疫应答，如脓毒性休克。由于内毒素的分子大小可能相差很大，因此内毒素的存在以“内毒素单位”(EU)表示。一个EU等同于100皮克的大肠杆菌LPS。人可对低至5EU/kg体重产生应答。生物负荷(例如，微生物限度)和/或无菌性(例如，不存在微生物)或内毒素水平以本领域公认的任意单位表示。在某些实施方案中，本文所述的耳用组合物含有与传统可接受的内毒素水平(例如，5EU/kg受试者体重)相比更低的内毒素水平(例如，<4EU/kg受试者体重)。在一些实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约5EU/kg受试者体重。在其他实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约4EU/kg受试者体重。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约3EU/kg受试者体重。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约2EU/kg受试者体重。

在一些实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂或装置具有低于约5EU/kg制剂。在其他实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约4EU/kg制剂。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约3EU/kg制剂。在一些实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约5EU/kg产物。在其他实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约1EU/kg产物。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约0.2EU/kg产物。在一些实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约5EU/g单位或产物。在其他实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约4EU/g单位或产物。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约3EU/g单位或产物。在一些实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约5EU/mg单位或产物。在其他实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约4EU/mg单位或产物。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约3EU/mg单位或产物。在某些实施方案中，本文所述的耳用组合物含有约1到约5EU/mL制剂。在某些实施方案中，本文所述的耳用组合物含有约2到约5EU/mL制剂、约3到约5EU/mL制剂或约4到约5EU/mL制剂。

在某些实施方案中，本文所述的耳用组合物或装置含有与传统可接受的内毒素水平(例如，0.5EU/mL制剂)相比更低的内毒素水平(例如，<0.5EU/mL制剂)。在一些实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂或装置具有低于约0.5EU/mL制剂。在其他实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约0.4EU/mL制剂。在另外的实施方案中，耳可接受的耳用治疗剂制剂具有低于约0.2EU/mL制剂。

仅举例而言，致热原检测通过若干种方法进行。针对无菌性的合适的测试包括在美国药典(USP)<71>无菌性测试(第23版，1995)中描述的测试。兔致热原测试和鲎变形细胞溶解物测试(Limulus amebocyte lysate test)均在美国药典第<85>和<151>章(USP23/NF18,Biological Tests,The United States Pharmacopeial Convention,Rockville,MD,1995)中说明。已基于单细胞活化-细胞因子试验开发出替代的致热原试验。已开发出适用于质量控制应用的均一细胞系，并且这些细胞系已显示出在已通过兔致热原测试和鲎变形细胞溶解物测试的样品中检测致热原性的能力(Taktak等人,J.Pharm.Pharmacol.(1990),43:578-82)。在另外的实施方案中，对耳可接受的耳用治疗剂制剂进行去热原。在进一步的实施方案中，用于制备耳可接受的耳用治疗剂制剂的过程包括测试制剂的致热原性。在某些实施方案中，本文所述的制剂基本不含致热原。

环丙沙星的灭菌

虽然药物制剂可通过热、辐射或过滤进行灭菌，但特定药物组合物的有效灭菌往往呈现出独特的挑战。这些挑战有时取决于例如药物组合物的物理和化学特性、活性剂的物理和化学特性、载体材料的物理和化学特性、助剂的物理和化学特性和/或赋形剂的物理和化学特性。

对于一些包含微粒活性剂如微粒化活性剂的药物组合物，悬浮液的过滤除菌可导致至少一部分微粒活性剂与穿过除菌过滤器的组合物的其余部分物理分离。此外，不能穿过除菌过滤器的微粒活性剂可能未充分灭菌。

另一方面，本体微粒活性剂的辐射或干热灭菌可能需要无菌粉末填充或配制作为制备过程的一部分。例如，微粒化的环丙沙星在水性载体中的悬浮液可通过本体环丙沙星颗粒的辐射或干热灭菌以及经灭菌的环丙沙星颗粒与经灭菌的水性载体的无菌混合来配制时，该过程将会需要定制的设备和/或工艺设计。或者，该微粒化的环丙沙星可在小瓶中进行辐射或干热灭菌，随后在施用前用水性载体(作为稀释剂组分)重建。

本公开内容认识到利用环丙沙星本体悬浮液的湿热灭菌过程来制备即用型无菌环丙沙星悬浮液的技术效果。此外，本公开内容还认识到环丙沙星悬浮液的颗粒大小和/或颗粒大小分布对药物产品的所需性质如释放特性的技术影响。另外，本公开内容认识到在灭菌过程中的混合和/或均质化对环丙沙星在悬浮液中的颗粒大小和/或颗粒大小分布的技术影响。

例如，在环丙沙星悬浮液的热灭菌过程中使用具有三混合器系统的反应器来获得所需的环丙沙星颗粒大小。意外地发现，环丙沙星碱(无水)在水中的13.4％w/w悬浮液当在>121.5℃下加热延长的一段时间(例如20分钟)时，在热暴露后的冷却过程中，该液体悬浮液开始转变为固体或半固体物质。最终，在一些实例中，该液体悬浮液凝固成如图3所示的环丙沙星与水的干燥、坚硬固体混合物。此固体混合物无法进一步加工和/或处理或重悬来形成液体悬浮液。

另外，本公开内容认识到，如果在环丙沙星悬浮液开始凝固时进行剧烈混合或均质化，则该悬浮液可经历转变但保持为液体。如果悬浮液能够保持为液体，则可进行在>121.5℃下的第二轮热灭菌，其中环丙沙星悬浮液在第二次冷却过程中不太可能凝固。例如，在许多大规模的制造运行中，在第一次冷却过程中当悬浮液开始凝固时打开混合槽。由于环丙沙星悬浮液由操作人员用较大的特氟龙桨进行均质化或混合，因此其保持为液体悬浮液。在第二轮热灭菌时，悬浮液有时不会凝固。

此外，本公开内容还认识到，可对本体环丙沙星游离碱(无水)进行干热灭菌或通过γ或电子束辐射来灭菌，并且环丙沙星在水或水性载体中的无菌悬浮液可通过将经灭菌的本体环丙沙星游离碱(无水)无菌添加至无菌过滤的水或水性载体中，随后充分混合来制备。或者，在该过程中可使用环丙沙星游离碱(水合物)。虽然环丙沙星游离碱水合物在经批准的药物总档案(Drug Master File)(DMF)下不可获得，但它可由环丙沙星的HCl盐或无水游离碱来产生。

在一些实施方案中，本文公开的制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法包括以下步骤：(a)形成包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；(b)在约100℃到约120℃的温度范围下加热该包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；及(c)将该包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液冷却。

在一些实施方案中，步骤(a)中的水性悬浮液通过将环丙沙星颗粒与水混合而形成。在一些实施方案中，步骤(a)中的水性悬浮液通过使环丙沙星颗粒在水中均质化而形成。

在一些实施方案中，步骤(a)中的水性悬浮液基本不含有机溶剂。

在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒是环丙沙星无水颗粒、环丙沙星水合物颗粒或其组合的形式。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒基本上是环丙沙星水合物颗粒的形式。

在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约4wt％到约30wt％的浓度存在于水性悬浮液中。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约4wt％到约20wt％的浓度存在于水性悬浮液中。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约4wt％到约16wt％的浓度存在于水性悬浮液中。

在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约40μm到约80μm的D90。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约45μm到约75μm的D90。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约50μm到约70μm的D90。在一些实施方案中，步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约40μm到约80μm的D90。

在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约101℃到约119℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约102℃到约118℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约103℃到约117℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约104℃到约116℃的温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约105℃到约115℃的温度下加热。

在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约5分钟到约5小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约10分钟到约5小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约20分钟到约5小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约30分钟到约5小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约40分钟到约4小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约50分钟到约3小时的一段时间。在一些实施方案中，将步骤(b)中的水性悬浮液加热约1小时到约2小时的一段时间。

在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约115℃的温度下加热约1小时的一段时间。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约105℃的温度下加热约2小时的一段时间。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在约110℃的温度下加热约1小时到约2小时的一段时间。

在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在该温度范围内的恒定温度下加热。在一些实施方案中，步骤(b)中的水性悬浮液在该温度范围内的可变温度下加热。

在一些实施方案中，当加热时，步骤(b)中的环丙沙星颗粒在所述水性悬浮液中均质化。

在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒基本上是环丙沙星水合物颗粒的形式。

在一些实施方案中，在冷却过程中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在所述水性悬浮液中均质化。在一些实施方案中，将步骤(c)中的水性悬浮液冷却至约2℃到约10℃。

在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约5μm到约40μm的D90。在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约10μm到约35μm的D90。在一些实施方案中，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约15μm到约25μm的D90。

意外地发现，如果环丙沙星悬浮液在过高的温度(例如>121.5℃)下热灭菌或至少在开始时在过高的温度下加热(例如开始时在135℃下加热)，则浓稠的悬浮液变稀。不希望受任何特定理论的束缚，预期环丙沙星游离碱(无水)在与水混合时转化为环丙沙星游离碱(水合物)，并且水合物形式的环丙沙星游离碱在高温暴露期间再转化为无水形式。

还意外地发现，如果初始环丙沙星悬浮液在较低的灭菌温度(例如100℃-120℃)下进行热灭菌，则悬浮液的稠度变化不像在较高温度下加热悬浮液时那么大。在一些实施方案中，悬浮液保持浓稠。此外，在较低温度下加热的悬浮液不像在较高温度下加热的悬浮液那样在冷却过程中凝固。不希望受任何特定理论的束缚，预期环丙沙星游离碱(无水)在与水混合时转化为环丙沙星游离碱(水合物)，并且水合物形式的环丙沙星游离碱在较低温度暴露(例如100℃-120℃)期间保持在水合物形式。

此外，环丙沙星的溶解度在室温到较高的灭菌温度(例如121℃及以上)之间显著增加。例如，测得其从30-60μg/mL增加到10-15mg/mL。不希望受任何特定理论的束缚，预期当在较高温度(例如121℃及以上)下加热时，溶解度增加可有助于环丙沙星悬浮液的凝固。例如，在较高温度下，更多的环丙沙星溶解于水中，随后在冷却回来时，环丙沙星从溶液中沉淀/结晶出来。其可生长到已有的晶体上并产生固体环丙沙星的长针，使得凝固块难以分解。本公开内容认识到溶解度变化和结晶过程对环丙沙星悬浮液的热灭菌的技术影响。

耳用环丙沙星制剂

某些定义

如本文所用的，关于制剂、组合物或成分的术语“耳可接受的”包括对正在治疗的受试者的耳结构没有持久的有害作用。如本文所用的“耳药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的物质，其不会消除化合物针对耳结构的生物活性或性质，并且对耳结构的毒性降低或相对地降低，即，该物质在施用至个体时不会引起不希望的生物效应或不会以有害方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用。

如本文所用的，通过施用特定的化合物或药物组合物而改善或减轻特定的耳部疾病、病症或病况的症状是指归因于施用该化合物或组合物或与施用该化合物或组合物相关的任何严重程度的降低、发作的延迟、进展的减缓或持续时间的缩短，无论是永久性的还是暂时的，持久的还是短暂的。

“内耳”是指耳内部，包括耳蜗和前庭迷路，以及连接耳蜗与中耳的圆窗。

“中耳”是指耳中部，包括鼓室、听小骨和连接中耳与内耳的卵圆窗。

“平衡障碍”是指导致受试者感觉不稳或有运动感的病症、疾病或病况。此定义中包括头晕、眩晕、不平衡和晕厥前期。被归类为平衡障碍的疾病包括但不限于拉姆齐亨特综合征(Ramsay Hunt’s Syndrome)、梅尼埃病(Meniere’s Disease)、mal de debarquement、良性阵发性体位性眩晕和迷路炎。

“血浆浓度”是指本文提供的化合物在受试者血液的血浆组分中的浓度。

“载体材料”是与湿热、耳结构目标部位和耳可接受的药物制剂的释放曲线特性相容的赋形剂。这类载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“耳药学上相容的载体材料”包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶态二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。

术语“稀释剂”是指用来在递送前稀释抗微生物剂且与耳结构目标部位相容的化学化合物。

“分散剂”和/或“粘度调节剂”是控制抗微生物剂通过液体介质扩散和均质化的材料。扩散促进剂/分散剂的实例包括但不限于亲水聚合物、电解质、60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为)和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆；以及泊洛沙胺(poloxamine)(例如，Tetronic也称为Poloxamine其为通过将环氧丙烷和环氧乙烷相继添加至乙二胺而获得的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如，该聚乙二醇具有约300到约6000，或约3350到约4000，或约7000到约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨酯-80、藻酸钠、树胶(例如，黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原胶树胶))、糖、纤维素材料(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨酯-80、藻酸钠、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、藻酸盐、壳聚糖及其组合。增塑剂如纤维素或三乙基纤维素也被用作分散剂。在本文公开的抗微生物剂的脂质体分散和自乳化分散中有用的分散剂为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、源自蛋中的天然磷脂酰胆碱、源自蛋中的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。

“药物吸收”或“吸收”是指环丙沙星从施用的局部部位移动至耳内的过程。如本文所用的，术语“共同施用”等意在包括向单个患者施用环丙沙星，并且意在包括通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用环丙沙星的治疗方案。

如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指正在施用的环丙沙星的足量，预期该量会在某种程度上减轻正在治疗的疾病或病况的一种或多种症状。例如，本文公开的环丙沙星施用的结果是耳鸣或平衡障碍的体征、症状或病因减少和/或缓和。例如，对于治疗性应用来说，“有效量”是在没有过度的不良副作用的情况下提供疾病症状的减少或改善所需要的环丙沙星(包括本文公开的制剂)的量。术语“治疗有效量”包括，例如，预防有效量。本文公开的环丙沙星的“有效量”是有效实现所需的药理作用或治疗改善而没有过度的不良副作用的量。应当理解，在一些实施方案中，由于所施用的化合物的代谢，受试者的年龄、体重、总体状况，正在治疗的病况，正在治疗的病况的严重程度，和处方医师的判断的差异，使得“有效量”或“治疗有效量”根据受试者的不同而不同。还应当理解，基于药代动力学和药效学考虑，在延长释放给药形式中的“有效量”可能不同于在立即释放给药形式中的“有效量”。

术语“增强”是指提高环丙沙星的所需作用的效能或延长其持续时间，或减轻由施用治疗剂引起的任何不良症状。因此，关于增强本文公开的环丙沙星的作用，术语“增强”是指在效能上提高或在持续时间上延长与本文公开的环丙沙星联合使用的其他治疗剂的作用的能力。如本文所用的“增强有效量”是指环丙沙星或其他治疗剂的量，该量足以增强在所需系统中另一治疗剂或环丙沙星对目标耳结构的作用。当在患者中使用时，对于该应用有效的量将依赖于疾病、病症或病况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。

“药效学”是指决定在中耳和/或内耳内的所需部位相对于药物浓度所观察到的生物反应的因素。

“药代动力学”是指决定在中耳和/或内耳内的所需部位达到和维持适当的药物浓度的因素。

术语“耳部干预”意指对一个或多个耳结构的外部损伤或创伤，并包括植入物、耳手术、注射、套管插入术等。植入物包括内耳或中耳医疗装置，其实例包括耳蜗植入物、听力保护装置、听力改善装置、鼓膜造孔管、短电极、微型假体或活塞样假体；针；干细胞移植物；药物递送装置；任何基于细胞的治疗物；等等。耳手术包括中耳手术、内耳手术、鼓膜造孔术、耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术等。注射包括鼓室内注射、耳蜗内注射、跨圆窗膜注射等。套管插入术包括鼓室内、耳蜗内、内淋巴、外淋巴或前庭套管插入术等。

在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或病况或处于该特定疾病、病症或病况的风险下的患者施用本文所述的包含环丙沙星的组合物。例如，这样的病况包括且不限于外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合征、耳梅毒、AIED、梅尼埃病和前庭神经元炎。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在此应用中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。

术语“基本不含有机溶剂”意指不到5重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在进一步的实施方案中，该术语意指不到3重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在更进一步的实施方案中，该术语意指不到2重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在进一步的实施方案中，该术语意指不到1重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。

仅举例而言，如本文所用的“基本上是微粒化粉末的形式”包括，超过70重量％的活性剂是该活性剂的微粒化颗粒的形式。在进一步的实施方案中，该术语意指超过80重量％的活性剂是该活性剂的微粒化颗粒的形式。在进一步的实施方案中，该术语意指超过90重量％的活性剂是该活性剂的微粒化颗粒的形式。

“即用型”是指在施用前不需要例如通过稀释、重建、进一步灭菌等来进一步改变、修改或优化组合物或产品即可使用的药物组合物或医疗产品。

“稳定剂”是指与中耳或内耳的环境相容的化合物，如任何抗氧化剂、缓冲液、酸、防腐剂等。稳定剂包括但不限于将做到以下任一项的试剂：(1)提高赋形剂与包括注射器或玻璃瓶在内的容器或递送系统的相容性，(2)提高组合物的组分的稳定性，或(3)提高制剂的稳定性。

如本文所用的，术语“受试者”用于指动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。术语患者和受试者可互换使用。

如本文所用的术语“治疗”或“处理”包括缓和、减轻或改善疾病或病况例如耳鸣、症状，预防另外的症状，改善或预防症状的潜在代谢起因，抑制疾病或病况，例如，阻止疾病或病况的发展，减轻疾病或病况，引起疾病或病况的消退，减轻由疾病或病况引起的状况，或预防性地和/或治疗性地阻止疾病或病况的症状。

本文所述的方法和组合物的其他目标、特征和优点将通过以下的详细描述而变得明显。然而，应当理解，当指示特定的实施方案时，该详细说明和特定实例仅通过示例的方式给出。

配制方法

在一些实施方案中，所述制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法进一步包括以下步骤：(d)将冷却的包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液与经灭菌的包含热可逆性聚合物的水溶液合并，以形成耳用制剂。

在一些实施方案中，该热可逆性聚合物为聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施方案中，该热可逆性聚合物为泊洛沙姆407。

在一些实施方案中，该水溶液进一步包含缓冲剂。在一些实施方案中，该缓冲剂为氨丁三醇。

在一些实施方案中，该水溶液进一步包含一定量的pH调节剂以将该水溶液的pH调节至约7.0到约8.0。在一些实施方案中，该pH调节剂为盐酸。

在一些实施方案中，该水溶液进一步包含容量摩尔渗透压浓度改变剂。在一些实施方案中，该容量摩尔渗透压浓度改变剂为氯化钠。

在一些实施方案中，该水溶液通过过滤除菌、热灭菌或辐射灭菌进行灭菌。在一些实施方案中，该水溶液通过过滤除菌进行灭菌。在一些实施方案中，该水溶液通过穿过冷除菌过滤器进行灭菌。

在一些实施方案中，将该水溶液冷却至约2℃到约10℃。

在一些实施方案中，该水性悬浮液与该水溶液在无菌条件下合并。

在一些实施方案中，所述耳用制剂包含约5wt％到约7wt％的环丙沙星。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约5.5wt％到约6.5wt％的环丙沙星。

在一些实施方案中，该耳用制剂包含约14wt％到约19wt％的热可逆性聚合物。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约15wt％到约17wt％的热可逆性聚合物。在一些实施方案中，该耳用制剂包含约15.5wt％到约16.5wt％的热可逆性聚合物。

在一些实施方案中，该耳用制剂具有约7.0到约8.0的pH。

在一些实施方案中，该耳用制剂具有约270mOsm/L到约320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度。

在一些实施方案中，该耳用制剂具有每克制剂少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物体。

在一些实施方案中，该耳用制剂具有小于约5个内毒素单位(EU)/kg受试者体重。

在一些实施方案中，该耳用制剂具有约19℃到约42℃的胶凝温度。

耳用凝胶制剂

以多种方式定义了凝胶。例如，美国药典将凝胶定义为或者由小无机颗粒构成的悬浮液组成的或者由被液体渗透的大有机分子组成的半固体体系。凝胶包括单相或两相体系。单相凝胶由以分散的大分子与液体之间不存在明显边界的这样一种方式均匀地分布在整个液体中的有机大分子组成。一些单相凝胶由合成大分子(例如，卡波姆)或由天然树胶(例如，黄蓍胶)制备。在一些实施方案中，单相凝胶通常是水性的，但也可采用醇和油制备。两相凝胶由离散小颗粒的网络组成。

凝胶还可分类为疏水性的或亲水性的。在某些实施方案中，疏水性凝胶的基体由具有聚乙烯的液体石蜡或采用胶态二氧化硅或铝或锌皂胶凝的脂肪油组成。相比之下，亲水性凝胶的基体通常由采用合适的胶凝剂(例如，黄蓍胶、淀粉、纤维素衍生物、羧基乙烯基聚合物和硅酸镁铝)胶凝的水、甘油或丙二醇组成。在某些实施方案中，本文公开的组合物或装置的流变学是假塑性的、塑性的、触变性的或膨胀性的。

在一个实施方案中，本文所述的粘度增强的耳可接受的制剂在室温下不是液体。在某些实施方案中，该粘度增强的制剂的特征在于在室温与体温(包括具有严重发热的个体，例如，高至约42℃)之间的相变。在一些实施方案中，在低于体温1℃、低于体温2℃、低于体温3℃、低于体温4℃、低于体温6℃、低于体温8℃或低于体温10℃时发生相变。在一些实施方案中，在低于体温约15℃、低于体温约20℃或低于体温约25℃时发生相变。在特定的实施方案中，本文所述的制剂的胶凝温度(T_胶凝)为约20℃、约25℃或约30℃。在某些实施方案中，本文所述的制剂的胶凝温度(T_胶凝)为约35℃或约40℃。在一个实施方案中，本文所述的任意制剂在大约体温下的施用减少或抑制了与耳用制剂的鼓室内施用相关的眩晕。在体温的定义内包括健康个体或不健康个体的体温，包括发热(高至约42℃)个体的体温。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物或装置在大约室温下是液体并在室温下或大约室温下施用，从而减少或改善了副作用，例如，眩晕。

由聚氧丙烯和聚氧乙烯组成的聚合物在掺入到水溶液中时形成热可逆性凝胶。这些聚合物具有在接近体温的温度下从液态变成凝胶态的能力，由此成为施用至目标耳结构的有用制剂。液态向凝胶态的相变取决于聚合物浓度和溶液中的成分。

泊洛沙姆407是由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物组成的热可逆性聚合物。其他聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(即，泊洛沙姆)包括188(F-68级)、237(F-87级)、338(F-108级)。泊洛沙姆的水溶液在酸、碱和金属离子的存在下是稳定的。泊洛沙姆407是可商购的且可通过合适的方法进一步纯化，这将增强该聚合物的胶凝性质。它含有约70％的环氧乙烷，这导致了它的亲水性。它是泊洛沙姆ABA嵌段共聚物系列的一员，该系列的成员共有如下所示的化学式。

一些水性泊洛沙姆溶液(例如泊洛沙姆407)在加热至体温时(例如在施用至耳内后)由低粘度溶液转变为固体凝胶。此外，泊洛沙姆407具有优良的增溶能力、低毒性，因此被认为是药物递送系统的优良介质。

在替代的实施方案中，所述热凝胶是PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物(Jeong等人,Nature(1997),388:860-2；Jeong等人,J.Control.Release(2000),63:155-63；Jeong等人,Adv.Drug Delivery Rev.(2002),54:37-51)。该聚合物在约5％w/w到约40％w/w的浓度内表现出溶胶-凝胶性质。根据期望的性质，PLGA共聚物中的丙交酯/乙交酯摩尔比在约1:1到约20:1的范围内。所得共聚物在室温下可溶于水并形成自由流动的液体，但在体温下形成水凝胶。一种可商购的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物是由Boehringer Ingelheim生产的RESOMER RGP t50106。该材料由50:50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的PGLA共聚物和10％w/w的PEG组成，并具有约6000的分子量。

是MacroMed Incorporated对一类低分子量、生物可降解的嵌段共聚物的商品名，如在美国专利号6,004,573、6,117949、6,201,072和6,287,588中描述的，该共聚物具有逆热胶凝性质。它还包括在未决的美国专利申请序列号09/906,041、09/559,799和10/919,603中公开的生物可降解的聚合药物载体。该生物可降解的药物载体包括ABA型或BAB型三嵌段共聚物或其混合物，其中A-嵌段相对疏水且包含生物可降解的聚酯或聚(原酸酯)，而B-嵌段相对亲水且包含聚乙二醇(PEG)，所述共聚物具有按重量计50.1％到83％的疏水性部分和按重量计17％到49.9％的亲水性部分，并具有2000到8000道尔顿的总嵌段共聚物分子量。该药物载体在低于正常哺乳动物体温的温度下表现出水溶性且在等于生理学哺乳动物体温的温度下经历可逆热胶凝，然后以凝胶存在。生物可降解的疏水性A聚合物嵌段包含聚酯或聚(原酸酯)，其中该聚酯由选自D,L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸及其共聚物的单体合成，并具有约600到3000道尔顿的平均分子量。亲水性B嵌段部分优选地为具有约500到2200道尔顿的平均分子量的聚乙二醇(PEG)。

其他生物可降解的热塑性聚酯包括(由Atrix Laboratories,Inc.提供)和/或在例如美国专利号5,324,519、4,938,763、5,702,716、5,744,153和5,990,194中公开的那些；其中合适的生物可降解的热塑性聚酯作为热塑性聚合物公开。合适的生物可降解的热塑性聚酯的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯，其共聚物、其三元共聚物及其任何组合。在一些这样的实施方案中，合适的生物可降解的热塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯，其共聚物、其三元共聚物或其组合。在一个实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯是具有羧基端基的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；以该组合物的约30wt.％到约40wt.％存在；并具有约23,000到约45,000的平均分子量。或者，在另一个实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯是没有羧基端基的75/25聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；以该组合物的约40wt.％到约50wt.％存在；并具有约15,000到约24,000的平均分子量。在其他或替代的实施方案中，聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的端基是羟基、羧基或酯，这取决于聚合的方法。乳酸或乙醇酸的缩聚提供了具有末端羟基和羧基基团的聚合物。环状丙交酯或乙交酯单体与水、乳酸或乙醇酸的开环聚合提供了具有相同端基的聚合物。然而，环状单体与单官能醇如甲醇、乙醇或1-十二烷醇的开环提供了具有一个羟基基团和一个酯端基的聚合物。环状单体与二醇如1,6-己二醇或聚乙二醇的开环聚合提供了仅具有羟基端基的聚合物。

由于热可逆性凝胶的聚合物体系在降低的温度下更完全地溶解，因此溶解方法包括向将在降低的温度下使用的量的水中添加所需量的聚合物。通常，在通过振摇使聚合物润湿后，将混合物加盖并放置在冷室中或放置在约0-10℃的恒温容器中，以便使聚合物溶解。将该混合物搅拌或振摇，以使该热可逆性凝胶聚合物更快溶解。

在一个实施方案中是不需要使用添加的粘度增强剂的耳可接受的药用凝胶制剂。此类凝胶制剂中引入了至少一种药学上可接受的缓冲液。在一个方面是包含环丙沙星和药学上可接受的缓冲液的凝胶制剂。在另一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂或载体是胶凝剂。

本文中还描述了包含环丙沙星和粘度增强剂的控制释放制剂或装置。仅举例而言，合适的粘度增强剂包括胶凝剂和悬浮剂。在一个实施方案中，该粘度增强的制剂不包含缓冲液。在其他实施方案中，该粘度增强的制剂包含药学上可接受的缓冲液。必要时，任选地使用氯化钠或其他张度剂来调节张度。

仅举例而言，所述耳可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。其他与目标耳结构相容的粘度增强剂包括但不限于阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸铝镁、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆(carbomer)、角叉菜胶、卡波普(Carbopol)、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(MCC)、长角豆胶(ceratonia)、甲壳质、羧甲基壳聚糖、角叉菜(chondrus)、右旋糖、红藻胶、明胶、印度树胶(Ghatti gum)、瓜尔胶、锂蒙脱石、乳糖、蔗糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄多糖胶、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)、(右旋糖、麦芽糊精和三氯蔗糖)或其组合。在特定的实施方案中，该粘度增强赋形剂是MCC和CMC的组合。在另一个实施方案中，该粘度增强剂是羧甲基壳聚糖或甲壳质和藻酸盐的组合。本文公开的甲壳质和藻酸盐与环丙沙星的组合充当控制释放制剂，从而限制环丙沙星从该制剂的扩散。此外，任选地使用羧甲基壳聚糖和藻酸盐的组合来帮助增加环丙沙星向耳内的渗透性。

在一些实施方案中是一种粘度增强的制剂，其包含约0.1mM到约100mM的环丙沙星、药学上可接受的粘度剂和注射用水，该粘度剂在水中的浓度足以提供最终粘度为约100cP到约100,000cP的粘度增强的制剂。在某些实施方案中，凝胶的粘度在约100cP到约50,000cP、约100cP到约1,000cP、约500cP到约1500cP、约1000cP到约3000cP、约2000cP到约8,000cP、约4,000cP到约50,000cP、约10,000cP到约500,000cP、约15,000cP到约1,000,000cP的范围内。在其他实施方案中，当需要更粘的介质时，该生物相容的凝胶包含至少约35重量％、至少约45重量％、至少约55重量％、至少约65重量％、至少约70重量％、至少约75重量％或甚至至少约80重量％左右的环丙沙星。在高度浓缩的样品中，该生物相容的粘度增强的制剂包含至少约25重量％、至少约35重量％、至少约45重量％、至少约55重量％、至少约65重量％、至少约75重量％、至少约85重量％、至少约90重量％或至少约95重量％或更多的环丙沙星。

在一些实施方案中，本文中提出的凝胶制剂的粘度通过所描述的任何手段来测量。例如，在一些实施方案中，使用LVDV-II+CP锥板粘度计和Cone Spindle CPE-40来计算本文所述的凝胶制剂的粘度。在其他实施方案中，使用Brookfield(轴和杯)粘度计来计算本文所述的凝胶制剂的粘度。在一些实施方案中，在室温下测量本文提及的粘度范围。在其他实施方案中，在体温下(例如，在健康人的平均体温下)测量本文所提及的粘度范围。

在一个实施方案中，所述药学上可接受的粘度增强的耳可接受的制剂包含环丙沙星和至少一种胶凝剂。用于制备凝胶制剂的合适的胶凝剂包括但不限于纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如，羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸盐(例如，藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄蓍胶、羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、石蜡、矿脂及其任意组合或混合物。在一些其他实施方案中，使用羟丙基甲基纤维素作为胶凝剂。在某些实施方案中，还使用本文所述的粘度增强剂作为本文提出的凝胶制剂的胶凝剂。

在一些实施方案中，本文公开的耳用治疗剂以耳可接受的涂剂的形式来分配。如本文所用的涂剂(也称为成膜剂)是由溶剂、单体或聚合物、活性剂及可选的一种或多种药学上可接受的赋形剂组成的溶液。在涂敷到组织后，溶剂蒸发而留下由单体或聚合物以及活性剂组成的薄涂层。该涂层保护活性剂并将其以固定化状态维持在涂敷部位。这减少了可能损失的活性剂的量而相应地增加递送至受试者的量。作为非限制性的实例，涂剂包括火棉胶(例如弹性火棉胶(Flexible Collodion)，USP)以及包含糖类硅氧烷共聚物和交联剂的溶液。火棉胶为含有火棉(一种硝化纤维素)的乙醚/乙醇溶液。在涂敷后，乙醚/乙醇溶液蒸发而留下火棉薄膜。对于包含糖类硅氧烷共聚物的溶液，在溶剂的蒸发引发糖类硅氧烷共聚物的交联后，糖类硅氧烷共聚物形成涂层。另外的与涂剂相关的公开内容参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，该文献关于该主题并入于此。打算在此使用的涂剂是弹性的，使得它们不会干扰压力波通过耳的传播。此外，该涂剂可以以液体(即溶液、悬浮液或乳液)、半固体(即凝胶、泡沫、糊剂或胶冻剂)或气雾剂形式涂敷。

在一些实施方案中，本文公开的耳用治疗剂以控制释放泡沫的形式来分配。用于本文公开的组合物的合适的发泡载体的实例包括但不限于藻酸盐及其衍生物、羧甲基纤维素及其衍生物、胶原、多糖(包括，例如，葡聚糖、葡聚糖衍生物、果胶、淀粉、改性淀粉(如具有附加的羧基和/或羧酰胺基团和/或具有亲水性侧链的淀粉)、纤维素及其衍生物、琼脂及其衍生物(如用聚丙烯酰胺稳定的琼脂))、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸乙二醇酯、明胶、树胶(如黄原胶、瓜尔胶、梧桐胶、结冷胶、阿拉伯胶、黄蓍胶和刺槐豆胶)或其组合。同样合适的是上述载体的盐，例如，藻酸钠。该制剂任选地进一步包含促进泡沫形成的发泡剂，包括表面活性剂或外部推进剂。合适的发泡剂的实例包括溴棕三甲铵、卵磷脂、皂、硅酮等。可商购的表面活性剂如也是合适的。

其他有用的凝胶制剂被认为落入本公开内容的范围内。例如，其他可商购的基于甘油的凝胶、甘油衍生的化合物、缀合或交联凝胶、基质、水凝胶和聚合物，以及明胶及其衍生物、藻酸盐和基于藻酸盐的凝胶，和甚至各种天然和合成的水凝胶和水凝胶衍生的化合物，预计在本文所述的环丙沙星制剂中都是有用的。在一些实施方案中，耳可接受的凝胶包括但不限于藻酸盐水凝胶-Gel(ConvaTec,Princeton,N.J.)、Hydroactive Gel(ConvaTec)、Nu-(Johnson&Johnson Medical,Arlington,Tex.)；(V)Acemannan Hydrogel(Carrington Laboratories,Inc.,Irving,Tex.)；甘油凝胶Hydrogel(Swiss-American Products,Inc.,Dallas,Tex.)和K-Sterile(Johnson&Johnson)。在进一步的实施方案中，生物可降解、生物相容的凝胶也代表存在于本文公开和描述的耳可接受的制剂中的化合物。

在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物的量是该制剂总重量的约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物的量是该制剂总重量的约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约7.5％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约10％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约11％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约12％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约13％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约14％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约16％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约17％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约18％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约19％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约20％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约21％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约23％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，泊洛沙姆407)的量是该制剂总重量的约25％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的增稠剂(例如，胶凝剂)的量是该制剂总重量的约1％、约5％、约10％或约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的增稠剂(例如，胶凝剂)的量是该制剂总重量的约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％或约5％。

在一些为了施用于哺乳动物而开发的制剂中，以及对于配制用于人类施用的组合物，耳可接受的凝胶占据该组合物的基本上全部重量。在其他实施方案中，该耳可接受的凝胶占该组合物的多达约98重量％或约99重量％。当需要基本非流动性或基本粘性的制剂时，这是期望的。在进一步的实施方案中，当需要粘度略低或流动性略大的耳可接受的药物凝胶制剂时，该制剂的生物相容的凝胶部分占该化合物的至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％或甚至至少约80重量％或90重量％。这些范围内的所有中间的整数被认为均落入本公开内容的范围内，并且在一些替代的实施方案中，配制了流动性甚至更大(从而粘度更低)的耳可接受的凝胶组合物，例如，在其中混合物的凝胶或基质组分占组合物的不超过约50重量％、不超过约40重量％、不超过约30重量％的那些组合物，或者甚至占组合物的不超过约15重量％或约20重量％的那些组合物。

环丙沙星的浓度

在一些实施方案中，按组合物的重量计，本文所述的组合物具有的活性药物成分浓度为约0.01％到约90％、约0.01％到约50％、约0.1％到约70％、约0.1％到约50％、约0.1％到约40％、约0.1％到约30％、约0.1％到约20％、约0.1％到约10％或约0.1％到约5％的活性成分或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按组合物的重量计，本文所述的组合物具有的活性药剂或其药学上可接受的前药或盐的浓度为约1％到约50％、约5％到约50％、约10％到约40％或约10％到约30％的活性成分或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约70重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约60重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约50重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约40重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约30重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约20重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约15重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约10重量％的环丙沙星。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约5重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约2.5重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约1重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约0.5重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约0.1重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的重量计，本文所述的制剂包含约0.01重量％的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，按制剂的体积计，本文所述的制剂具有的活性药物成分或其药学上可接受的前药或盐的浓度为约0.1到约70mg/mL、约0.5mg/mL到约70mg/mL、约0.5mg/mL到约50mg/mL、约0.5mg/mL到约20mg/mL、约1mg到约70mg/mL、约1mg到约50mg/mL、约1mg/mL到约20mg/mL、约1mg/mL到约10mg/mL或约1mg/mL到约5mg/mL的环丙沙星或其药学上可接受的前药或盐。

容量摩尔渗透压浓度

在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或装置被配制为提供与内耳流体(例如，内淋巴和/或外淋巴)相容的离子平衡。

在某些情况下，内淋巴和外淋巴的离子组合物调节毛细胞的电化学脉冲，并因此调节听觉。在某些情况下，电化学脉冲沿耳部毛细胞的传导的变化导致听力损失。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的变化导致完全听力损失。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的变化导致部分听力损失。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的变化导致永久性听力损失。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的变化导致暂时性听力损失。

在一些实施方案中，制备本文公开的组合物或装置，以便不扰乱内淋巴的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或装置具有与内淋巴相同或基本相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或装置不会扰乱内淋巴的离子平衡，因而不会造成部分或完全的听力损失。在一些实施方案中，本文公开的组合物或装置不会扰乱内淋巴的离子平衡，因而不会造成暂时或永久的听力损失。

在一些实施方案中，本文公开的组合物或装置基本上不会扰乱外淋巴的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或装置具有与外淋巴相同或基本相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或装置不会导致部分或完全听力损失，因为该组合物或装置不会扰乱外淋巴的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或装置不会导致暂时性或永久性听力损失，因为该组合物或装置不会扰乱外淋巴的离子平衡。

如本文所用的，“实际容量摩尔渗透压浓度/容量摩尔渗透压浓度”或“可递送的容量摩尔渗透压浓度/容量摩尔渗透压浓度”意指通过测量活性剂和除了胶凝剂和/或增稠剂(例如，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、羧甲基纤维素等)之外的全部赋形剂的容量摩尔渗透压浓度/容量摩尔渗透压浓度而确定的组合物或装置的容量摩尔渗透压浓度/容量摩尔渗透压浓度。本文公开的组合物或装置的实际容量摩尔渗透压浓度通过合适的方法来测量，例如，如在Viegas等人,Int.J.Pharm.,1998,160,157-162中描述的冰点降低法。在一些情况下，本文公开的组合物或装置的实际容量摩尔渗透压浓度通过蒸汽压渗透压力测定法(例如，蒸汽压降低法)来测量，该方法允许测定组合物或装置在较高温度下的容量摩尔渗透压浓度。在一些情况下，蒸汽压降低法允许测定包含胶凝剂(例如，热可逆性聚合物)的组合物或装置在较高温度下的容量摩尔渗透压浓度，其中该胶凝剂为凝胶形式。

在一些实施方案中，本文所述的组合物或装置在目标作用部位的容量摩尔渗透压浓度与其递送的容量摩尔渗透压浓度(即，跨越或渗透至目标部位的物质的容量摩尔渗透压浓度)大致相同。在一些实施方案中，本文所述的组合物或装置具有约150mOsm/L到约500mOsm/L、约250mOsm/L到约500mOsm/L、约250mOsm/L到约350mOsm/L、约280mOsm/L到约370mOsm/L或约250mOsm/L到约320mOsm/L的可递送容量摩尔渗透压浓度。

本文公开的耳用组合物或装置的实际重量摩尔渗透压浓度(osmolality)为约100mOsm/kg到约1000mOsm/kg，约200mOsm/kg到约800mOsm/kg，约250mOsm/kg到约500mOsm/kg，或约250mOsm/kg到约320mOsm/kg，或约250mOsm/kg到约350mOsm/kg，或约280mOsm/kg到约320mOsm/kg。在一些实施方案中，本文所述的组合物或装置具有约100mOsm/L到约1000mOsm/L、约200mOsm/L到约800mOsm/L、约250mOsm/L到约500mOsm/L、约250mOsm/L到约350mOsm/L、约250mOsm/L到约320mOsm/L或约280mOsm/L到约320mOsm/L的实际容量摩尔渗透压浓度。

内淋巴中存在的主要阳离子是钾。此外，内淋巴具有高浓度的带正电荷的氨基酸。外淋巴中存在的主要阳离子是钠。在某些情况下，内淋巴和外淋巴的离子组合物调节毛细胞的电化学脉冲。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的任何变化由于电化学脉冲沿耳部毛细胞的传导的变化而造成听力损失。在一些实施方案中，本文公开的组合物不扰乱外淋巴的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物具有与外淋巴相同或基本相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物不扰乱内淋巴的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物具有与内淋巴相同或基本相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂被配制为提供与内耳流体(例如，内淋巴和/或外淋巴)相容的离子平衡。

在一些实施方案中，本文所述的任何制剂的可递送容量摩尔渗透压浓度被设计为与目标耳结构(例如，内淋巴、外淋巴等)等渗。在特定的实施方案中，本文所述的耳用组合物被配制为在目标作用部位处提供约250到约320mOsm/L的递送的适合外淋巴的容量摩尔渗透压浓度；并且优选约270到约320mOsm/L。在特定的实施方案中，本文所述的耳用组合物被配制为在目标作用部位处提供约250到约320mOsm/kg H₂O的递送的适合外淋巴的重量摩尔渗透压浓度；或约270到约320mOsm/kg H₂O的重量摩尔渗透压浓度。在特定的实施方案中，调节制剂的可递送容量摩尔渗透压浓度/容量摩尔渗透压浓度(即在不存在胶凝剂或增稠剂(例如，热可逆性凝胶聚合物)的情况下制剂的容量摩尔渗透压浓度/容量摩尔渗透压浓度)，例如，通过使用合适的盐浓度(例如，钾或钠盐的浓度)或使用张度剂，该张度剂使得在目标部位处递送时制剂为内淋巴相容和/或外淋巴相容的(即与内淋巴和/或外淋巴等渗)。由于变化量的水与聚合物的单体单元缔合，因此包含热可逆性凝胶聚合物的制剂的容量摩尔渗透压浓度是不可靠的量度。制剂的实际容量摩尔渗透压浓度(即，在不存在胶凝剂或增稠剂(例如热可逆性凝胶聚合物)的情况下的容量摩尔渗透压浓度))是可靠的量度，并通过任何合适的方法(例如，冰点降低法、蒸汽压降低法)测量。在一些情况下，本文所述的制剂提供了这样的可递送容量摩尔渗透压浓度(例如，在目标部位(例如，外淋巴)处)，其在施用时引起对耳环境的最小扰动并对哺乳动物引起最低程度的不适(例如，眩晕和/或恶心)。

在一些实施方案中，本文所述的任何制剂与外淋巴和/或内淋巴是等渗的。通过添加张度剂来提供等渗制剂。合适的张度剂包括但不限于任何药学上可接受的糖、盐或其任意组合或混合物，诸如但不限于右旋糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠和其他电解质。在一些实施方案中，张度剂是非耳毒性的。

有用的耳用组合物包含使该组合物的容量摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的量的一种或多种盐。这类盐包括具有钠、钾或铵阳离子以及氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。

pH

内淋巴和外淋巴具有接近于血液的生理pH的pH。内淋巴具有约7.2-7.9的pH范围；外淋巴具有约7.2–7.4的pH范围。近端内淋巴的原位pH为约7.4，而远端内淋巴的pH为约7.9。

在其他实施方案中，有用的耳可接受的环丙沙星制剂还包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，以提供适合内淋巴或外淋巴的pH。合适的pH调节剂或缓冲液包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、其药学上可接受的盐和组合或混合物。以使组合物的pH维持在约5到约9的pH(在一个实施方案中，pH为约6.5到约7.5，而在又一实施方案中，pH为约6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5)所需要的量包含此类pH调节剂和缓冲液。在一个实施方案中，当在本发明的制剂中使用一种或多种缓冲液时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且以例如约0.1％到约20％、约0.5％到约10％范围的量存在于最终制剂中。在本发明的某些实施方案中，包含在凝胶制剂中的缓冲液的量是使得凝胶制剂的pH不干扰中耳或内耳的天然缓冲系统的量，或是不干扰内淋巴或外淋巴的天然pH的量。在一些实施方案中，在凝胶制剂中存在约10μM到约200mM浓度的缓冲液。在某些实施方案中，存在约5mM到约200mM浓度的缓冲液。在某些实施方案中，存在约20mM到约100mM浓度的缓冲液。在一个实施方案中是微酸性pH的缓冲液，如乙酸盐或柠檬酸盐。在一个实施方案中，该缓冲液是pH为约4.5到约6.5的乙酸钠缓冲液。在一个实施方案中，该缓冲液是pH为约5.0到约8.0或约5.5到约7.0的柠檬酸钠缓冲液。

在替代的实施方案中，所用的缓冲液是微碱性pH的三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐。在一个实施方案中，该缓冲液是pH为约6.5到约8.5或约7.0到约8.0的碳酸氢钠缓冲液。在另一个实施方案中，该缓冲液是pH为约6.0到约9.0的磷酸氢二钠缓冲液。

在一个实施方案中，当在本发明的制剂中使用一种或多种缓冲液时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且以例如约0.1％到约20％、约0.5％到约10％范围的量存在于最终制剂中。在本发明的某些实施方案中，包含在凝胶制剂中的缓冲液的量为使得凝胶制剂的pH不干扰身体的自然缓冲系统的量。

在一个实施方案中，还使用稀释剂来稳定化合物，因为稀释剂可提供更稳定的环境。溶解于缓冲溶液中的盐(其还可提供pH控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。

在一些实施方案中，本文所述的任何凝胶制剂具有这样的pH，该pH允许在环丙沙星或包含凝胶的聚合物不降解的情况下将凝胶制剂灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。为了减少灭菌过程中耳用药剂和/或凝胶聚合物的水解和/或降解，缓冲液pH被设计为在灭菌(例如，高温高压灭菌)过程中维持制剂的pH在7-8范围内。

在特定的实施方案中，本文所述的任何凝胶制剂具有这样的pH，该pH允许在环丙沙星或包含凝胶的聚合物不降解的情况下将凝胶制剂最终灭菌(例如，通过热处理和/或高压灭菌)。例如，为了减少高压灭菌过程中耳用药剂和/或凝胶聚合物的水解和/或降解，缓冲液pH被设计为在升高的温度下维持制剂的pH在7-8范围内。根据制剂中使用的耳用药剂使用任何合适的缓冲液。在一些情况下，由于TRIS的pK_a随温度升高以约-0.03/℃降低，而PBS的pK_a随温度升高以约0.003/℃升高，因此在250°F(121℃)下高压灭菌造成TRIS缓冲液明显向下的pH变化(即酸性更强)，而造成PBS缓冲液相对小得多的向上pH变化，因此造成耳用药剂在TRIS中比在PBS中大大增加的水解和/或降解。通过使用如本文所述的缓冲液和聚合添加剂(例如CMC)的适当组合来减少耳用药剂的降解。

在一些实施方案中，约5.0到约9.0、约5.5到约8.5、约6.0到约7.6、约7到约7.8、约7.0到约7.6、约7.2到7.6或约7.2到约7.4的制剂pH适合于本文所述的耳用制剂的灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。在特定的实施方案中，约6.0、约6.5、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约7.6的制剂pH适合于本文所述的任何组合物的灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的任何时间段内在pH方面是稳定的。在其他实施方案中，本文所述的制剂在至少约1周的时间段内在pH方面是稳定的。本文还描述了在至少约1个月的时间段内在pH方面稳定的制剂。

颗粒大小

使用缩减尺寸来增加表面积和/或调节制剂的溶出特性。缩减尺寸还用来维持本文所述的任何制剂的一致的平均颗粒大小分布(PSD)(例如，微米大小的颗粒、纳米大小的颗粒等)。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂包含多颗粒，即，多个颗粒大小(例如，微粒化的颗粒、纳米大小的颗粒、非尺寸化的(non-sized)颗粒、胶体颗粒)；即，该制剂是多颗粒制剂。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂包含一种或多种多颗粒(例如，微粒化的)治疗剂。微粒化是降低固体材料的颗粒的平均直径的过程。微粒化的颗粒具有约微米大小的直径至约纳米大小的直径。在一些实施方案中，微粒化固体的颗粒的平均直径为约0.5μm到约500μm。在一些实施方案中，微粒化固体的颗粒的平均直径为约1μm到约200μm。在一些实施方案中，微粒化固体的颗粒的平均直径为约2μm到约100μm。在一些实施方案中，微粒化固体的颗粒的平均直径为约3μm到约50μm。在一些实施方案中，颗粒状微粒化固体包括小于约5微米、小于约20微米和/或小于约100微米的颗粒大小。在一些实施方案中，与包含非多颗粒环丙沙星的制剂相比，环丙沙星颗粒(例如，微粒化的颗粒)的使用允许环丙沙星从本文所述的任何制剂中延长和/或持续释放。在一些情况下，含多颗粒的(例如微粒化的)环丙沙星的制剂在没有任何阻塞或堵塞的情况下从适配有27G针头的1mL注射器中射出。

在一些情况下，本文所述的任何制剂中的任何颗粒是包覆的颗粒(例如，包覆的微粒化颗粒、纳米颗粒)和/或微球和/或脂质体颗粒。举例而言，颗粒大小缩减技术包括研磨、碾磨(例如，空气-摩擦碾磨(喷射碾磨)、球磨)、凝聚、复凝聚、高压匀浆、喷雾干燥和/或超临界流体结晶。在一些情况下，颗粒通过机械撞击(例如，通过锤式粉碎机、球磨机和/或针磨机)来尺寸化。在一些情况下，颗粒经由流体能(例如，通过螺旋喷射粉碎机(spiral jetmill)、循环喷射粉碎机(loop jet mill)和/或流化床喷射粉碎机(fluidized bed jetmill))来尺寸化。在一些实施方案中，本文所述的制剂包含结晶颗粒和/或均质颗粒。在一些实施方案中，本文所述的制剂包含非晶形颗粒和/或非均质颗粒。在一些实施方案中，本文所述的制剂包含治疗剂颗粒，其中该治疗剂是治疗剂的游离碱或盐或前药或其任意组合。

本文所述的多颗粒和/或微粒化环丙沙星制剂借助于任何类型的基质(包括固体、液体或凝胶基质)递送至耳结构(例如，中耳)。在一些实施方案中，本文所述的多颗粒和/或微粒化环丙沙星借助于任何类型的基质(包括固体、液体或凝胶基质)经由鼓室内注射递送至耳结构(例如，中耳)。

耳用环丙沙星制剂的治疗性用途

耳的解剖学

如图4所示，外耳是该器官的外部部分，由耳廓、耳道(外耳道)和鼓膜(也称为耳鼓膜)的朝外部分组成。耳廓是外耳的肉质部分，在头的一侧可见，它收集声波并引导声波通往耳道。因此，外耳的部分功能为收集并引导声波通往鼓膜和中耳。

中耳是在鼓膜后的充满空气的腔，被称为鼓室。鼓膜也被称为耳鼓膜，是将外耳与中耳隔开的薄膜。中耳位于颞骨内，并且在该空间内包括三个耳骨(听小骨)：锤骨、砧骨和镫骨。听小骨经由细小的韧带连接在一起，形成跨越鼓室空间的桥。锤骨一端与鼓膜连接，其前端与砧骨连接，砧骨又与镫骨连接。镫骨与卵圆窗连接，卵圆窗是位于鼓室内的两个窗之一。被称为环状韧带的纤维组织层将镫骨与卵圆窗连接。来自外耳的声波首先引起鼓膜振动。振动通过听小骨和卵圆窗传递至耳蜗，将该运动传送至内耳中的流体。因此，听小骨被布置为在鼓膜与充满流体的内耳的卵圆窗之间提供机械连接，在那里声音被转变并转导至内耳，以供进一步处理。听小骨、鼓膜或卵圆窗的僵硬、僵化或丧失运动性导致听力损失，例如耳硬化或镫骨的僵化。

鼓室还经由咽鼓管与喉部连接。咽鼓管提供了使外部空气与中耳腔之间的压力平衡的能力。圆窗是内耳的组件但在鼓室内也是可及的，其通向内耳的耳蜗。圆窗被圆窗膜覆盖，圆窗膜由以下三层组成：外层或粘膜层、中间层或纤维层以及内膜，内膜与耳蜗流体直接连通。因此，圆窗经由内膜与内耳直接连通。

卵圆窗和圆窗中的运动互相关联，即，当镫骨将运动从鼓膜传递至卵圆窗以对着内耳流体向内运动时，圆窗(圆窗膜)相应地被推出并离开耳蜗流体。圆窗的这一运动允许耳蜗内的流体运动，这转而导致耳蜗内毛细胞的运动，从而使得听觉信号进行转导。圆窗膜的僵硬和僵化由于缺乏在耳蜗流体中运动的能力而导致听力损失。最近的研究已集中于将机械转换器植入到圆窗上，其绕过通过卵圆窗的正常传导途径，并向耳蜗室内提供放大的输入。

听觉信号转导发生在内耳中。充满流体的内耳由两个主要的组件构成：耳蜗和前庭器官。内耳部分地位于骨迷路内，骨迷路是颅骨的颞骨中一系列复杂的通道。前庭器官是平衡器官并由三个半规管和前庭构成。三个半规管相对于彼此布置，使得头沿着空间中三个正交平面的运动可通过半规管中的流体运动及随后被称为壶腹嵴的感觉器官对信号的处理而检测到。壶腹嵴包含毛细胞和支持细胞，并被称为壶腹帽的圆顶状凝胶物质所覆盖。毛细胞的毛嵌入壶腹帽中。半规管检测动态平衡，即旋转或角运动的平衡。

当头快速转动时，半规管与头一起运动，但位于膜性半规管中的内淋巴液倾向于保持静止。内淋巴液推压壶腹帽，壶腹帽向一侧倾斜。当壶腹帽倾斜时，它使壶腹嵴的毛细胞上的一些毛弯曲，这触发了感觉冲动。因为每一个半规管位于不同的平面，所以每一个半规管的相应壶腹嵴对于头的相同运动有不同的反应。这产生了多种冲动，这些冲动被传递至前庭蜗神经的前庭支上的中枢神经系统。中枢神经系统翻译该信息并启动适当的反应以维持平衡。中枢神经系统中重要的是小脑，它介导平衡感和平衡状态。

前庭是内耳的中心部分，并且包含承载确定静态平衡或头相对于重力的位置的毛细胞的机械感受器。当头静止或以直线运动时，静态平衡发挥作用。前庭中的膜性迷路被分成两个囊样结构：椭圆囊和球囊。每个结构又包含被称为听斑(macula)的小结构，其负责维持静态平衡。听斑由感觉毛细胞组成，感觉毛细胞嵌入覆盖听斑的凝胶物质(类似于壶腹帽)中。被称为耳石的碳酸钙颗粒嵌于凝胶层的表面上。

当头处于直立位时，毛沿着听斑伸直。当头倾斜时，凝胶物质和耳石相应地倾斜，使听斑的毛细胞上的一些毛弯曲。这一弯曲动作引发了通往中枢神经系统的信号冲动，该信号冲动经由前庭蜗神经的前庭支传送，中枢神经系统转而将运动冲动转送至合适的肌肉，以维持平衡。

耳蜗是内耳中与听觉相关的部分。耳蜗是逐渐变细的管状结构，它盘绕成类似于蜗牛的形状。耳蜗的内部分成三个区域，其进一步由前庭膜和基底膜的位置限定。前庭膜以上的部分是前庭阶，前庭阶从卵圆窗延伸至耳蜗的顶部并包含外淋巴液，即一种低钾高钠含量的水性液体。基底膜限定了鼓阶区，鼓阶区从耳蜗的顶部延伸至圆窗并且还包含外淋巴。基底膜包含数以千计的硬纤维，硬纤维的长度从圆窗到耳蜗的顶部逐渐增加。当被声音激活时，基底膜的纤维振动。前庭阶与鼓阶之间是耳蜗管，耳蜗管作为封闭的囊终止于耳蜗的顶部。耳蜗管包含内淋巴液，内淋巴液类似于脑脊液并富含钾。

Corti器是听觉的感觉器官，位于基底膜上，并向上延伸至耳蜗管内。Corti器包含毛细胞，毛细胞具有从其自由表面延伸的毛状突起，并接触被称为盖膜的凝胶表面。尽管毛细胞不具有轴突，但它们被形成前庭蜗神经的蜗支的感觉神经纤维(颅神经VIII)包围。

如所讨论的，卵圆窗(也称为椭圆窗)与镫骨连通以转送从鼓膜振动的声波。传递至卵圆窗的振动经由外淋巴和前庭阶/鼓阶提高充满流体的耳蜗内部的压力，这转而引起圆窗膜扩张作为响应。卵圆窗的一致向内的压迫/圆窗的向外扩张允许耳蜗内流体的运动，而不改变耳蜗内压力。然而，当振动传递通过前庭阶中的外淋巴时，其在前庭膜中产生相应的振荡。这些相应的振荡传递通过耳蜗管的内淋巴，并传递至基底膜。当基底膜振荡或上下运动时，Corti器随着它一起运动。随后Corti器中的毛细胞感受器对着盖膜运动，引起盖膜的机械变形。这一机械变形引发神经冲动，该神经冲动经由前庭蜗神经传送至中枢神经系统，机械地将接收到的声波转换成信号，该信号随后由中枢神经系统处理。

耳部病症或病况

外耳炎(OE)也被称为游泳耳，它是外耳和/或耳道的炎症。OE主要由外耳中的细菌(例如，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌)或真菌(例如，白色念珠菌(Candida albicans)和曲霉属菌(Aspergillus))引起，这些菌在耳道皮肤破损后造成感染。OE的症状包括耳痛、肿胀和耳漏。如果病情进展明显，则OE可因肿胀和分泌而引发暂时的传导性听力损失。OE的治疗包括从耳道中消除引起恶化的病原体和减轻炎症，这通常通过施用抗微生物剂例如环丙沙星与抗炎剂例如类固醇的组合来完成。

中耳炎(OM)是中耳的炎症。细菌感染占OM病例的很大百分比，其中超过40％的病例归因于肺炎链球菌感染。然而，病毒以及其他微生物可能导致OM病况。因为OM可由病毒、细菌或此两者引起，所以使用环丙沙星消除潜在的病原体。

梅毒是一种由螺旋体梅毒螺旋体(Treponema pallidum)引起的性病，它可能由于膜性迷路炎而导致耳部病症，尤其是耳蜗前庭病症，继发性地导致脑膜炎。获得性和先天性梅毒均可引起耳部病症。由梅毒引起的耳蜗前庭病症的症状通常类似于其他耳部病症如AIED和梅尼埃病的症状，且包括耳鸣、耳聋、眩晕、不适、咽喉痛、头痛和皮疹。

耳梅毒(表现出耳部症状的梅毒)的治疗通常包括类固醇和抗细菌剂的组合。这样的治疗在根除螺旋体生物方面可能是有效的，同时可减轻炎症。然而，密螺旋体(Treponemas)甚至在从身体的其他部位根除之后仍可能留在耳蜗和前庭内淋巴中。因此，可能需要长期用青霉素治疗，以实现从内淋巴液中完全根除螺旋体生物。

用于治疗耳部病症例如OE、OM和耳梅毒的全身抗微生物剂施用可造成药物浓度的潜在不均等性，其中在血清中具有较高的循环水平，而在目标耳器官结构中具有较低的水平。因此，需要相当大量的药物来克服这一不均等性，以便向耳递送充足的、治疗有效的量。此外，生物利用度通常由于肝对药物的代谢而降低。另外，由于实现向目标部位的充足局部递送所需的高血清量，全身药物施用可能增加全身毒性和不良副作用的可能性。全身毒性还可作为肝分解和处理治疗剂的结果而发生，这形成了毒性代谢物，该代谢物有效地消除了由施用的治疗剂所获得的任何益处。

为了克服全身递送环丙沙星的有毒和伴随的不期望的副作用(通常理解为对细胞有毒)，本文公开了用于向中耳和/或内耳结构局部递送环丙沙星的方法和组合物。在进一步或替代的实施方案中，耳用控制释放制剂能够经由鼓室内注射来施用。在一些实施方案中，耳用控制释放制剂经由注射器和针头施加，其中该针头通过鼓膜插入并被引导至中耳内的目标部位区域。

由于环丙沙星制剂和组合物的局部靶向以及存在于耳结构中的生物血液屏障，作为采用先前表征的有毒或无效环丙沙星治疗的结果的不良作用的风险将会降低。相比于全身施用抗生素时抗生素抗性形成的风险，局部施用抗微生物剂组合物降低了抗生素抗性形成的风险。本文所述的组合物对于复发的耳部疾病或病况(包括，例如，儿童中复发的耳感染)是有效的，而不需要(例如，响应于抗生素抗性的形成)改变治疗方案。因此，在本文的实施方案的范围内还涉及环丙沙星在治疗耳部疾病或病况中的应用，该耳部疾病或病况包括外耳炎、中耳炎、拉姆齐亨特综合征、耳梅毒、AIED、梅尼埃病和前庭神经元炎，该环丙沙星包括先前由于环丙沙星的不良作用或无效而被医师排除的治疗剂。

在本文公开的实施方案中还包括另外的中耳和/或内耳可接受的药剂与本文公开的环丙沙星制剂和组合物联合使用。使用时，这样的药剂帮助治疗由自身免疫性病症引起的听力或平衡丧失或功能障碍，包括眩晕、耳鸣、听力损失、平衡障碍、感染、炎症应答或其组合。因此，还考虑将缓解或减轻眩晕、耳鸣、听力损失、平衡障碍、感染、炎症应答或其组合的作用的药剂与本文所述的环丙沙星制剂联合使用。

在一些实施方案中，所述组合物进一步包含作为立即释放剂的环丙沙星，其中该立即释放环丙沙星是与控制释放剂相同的药剂、不同的抗微生物剂、另外的治疗剂或其组合。在一些实施方案中，该组合物进一步包含另外的治疗剂，包括另外的抗微生物剂、抗炎剂、皮质类固醇、细胞毒性剂、抗TNF剂、胶原、γ-球蛋白、干扰素、血小板激活因子拮抗剂、一氧化氮合酶抑制剂或其组合。在另一方面，所述另外的治疗剂是立即释放剂或控制释放剂。

在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是立即释放剂。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是控制释放剂。

因此，本文提供了控制释放环丙沙星制剂和组合物，用以局部治疗中耳和/或内耳结构，从而避免由全身施用环丙沙星造成的副作用。该局部施加的环丙沙星制剂和组合物与中耳和/或内耳结构相容，并直接施用至所需的中耳和/或内耳结构，例如鼓室。通过特定地靶向中耳或内耳结构，避免了因全身治疗而引起的不良副作用。而且，通过提供用于治疗耳部病症的控制释放环丙沙星制剂或组合物，来向患有耳部病症的个体或患者提供环丙沙星的恒定和/或扩展的来源，从而减小或消除治疗的差异性。

治疗剂的鼓室内注射还包括在鼓膜后向中耳和/或内耳注射治疗剂的技术。

然而，鼓室内注射产生了通过目前可用的治疗方案无法解决的若干未被认识到的问题，诸如改变外淋巴和内淋巴的容量摩尔渗透压浓度和pH，以及引入直接或间接损伤耳结构的病原体和内毒素。本领域可能尚未认识到这些问题的原因之一是没有经批准的鼓室内组合物：中耳和内耳提出了需要独特的制剂的挑战。因此，针对身体其他部位而开发的组合物与鼓室内组合物没有或几乎没有相关性。

在现有技术中没有关于适合向人类施用的耳用制剂的要求(例如，无菌度的水平、pH、容量摩尔渗透压浓度)的指导。在跨物种的动物的耳朵之间存在巨大的解剖学差异。听觉结构的物种间差异所导致的后果是，耳疾病的动物模型作为用于测试正在为临床批准而开发的治疗剂的工具通常是不可靠的。

本文提供了符合pH、容量摩尔渗透压浓度、离子平衡、无菌度、内毒素和/或致热原水平的严格标准的耳用制剂。本文所述的耳用组合物与耳的微环境(例如，中耳)相容，并适合于向人类施用。在一些实施方案中，本文所述制剂包含染料且有助于所施用的组合物的可视化，从而使得在鼓室内治疗剂的临床前和/或临床开发过程中不需要侵入性操作(例如，移除外淋巴)。

本文提供了控制释放环丙沙星制剂和组合物，用以局部治疗目标耳结构，从而避免因全身施用环丙沙星制剂和组合物而引起的副作用。局部施加的环丙沙星制剂和组合物以及装置与目标耳结构相容，并且直接施用至期望的目标耳结构，例如耳蜗区、鼓室或外耳。通过特定地靶向耳结构，避免了因全身治疗引起的不良副作用。而且，临床研究已经显示了使药物长期暴露于耳蜗的外淋巴的益处，例如，在多种情况下给予治疗剂时改善了对突发性听力损失的临床功效。因此，通过提供用于治疗耳部病症的控制释放环丙沙星制剂或组合物，来向患有耳部病症的个体或患者提供环丙沙星的恒定和/或扩大的来源，从而减小或消除治疗的差异性。因此，本文公开的一个实施方案提供了一种组合物，该组合物使环丙沙星能够以可变或恒定的速率以治疗有效剂量释放，以确保至少一种药剂的持续释放。在一些实施方案中，本文公开的环丙沙星作为立即释放制剂或组合物施用。在其他实施方案中，环丙沙星作为连续地、可变地或以脉冲方式或其变化形式释放的持续释放制剂施用。在其他实施方案中，环丙沙星制剂作为连续地、可变地或以脉冲方式或其变化形式释放的立即释放和持续释放制剂施用。该释放任选地取决于环境或生理条件，例如外部离子环境(参见，例如释放系统，Johnson&Johnson)。

此外，本文包括的环丙沙星组合物或制剂或装置还包括载体、佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。这样的载体、佐剂和其他赋形剂将与目标耳结构中的环境相容。因此，对于本文所述的组合物和装置尤其考虑缺乏耳毒性或毒性最小的载体、佐剂和赋形剂，以便允许在目标区或区域中具有最小副作用的情况下有效治疗本文涉及的耳部病症。

组合物或装置的鼓室内注射会产生若干另外的问题，这些问题也必须在可施用该组合物或装置之前解决。例如，存在很多耳毒性的赋形剂。虽然当配制用于通过另一种方法(例如，局部)递送的活性剂时可以使用这些赋形剂，但当制备将要施用至耳的递送装置时由于它们的耳毒性作用而应限制、减少或排除它们的使用。

作为非限制性的实例，当配制用于施用至耳的药剂时应当限制、减少或排除下列常用溶剂的使用：醇类、丙二醇和环己烷。因此，在一些实施方案中，本文公开的装置不含或基本不含醇类、丙二醇和环己烷。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约50ppm的醇类、丙二醇和环己烷。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约25ppm的醇类、丙二醇和环己烷。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约20ppm的醇类、丙二醇和环己烷。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约10ppm的醇类、丙二醇和环己烷。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约5ppm的醇类、丙二醇和环己烷。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约1ppm的醇类、丙二醇和环己烷。

此外，作为非限制性的实例，当配制用于施用至耳的药剂时应当限制、减少或排除下列常用防腐剂的使用：苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。因此，在一些实施方案中，本文公开的装置不含或基本不含苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约50ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约25ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约20ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约10ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约5ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约1ppm的苄索氯铵、苯扎氯铵和硫柳汞。

在耳用制剂中应当限制、减少或排除用来对治疗制剂的组分(或用于施用该制剂的装置)进行消毒的某些消毒剂(antiseptics)。例如，已知乙酸、碘和汞溴红都是耳毒性的。此外，应当限制、减少或排除用氯己定(一种常用的消毒剂)对耳用制剂的任何组分(包括用于施用该制剂的装置)进行消毒，因为它在微小浓度(例如，0.05％)下即具有高耳毒性。因此，在一些实施方案中，本文公开的装置不含或基本不含乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约50ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约25ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约20ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约10ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约5ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约1ppm的乙酸、碘、汞溴红和氯己定。

此外，耳用制剂要求特别低浓度的已知具有耳毒性的若干种可能常见的污染物。其他剂型，尽管设法限制由这些化合物引起的污染，但并不要求耳用制剂所要求的严格预防措施。例如，耳用制剂中应当不存在或几乎不存在下列污染物：砷、铅、汞和锡。因此，在一些实施方案中，本文公开的装置不含或基本不含砷、铅、汞和锡。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约50ppm的砷、铅、汞和锡。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约25ppm的砷、铅、汞和锡。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约20ppm的砷、铅、汞和锡。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约10ppm的砷、铅、汞和锡。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约5ppm的砷、铅、汞和锡。在一些实施方案中，本文公开的装置包含各自小于约1ppm的砷、铅、汞和锡。

为了防止耳毒性，本文公开的环丙沙星组合物或制剂或装置任选地靶向于目标耳结构的不同区域，包括但不限于鼓室。

耳部手术和植入物

在一些实施方案中，本文所述的药物制剂、组合物或装置与植入物(例如，耳蜗植入物)联合使用(例如，植入、短期使用、长期使用或移除)。如本文所用的，植入物包括内耳或中耳医疗装置，其实例包括耳蜗植入物、听力保护装置、听力改善装置、短电极、鼓膜造孔管、微型假体或活塞样假体；针；干细胞移植物；药物递送装置；任何基于细胞的治疗物；等等。在一些情况下，对具有听力损失的患者联合使用植入物。在一些情况下，听力损失在出生时便存在。在一些情况下，听力损失与导致伴有耳蜗结构的快速闭塞和严重听力损失的骨质新生(osteoneogenesis)和/或神经损伤的病况如AIED、细菌性脑膜炎等相关。

在一些情况下，植入物是耳内的免疫细胞或干细胞移植物。在一些情况下，植入物是一种小型电子装置，其具有置于耳后的外部部分和手术置于皮肤下帮助向严重耳聋或重度重听者提供听觉的第二部分。例如，这样的耳蜗医疗装置植入物绕过耳的受损部分而直接刺激听觉神经。在一些情况下，耳蜗植入物用于单侧耳聋。在一些情况下，耳蜗植入物用于双耳耳聋。

在一些实施方案中，本文所述的环丙沙星组合物与耳部干预(例如，鼓室内注射、镫骨切除术、鼓膜造孔术、医疗装置植入物或基于细胞的移植物)联合施用延缓或防止了由外部耳部干预(例如，在耳内安装外部装置和/或单元(cells))引起的对耳结构的附带损伤，例如，刺激、炎症和/或感染。在一些实施方案中，与单独的植入物相比，本文所述的环丙沙星组合物与植入物联合施用使得听觉损失能够更有效地恢复。

在一些实施方案中，本文所述的环丙沙星组合物的施用降低了由潜在病况(例如，细菌性脑膜炎、自身免疫性耳病(AIED))引起的对耳蜗结构的损伤，从而允许成功的耳蜗装置植入。在一些实施方案中，本文所述的组合物或装置连同耳部手术、医疗装置植入和/或细胞移植的施用，减少或防止了与耳部手术、医疗装置植入和/或细胞移植相关的细胞损伤和/或炎症。

在一些实施方案中，本文所述的环丙沙星组合物(例如，包含皮质类固醇的组合物或装置)连同耳蜗植入物或干细胞移植物的施用，具有营养效果(例如，促进植入或移植区域中细胞的健康生长和/或组织的愈合)。在一些实施方案中，在耳部手术期间或鼓室内注射程序期间，营养效果是期望的。在一些实施方案中，在医疗装置安装后或细胞移植后，营养效果是期望的。在一些实施方案中，在植入耳内之前用本文所述的组合物涂覆医疗装置。

在一些实施方案中，抗炎或免疫抑制组合物(例如，包含免疫抑制剂如皮质类固醇的组合物)的施用减少了与耳部手术、医疗装置的植入或细胞移植相关的炎症和/或感染。在一些情况下，用本文所述的环丙沙星制剂和/或本文所述的抗炎制剂灌注手术区域减少或消除了手术后和/或植入后的并发症(例如，炎症、细胞损伤、感染、骨质新生等)。在一些情况下，用本文所述的制剂灌注手术区域缩短了手术后或植入后的恢复时间。

在一个方面，本文所述的制剂及其施用方式适用于中耳室的直接灌注方法。因此，本文所述的制剂与耳部干预组合是有用的。在一些实施方案中，耳部干预是植入程序(例如，在耳蜗中植入听力装置)。在一些实施方案中，耳部干预是手术程序，作为非限制性实例，包括耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、鼓膜造孔术、内淋巴球囊切开术等。在一些实施方案中，在耳部干预之前、耳部干预期间或耳部干预之后或其组合，用本文所述的制剂灌注中耳室。

在一些实施方案中，当灌注与耳部干预联合进行时，所述环丙沙星组合物是立即释放组合物(例如包含环丙沙星的组合物)。在一些这样的实施方案中，本文所述的立即释放制剂是非增稠的组合物且基本不含延长释放组分(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些这样的实施方案中，按制剂的重量计，该组合物含有小于5％的延长释放组分(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)。在一些这样的实施方案中，按制剂的重量计，该组合物含有小于2％的延长释放组分(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)。在一些这样的实施方案中，按制剂的重量计，该组合物含有小于1％的延长释放组分(例如，胶凝组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物)。在一些这样的实施方案中，本文所述用于灌注手术区域的组合物基本不含胶凝组分且为立即释放组合物。

在某些实施方案中，本文所述的组合物在耳部干预之前(例如，在植入医疗装置或基于细胞的治疗物之前)施用。在某些实施方案中，本文所述的组合物在耳部干预期间(例如，在植入医疗装置或基于细胞的治疗物期间)施用。在其他实施方案中，本文所述的组合物在耳部干预之后(例如，在植入医疗装置或基于细胞的治疗物之后)施用。在一些这样的实施方案中，在耳部干预之后施用的本文所述的组合物是中间释放或延长释放组合物(例如，包含抗生素的组合物、包含抗炎剂的组合物、包含抗生素和抗炎剂的组合物等)且含有如本文所述的胶凝组分。在一些实施方案中，在插入耳内之前用本文所述的组合物或装置涂覆植入物(例如，鼓膜造孔管)。

给药方法和时间表

递送至中耳或内耳的药物已经由口服、静脉内或肌内途径全身施用。然而针对中耳或内耳局部的病理学的全身施用使全身毒性和不良副作用的可能性增加并产生药物的非有效分布，其中在血清中发现高水平的药物而在中耳或内耳处发现相应较低水平的药物。

治疗剂的鼓膜内注射是将治疗剂在鼓膜后注射到中耳和/或内耳中的技术。在一个实施方案中，本文所述的制剂经由跨鼓膜注射直接施用到鼓室内。在另一个实施方案中，本文所述的耳可接受的环丙沙星制剂经由到达中耳或内耳的非跨鼓膜方法施用到鼓室上。

在一个实施方案中，递送系统是注射器和针头装置，其能够刺穿鼓膜并直接到达鼓室。在一些实施方案中，在注射器上的针头比18号针头更粗。在另一个实施方案中，针头规格为18号到31号。在进一步的实施方案中，针头规格为25号到30号。根据环丙沙星组合物或制剂的稠度或粘度，注射器或皮下注射针头的规格水平可相应地变化。在另一个实施方案中，针头的内径可通过减少针头的壁厚(常称为薄壁或超薄壁针头)而增加，以降低针头堵塞的可能性，同时保持足够的针头规格。

在另一个实施方案中，所述针头是用于即时递送凝胶制剂的皮下注射针头。该皮下注射针头可以是单次使用针头或一次性针头。在一些实施方案中，可使用注射器递送如本文公开的药学上可接受的基于凝胶的含有环丙沙星的组合物，其中该注射器具有压配式(鲁尔(Luer))或旋紧张式(鲁尔锁(Luer-lock))接头。在一个实施方案中，该注射器是皮下注射器。在另一个实施方案中，该注射器由塑料或玻璃制成。在又一个实施方案中，该皮下注射器是一次性使用的注射器。在进一步的实施方案中，玻璃注射器能够进行灭菌。在进一步的实施方案中，通过高压灭菌器进行灭菌。在另一个实施方案中，该注射器包括圆柱形注射器主体，在使用前凝胶制剂储存于其中。在其他实施方案中，该注射器包括圆柱形注射器主体，在使用前如本文公开的药学上可接受的基于凝胶的环丙沙星组合物储存于其中，这方便地允许与合适的药学上可接受的缓冲液混合。在其他实施方案中，该注射器可含有其他赋形剂、稳定剂、悬浮剂、稀释剂或其组合，以使其中所含的环丙沙星或其他药物化合物稳定或稳定地储存。

在一些实施方案中，所述注射器含有圆柱形注射器主体，其中该主体被区室化，使得每个区室能够储存耳可接受的环丙沙星凝胶制剂的至少一种组分。在进一步的实施方案中，具有区室化的主体的注射器允许组分在注射至中耳或内耳之前混合。在其他实施方案中，递送系统包括多个注射器，所述多个注射器中的每个注射器均含有凝胶制剂的至少一种组分，使得各组分在注射之前预混合或在注射后混合。在进一步的实施方案中，本文公开的注射器包含至少一个储室，其中所述至少一个储室包含环丙沙星或药学上可接受的缓冲液或粘度增强剂(如胶凝剂)或其组合。可商购的注射装置任选地以其最简形式使用，作为具有注射筒、带有针头的针头组装体、带有柱塞杆的柱塞以及固持凸缘的即用型塑料注射器，以进行鼓室内注射。

在一些实施方案中，所述递送装置是设计用于将治疗剂施用至中耳和/或内耳的设备。仅举例而言：GYRUS Medical Gmbh提供了用来观察圆窗龛并将药物递送至此处的微耳镜；Arenberg已在美国专利号5,421,818、5,474,529和5,476,446(每一个均通过引用以此公开内容并入本文)中描述了用于将流体递送至内耳结构的医学治疗装置。美国专利申请号08/874,208(通过引用以此公开内容并入本文)描述了用于植入流体输送导管以将治疗剂递送至内耳的手术方法。美国专利申请公开2007/0167918(通过引用以此公开内容并入本文)还描述了用于鼓室内流体取样和药物施用的组合的耳部抽吸器和药物分配器。

施用本文所述的含有环丙沙星的耳可接受的组合物或制剂以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，将环丙沙星组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病、病症或病况的症状的量施用至已经患有自身免疫性疾病、病况或病症的患者。对于该应用有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和进程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。

施用频率

在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至有需要的个体一次。在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至有需要的个体超过一次。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次和第三次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次、第三次和第四次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是本文公开的组合物的第二次、第三次、第四次和第五次施用。在一些实施方案中，本文公开的组合物的第一次施用后接着是休药期。

向有需要的个体施用组合物的次数取决于医务人员的判断、病症、病症的严重程度和个体对制剂的反应。在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至患有轻度急性病况的有需要的个体一次。在一些实施方案中，将本文公开的组合物施用至患有中度或重度急性病况的有需要的个体超过一次。在患者的病况没有改善的情况下，根据医生的判断，可长期地进行环丙沙星的施用，即，持续延长的时间段，包括贯穿患者的整个生命期，以便改善或另外控制或限制患者的疾病或病况的症状。

在患者的病况没有改善的情况下，根据医生的判断，可长期地进行环丙沙星的施用，即，持续延长的时间段，包括贯穿患者的整个生命期，以便改善或另外控制或限制患者的疾病或病况的症状。

在患者的状况确实得到改善的情况下，根据医生的判断，可继续给予环丙沙星的施用；或者，可将所施用的药物的剂量暂时减少或暂时暂停某一时间长度(即“休药期”)。休药期的长度在2天与1年之间不等，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期期间的剂量减少可为10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。

一旦患者的耳部病况发生改善，则必要时施用环丙沙星的维持剂量。随后，任选地根据症状将施用的剂量或频率或两者降低至保持疾病、病症或病况改善的水平。在某些实施方案中，一旦有任何症状复发，则患者需要长期的间歇治疗。

对应于这样的量的环丙沙星的量将根据诸如具体化合物、疾病病况及其严重程度等因素，根据关于该病例的具体情况而变化，这些具体情况包括例如给药途径、所治疗的自身免疫性病况、所治疗的目标区域和所治疗的受试者或主体。然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常将会在每次施用0.02-50mg的范围内，优选每次施用1-15mg。所需剂量以单一剂量或作为同时(或在短时间段内)或以适当间隔施用的分开的剂量提供

耳用制剂的药代动力学

在一些实施方案中，本文公开的制剂另外提供了环丙沙星从组合物中的立即释放，或在1分钟内，或在5分钟内，或在10分钟内，或在15分钟内，或在30分钟内，或在60分钟内，或在90分钟内释放。在其他实施方案中，治疗有效量的环丙沙星从组合物中立即释放，或在1分钟内，或在5分钟内，或在10分钟内，或在15分钟内，或在30分钟内，或在60分钟内，或在90分钟内释放。在某些实施方案中，该组合物包含提供环丙沙星的立即释放的耳药物学上可接受的凝胶制剂。该制剂的其他实施方案还可包含增强本文包括的制剂的粘度的试剂。

在其他或进一步的实施方案中，所述制剂提供了延长释放制剂环丙沙星。在某些实施方案中，环丙沙星从该制剂中的扩散发生持续超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或9个月或1年的时间段。在其他实施方案中，治疗有效量的环丙沙星从该制剂中释放持续超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或9个月或1年的时间段。

在其他实施方案中，所述制剂提供了环丙沙星的立即释放和延长释放制剂。在其他实施方案中，该制剂含有0.25:1比例、或0.5:1比例、或1:1比例、或1:2比例、或1:3比例、或1:4比例、或1:5比例、或1:7比例、或1:10比例、或1:15比例或1:20比例的立即释放和延长释放制剂。在进一步的实施方案中，该制剂提供了第一环丙沙星的立即释放和第二环丙沙星或其他治疗剂的延长释放。在其他实施方案中，该制剂提供了环丙沙星和至少一种治疗剂的立即释放和延长释放制剂。在一些实施方案中，该制剂分别提供了第一环丙沙星和第二治疗剂的0.25:1比例、或0.5:1比例、或1:1比例、或1:2比例、或1:3比例、或1:4比例、或1:5比例、或1:7比例、或1:10比例、或1:15比例或1:20比例的立即释放和延长释放制剂。

在特定的实施方案中，所述制剂在病变部位提供治疗有效量的环丙沙星而基本没有全身暴露。在另外的实施方案中，该制剂在病变部位提供治疗有效量的环丙沙星而基本没有可检测的全身暴露。在其他实施方案中，该制剂在病变部位提供治疗有效量的环丙沙星而没有或几乎没有可检测的全身暴露。

可将立即释放、延迟释放和/或延长释放环丙沙星组合物或制剂的组合与其他药剂以及本文公开的赋形剂、稀释剂、稳定剂、张度剂和其他组分组合。这样，根据所需的稠度或粘度或者所选的递送模式，相应地将本文公开的实施方案的替代方面与立即释放、延迟释放和/或延长释放实施方案组合。

在某些实施方案中，本文所述的环丙沙星制剂的药代动力学通过将该制剂鼓室内注射至试验动物(举例而言，其包括豚鼠或毛丝鼠)中来确定。在确定的时间段(例如，6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天和7天，经1周的时间测试制剂的药代动力学)，对试验动物施以安乐死并测量耳内环丙沙星的水平。此外，通过从试验动物中抽取血样来测量环丙沙星的全身水平。为了确定该制剂是否妨碍听力，任选地测试试验动物的听力。

图5显示了活性剂从四种组合物中的预测的可调释放。

药剂盒/制品

本发明还提供了用于预防、治疗或改善哺乳动物的疾病或病症的症状的药剂盒。此类药剂盒通常将包含一种或多种本文公开的控制释放环丙沙星组合物或装置，以及药剂盒的使用说明。本发明还涉及一种或多种控制释放环丙沙星组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、缓和、减轻或改善患有、疑似患有耳部病症或处于发生耳部病症的风险下的哺乳动物(如人)的疾病、功能障碍或病症的症状。

在一些实施方案中，药剂盒包含载体、包装或容器，该容器被区室化以接纳一个或多个容器如小瓶、管等等，每个容器包括一种将在本文所述的方法中使用的单独的要素。合适的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器和试管。在其他实施方案中，容器由多种材料如玻璃或塑料形成。

本文提供的制品含有包装材料。本文中还提出了用于包装药物产品的包装材料。参见，例如，美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子以及适于所选制剂和预期施用模式和治疗的任何包装材料。本文提供的很多种环丙沙星制剂组合物预期作为多种针对将从环丙沙星向耳部的控制释放施用获益的任何疾病、病症或病况的治疗。

在一些实施方案中，药剂盒包含一个或多个附加容器，每个均具有从商业和用户角度来看期望用于本文所述制剂的一种或多种不同的材料(如任选地为浓缩的形式的试剂和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出内容物的管标签和/或使用说明以及具有使用说明的包装插页。任选地包括一套说明书。在进一步的实施方案中，标签位于容器上或与容器相关联。在进一步的实施方案中，当构成标签的字母、数字或其他字符附于、模塑于或刻蚀于容器自身中时，标签位于容器上；当标签存在于同样容纳容器的器皿或载体内时(例如，作为包装插页)，标签与容器相关联。在其他实施方案中，标签用于说明针对特定的治疗应用要使用的内容物。在又一个实施方案中，标签还说明该内容物例如在本文所述的方法中的使用指导。

在某些实施方案中，药物组合物存在于含有一个或多个单位剂型的包装或分配器装置中，该单位剂型含有本文提供的化合物。在另一个实施方案中，包装例如含有金属或塑料箔，如泡罩包装。在进一步的实施方案中，包装或分配器装置伴随有施用说明。在进一步的实施方案中，包装或分配器还伴随有与容器关联的、由管控药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了药物用于人类或兽医施用的形式的机构批准。在另一个实施方案中，这样的通知例如是由美国食品和药品管理局针对处方药批准的标签，或批准的产品插页。在又一个实施方案中，还制备了配制在相容的药物载体中的、含有本文提供的化合物的组合物，该组合物放置在合适的容器中并贴有针对所示病况的治疗的标签。

实施例

实施例1—环丙沙星的形式(无水/水合物)—干燥失重

为了评估本公开内容中所述环丙沙星样品的形式，进行对比实验以评估样品在加热后的重量损失。小于2％的重量损失通常表明样品是无水形式。另一方面，大于10％的重量损失通常表明样品是水合物形式。该实验的条件和结果总结如下：

实验设置—干燥失重：

·如果是悬浮液：将环丙沙星悬浮液移液至真空过滤瓶上的过滤器上

·将过滤器/干燥粉末转移至40℃烘箱，保持24小时

·将固体转移至预先称重的铝盘并将固体称重

·将盘转移至125℃烘箱，保持一小时

·再次称重并测定由125℃产生的重量损失

表1.环丙沙星的形式(无水/水合物)—干燥失重

第一条记录表明，无水环丙沙星在烘箱加热后损失了小于1％的重量。第二条记录表明，环丙沙星水合物在烘箱加热后损失了大于10％的重量。第三条记录表明，无水环丙沙星在与水混合后转化为水合物形式(因为从混合物中分离出的固体在烘箱加热后损失了大于10％的重量)。第四条记录表明，第三条记录中的环丙沙星水合物悬浮液在高温加热后恢复为热悬浮液中的无水形式。最后，最后一条记录表明，在高温下加热的热悬浮液中的环丙沙星在冷却过程中再水合。不希望受任何特定理论的束缚，预期水合物-无水-水合物的转换有助于本文所述的环丙沙星悬浮液的凝固。

实施例2—环丙沙星的形式(无水/水合物)—X射线表征

图1显示了无水环丙沙星(下)、环丙沙星水合物(中)和根据本文公开的方法形成的水性环丙沙星悬浮液(上)的X射线表征。图2显示了水性环丙沙星悬浮液在135℃下热灭菌后(未冷却)的X射线表征。在非限制性的灭菌实例中，使用具有图1下方所示的X射线特征的干燥粉末环丙沙星游离碱无水物。当将其添加至水中时，其立即水合。值得注意的是，在此步骤过程中，环丙沙星改变了形式(显示出增加的颗粒大小且在视觉上显示出长针形成)并且增稠(且可凝固)。这可能与冷却过程中的凝固类似，表明从高温下的无水物回到低温下的水合物的转化参与引起凝固。

现在参见图1，下方的X射线表征表示无水环丙沙星，而中间的X射线表征表示环丙沙星水合物。现在参见图2，该X射线表征表示在135℃下热灭菌后的水性环丙沙星悬浮液(未冷却)。那些非限制性实例的X射线表征的比较表明，当水性环丙沙星悬浮液在高温(例如135℃)下加热时存在无水形式的环丙沙星。

当这种热环丙沙星游离碱(无水)悬浮液冷却时，其凝固。该凝固的材料被证明为水合物形式。

再次参见图1，下方的X射线表征表示无水环丙沙星，而中间的X射线表征表示环丙沙星水合物。上方的X射线表征表示在较低温度暴露(例如100℃-120℃)下热灭菌后冷却的水性环丙沙星悬浮液。那些非限制性实例的X射线表征的比较表明，当水性环丙沙星悬浮液在较低温度暴露(例如100℃-120℃)下加热时，在冷却后存在水合物形式的环丙沙星。

实施例3—环丙沙星的热灭菌

为了说明本文所述灭菌过程的特征，由Alliance Medical Products(9342Jeronimo Rd，Irvine，CA 92618)进行三个制备实验，其结果总结如下。

Engineering(Process Development)Manufacturing Run,Protocol 14047：105℃暴露2小时；环丙沙星悬浮液无凝固。

Engineering(Process Development)Manufacturing Run,Protocol 14047附录1：115℃暴露1小时；环丙沙星悬浮液无凝固。

Engineering(Process Development)Manufacturing Run,Protocol 13156：>121.5℃暴露20分钟；环丙沙星悬浮液凝固。

制备过程中的形式变化还导致了环丙沙星API的颗粒大小的变化。无水环丙沙星游离碱API粉末具有D90低于15μm的典型颗粒大小，在转化为水合物形式后，颗粒大小增大至约60μm的D90。最终的药物产品具有D90约为25μm的颗粒大小。不希望受任何特定理论的束缚，本文所述灭菌方法的一个或多个特征，包括但不限于在灭菌过程中较低灭菌温度的使用和/或悬浮液的均质化，将有助于环丙沙星在悬浮液中以及在最终产品中的颗粒大小分布。在一些实施方案中，灭菌过程中较低灭菌温度的使用和/或悬浮液的均质化有助于环丙沙星在悬浮液中以及在最终产品中的颗粒大小分布。

实施例4—稀组合物的过滤除菌

可将热灭菌的环丙沙星悬浮液进一步加工成即用型药物产品，如通过与稀组合物混合。在本实施例中，该稀组合物是如下制备的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如泊洛沙姆407)、缓冲剂(氨丁三醇)、容量摩尔渗透压浓度调节剂(例如氯化钠)和pH调节剂(盐酸)的水溶液。

通过在压力下在大约2-7℃、氮气喷射下混合并溶解所有组分来制备浓缩的泊洛沙姆407缓冲溶液。该泊洛沙姆407缓冲稀组合物通过0.22μm的过滤器进行无菌过滤，以用于与环丙沙星悬浮液进一步合并。

实施例5：针对无菌过滤的制备条件的确定

将室温维持在25℃以下以保持溶液的温度低于19℃。将溶液的温度维持在低于19℃直至制备开始后的3小时，而不需要冷冻/冷却其容器。

以20psi和14℃的溶液评价具有17.3cm²表面积的三种不同Sartoscale(Sartorius Stedim)过滤器

1)Sartopore 2，0.2μm 5445307HS-FF(PES)，流速为16mL/min

2)Sartobran P，0.2μm 5235307HS-FF(纤维素酯)，流速为12mL/min

3)Sartopore 2XLI，0.2μm 5445307IS-FF(PES)，流速为15mL/min

使用Sartopore 2过滤器5441307H4-SS，在16psi的压力下使用具有0.015m²表面积的0.45、0.2μm Sartopore 2 150无菌胶囊(Sartorius Stedim)在溶液温度下进行过滤。在16psi下流速测量为大约100mL/min，在温度维持在6.5-14℃范围内时流速没有变化。压力减小和溶液温度升高导致流速由于溶液粘度的增加而降低。在该过程中监测溶液的变色。

表2.在16psi的压力下使用Sartopore 2，0.2μm过滤器在6.5-14℃的溶液温度范围下 17％泊洛沙姆407稀组合物的预测过滤时间

在过滤评价前检查粘度、T_胶凝和UV/Vis吸收。通过Evolution 160UV/Vis(ThermoScientific)获得UV/Vis光谱。250-300nm范围内的峰归因于存在于原料(泊洛沙姆)中的BHT稳定剂。表3列出了过滤前后上述溶液的物理化学性质。

表3.过滤前后17％泊洛沙姆407稀组合物的物理化学性质

样品	T胶凝(℃)	19℃时的粘度a(cP)	274nm处的吸光度
				过滤前	22	100	0.3181
过滤后	22	100	0.3081

^a在37.5s^-1的剪切速率下测得的粘度

上述过程适用于17％的P407制剂的制备，并且包括室内条件的温度分析。优选地，19℃的最大温度降低了制备期间冷却容器的成本。在一些情况下，使用夹套容器进一步控制溶液的温度以缓解制备问题。

实施例6—即用型环丙沙星泊洛沙姆制剂的制备

在这个非限制性实施例中，在无菌条件下将如实施例3中制备的环丙沙星悬浮液和泊洛沙姆407稀释剂混合在一起，以形成满足鼓室内施用组合物的高无菌性要求的即用型耳用制剂。以下提供了作为热可逆性凝胶的示例性制剂，该热可逆性凝胶在室温下为可注射液体并且在鼓室内递送后在耳内胶凝。

^a含有60mg/mL环丙沙星USP的OTO-201药物产品的密度已确定为1.04g/mL。

^b填充体积为大约3.5mL/小瓶。

该制剂具有每克制剂少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物体，并且具有小于约5个内毒素单位(EU)/kg受试者体重。该组合物适合鼓室内施用。

实施例7—含有环丙沙星泊洛沙姆制剂的即用型小瓶的制备

将实施例6中的制剂装入无菌容器(例如小瓶)中，塞住，并加盖，所有这些都在无菌过程条件下进行以形成满足鼓室内施用的无菌性要求的即用型医疗/药物产品。小瓶中的制剂具有每克制剂少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物体，并且具有小于约5个内毒素单位(EU)/kg受试者体重。

实施例8-在豚鼠中鼓室内注射环丙沙星制剂的体内试验

向一组21只豚鼠(Charles River，重200-300g的雌性)鼓室内注射50μL的实施例6或实施例7中制备的不同P407-环丙沙星制剂。动物在第1天给药。基于对外淋巴的分析来确定该制剂的释放曲线。

虽然本文已示出并描述了本发明的优选实施方案，但这些实施方案仅以示例的方式提供。在实施本发明时，可任选地采用本文所述的实施方案的各种替代方案。意在以下述权利要求限定本发明的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。

Claims (73)

1.一种制备经灭菌的环丙沙星组合物的方法，其包括以下步骤：

(a)形成包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；

(b)在约100℃到约120℃的温度范围下加热所述包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液；及

(c)将所述包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液冷却。

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的水性悬浮液通过将环丙沙星颗粒与水混合而形成。

3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的水性悬浮液通过使环丙沙星颗粒在水中均质化而形成。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的水性悬浮液基本不含有机溶剂。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒是环丙沙星无水颗粒、环丙沙星水合物颗粒或其组合的形式。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒基本上是环丙沙星水合物颗粒的形式。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约4wt％到约30wt％的浓度存在于所述水性悬浮液中。

8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约10wt％到约20wt％的浓度存在于所述水性悬浮液中。

9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒以约10wt％到约16wt％的浓度存在于所述水性悬浮液中。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约40μm到约80μm的D90。

11.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约45μm到约75μm的D90。

12.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约50μm到约70μm的D90。

13.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中步骤(a)中的环丙沙星颗粒具有约40μm到约80μm的D90。

14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约101℃到约119℃的温度下加热。

15.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约102℃到约118℃的温度下加热。

16.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约103℃到约117℃的温度下加热。

17.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约104℃到约116℃的温度下加热。

18.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约105℃到约115℃的温度下加热。

19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液加热约30分钟到约5小时的一段时间。

20.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液加热约40分钟到约4小时的一段时间。

21.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液加热约50分钟到约3小时的一段时间。

22.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液加热约1小时到约2小时的一段时间。

23.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约115℃的温度下加热约1小时的一段时间。

24.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约105℃的温度下加热约2小时的一段时间。

25.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在约110℃的温度下加热约1小时到约2小时的一段时间。

26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在所述温度范围内的恒定温度下加热。

27.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中步骤(b)中的水性悬浮液在所述温度范围内的可变温度下加热。

28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中当加热时，步骤(b)中的环丙沙星颗粒在所述水性悬浮液中均质化。

29.如权利要求1-28中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的环丙沙星颗粒基本上是环丙沙星水合物颗粒的形式。

30.如权利要求1-29中任一项所述的方法，其中在冷却期间，步骤(c)中的环丙沙星颗粒在所述水性悬浮液中均质化。

31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，将步骤(c)中的水性悬浮液冷却至约2℃到约10℃。

32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约5μm到约40μm的D90。

33.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约10μm到约35μm的D90。

34.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中步骤(c)中的环丙沙星颗粒在冷却后具有约15μm到约25μm的D90。

35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其进一步包括以下步骤：

(d)将所述冷却的包含环丙沙星颗粒的水性悬浮液与经灭菌的包含热可逆性聚合物的水溶液合并，以形成耳用制剂。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述热可逆性聚合物为聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。

37.如权利要求35所述的方法，其中所述热可逆性聚合物为泊洛沙姆407。

38.如权利要求35-37中任一项所述的方法，其中所述水溶液进一步包含缓冲剂。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述缓冲剂为氨丁三醇。

40.如权利要求35-39中任一项所述的方法，其中所述水溶液进一步包含一定量的pH调节剂以将该水溶液的pH调节至约7.0到约8.0。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述pH调节剂为盐酸。

42.如权利要求35-41中任一项所述的方法，其中所述水溶液进一步包含容量摩尔渗透压浓度改变剂。

43.如权利要求42所述的方法，其中所述容量摩尔渗透压浓度改变剂为氯化钠。

44.如权利要求35-43中任一项所述的方法，其中所述水溶液通过过滤除菌、热灭菌或辐射灭菌进行灭菌。

45.如权利要求35-43中任一项所述的方法，其中所述水溶液通过过滤除菌进行灭菌。

46.如权利要求45所述的方法，其中所述水溶液通过穿过冷除菌过滤器进行灭菌。

47.如权利要求45所述的方法，其中将所述水溶液冷却至约2℃到约10℃。

48.如权利要求35-47中任一项所述的方法，其中所述水性悬浮液与所述水溶液在无菌条件下合并。

49.如权利要求35-48中任一项所述的方法，其中所述耳用制剂包含约5wt％到约7wt％的环丙沙星，优选约5.5wt％到约6.5wt％的环丙沙星。

50.如权利要求35-48中任一项所述的方法，其中所述耳用制剂包含约1.5wt％到约2.5wt％的环丙沙星。

51.如权利要求35-50中任一项所述的方法，其中所述耳用制剂包含约14wt％到约19wt％，且更优选约15wt％到约17wt％的所述热可逆性聚合物。

52.如权利要求35-50中任一项所述的方法，其中所述耳用制剂包含约15.5wt％到约16.5wt％的所述热可逆性聚合物。

53.如权利要求35-52中任一项所述的方法，其中所述耳用制剂具有约7.0到约8.0的pH。

54.如权利要求35-52中任一项所述的方法，其中所述耳用制剂具有约270mOsm/L到约320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度。

55.如权利要求35-54中任一项所述的方法，其中所述耳用制剂具有每克制剂少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物体。

56.如权利要求35-55中任一项所述的方法，其中所述耳用制剂具有小于约5个内毒素单位(EU)/kg受试者体重。

57.如权利要求35-56中任一项所述的方法，其中所述耳用制剂具有约19℃到约42℃的胶凝温度。

58.一种通过权利要求35-37中任一项形成的经灭菌的耳用制剂。

59.一种经灭菌的耳用制剂，其包含：约4.5wt％到6wt％的多颗粒环丙沙星；14wt％到16wt％的泊洛沙姆；和水，其中该组合物具有7.0-7.8的pH、270-320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度和20-30℃的胶凝温度，并且其中该组合物在单次施用后至少5天的一段时间内提供治疗有效量的环丙沙星向耳内的持续释放。

60.一种经灭菌的耳用制剂，其包含：约1.5wt％到2.5wt％的多颗粒环丙沙星；14wt％到16wt％的泊洛沙姆；和水，其中该组合物具有7.0-7.8的pH、270-320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度和20-30℃的胶凝温度，并且其中该组合物在单次施用后至少5天的一段时间内提供治疗有效量的环丙沙星向耳内的持续释放。

61.如权利要求59或60所述的组合物，其中所述多颗粒环丙沙星是微粒化的环丙沙星。

62.如权利要求61所述的组合物，其中所述微粒化的环丙沙星具有约5μm到约40μm的D90。

63.如权利要求61所述的组合物，其中所述微粒化的环丙沙星具有约10μm到约35μm的D90。

64.如权利要求61所述的组合物，其中所述微粒化的环丙沙星具有约15μm到约25μm的D90。

65.如权利要求59-64中任一项所述的组合物，其中所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。

66.如权利要求59-65中任一项所述的组合物，其进一步包含氨丁三醇。

67.如权利要求59-66中任一项所述的组合物，其进一步包含用于容量摩尔渗透压浓度调节的钠盐。

68.如权利要求59-67中任一项所述的组合物，其中所述组合物在单次施用后至少10天的一段时间内提供治疗有效量的环丙沙星向耳内的持续释放。

69.如权利要求59-68中任一项所述的组合物，其中所述组合物在单次施用后至少14天的一段时间内提供治疗有效量的环丙沙星向耳内的持续释放。

70.如权利要求59-69中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有小于5个内毒素单位(EU)/kg体重。

71.如权利要求59-70中任一项所述的组合物，其中所述环丙沙星经湿热灭菌。

72.如权利要求59-71中任一项所述的组合物，其中所述环丙沙星经湿热灭菌且所述泊洛沙姆经过滤除菌。

73.一种即用型耳用产品，其包含无菌小瓶和根据权利要求58-72中任一项所述的经灭菌的耳用制剂。