JP2019108358A - 薬物により誘発される耳毒性の予防又は回復 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2011年2月18日に出願された、米国仮特許出願第61/444,413号の利益;及び2011年8月2日に出願された、米国仮特許出願第61/514,272号の利益を主張するものであり、それぞれの出願は、引用によってその全体に組み込まれる。
本明細書中で言及された全ての出版物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の出版物、特許又は特許出願がそれぞれ、引用によって組込まれることが具体的に、及び個別に示されるかのように、同じ程度の引用によって本明細書中で組み込まれる。
多種多様な薬物が耳毒性である。耳毒性に影響する要因は、用量、処置の期間、同時の腎不全、注入速度、ライフタイム用量(lifetime dose)、耳毒性の潜在可能性を有する他の薬物との同時投与、及び/又は遺伝的感受性を含む。聴力損失が累積的な耳毒性の曝露により不可避である場合に、患者は、潜在的に根治療法と恒久的な聴力損失とのトレードオフを認識する必要がある。この併発症を最小化する処置レジメンの必要がある。従って、薬物により誘発される耳毒性の発症を防ぐか遅らせ、かつ耳を保護する効果を発現する、予防方法及び/又は処置レジメンが、本明細書で提供される。有利に、本明細書中に記載される方法は、耳への局所投与を含み、それにより、全身的に投与された耳毒性を誘発する薬物(例えば、化学療法薬物、アミノグリコシド抗生物質など)の治療効果の障害を回避する。
内耳は2つの部分を含む:骨迷路と膜性迷路である。前庭、半規管及び蝸牛殻は、骨迷路を形成する。骨迷路は、膜性迷路の軟組織をさらに囲む、外リンパで充填される。膜性迷路は、内リンパを含む、一連の閉鎖した嚢を含む。
<プラチナベースの化学療法薬剤>
プラチナベースの化合物は、一般に、抗腫瘍薬として使用される。プラチナベースの化学療法薬剤の例は、シスプラチン、カルボプラチン、又はオキシプラチンを含む。他のプラチナベースの化学療法薬剤は、ビスプラチン酸塩を含む。ビスプラチン酸塩の例は、CT−47613及びCT−47609を含むが、これらに制限されない。
高用量で耳毒性を引き起こす他の抗癌薬物は、例えば、ビンクリスチンを含む。したがって、組成物が耳の予防効果に作用し、耳毒性を防ぐように、熱可逆性ゲル及びコルチコステロイドを含む組成物の鼓室内注入の投与を含む、化学療法(例えば、ビンクリスチン処置)を必要とする個体において、耳毒性を予防する方法もまた、本明細書で提供される実施形態の範囲内で熟考される。
特定のアミノグリコシド抗生物質は、耳毒性の副作用に関係している。ストレプトマイシンは、内耳の前庭部分に損傷を引き起こす。めまい及び平衡障害は、一時的なものになりがちであるが、前庭の感受性の重篤な損失は、時に恒久的に持続する。前庭の感受性の損失は、特に暗所における歩行障害、及び動揺視(一歩毎に周囲が揺れる感覚)を引き起こす。1週間(wk)よりも長い間、1g/日を受ける、約4乃至15%の患者は、測定可能な聴力損失を進行し、それは通常、短い潜伏期(7乃至10日)の後に生じ、処置が継続されるとゆっくりと悪化する。完全な、恒久的な聴覚障害が続き得る。
エリスロマイシン、アジスロマイシン、及びクリンダマイシンは、幾つかの個体における聴力損失を引き起こす、マクロライド抗生物質である。したがって、組成物が耳の予防効果に作用し、薬物により誘発される耳毒性を防ぐように、熱可逆性ゲル及びコルチコステロイドを含む組成物の鼓室内注入の投与を含む、耳毒性を誘発する抗体を用いた処置を必要とする個体において、耳毒性を予防する方法もまた、本明細書で提供される実施形態の範囲内で熟考される。
エタクリン酸又はフロセミドのような特定の利尿薬は、重度で恒久的な聴力損失を引き起こす。高用量中のサリチル酸塩及び抗マラリア薬のキニーネもまた、一時的な聴力損失に関係している。したがって、組成物が耳の予防効果に作用し、薬物により誘発される耳毒性を防ぐように、熱可逆性ゲル及びコルチコステロイドを含む組成物の鼓室内注入の投与を含む、利尿薬(ループ利尿薬を含む)、サリチル酸塩、及び/又は任意の他の耳毒性の薬剤を用いた処置を必要とする個体において、耳毒性を予防する方法もまた、本明細書で提供される実施形態の範囲内で熟考される。
熱可逆性ゲル及びコルチコステロイドを含む医薬組成物の、それを必要としている個体への、鼓室内投与を含む、それらを必要としている個体における、音響外傷による聴力損失を予防する方法が本明細書中に提供され、ここで、医薬組成物は、音響外傷の発症の前に投与され、そしてここで組成物は、単回投与の後、少なくとも5日間、耳(例えば、蝸牛殻)の中へのコルチコステロイドの徐放を提供する。
<コルチコステロイド>
本明細書中に記載される方法の幾つかの実施形態において、耳用の製剤は、本明細書中に開示される製剤と互換性のある、コルチコステロイド(グルココルチコイド受容体で作用する薬剤を含む)又は他の抗炎症性のステロイドを含む。本明細書中に記載される方法の使用の1つの利点は、抗炎症性のグルココルチコイドステロイドへの、大幅に減少した全身曝露である。
本明細書中に記載された方法の幾つかの実施形態において、耳用の製剤は、本明細書中に開示される製剤と互換性のあるJNK阻害剤を含む。JNK阻害剤の例は、ミノサイクリン;SB−203580(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−(4−ピリジル)(1H−イミダゾール);PD 169316(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−5−(4−ピリジル)−1H−イミダゾール);SB 202190(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−ピリジル)1H−イミダゾール);RWJ 67657(4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−(3−フェニルプロピル)−5−(4−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−3−ブチン−1−ol);SB 220025(5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(4−ピペリジニル)イミダゾール);又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、MAPK/JNKシグナルカスケードを中和する薬剤は、D−JNKI−1((D)−hJIP175−157−DPro−DPro−(D)−HIV−TAT57−48)、AM−111(耳)、SP600125(アントラ[1,9−cd]ピラゾル−6(2H)−one、JNK阻害剤I((L)−HIV−TAT48−57−PP−JBD20)、JNK阻害剤III((L)−HIV−TAT47−57−gaba−c−Junδ33−57)、AS601245(1,3−ベンゾチアゾル−2−イル(2−[[2−(3−ピリジニル)エチル]アミノ]−4ピリミジニル)アセトニトリル、JNK阻害剤VI(H2N−RPKRPTTLNLF−NH2)、JNK阻害剤VIII(N−(4−アミノ−5−シアノ−6−エトキシピリジン−2−イル)−2−(2,5−ジメトキシフェニル)アセトアミド)、JNK阻害剤IX(N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチエン−2−イル)−1−ナフトアミド)、ジクマロール(3,3′−メチレンビス(4−ヒドロキシクマリン))、SC−236(4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−1−イル]ベンゼン−スルホンアミド)、CEP−1347(頭部)、CEP−11004(頭部);あるいはそれらの組み合わせである。
本明細書中に記載された方法の幾つかの実施形態において、耳用の製剤は、本明細書中に開示される製剤と互換性のある栄養因子を含む。従って、幾つかの実施形態は、ニューロン及び耳の有毛細胞の生存、及び/又はニューロン及び耳の有毛細胞の増殖を促進する栄養薬剤の使用を組み込む。幾つかの実施形態において、耳の有毛細胞の生存を促進する栄養薬剤は、増殖因子である。幾つかの実施形態において、増殖因子は、神経栄養(neurotroph)である。幾つかの実施形態において、神経栄養は、脳由来の神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞株由来の神経栄養因子(GDNF)、ニューロトロフィン−3、ニューロトロフィン−4、及び/又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、増殖因子は、線維芽細胞増殖因子(FGF)、インスリン様増殖因子(IGF)、上皮細胞増殖因子(EGF)、血小板(platlet)由来の増殖因子(PGF)、及び/又はそれらのアゴニストである。幾つかの実施形態において、増殖因子は、線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体、インスリン様増殖因子(IGF)受容体、上皮細胞増殖因子(EGF)受容体、及び/又は血小板(platlet)由来の増殖因子のアゴニストである。幾つかの実施形態において、増殖因子は、肝細胞増殖因子である。
本明細書中に記載される方法の幾つかの実施形態において、本明細書中に記載される耳用の製剤は、鼓室内的に(intratympanically)投与される。幾つかの実施形態において、耳用の組成物は、正円窓膜で、又はその近くで投与される。幾つかの実施形態において、耳用の組成物は、耳の前庭、及び/又は外耳道、及び/又は中耳に投与される。耳の中の局所投与は、活性剤の全身蓄積を減少させ、又は除去する。
本明細書中に記載される方法の幾つかの実施形態において、本明細書中に記載される耳用の製剤(例えば、多粒子の活性剤を含むゲル製剤)は、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%又は55%と、約15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%又は50%の間のゲル形成ポリマーを含む。本明細書中に記載される方法の幾つかの実施形態において、本明細書中に記載される耳用の製剤(例えば、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン並びにコルチコステロイドのコポリマーを含む熱可逆性ゲル製剤)は、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%又は55%と、約15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%又は50%の間の熱可逆性ポリマー(例えば、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレン)を含む。幾つかの実施形態において、結果として生じる製剤は、熱可逆性ゲルであるが、それが熱可逆性である必要はない;すなわち、熱可逆性ポリマーの量によって、結果として生じるゲルは、熱可逆性であるか、又は熱可逆性ではなくてもよい。分類「熱可逆性ポリマー」は、摂氏約15乃至42度の範囲で熱可逆性ゲル剤を形成するポリマーを指す。
精製した熱可逆性ポリマーの使用も、本明細書中で提示された実施形態の範囲内で熟考される。本明細書中で使用されるように、「精製した」熱可逆性ポリマーは、本明細書に記載される製剤の調製の前に更なる工程にさらされる、商業的に購入された熱可逆性ポリマーである。精製した熱可逆性ポリマーは、同じポリマーの市販のサンプルと比較して、より低い多分散性(即ち、その中にある個々のポリマー鎖中のより狭い分子量分布)、より低いエチレン含有量、及び/又はより少ない不飽和及び/又は重量%のオキシエチレン値を有する。分留、クロマトグラフィー、洗浄、及び/又はデカンテーション、超臨界流体を使用する精製(例えば、米国特許出願公報第2008/0269449号を参照、そこに記載される超臨界流体の使用によるポリマーの精製の開示は、引用により本明細書に組み込まれる)、逆沈殿(例えば、米国特許第7,148,320号を参照、そこに記載される逆沈殿の開示は、引用により本明細書に組み込まれる)、塩の抽出及び液相分離(例えば、米国特許第5,800,711号を参照、そこに記載されるポロクサマー精製の開示は、引用により本明細書に組み込まれる)などを含むが、これらに限定されない任意の適切な技術を使用して、精製が実行される。精製及び/又はポリマーの分画の他のプロセスは、例えば、米国特許第6,977,045号及び米国特許第6,761,824号に記載されており、その中に記載されるプロセスは引用により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬製剤は、適合性の生体液(例えば、内耳環境における内リンパ及び/又は外リンパ)であるイオンバランスを提供するために処方される。
本明細書に記載される耳の疾病を防ぎ、逆転し、又は少なくする耳用の組成物が、本明細書で提供される。前記耳用組成物の投与を含む方法も、更に本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、組成物又はデバイスは滅菌される。ヒトにおいて使用するための、本明細書に開示される医薬組成物又はデバイスを滅菌するための手段及びプロセスが、本明細書に開示される実施形態内に含まれる。目的は、感染を引き起こす微生物を比較的含まない、安全な医薬品を得ることである。米国食品医薬品局は、「http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm」にて利用可能な出版物「Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing」において規制手引きを提供し、それはその全体における引用により本明細書に組み込まれる。
多くの方法が、激しい加熱の適用による滅菌に利用可能である。1つの方法は、飽和蒸気によるオートクレーブを用いることによる方法である。この方法において、少なくとも121℃の温度の飽和水蒸気は、滅菌される対象と接触することを許容される。滅菌される対象の場合には、熱を微生物に直接的に移動させるか、又は、滅菌される水溶液の塊を加熱することによって、微生物に間接的に移動させる。この方法は、滅菌プロセスに柔軟性、安全性、経済性を許容するため、広範囲に実施される。
化学的滅菌法は、乾熱滅菌の極度の高温に耐えられない生成物のための代案である。この方法において、エチレンオキシド、二酸化塩素、ホルムアルデヒド、又はオゾンなどの、滅菌性を有する種々の気体及び蒸気は、抗アポトーシス薬剤として使用される。例えば、エチレンオキシドの滅菌活性は、エチレンオキシドが反応性アルキル化剤として作用する能力から生じる。したがって、滅菌プロセスは、エチレンオキシド蒸気を、滅菌される対象の生成物と直接接触させることが必要となる。
放射線滅菌の1つの利点は、熱分解又は他の損傷の無い、多くのタイプの生成物を滅菌する能力である。一般的に使用される放射線は、ベータ線、又は代わりに、60Coソースからのガンマ線である。ガンマ線の浸透能力は、溶液、組成物、及び不均一混合物を含む、多くの生成物のタイプの滅菌において、その使用を許容する。照射の滅菌効果は、生体高分子を備えたガンマ線の相互作用から生じる。この相互作用は、荷電化学種と遊離基を生成する。再配列及び架橋結合のプロセスなどの、後の化学反応は、これら生体高分子に関する正規関数の損失をもたらす。本明細書に記載される製剤はまた、ベータ線を用いて随意に滅菌される。
濾過滅菌は、溶液から微生物を除去するが、それを破壊しないために使用される方法である。膜フィルターを用いて、熱に感受性のある溶液を濾過する。そのようなフィルターは、混合したセルロースエステル(MCE)、ポリフッ化ビニリデン(PVF;PVDFとしても知られる)、又はポリテトラフルオロエチレン(PTFE)の、薄い、強固な、均質のポリマーであり、0.1から0.22□mまで及ぶ孔径を有する。種々の特性を有する溶液は、異なるフィルター膜を用いて随意に濾過される。例えば、PVF膜及びPTFE膜は、有機溶媒を濾過するのに十分適しており、一方、水溶液は、PVF膜又はMCE膜を介して濾過される。フィルター装置は、シリンジに取り付けられる利用単点の(the single point−of−use)使い捨てフィルターから、製造工場で使用する商業規模のフィルターにまで及ぶ、多くの規模での使用に利用可能である。膜フィルターは、オートクレーブ又は化学滅菌で滅菌される。膜濾過システムの検証は、標準化されたプロトコルに従って行い(Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids, Vol4, No.3.Washington, D.C:Health Industry Manufacturers Association, 1981)、Brevundimonas diminuta(ATCC19146)などの珍しく小さい微生物の既知の量(約107/cm2)を用いた膜フィルターのチャレンジ試験(challenging)を含む。
本明細書に記載される耳の障害を改善又は少なくする、耳に許容可能な組成物又はデバイスが、本明細書で提供される。前記耳用製剤の投与を含む方法も、更に本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、組成物又はデバイスは、実質的に微生物を含まない。許容可能な生物汚染度又は無菌状態レベルは、米国薬局方を含むが、これに限定されない、治療上許容可能な組成物を定義する適用可能な基準に基づく。例えば、許容可能な無菌状態(例えば、生物汚染度)レベルは、製剤1グラム当たり約10のコロニー形成単位(cfu)、製剤1グラム当たり約50cfu、製剤1グラム当たり約100cfu、製剤1グラム当たり約500cfu、又は製剤1グラム当たり約1000cfuを含む。幾つかの実施形態において、製剤のための許容可能な生物汚染度レベル又は無菌状態は、10cfu/mL未満、50cfu/mL未満、500cfu/mL未満、又は1000cfu/mL未満の微生物剤を含む。加えて、許容可能な生物汚染度レベル又は無菌状態は、特定された好ましくない微生物学的な薬剤の排除を含む。例として、特定の好ましくない微生物剤は、Escherichia coli(E.coli)、Salmonella sp.、Pseudomonas aeruginosa(P.aeruginosa)、及び/又は他の特定の微生物薬剤を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本明細書に記載される任意の制御放出性製剤は、製剤1gあたりの、微生物薬剤の約60未満のコロニー形成単位(CFU)、約50未満のコロニー形成単位、約40未満のコロニー形成単位、又は約30未満のコロニー形成単位を有する。
本明細書に記載される耳の障害を改善又は少なくする、耳用組成物が、本明細書で提供される。前記耳用製剤の投与を含む方法も、更に本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、組成物又はデバイスは、実質的にエンドトキシンを含まない。滅菌プロセスの追加の態様は、微生物の殺傷からの副産物の除去である。発熱物質除去のプロセスは、サンプルから発熱物質を除去する。発熱物質は、免疫応答を誘発するエンドトキシン又はエキソトキシンである。エンドトキシンの例は、グラム陰性菌の細胞壁に見出されるリポ多糖体(LPS)分子である。オートクレーブ又はエチレンオキシドを用いる処理のような滅菌手順によって、細菌は死滅するが、LPS残基は、敗血性ショックのような炎症性免疫反応を誘発する。エンドトキシンの分子の大きさが広範囲にわたって変わり得るため、エンドトキシンの存在は、「エンドトキシン単位」(EU)で表わされる。1つのEUは、E.coliのLPS100ピコグラムに相当する。ヒトは、わずか5EU/kgの体重に対する反応を進行させ得る。生物汚染度(例えば、微生物の限界)及び/又は無菌状態(例えば、エンドトキシンレベル)は、当該技術分野で認識されるような任意の単位で表現される。
<懸濁液>
幾つかの実施形態において、溶解された活性薬剤(例えば、溶解されたコルチコステロイド)を含む、熱可逆性ゲル製剤は、その薬物負荷量を急速にダンプし(damps)、薬物負荷量はその後、聴覚の構造から取り除かれ、それにより、薬物の放出期間を減少する。従って、特定の実施形態において、本明細書に記載される任意の製剤(例えば、コルチコステロイドを含む製剤)は、多粒子の活性薬剤(即ち、複数の溶解していない活性薬剤粒子(例えば、微粉化した粒子、ナノサイズの粒子、大きさの無い(non−sized)粒子、コロイド粒子)の懸濁液を含み;即ち、製剤は多粒子の懸濁液製剤である。
本明細書に記載される製剤からの活性薬剤(例えば、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド)の溶解度は、製剤からの徐放を許容するため、生物学的な及び/又は水性の培地において修飾される。活性薬剤の拡張放出のための1つの手法は、可溶性の活性薬剤を非可溶性にすることである。生物学的及び/又は水性の流体における薬物の溶解度は、不溶性である、又は薬物単独或いは薬物の異なる塩よりも低い溶解度を有する、薬学的に許容可能な塩の選択によって修飾される。幾つかの例において、生物学的及び/又は水性の流体における薬物の溶解度は、不溶性である、又は他の塩の形態或いは薬物単独よりも低い溶解度を有する結晶形態(多形体)の選択によって修飾される。
ポロクサマー、及びエリスロマイシン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及びトリアムシノロンの不溶性粒子を含む熱可逆性のゲル製剤を、上記実施例1に記載の手順を使用して調製する。
16%のポロクサマー製剤における2%のSP600125を、以下のように生成物を使用する準備のために製造した:205.4gのDI水を量り、次に、1.1342gの塩化ナトリウム(Fisher scientific)を加え、1.53gのトロメタミン(Fisher scientific)を加え、溶解し、およそ1.9mLの5N HClでpHを7.8に調節する。126.2gのバッファーを量り、冷却し、混合する間に24.5gのポロクサマー407(Lutrol F127, BASF)をまき、溶解する。0.22μm PVDF 33mmのシリンジフィルターで、16%ポロクサマー溶液を無菌濾過する。207mgの製粉したSP600125(LC laboratories)を量り、その後、1.8mLの無菌濾過した16%ポロクサマー407を加え、次に、3mLのオートクレーブ滅菌したバイアルに移す。
<ポロクサマーの精製>
方法A:ポロクサマー407(BASF Corporation, lot WPEB612B)を、75/25の水/イソプロパノール v/v溶液に溶解する。溶液を27℃にまで平衡化する。塩化ナトリウムを加えて激しく混合し、溶液を遠心分離し、2つの明るい無色の位相の形成を可能にする。より低い位相を排出し、溶液を再び希釈し、水/イソプロパノール 75/25 v/v溶液の追加、その後27℃までの平衡化、及び塩化ナトリウムの追加によって、その最初の重量/容積に近づける。溶液を遠心分離し、2つの明るい無色の位相の形成を可能にする。より低い位相を2回排出し、溶液を戻し、水/イソプロパノール溶液及び以前に記載されるような塩化ナトリウムの追加によって、その原重量に近づけた。結果として生じる溶液を遠心分離し、より低い位相を排出して廃棄する。第3の抽出からの上部の位相を乾燥し、その後クロロホルムで抽出する。その後、クロロホルム層は減圧下で蒸発する。残留物を真空下で乾燥する。
17%ポロクサマー製剤中の0.05%のIGF−1を、以下のように生成物を使用するための準備として製造した:205.4gのDI水を量り、次に、1.1342gの塩化ナトリウム(Fisher scientific)を加え、1.53gのトロメタミン(Fisher scientific)を加え、溶解し、およそ1.9mLの5N HClでpHを7.8に調節する。83gのバッファーを量り、冷却し、混合する間に17.1gのポロクサマー407(Lutrol F127, BASF)をまき、溶解し、その後、5mgのエバンスブルー(Sigma)を溶解する。0.22μm PVDF 33mmのシリンジフィルターで、17%ポロクサマー溶液を無菌濾過する。2mLの無菌濾過した17%ポロクサマー溶液/エバンスブルーに1mgのIGF−1(PeproTech)を加え、軽い混合によって薬物を溶解する。2mLのオートクレーブしたバイアルに製剤を移す。
生後およそ6−8週の、体重200−300gのメスのモルモット(Charles River)を使用する(1つのグループにつきN=4)。任意の手順の前に、動物に、筋肉内ルートを介して1時間までの間に、キシラジン(10mg/kg)、ケタミン(40mg/kg)、及びアセプロマジン(0.75mg/kg)の組み合わせを使用して麻酔をかける。必要な場合、手術時の追加免疫を腹腔内投与し、本来の投与量の10分の1を表わす。鼓室内注入−正円窓ニッチへの注入に好ましい角度に頭を傾けるように、各動物を位置付ける。簡潔には、手術用顕微鏡を備えた視覚化の下で、0.2−6%のデキサメタゾンを含み、P407の濃度を変える製剤の50μlを、動物に投与する。製剤を、27Gまたは30Gの針を使用して、鼓膜を通って正円窓ニッチが位置する上の後部の四分円へと注入する。手順中及び回収までに、動物を生体動物園に戻す時間に意識が回復するまで、動物を、温度制御した(40℃)加温パッドに置く。
実施例9に記載の手順に従い、メチルプレドニゾロン製剤を、バンコマイシン(Vacomycin)又はゲンタマイシンによる処置の前に、モルモットに投与する。上記実施例9に記載されるように、聴力を評価する。
実施例9に記載の手順に従い、プレドニゾロン製剤を、ビンクリスチンによる処置の前に、モルモットに投与する。上記実施例9に記載されるように、聴力を評価する。
実施例9に記載の手順に従い、デキサメタゾン製剤を、音響外傷への曝露の前に、モルモットに投与する。上記実施例8に記載されるように、聴力を評価する。図2−4は、聴力損失を防ぐ際のデキサメタゾンの熱可逆性ゲル製剤の予防的投与の予防効果を示す。
実施例9に記載の手順に従い、SP600125製剤を、音響外傷への曝露の前に、モルモットに投与する。上記実施例9に記載されるように、聴力を評価する。図5は、音響外傷による聴力損失を防ぐ際のJNK阻害剤SP600125の効果を示す。
研究目的:この研究の目的は、シスプラチン処置による耳毒性が実施例1に記載されるような組成物の使用によって予防され得るかどうかを調べることである。癌と診断された、及びシスプラチンによる処置を処方された患者を、研究に登録する。
メチルプレドニゾロン又はプレドニゾロンを含む製剤を、上記実施例15に記載のプロトコルに従い、カルボプラチンとバンコマイシンによる処置をそれぞれ受ける患者において試験する。閾値の聴力レベルを記録する。
研究目的:この研究の目的は、実施例1に記載されるような組成物の使用によって、音響外傷による聴力損失を予防することができるかどうかを調べることである。大きな雑音に曝露されることを予想する被験体を、この研究に登録する。
SP600125を含む製剤を、上記実施例18に記載されるプロトコルに従い、音響外傷への曝露を予想する個体において試験する。閾値の聴力レベルを記録する。
Claims (19)
- 個体における薬物により誘発される耳毒性の予防ための方法であって、該方法は、多粒子のコルチコステロイドを含む医薬組成物の、それを必要とする個体への鼓室内投与を含み、ここで、医薬組成物は、薬物を用いる治療の開始の前に投与され、ここで組成物は、単一投与の後少なくとも5日間、耳の中へのコルチコステロイドの徐放を提供することを特徴とする、方法。
- 薬物により誘発される耳毒性は、聴力損失であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 薬物により誘発される耳毒性は、化学療法により誘発される耳毒性であることを特徴とする、請求項2に記載の方法。
- 耳毒性を誘発する化学療法薬剤は、白金ベースの化学療法薬剤、ビス白金酸塩、ビンクリスチン、アミノグリコシド抗生物質、マクロライド抗生物質、利尿薬、又はサリチル酸塩であることを特徴とする、請求項3に記載の方法。
- 白金ベースの化学療法薬剤は、シスプラチン、カルボプラチン、又はオキシプラチンであることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- ビス白金酸塩は、CT−47613又はCT−47609であることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 耳毒性を誘発する化学療法薬剤は、ビンクリスチンであることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- アミノグリコシド抗生物質は、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、アミカシン、又はネオマイシンであることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- マクロライド抗生物質は、エリスロマイシン、アジスロマイシン、又はクリンダマイシンであることを特徴とする、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物は、ゲル又は粘着性の調製剤を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は、熱可逆性ゲルを含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 熱可逆性ゲルは、約15℃と約42℃の間のゲル化温度を提供するのに十分な量で、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのコポリマーを含むことを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- コルチコステロイドは、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン及びメチルプレドニゾロン、又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 個体における音響外傷による聴力損失を予防する方法であって、該方法は、多粒子のJNK阻害剤を含む医薬組成物の、それを必要とする個体への鼓室内投与を含み、ここで、医薬組成物は、音響外傷の発症前に投与され、及びここで組成物は、単一投与の後少なくとも5日間、耳の中へのJNK阻害剤の徐放を提供することを特徴とする、方法。
- JNK阻害剤は、ミノサイクリン;SB−203580(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルフィニルフェニル)−5−(4−ピリジル)1H−イミダゾール);PD 169316(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ニトロフェニル)−5−(4−ピリジル)−1H−イミダゾール);SB 202190(4−(4−フルオロフェニル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−ピリジル)1H−イミダゾール);RWJ 67657(4−[4−(4−フルオロフェニル)−1−(3−フェニルプロピル)−5−(4−ピリジニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−3−butyn−1−ol);SB 220025(5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−(4−piperidinlyl)イミダゾール);AM−111;SP600125から選択されることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- JNK阻害剤は、SP600125であることを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 鼓室内用の組成物は、ゲル又は粘着性の調整剤を含むことを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 前記組成物は熱可逆性ゲルを含むことを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 熱可逆性ゲルは、約15℃と約42℃の間のゲル化温度を提供するのに十分な量で、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのコポリマーを含むことを特徴とする、請求項18に記載の方法。
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