CN1263451C - 环丙沙星眼制剂及其制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及眼制剂，具体地说是使用异分子或不同粘度等级的同分子共聚高分子材料设计的组方。按照本发明所提供的设计方案，该组方主要由74～99.8%的纯水、0.1～1.0%的环丙沙星和0.1～25%的异分子共聚合物和/或同分子共聚合物组成，pH为4.0～7.0，单位为重量百分数。本发明与市售相应眼制剂比较，不仅降低或消除了对眼的刺痛和烧灼感，而且改进了环丙沙星的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及眼制剂，具体地说是使用了异分子或不同粘度等级的同分子共聚高分子材料的适用于环丙沙星的眼制剂组方及其使用方法。
背景技术
到目前为止，外用是眼给药最常用的途径。但由于泪液的代谢与排泄使得我们很难确定眼组织内的一定时间内的治疗药物水平。Fickian扩散要求在一段时间内保持一定的浓度梯度。
然而，这要求延长药物剂型在给药点或给药点周围的停留时间。对于任何一种非进入型给药方式来说，这都意味着要延长药物的停留时间。这一点对于眼给药来说尤其如此。但这里存在一个粘度范围的限度问题，这一限度应能最大限度地改进药物的生物利用度，同时又使患者有良好的耐受性。
环丙沙星为第三代喹诺酮类抗菌药，是一种对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均有效的广谱抗生素。环丙沙星作为眼制剂使用已有一定的历史。以著名跨国公司美国眼用制剂企业Alcon公司所生产的商品名为CILOXAN的环丙沙星滴眼液为例，该产品pH为4.5(pH范围4.0-5.0)，渗透压为300mOsm/kg。
表1 美国Alcon公司的CILOXAN滴眼剂处方
| 组份 | W/W％ |
| 盐酸环丙沙星 | 0.35 |
| 三水合醋酸钠 | |
| 醋酸 | |
| 苯扎氯铵 | 0.006 |
| 依地酸二钠 | 0.050 |
| 甘露醇 | 4.60 |
| 纯水 | 加至100克 |
| 盐酸，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 氢氧化钠，1N | pH调节剂，必要时加 |
| pH | 4.0-5.0 |
| 渗透压 | 260-300mOsm/kg |
| 性状 | 浅黄色澄明液体 |
其中W/W表示重量比。
CILOXAN公司的美国专利于今年(2003年)到期。此产品以及市售类似产品均存在以下有待改进之处：1、有一定的刺激性。2、产品在眼球表面停留时间较短，患者需每隔1-2小时滴一次。
发明内容
本发明的目的在于提供环丙沙星眼制剂及其制药用途，以控制眼角膜表面聚合物膜的形成，既保留眼外用制剂所需要的足够的流动性，又延长环丙沙星在眼球表面的停留时间，并润滑和营养眼球，减低或消除眼制剂对眼睛的刺激和烧灼感。
另一个重要方面是：本发明使用了可以增强治疗药物响应的药用组方辅料作为眼制剂组分，由此可以得到更好的生物利用度，减少用药次数。
按照本发明所提供的设计方案，该组方主要由74～99.8％的纯水、0.1～1.0％的环丙沙星和0.1～25％的异分子共聚合物和/或同分子共聚合物组成，pH为4.0～7.0，单位为重量百分数。
所述环丙沙星为碱基或盐酸盐或乳酸盐。
所述异分子共聚合物和/或同分子共聚合物为泊洛沙姆(poloxamer)或保丽视明(poloxmine)或羧甲基纤维素钠或羟丙甲基纤维素或聚乙烯醇和/或亲水亲油平衡值HLB从5～35的其它异分子共聚合物和/或同分子共聚合物。
其中效果比较好的异分子共聚合物是Pluronic F-127。
所述异分子共聚合物和/或同分子共聚合物为同粘度等级和/或不同粘度等级。
在所述组方中，可以含有缓冲体系。并且所述缓冲系统可以是醋酸缓冲体系或磷酸缓冲体系或硼酸缓冲体系或枸橼酸缓冲体系或三重缓冲体系或混合缓冲体系和/或其它生物学缓冲体系。
在所述组方中可以含有等渗调节剂。并且所述等渗调节剂可以是氯化钠或氯化钾或甘露醇或山梨醇。
在所述组方中可以含有防腐剂。并且，所述防腐剂可以是苯扎氯铵或苯扎溴铵或依地酸二钠(EDTA)，或其它眼制剂用防腐剂或眼制剂用防腐剂的组合。
一种适用于环丙沙星的眼制剂组方的使用方法，其特征是：将眼制剂组方用作滴眼剂或耳用制剂或滴鼻剂或鼻喷剂。
本发明是基于这一发现，即：上述含具有粘度增强剂作用的异分子共聚合物和/或同分子共聚合物的眼组方的药效，与组方中共聚合物的浓度正相关，而不是与组方粘度正相关。
根据本发明，我们已经证明从眼睛对药物吸收的角度看，重要的是组方中共聚合物的量，而不是组方的粘度。本发明的组方可以含有不同量的共聚合物，但这些组方具有类似的粘度、pH和吸收率。本发明可以控制眼角膜表面聚合物膜的形成，既保留眼外用制剂所需要的足够的流动性，又延长环丙沙星在眼球表面的停留时间，并润滑和营养眼球，减低或消除眼制剂对眼睛的刺激和烧灼感。由于共聚合物能延长活性组份(环丙沙星)的给药时间，所以共聚合物浓度比较高的组方，其吸收较强。
为了保证处方中有效成份和防腐剂的稳定性和有效性，我们在作组方研究时，已评价和比较了处方和pH、渗透压以及活性成分和防腐剂的稳定性。此外，我们还在加速稳定性试验的储存条件下研究了本组方产品的理化性质。
具体实施方式
以下实施例只是说明本发明可能的实施方案，而不是限制本发明的范围。
实施例一
表2 改进的环丙沙星组方之一
| 组份 | W/W％ |
| 盐酸环丙沙星 | 0.5 |
| Pluronic F-127 | 0.1 |
| 羟丙甲基纤维素 | 0.50 |
| 依地酸二钠 | 0.001 |
| 苯扎氯铵 | 0.006 |
| 盐酸，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 氢氧化钠，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 纯水 | 加至100克 |
本处方为浅黄色澄明液体。由于使用了Pluronic F-127和羟丙甲基纤维素，与背景技术产品相比较，本品对眼的刺激性有所下降。但是，因为没有缓冲体系，pH可在一定范围内(4.0-7.0)调节。当pH较高时，产品的稳定性较差。而且，等渗调节剂的缺乏亦为本处方的另一缺陷。
实施例二
表3 改进的盐酸环丙沙星组方之二
| 组份 | W/W％ |
| 盐酸环丙沙星 | 1.0 |
| 羟丙甲基纤维素(低粘度) | 1.000 |
| 羟丙甲基纤维素(高粘度) | 0.500 |
| 依地酸二钠 | 0.050 |
| 氯化钠 | 0.010 |
| 氯化钾 | 0.010 |
| 甘露醇 | 4.400 |
| 苯扎氯铵 | 0.006 |
| 纯水 | 加至100克 |
| 盐酸，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 氢氧化钠，1N | pH调节剂，必要时加 |
本处方为浅黄色澄明液体。与实施例一相比较，本处方增加了等渗调节剂，其渗透压为240-340mOsm/kg。但缺乏缓冲体系，产品的pH易于波动为其缺陷。
实施例三
表4 改进的环丙沙星组方之三
| 组份 | W/W％ |
| 盐酸环丙沙星 | 0.1 |
| 醋酸钠 | 0.033 |
| 醋酸 | 0.042 |
| 羟丙甲基纤维素 | 1.000 |
| 依地酸二钠 | 0.001 |
| 甘露醇 | 3.00 |
| 苯扎氯铵 | 0.006 |
| 盐酸，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 氢氧化钠，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 纯水 | 加至100克 |
本处方为浅黄色澄明液体。与实施例一相比较，本处方使用醋酸钠、醋酸缓冲体系，甘露醇作等渗调节剂。产品稳定性增加，使用更为舒适。但环丙沙星浓度偏低，影响药物疗效。
实施例四
表5 改进的环丙沙星组方之四
| 组份 | W/W％ |
| 盐酸环丙沙星 | 0.35 |
| 醋酸钠 | 0.033 |
| 醋酸 | 0.042 |
| 聚乙烯醇 | 1.000 |
| 依地酸二钠 | 0.001 |
| 甘露醇 | 3.00 |
| 苯扎氯铵 | 0.006 |
| 盐酸，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 氢氧化钠，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 纯水 | 加至100克 |
与实施例三比较，本处方的环丙沙星浓度较为合理，但本处方所使用的聚乙烯醇高分子材料在延长药物滞留时间的效果上仍不够理想。
实施例五
表6 改进的环丙沙星组方之五
| 组份 | W/W％ |
| 盐酸环丙沙星 | 0.35 |
| 醋酸钠 | 0.033 |
| 醋酸 | 0.042 |
| Pluronic F-127 | 25.00 |
| EDTA | 0.001 |
| 甘露醇 | 2.00 |
| 苯扎氯铵 | 0.006 |
| 盐酸，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 氢氧化钠，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 纯水 | 加至100克 |
与实施例四较，本处方使用的Pluronic F-127较聚乙烯醇更为优越，唯其浓度偏高是其缺陷。
实施例六
表7 改进的盐酸环丙沙星组方之六
| 组份 | W/W％ |
| 盐酸环丙沙星 | 0.350 |
| 醋酸钠 | 0.033 |
| 醋酸 | 0.042 |
| Pluronic F-127 | 2.000 |
| 依地酸二钠 | 0.050 |
| 氯化钠 | 0.010 |
| 氯化钾 | 0.010 |
| 甘露醇 | 4.600 |
| 苯扎氯铵 | 0.006 |
| 纯水 | 加至100克 |
| 盐酸，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 氢氧化钠，1N | pH调节剂，必要时加 |
经改进的盐酸环丙沙星组方是一个无菌、等渗的浅黄色澄明水溶液。本处方含盐酸环丙沙星0.35％(含碱基0.3％)、苯扎氯铵0.006％、醋酸钠、醋酸、依地酸二钠、甘露醇、Pluronic F-127和纯水。本处方使用氢氧化钠或盐酸以调节pH至4.0-5.0，其渗透压为260-300mOsm/kg。
临床药效学研究证明背景技术的盐酸环丙沙星眼药水与本专利改进的盐酸环丙沙星滴眼剂有较明显差异。本专利改进的组方改进了生物利用度。与对照品每2-4小时需滴用一次相比较，本专利组方可延长至每4-6小时滴用一次。
眼刺激性评价：眼刺激性评价证明背景技术的盐酸环丙沙星眼药水与本专利改进的盐酸环丙沙星滴眼剂时间相关的眼舒服度有较明显差异(P＜0.01)。本专利改进的含Pluronic F-127的组方显著改进了零时和4小时的舒适度。
实施例七
表8 改进的盐酸环丙沙星组方之七
| 组份 | W/W％ |
| 盐酸环丙沙星 | 0.350 |
| 醋酸钠 | 0.033 |
| 醋酸 | 0.042 |
| Pluronic F-127 | 2.000 |
| 依地酸二钠 | 0.050 |
| 氯化钠 | 0.050 |
| 氯化钾 | 0.010 |
| 山梨醇 | 4.000 |
| 苯扎氯铵 | 0.006 |
| 纯水 | 加至100克 |
| 盐酸，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 氢氧化钠，1N | pH调节剂，必要时加 |
本处方为浅黄色澄明液体，pH4.0-5.0，其渗透压为260-300mOsm/kg，使用醋酸钠、醋酸缓冲体系。
实施例八
表9 改进的盐酸环丙沙星组方之八
| 组份 | W/W％ |
| 盐酸环丙沙星 | 0.350 |
| 醋酸钠 | 0.033 |
| 醋酸 | 0.042 |
| Pluronic F-127 | 5.000 |
| 依地酸二钠 | 0.050 |
| 氯化钠 | 0.010 |
| 甘油 | 0.200 |
| 山梨醇 | 4.000 |
| 苯扎氯铵 | 0.006 |
| 纯水 | 加至100克 |
| 盐酸，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 氢氧化钠，1N | pH调节剂，必要时加 |
本处方为浅黄色澄明液体，pH4.0-5.0，其渗透压为240-320mOsm/kg，使用醋酸钠、醋酸缓冲体系。
实施例九
表10 改进的盐酸环丙沙星组方之九
| 组份 | W/W％ |
| 盐酸环丙沙星 | 0.350 |
| 醋酸钠 | 0.033 |
| 醋酸 | 0.042 |
| Pluronic F-127 | 10.00 |
| 依地酸二钠 | 0.050 |
| 氯化钠 | 0.010 |
| 氯化钾 | 0.010 |
| 山梨醇 | 4.200 |
| 苯扎氯铵 | 0.006 |
| 纯水 | 加至100克 |
| 盐酸，1N | pH调节剂，必要时加 |
| 氢氧化钠，1N | pH调节剂，必要时加 |
本处方为浅黄色澄明液体，pH4.0-5.0，其渗透压为250-310mOsm/kg，使用醋酸钠、醋酸缓冲体系。
上述实验数据均取自本公司所做的实验。
Claims (6)
1、一种环丙沙星眼制剂，其特征在于，该制剂主要由74～99.8％的纯水、0.1～1.0％的环丙沙星和2～10％的泊洛沙姆Pluronic F-127及甘露醇组成，pH为4.0～7.0，眼制剂中各成分的量相加为100％，单位为重量百分数。
2、如权利要求1所述的环丙沙星眼制剂，其特征在于，环丙沙星为碱基或盐酸盐或乳酸盐。
3、如权利要求1所述的环丙沙星眼制剂，其特征还在于，在制剂中再增加缓冲系统和/或防腐剂。
4、如权利要求3所述的环丙沙星眼制剂，其特征在于，缓冲系统为醋酸缓冲体系或磷酸缓冲体系或硼酸缓冲体系或枸橼酸缓冲体系或三重缓冲体系或混合缓冲体系和/或其它生物学缓冲体系。
5、如权利要求3所述的环丙沙星眼制剂，其特征在于，防腐剂为苯扎氯铵或苯扎溴铵或依地酸二钠，或其组合。
6、如权利要求1所述的环丙沙星眼制剂在制造滴眼剂或耳用制剂或滴鼻剂或鼻喷剂中的应用。
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| CN 200410014664 CN1263451C (zh) | 2004-04-14 | 2004-04-14 | 环丙沙星眼制剂及其制药用途 |
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| CN 200410014664 CN1263451C (zh) | 2004-04-14 | 2004-04-14 | 环丙沙星眼制剂及其制药用途 |
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