CN106794112B - 在初级包装容器中提供含有活性药物成分的干燥固体产品的方法 - Google Patents

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Abstract

公开了在初级包装容器(6)中提供含有活性药物成分的干燥固体产品(4)的方法。该方法包括如下步骤：‑提供初级包装容器(6)；‑提供与所述初级包装容器(6)不同的干燥筒(1)，所述干燥筒(1)由适于容纳待干燥的液体产品(3)的材料制成，其中所述待干燥的液体产品(3)包含活性药物成分，并且其中所述干燥筒(1)由导热率高于玻璃的导热率的材料制成；‑将待干燥的液体产品(3)填充到所述干燥筒(1)中；‑干燥在所述干燥筒(1)中待干燥的液体产品(3)，以形成含有活性药物成分的干燥固体产品(4)；‑将干燥固体产品(4)从干燥筒(1)转移到初级包装容器(6)中。

Description

在初级包装容器中提供含有活性药物成分的干燥固体产品的 方法
技术领域
本发明涉及如独立权利要求所详细说明的在初级包装容器中提供含活性药物成分的干燥固体产品的方法。
背景技术
用于肠胃外使用的某些药物不能在液相中长时间稳定地储存。例如，长时间应被理解为包括至少十八个月的时间间隔，在该时间间隔期间药品将保存在通常为2℃至8℃的温度下。在液相中不能长时间稳定储存的这些药物通常以包含一种或多种活性药物成分(API)的固体产品的形式储存。活性药物成分是制剂中具有生物活性的物质。例如，活性药物成分对疾病诊断、预防、治疗或治愈产生直接影响。产品包含一种或多种活性药物成分(API)，其可以是例如一种或多种蛋白质、抗体、小分子等。除了一种或多种活性药物成分(API)之外，产品还可以包含通常称为赋形剂的其它非活性药物成分。如上面已经讨论过的，液体产品可以被干燥以形成具有或不具有赋形剂的包含所述一种或多种活性药物成分(API)的固体产品。可以通过冻干(冷冻干燥)或喷雾干燥或任何其它干燥方法来干燥液体产品。这方面是特别有利的，因为将包括API的产品进行干燥，特别是对包含API的产品进行冷冻干燥是生产包含API的固体产品的温和方法，使得干燥固体产品可以长时间与液体溶剂分开稳定储存。如此获得的固体产品可以稳定地储存在例如小瓶、注射器、药筒(cartridges)中或在双室注射器/双室药筒中的一个室中。为了重构用于肠胃外使用的药物，将固体产品溶解在液体稀释剂中。例如，液体溶剂可以是注射用水、盐水、注射用抑菌水(含有一种或多种防腐剂)或任何其它合适的液体溶剂(稀释剂)。
作为示例，双室注射器/药筒的注射器头部可以形成为类似小瓶(即，药筒)，可以形成为包含鲁尔锥体(luer cone)或鲁尔滑块(luer slip)，或者可以包括含有针的椎体(放入针注射器中)。对于双室注射器/双室药筒，将一个分离中间柱塞布置在注射器筒中的两个室之间的密封位置，其中柱塞将两个室彼此密封。通过对与双室注射器/双室药筒的末端柱塞连接的柱塞杆施加压力，末端柱塞沿朝向注射器/药筒头部的方向移动，并向液体溶剂施加压力，这导致中间柱塞从其密封位置移动进入旁路位置，其中允许液体溶剂流入包括含有API的固体产品的室中。然后将待施用的药物重构以用于随后对患者施用，其中通过将柱塞进一步移向注射器/药筒头部进行施用。
在包含彼此分离的干燥固体产品和液体溶剂的双室注射器/药筒的处理中，在通过注射器/药筒头部填充含有API的液体产品之前，分隔中间柱塞通常插入其密封位置中(将注射器头部限制为适于通过注射器头部填充的设计)。然后将注射器筒转移到干燥室中，其中通过强制水蒸发或液体产品的升华形成干燥。
干燥含有API的液体产品所需的时间受制造双室注射器的材料的导热性的影响很大。通常，诸如小瓶、药筒、注射器和双室注射器的初级包装容器由玻璃或塑料材料制成，所有类型的材料仅具有差的导热性。其结果是，为了获得干燥固体产品，需要较长的时间间隔来完成含有API的液体产品的干燥。此外，双室注射器/药筒的两个室沿着注射器的纵向延伸排列顺序排列，从而导致相当长的双室注射器/药筒，而包含API的液体产品仅布置在这些室的一个中。因此，当双室注射器/药筒占据干燥室的相当大的空间时，实际上仅使用少量的占用空间进行干燥，因为待干燥的液体产品仅布置在双重室注射器/药筒的一个室中。因此，干燥室在完成干燥所需的时间和双室注射器/双室药筒所占据的空间方面都是使用效率低下的。显而易见的是，干燥室的这种低效率的使用影响了整个生产过程的效率，因此需要进行改进。
发明内容
因此，本发明的目的是克服填充的初级包装容器，特别是包括固体干燥产品和液体溶剂的双室注射器/双室药筒的生产方法的前述缺点，并提出用于在这种初级包装容器(例如小瓶、注射器、药筒、双室注射器或双室药筒)中提供干燥固体产品的改进的方法。
为了实现该目的，本发明提出了一种在初级包装容器中提供含有活性药物成分的干燥固体产品的方法，正如由独立权利要求的特征所具体说明的。
具体地，根据本发明的方法包含以下步骤：
-提供初级包装容器；
-提供与所述初级包装容器不同的干燥筒，所述干燥筒由适于容纳待干燥的液体产品的材料制成，其中所述待干燥的液体产品包含活性药物成分，并且其中所述干燥筒由导热率高于玻璃的导热率的材料制成；
-将待干燥的液体产品填充到所述干燥筒中；
-干燥在所述干燥筒中的液体产品，以形成含有活性药物成分的干燥固体产品；
-将干燥固体产品从干燥筒转移到初级包装容器中。
在本发明上下文中使用的“初级包装容器”应被理解为是指注射器、药筒或双室注射器或双室药筒，或小瓶。在本发明上下文中使用的“活性药物成分”应理解为如上所讨论的，并且这也适用于术语“液体产品”和“固体产品”。“玻璃的导热性”是已知的(并特别是包括在25℃时的导热率为1.05W/mK)。术语“干燥”应被理解为包括冻干(冷冻干燥)或喷雾干燥或适用于干燥含有一种或更多种活性药物成分(API)的液体产品的任何其它干燥方法。
根据本发明的方法可以提供多个优点：干燥含有API的液体产品所需的时间可以通过使用可由具有优异导热性的材料制成的单独的干燥筒(与初级包装容器不同)来减少。此外，通过使用与注射器筒不同的单独的干燥筒，可以显著减少干燥室中占据的空间。特别地，单独的干燥筒的长度可以选择为比双室注射器/双室药筒的长度显著短，因为干燥筒必须只能为待干燥的液体产品提供足够的空间。因此，可以更有效地利用干燥室中可用的空间，因为与双室注射器/双室药筒相当大体积的小瓶/注射器筒相比，在干燥室中可以同时布置相当多数量的单独的干燥筒。由于在干燥筒中形成的干燥固体产品的直径小于初级包装容器的开口直径，干燥固体的可润湿表面与干燥固体在初级包装容器(特别是如果初级包装是小瓶)中直接形成的工艺相比更大。较大的可润湿表面可能导致干燥固体产品溶解在液体溶剂中以重构待施用的药物时重构时间更短。
根据本发明方法的一个方面，通过冻干待干燥的液体产品来实施所述将待干燥的液体产品干燥的步骤，并且其中所述干燥固体产品是冻干物。冻干(冷冻干燥)包含API的液体产品是产生包含API的固体产品的温和方法，使得干燥固体产品可以长时间与液体溶剂分开地稳定存储(关于长时间含义，见上文)。
根据本发明方法的另一方面，所述干燥筒由金属或与待干燥的液体产品和经干燥的固体产品相容的除了金属之外的材料制成。在这方面，术语“相容性”在某种意义上被理解为使得材料不与其中所含的产品或组分反应。金属(例如铝或不锈钢)具有优异的导热性并且非常坚固，不破裂并且可以容易地清洁和灭菌以再次使用，使得它们特别适合于生产包含一种或更多种活性药物成分(API)的干燥固体产品。其它材料(例如某些类型的塑料)特别适用于仅一次使用而不再使用。由上述材料制成的干燥筒可以通过批量处理(单个单元处理，如常规小瓶生产线)或托盘处理(在如常规注射器生产线的阵列中同时处理多个单元)实现。此外，由于其优异的导热性，可以减少干燥含有API的液体产品所需的时间。
例如，由不锈钢或铝制成的干燥筒比由玻璃制成的注射器筒的导热率好大约15-200倍，同时这些材料坚固，可以容易地清洁和灭菌以再次使用，并在药物生产中普遍接受。
根据根据本发明的方法的另一方面，干燥筒的内壁涂覆有适于处理含有活性药物成分的液体产品以及适于处理含有活性药物成分的干燥固体产品的涂料。涂覆有涂料的内壁当沿着干燥筒的涂覆内壁移动柱塞时表现出比干燥筒的未涂覆内壁小的摩擦力和/或防止液体产品和干燥固体产品与制成未涂覆的干燥筒的材料反应。
这方面是有利的，因为它将允许使用由药物生产中通常不优选的材料制成的干燥筒。然而，“惰性”的涂覆内壁(即既不与待干燥的液体产品反应也不与干燥固体产品反应)能够使用由这种通常可能不是优选的材料制成的干燥筒。然而，即使干燥筒由优选的材料(例如上述材料)制成，干燥筒内壁上的涂料仍然可以提供促进柱塞移位和另外所述涂层对干燥筒内壁进行保护的优点。
根据本发明的方法的另一个有利方面，干燥筒的长度比初级包装容器(例如注射器筒)的长度短至少20％，并且具有的内径比初级包装容器的内径(例如注射器筒的开口端)小。
如已经提及的，通过使用长度短于初级包装的干燥筒，干燥室中占据的空间减小。此外，通过选择干燥筒的内径小于初级包装容器的内径(例如，注射器筒或小瓶的开口端)，可以实现将干燥固体产品从干燥筒平滑地转移到初级包装容器。
如已经提到的，通过选择干燥筒的内径小于初级包装容器的内径(例如注射器筒、药筒或小瓶的开口端)，与在初级包装容器中干燥液体产品的工艺相比，干燥固体产品在转移到初级包装容器之后具有较大的可润湿表面。如已经提到的，较大的可润湿表面可以降低药物的重构时间。
根据本发明方法的另一有利方面，干燥筒形成为具有两个末端的管，两个末端的一端用柱塞密封，而两个末端的另一端是开口的。将干燥固体产品从干燥筒转移到初级包装容器(例如注射器筒)中的步骤包括仅将干燥固体产品或将干燥固体产品与柱塞一起通过初级包装容器的开口端转移到初级包装容器(例如注射器筒)中。
柱塞可以起两个作用。首先，柱塞可以用作干燥筒一端的临时密封。其次，在含有API的液体产品干燥之后并在将干燥固体产品与柱塞一起转移到初级包装(例如双室注射器的注射器筒)中之后，柱塞可用作在双室注射器/双室药筒的两个不同室之间的密封件(双室注射器/双室药筒的情况下为中间柱塞)，或在小瓶的情况下作为密封件。例如，一旦含有API并且任选地包含一种或更多种其它API和赋形剂的干燥固体产品已经转移到双室注射器/双室药筒的一个室中并且转移到注射器筒的柱塞密封该室，液体溶剂可以填充到双室注射器/双室药筒的另一个室中。
根据本发明方法的另一方面中，提供与所述初级包装容器不同的干燥筒的步骤包括同时提供多个干燥筒，所述多个干燥筒被实施成包含多个圆柱形孔的条或板。这方面允许在生产药物中使用标准设备(例如根据ISO 11040-7的条或板)。
根据本发明方法的另一个有利方面，该方法还包括以下步骤
-提供具有比所述初级包装容器的内径(例如注射器筒或小瓶的开口端)小的外径的适配管，所述通气管的内径等于或大于干燥筒的内径，
-将所述适配管放置在所述干燥筒和所述初级包装容器之间，
-将所述适配管部分地插入所述初级包装容器(例如注射器筒)中，然后
-仅将干燥固体产品或将干燥固体产品与柱塞一起从干燥筒通过适配管转移到初级包装容器(例如注射器筒)中。
适配管一旦至少部分地插入初级包装容器中，则保护初级包装容器(其通常由玻璃制成)在干燥固体与柱塞一起或不与柱塞一起从干燥筒转移到初级包装容器(例如注射器筒)期间不破裂。另外，初级包装容器(例如注射器筒)内壁的硅化不会受到不利影响，因为在柱塞转移进入初级包装容器期间柱塞和注射器筒之间没有滑动摩擦。为了将柱塞从干燥筒移出到初级包装容器(例如注射器筒)内的预定位置，首先将适配管插入初级包装容器中。此后，活塞将柱塞和干燥的固体移动通过干燥筒并随后通过适配管，直到柱塞处于与初级包装容器(例如注射器筒)内的预定位置相对应的位置。此后，在活塞将柱塞保持在预定(期望)位置时，将适配管拉回，使得柱塞停留在初级包装容器内的预定位置。一旦通气管被拉回到释放柱塞的程度，柱塞的弹性材料膨胀以密封地接合初级包装容器的内壁。然后柱塞被布置在初级包装容器内的预定位置。
根据本发明方法的另一有利方面，该方法进一步包括提供至少一个另外的干燥筒(该干燥筒含有另外的干燥固体产品)并将另外的干燥固体产品从所述至少一种另外的干燥筒转移进入初级包装容器(如注射器筒)的步骤。
在干燥过程中使用另外的(单独的)干燥筒具有允许将多于一块的干燥固体产品转移到相同的初级包装容器(例如注射器筒)中的优点。特别地，因此可以将不同的干燥固体产品(即从不同液体产品获得的干燥固体产品)以任何量和任何组合转移到相同的初级包装容器中。很明显，在这种情况下，不可能将柱塞和干燥固体产品从每个筒转移到初级包装容器中，而是将包含待转移到初级包装容器中的最后的干燥固体产品的干燥筒的柱塞与最后的干燥固体产品一起转移到初级包装容器中以密封几个干燥固体产品。
此外，使用从含有相同API的液体产品获得的两块或更多块干燥固体产品可能比使用尺寸对应于两块或更多块的尺寸的单一块干燥固体产品有利，因为可以使用两块或更多块干燥固体产品以进一步减少重构和干燥时间。
根据本发明方法的另一个有利方面，该方法还包括以下步骤：
-提供承载有沿着多条平行直线布置的多个所述初级包装容器的初级包装托盘，所述多条平行直线中的每条线具有在其上以预定图案布置的相同数量的初级包装容器(例如根据ISO 11040-7)；
-提供承载有沿着与所述初级包装托盘的多条平行直线相对应的另外多条平行直线布置的多个所述干燥筒的干燥托盘，每个干燥筒包含所述干燥固体产品；
-将沿着所述干燥托盘的所述线布置的干燥筒与沿着所述初级包装托盘的相应的所述线布置的所述初级包装容器对准；
-同时将干燥固体产品从沿着干燥托盘的所述线布置的干燥筒转移到沿着初级包装托盘的相应的所述线布置的对准的初级包装容器；
-相对于彼此移动干燥托盘和初级包装托盘，使得干燥托盘的另一条线的包含干燥固体产品的干燥筒与初级包装托盘的所述线的已经包含干燥固体产品的初级包装容器对准，或与初级包装托盘的另一条线的不含干燥固体产品的初级包装容器对准；
-将干燥的固体同时从干燥托盘的所述另一条线的干燥筒转移到初级包装托盘的对准的所述已经包含转移的干燥固体产品的初级包装容器中，或者转移到对准的所述不含干燥固体产品的初级包装容器中；
-重复相对于彼此移动干燥托盘和初级包装托盘的步骤以及同时将干燥固体产品从干燥托盘的干燥筒转移到初级包装托盘的对准的初级包装容器中的步骤，直到干燥托盘的所有干燥筒的干燥固体产品被转移到初级包装托盘的初级包装容器中。
根据本发明方法的这一方面，通过提供分别承载多个初级包装容器或多个干燥筒的初级包装托盘和干燥托盘，大大减少了生产大量填充的初级包装容器(例如双室注射器/双室药筒或小瓶)所需的时间。它允许同时执行多个干燥固体产品与柱塞一起或不与柱塞一起以逐行方式转移到相应的多个初级包装容器中，而不是一个接一个执行转移。此外，干燥托盘提高了一批中的干燥均匀性。
附图说明
根据本发明的方法的其它有利方面从以下借助附图对本发明的实施方案的详细描述变得显而易见，其中：
图1以流程图示出了相对于现有技术的方法的根据本发明的方法的实施方案；
图2a示出了在根据本发明的方法中使用的干燥筒的实施方案，其包括密封干燥筒一端的柱塞；
图2b示出了在根据本发明的方法中使用的干燥筒的条和板设计，包括将干燥筒一端密封的柱塞；
图3示出了图2a和图2b的柱塞；
图4a示出了将干燥固体产品与柱塞一起从干燥筒转移到注射器筒中的步骤的不同阶段；
图4b示出了作为初级包装容器的小瓶而不是图4a所示的注射器筒；和
图5示出了用于保持沿着多条平行的直线以预定图案在其上布置的多个注射器筒的注射器托盘(例如，根据ISO 11040-7)。
具体实施方式
在图1中，示出了相对于现有技术的方法(图1的上部)的根据本发明的方法的实施方案的步骤(图1的下部)。根据本发明的方法的实施方案和现有技术的方法之间的本质区别可以立即被识别：在现有技术的方法中，所有步骤都使用双室注射器进行，如图1上部左侧所示的标有“DCS”的框所示，而与生产干燥固体产品相关的步骤使用与双室注射器不同的单独干燥筒进行，如图1下部左侧标有“LPC”的框所示。只有在单独的干燥筒中生产干燥固体产品之后，所述干燥固体产品从干燥筒转移到双室注射器中，如从图1下部标有“DCS”的框所显示的那样。
现有技术的方法(参见图1的上部)从将双室注射器的注射器筒的内壁洗涤和硅化的步骤30开始，如标有“洗涤，硅化”框所示，然后是如标有“灭菌”的框所示的灭菌步骤31。图1上部的上一排所示的所有步骤通常在注射器筒以“针向上”方向布置进行，这意味着注射器筒的注射器/筒头部朝上。在灭菌步骤31之后，在步骤32中，通过注射器筒开口的下端将柱塞插入其中，以密封地接合注射器筒的内壁，如标记为“放置中间柱塞”的框所指示的。接下来，在步骤33中，含有活性药物成分的液体产品通过注射器/药筒头部填充，如通过标有“填充：API”的框所指示的，并且通过柱塞密封地接合注射器/药筒的内壁而被阻塞在注射器/药筒中。此后，在步骤34中，将注射器/药筒放置在冷冻干燥器的干燥室中，以通过冷冻干燥来干燥含有活性药物成分的液体产品，如标记为“冷冻干燥”的框所示。冷冻干燥(冻干)后，包含活性药物成分的干燥固体产品存在于注射器/药筒中。
现在转到现有技术方法的下一行(仍然在图1的上部)，在下一步骤35中，将闭合盖放置在注射器/药筒头部上，以关闭注射器/药筒头部，如通过标有“加盖”的框所示的。然后在步骤36中将具有闭合盖的注射器/药筒倒置，使得装有干燥固体产品的筒现在以“针向下”的方向布置，注射器/药筒头部(由封合盖封闭)朝下。因此，注射器/药筒的开口端现在朝上。在接下来的步骤37中，液体溶剂通过注射器/药筒的开口端填充到注射器/药筒中，如标记为“填充：稀释剂”的框所指示的，注射器/药筒的这个开口端现在朝上。在随后的步骤38中，通过注射器/药筒的朝上的开口端将末端柱塞插入注射器/药筒中，如标记为“放置:末端柱塞”的框所指示的，以便密封包含液体溶剂的注射器/药筒的室。包含含有活性药物成分的干燥固体产品和液体溶剂的单个注射器/药筒现在被密封，并且可以根据步骤39在托盘中布置，其中包含固体和液体溶剂两者的多个这样的密封的注射器/药筒被布置成多行和列用于进一步处理，如标记为“铺盘”的框所示。接着是检查步骤40，如标记为“目视检查”的框所示。
与现有技术的方法相反，从根据本发明的方法的实施方案(图1的下部分)可以看出，与生产包含活性药物成分的干燥固体产品相关的那些步骤全部在与注射器/药筒不同的单独的干燥筒中进行，如下面将更详细描述的。这种干燥筒可以是或多或少的圆柱形管，其在两端是开口的，并且通常由不锈钢或铝制成，或者由与液体产品和干燥固体产品相容的另一种材料制成或其内壁上涂覆有这种材料。如果使用另一种材料作为注射器筒的材料，则该另一种材料具有高导热性(高于玻璃的热导率)，并且可以另外具有比通常制成注射器筒的玻璃更好的滑动性能。此外，干燥筒可以由仅用于单次使用的材料制成，使得干燥筒仅使用一次，然后被丢弃，从而避免了两批之间交叉污染的风险。在所述其它材料用作仅用于注射器筒内壁的涂料的情况下，其具有比通常制成注射器筒的玻璃更好的滑动性能。因此，可能不需要对干燥筒内壁的硅化。相反，在第一步骤50中，如标记为“洗涤”的框所示，仅洗涤干燥筒，而在随后的步骤51中，如标记为“灭菌”的框所示，将干燥筒灭菌。此后，在步骤52中，柱塞通过其一端插入干燥筒中，以密封干燥筒的这一端，如标有“放置:中间柱塞”的框所示。该框被标记为“放置:中间柱塞”，因为在根据本发明的方法的所描述的实施方案中，将密封干燥筒的柱塞与干燥固体产品一起转移到初级包装容器中(例如双室注射器/药筒的注射器筒，其中柱塞用作“中间柱塞”)。干燥筒的密封端被布置成朝下(如下面更详细地描述)，使得筒的远离密封端的端部是开口的并且朝上。此后，在步骤53中，含有活性药物成分的液体产品通过朝上的一端被填充到干燥筒中，如标记为“填充:API”的框所示。根据随后的步骤54，将填充有包含活性药物成分的液体产品的干燥筒放入干燥装置的干燥室(例如，放入冷冻干燥器的干燥室)中，然后将包含活性药物成分的液体产品干燥(例如通过冷冻干燥进行冻干，如标示为“冷冻干燥”的框所示)，以形成包含活性药物成分的干燥固体产品。
在再次返回到图1并解释根据本发明的方法的实施方案的其余步骤之前，现在参考图2a、图2b和图3更详细地描述干燥筒的实施方案。
从图2a和图2b可以看出，干燥筒1包括或多或少圆柱形的管10(图2a)或具有执行管10的功能的或多或少圆柱形的孔的条或板(图2b)，管或孔具有比初级包装容器(例如注射器筒)的长度短得多的长度L1。特别地，管10的长度L1比初级包装容器(例如注射器筒)的长度短至少20％。管10在两端开口，管10的下端100略微锥形(漏斗形)，以便容易地插入由可弹性变形材料(例如橡胶)制成的可替换柱塞2。管10具有比柱塞2的外径D3略小的内径D1，而管10的锥形下端部100的内径D2略大于柱塞2的外径D3(参见图3)，从而允许柱塞2顺利地插入管10中。一旦柱塞2已经插入管10中，则其在管10的上端部101仍然开口时密封地接合管10的内壁(或条或板中的相应孔)。在图2a的左侧部分中，具有与管10的内壁密封接合的柱塞2的干燥筒1被显示为含有包含活性药物成分的液体产品3，而在图2a的右手部分中干燥筒1显示为含有包含活性药物成分的干燥固体产品4，其通过例如将干燥筒1中的液体产品3冷冻干燥(冻干)获得。由于干燥筒1的管10的圆筒形状，干燥固体产品的形状也是圆柱形的。
回到图2a，显而易见的是，由于干燥筒1的长度L1与初级包装容器的长度相比显著较短，特别是双室注射器/药筒的长度，可以更有效地使用干燥室的空间(与初级包装容器例如注射器筒相比，可以在干燥室中同时处理更多数量的干燥筒)。此外，由于不锈钢和铝(通常制成干燥筒1的管10的材料)都具有比玻璃(这是通常制成初级包装容器的材料)高得多的导热性，冷冻干燥(冻干)液体产品以形成干燥固体产品(固体冻干物)需要相当少的时间，从而也导致更有效地使用冻干设备。
回到图1，一旦圆柱形的干燥固体产品4已经通过例如冷冻干燥(冻干)获得，必须从干燥筒1通过干燥筒1的开口端101转移到注射器筒中，这是在由标记为“填充:产品&中间柱塞”的框指示的步骤55中实施的。
图4a示出了一个如何可以执行这种转移(与柱塞2一起)的实施方案的不同阶段P1-P5。借助于布置在干燥筒1和初级包装容器6例如双室注射器/双室药筒之间的适配管7实施所述转移，如下面将更详细地解释的。作为示例，初级包装容器在图4a中被实施为双室注射器，但是也可以被实施为小瓶，如图4b所示。
在第一阶段P1中，干燥筒1与适配管7和初级包装容器6对准。干燥筒1含有包含活性药物成分的干燥固体产品4。适配管7具有大致圆柱形的形状，其具有入口端71和圆柱形出口端72。适配管7的内径D5等于或稍大于干燥筒1的管10的内径D1，以使得干燥固体产品4从干燥筒1出来顺利地转移通过适配管7并进入初级包装容器6，如下面将更详细地说明的那样。适配管7还具有比初级包装容器6的内径D4略小的外径D6，以便适配管7插入初级包装容器6中，这也将在下面更详细地说明。适配管7由一种材料制成，其一方面允许柱塞2被方便地推动通过适配管7，同时在将干燥固体产品4与柱塞2一起转移到初级包装容器6中的过程中能够保护可能存在于初级包装容器6内壁上的润滑剂。例如，适配管7可以由任何合适的材料(通常是不锈钢)制成。可以看出，干燥筒1的管10的开口端101位于适配管7的入口端71的中心。在由柱塞2密封的干燥筒1的管10的端部100附近设置有活塞8。
在第二阶段P2中，干燥筒1和适配管7下降，使得适配管7部分地插入初级包装容器6中，使得适配管7的出口端72布置在预定位置处的位置(例如，在被实施为双室注射器的注射器筒的初级包装容器6的壁中形成的旁路61上方)。这是在完成将活塞2与干燥固体产品4一起转移到初级包装容器6中之后将柱塞2布置在初级包装容器6中的预定位置，这将在下面更详细地说明。部分插入的适配管7保护可能存在于初级包装容器6内壁上的润滑剂并且在转移期间保护初级包装容器本身的内壁，使得初级包装容器6的玻璃在干燥固体产品4和柱塞2转移期间不容易破裂。
在第三阶段P3中，活塞8向下移动推动柱塞2向下，从而也将干燥固体产品4向下推动通过适配管7。活塞8向下移动直到柱塞2的下端与适配管7的下端72齐平，使得柱塞2布置在初级包装容器6中的预定位置，其中柱塞2仍然布置在适配管内。此时，干燥固体产品4已被推入初级包装容器6中。
在第四阶段P4中，干燥筒1和适配管7在活塞8保持在其位置时再次向上移动，使得适配管7释放柱塞2，柱塞2在被释放时在预定位置61密封地接合初级包装容器6的内壁(例如，当使用双室注射器/药筒时，在旁路61上方)。
干燥固体产品4和柱塞2的转移现在完成，活塞8、适配管7和干燥筒1可以完全向上移动，这在阶段P5中示出。显而易见的是，在所描述的实施方案中，当初级包装容器被实施为双室注射器/药筒时，柱塞2用作中间柱塞，因为它密封地接合初级包装容器6的内壁，从而在初级包装容器6内形成在柱塞2上方的另外的室，然后在该另外的室中可以填充液体溶剂(稀释剂)。然而，柱塞2也不必一定与干燥固体产品4一起转移。例如，如果柱塞2由于任何原因不适合用作双室注射器的中间柱塞，或者不需要柱塞(例如，在初级包装容器是小瓶或初级包装容器是双室注射器但是将被填充多于一个的干燥固体产品的情况下)，可以跳过阶段P4，使得柱塞2然后仍然布置在适配管7的内部。然后可以将适配管7与柱塞2一起移除，并且在单独的步骤中，中间柱塞可以插入双室注射器/药筒中，或者可以将瓶塞(stopper)插入小瓶中。然而，显而易见的是，将干燥固体产品4与柱塞2一起转移到初级包装容器中是特别高效的，因为在这种情况下，将密封柱塞插入初级包装容器并将干燥固体产品转移到初级包装容器中的步骤可以在单个步骤中一起执行，从而使该方法的该实施方案特别高效。
图4b示出了可以将小瓶用作图4a所示的各个阶段P1-P5中的初级包装容器6(显而易见的是，代替将中间柱塞放入双室注射器/药筒中，将瓶塞插入小瓶中)。
再次返回到图1(下部)，在干燥固体产品4和柱塞2已经在步骤55中转移到注射器筒中之后，在随后的步骤56中，将液体溶剂填充到双室注射器/药筒6的在柱塞2上方形成的另外的室中(见图4a)，如图1中用标有“填充：稀释剂”的框所示。在随后的步骤57中，将末端柱塞插入注射器筒中，如由标记为“放置:末端柱塞”的框所示。接着是检查步骤58，如标记为“目视检查”的框所示。
双室注射器(代表初级包装容器6)的注射器筒现在被密封并且包含含有活性药物成分的干燥固体产品4和液体溶剂，然而，它们被储存在注射器筒的彼此密封的不同室中。显而易见的是，可以通过将末端柱塞移向注射器筒的注射器头部来实现溶液(用于肠胃外使用的药物)的重构，使得液体溶剂将柱塞2推向递送端，从而打开旁路61并且允许液体溶剂流过旁路61进入储存干燥固体产品4的室中。然后将包含活性药物成分的干燥固体产品4溶解在液体溶剂中，从而待注射的溶液(体现用于胃肠外使用的药物)得以重构。
图5示出了保持代表初级包装容器6的一个注射器筒的初级包装托盘62。在生产过程中，托盘62完全装载有沿多个平行直线63布置的初级包装容器6，例如，根据ISO 11040-7(尽管为了简单起见，图5中仅示出了一个注射器筒)。初级包装托盘62沿着直线63承载相同数量的初级包装容器6。在图4a中以横截面示出的干燥托盘11非常相似，并且承载以与初级包装托盘62中的初级包装容器6相同的方式布置的干燥筒1。每个干燥筒1含有干燥固体产品4。初级包装的进一步处理与图4a所示的阶段P1至P5类似，但是逐行地进行，即包含在一条线的干燥筒1中的所有干燥固体产品4与柱塞2一起同时转移到相应的线63的初级包装容器6中。
使用托盘处理初级包装容器包括在阶段P5之后的附加阶段(未示出)。在该附加阶段期间，初级包装托盘62和干燥托盘11相对于彼此移动，例如垂直于线63，以便将包含干燥固体产品4的另一条线的干燥筒1与同一条或另一条线63的初级包装容器6对准。
在第一种情况下，其中新一条线的干燥筒1与同一条线63的初级包装容器6对准，显然另外的干燥固体产品4将根据阶段P1至P5被转移到已经含有干燥固体产品4的初级包装容器6中。这种“第一种情况”可以以任何预定数量重复，以将任何数量的相同或不同的干燥固体产品4(甚至可能来自不同的干燥托盘11)转移到相同的初级包装容器6中。这可以通过在转移干燥固体产品期间跳过阶段P4并将柱塞2留在适配管7内来实现。显而易见的是，只有在预定数量的相同或不同的干燥固体产品4中的最后一个被转移到相同的初级包装容器6中之后，柱塞2可以被转移到初级包装容器6中，以密封包含干燥固体产品4的室。
在第二种情况下，其中新一条线的干燥筒1已经与新一条线63的初级包装容器6对准，明显地，第一干燥固体产品4将被转移到空的初级包装容器6中，与柱塞2一起(如果只有一个干燥固体产品4必须被转移到初级包装容器6中)，或者如果多于一个的干燥固体产品4必须被转移到同一个初级包装容器6中，则不需要柱塞2。
重复阶段P1至P5(以及上述附加阶段)，直到干燥托盘11的所有干燥筒1的干燥固体产品4已经转移到初级包装托盘62的初级包装容器6中。
虽然已经借助附图描述了本发明的实施方案，但是显而易见的是，已经仅通过示例的方式描述了这些实施方案。对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的教导的情况下，可以进行各种修改和变化。因此，意图是这些修改和变化在所附权利要求书的范围内。

Claims (10)

1.在初级包装容器(6)中提供含有活性药物成分的干燥固体产品(4)的方法，所述方法包括以下步骤：
-提供初级包装容器(6)；
-提供与所述初级包装容器(6)不同的干燥筒(1)，所述干燥筒(1)由适于容纳待干燥的液体产品(3)的材料制成，其中所述待干燥的液体产品(3)包含活性药物成分，并且其中所述干燥筒(1)由导热率高于玻璃的导热率的材料制成；
-将待干燥的液体产品(3)填充到所述干燥筒(1)中；
-干燥在所述干燥筒(1)中的液体产品(3)，以形成含有活性药物成分的干燥固体产品(4)；
-将干燥固体产品(4)从干燥筒(1)转移到初级包装容器(6)中；
所述方法还包括以下步骤：
-提供具有比所述初级包装容器(6)的内径(D4)小的外径(D6)的适配管(7)，所述适配管(7)的内径(D5)等于或大于干燥筒(1)的内径(D1)，
-将所述适配管(7)放置在所述干燥筒(1)和所述初级包装容器(6)之间，
-将所述适配管(7)部分地插入所述初级包装容器(6)中，然后
-仅将干燥固体产品(4)或将干燥固体产品(4)与柱塞(2)一起从干燥筒(1)通过适配管(7)转移到初级包装容器(6)中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，通过冻干待干燥的液体产品(3)来实施将待干燥的液体产品(3)干燥的步骤，并且其中所述干燥固体产品(4)是冻干物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述干燥筒(1)由金属或与待干燥的液体产品和经干燥的固体产品相容的除了金属之外的材料制成。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述干燥筒(1)仅用于干燥所述液体产品一次，并且不重复利用。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述干燥筒(1)的内壁涂覆有适于加工含有活性药物成分的液体产品(3)以及加工包含活性药物成分的干燥固体产品(4)的涂料，其中当沿着干燥筒(1)的涂覆的内壁移动柱塞时，涂覆有涂料的内壁表现出比干燥筒的未涂覆的内壁小的摩擦，和/或防止液体产品(3)和干燥固体产品(4)与制成未涂覆的干燥筒的材料发生反应。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述干燥筒(1)具有比所述初级包装容器(6 )的长度短至少20％的长度(L1)，并且具有比所述初级包装容器(6)的内径(D4)小的内径(D1)。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述干燥筒(1)是具有两个末端的管(10)，两个末端的一端用柱塞(2)密封，两个末端的另一端则是开口的，并且其中将干燥固体产品(4)从干燥筒(1)转移到初级包装容器(6)中的步骤包括仅将干燥固体产品(4)或将干燥固体产品(4)与柱塞(2)一起通过管(10)的开口端转移进入初级包装容器(6)中。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，提供与所述初级包装容器(6)不同的干燥筒的步骤包括同时提供多个干燥筒，所述多个干燥筒被实施成包含多个圆柱形孔的条或板。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括以下步骤：
-提供含有另外的干燥固体产品(4)的至少一个另外的干燥筒(1)和
-将所述另外的干燥固体产品(4)从所述至少一个另外的干燥筒(1)转移到所述初级包装容器(6)中。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括以下步骤：
-提供承载有沿着多条平行直线(63)布置的多个所述初级包装容器(6)的初级包装托盘(62)，所述多条平行直线(63)中的每条线(63)具有在其上以预定图案布置的相同数量的初级包装容器(6)；
-提供承载有沿着与所述初级包装托盘(62)的多条平行直线(63)相对应的另外多条平行直线布置的多个所述干燥筒(1)的干燥托盘(11)，每个干燥筒(1)包含所述干燥固体产品(4)；
-将沿着所述干燥托盘(11)的所述线布置的干燥筒(1)与沿着所述初级包装托盘(62)的相应的所述线(63)布置的所述初级包装容器(6)对准；
-同时将干燥固体产品(4)从干燥托盘(11)的所述线的干燥筒(1)转移到初级包装托盘(62)的相应的所述线(63)的对准的初级包装容器(6)；
-相对于彼此移动干燥托盘(11)和初级包装托盘(62)，使得干燥托盘(11)的另一条线的包含干燥固体产品(4)的干燥筒(1)与初级包装托盘(62)的所述线(63)的已经包含转移的干燥固体产品(4)的初级包装容器(6)对准，或与初级包装托盘(62)的另一条线(63)的不含干燥固体产品(4)的初级包装容器(6)对准；
-将干燥固体产品(4)同时从干燥托盘(11)的所述另一条线(63)的干燥筒(1)转移到初级包装托盘(62)的对准的所述已经包含转移的干燥固体产品(4)的初级包装容器(6)中，或者转移到对准的所述不含干燥固体产品(4)的初级包装容器(6)中；
-重复相对于彼此移动干燥托盘(11)和初级包装托盘(62)的步骤以及同时将干燥固体产品(4)从干燥托盘(11)的干燥筒(1)转移到初级包装托盘(62)的对准的初级包装容器(6)中的步骤，直到干燥托盘(11)的所有干燥筒(1)的干燥固体产品(4)被转移到初级包装托盘(62)的初级包装容器(6)中。
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