CN106699749B - 5-胡椒基噻唑衍生物作为抗癌药物的应用 - Google Patents

5-胡椒基噻唑衍生物作为抗癌药物的应用 Download PDF

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唐玉婷
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Abstract

本发明涉及化学结构式I所示的5‑胡椒基噻唑衍生物或其盐在制备抗癌药物中的应用：其中，R选自：C1～C2烷基；C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、乙氧甲酰基或三氟甲基；所述盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。

Description

5-胡椒基噻唑衍生物作为抗癌药物的应用
技术领域
本发明涉及化合物的新用途，具体是5-胡椒基噻唑衍生物在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
中国发明专利[CN 104530035A，2015年4月22日公开]描述了5-胡椒基-4-烷基-2-芳氨基噻唑衍生物或其盐在制备抗农用杀菌剂和杀虫剂中的应用。胡艾希等描述了5-苄基-4-烷基-2-芳氨基噻唑衍生物及其盐在制备抗癌药物中的应用[高等学校化学学报，2013，34(7)：1646～1652；中国发明专利CN 102070556B，2013年3月20日授权；中国发明专利CN 102319244A，2012年1月18日公开]。
发明内容
本发明的目的在于提供化学结构式Ⅰ所示的5-胡椒基噻唑衍生物或其盐在制备抗癌药物中的应用：
其中，R选自：C1～C2烷基；C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、乙氧甲酰基或三氟甲基；所述盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
本发明的目的在于提供了5-胡椒基噻唑衍生物选自：5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氟苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-溴苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-[3-(三氟甲基)苯氨基]噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-[4-(三氟甲基)苯氨基]噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-硝基苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-乙氧甲酰基苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3，4-二氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3，5-二氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氟-3-氯苯氨基)噻唑或5-胡椒基-4-叔丁基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯氨基]噻唑。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
5-胡椒基噻唑衍生物或其盐具有良好的抗癌活性。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-甲基苯氨基)噻唑的制备
2mmol 2，2-二甲基-5-(3，4-亚甲二氧基)-4-溴-3-戊酮、2mmol 2-甲基苯基硫脲，15mL丙酮，回流8h，反应液用氨水调节pH7，柱层析得黄色油状物5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-甲基苯氨基)噻唑，收率60.4％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(s，9H，3×CH3)，2.34(s，3H，CH3)，4.06(s，2H，CH2)，5.94(s，2H，OCH2O)，6.62～6.75(m，3H，C6H3)，7.01～7.26(m，4H，C6H4)。
实施例2
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑的制备
制备方法同实施例1，反应8h，得到黄色油状物5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑，收率65.4％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.45(s，9H，3×CH3)，2.33(s，3H，CH3)，4.08(s，2H，CH2)，5.96(s，2H，OCH2O)，6.64～6.77(m，3H，C6H3)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H，C6H44-H)，7.07(d，J＝7.6Hz，2H，C6H46-H)，7.08(s，1H，C6H42-H)，7.22(t，J＝8Hz，1H，C6H45-H)。
实施例3
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑的制备
制备方法同实施例1，反应6h，得到黄色油状物5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑，收率48.9％；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.41(s，9H，3×CH3)，4.11(s，2H，CH2)，5.95(s，2H，OCH2O)，6.65～6.76(m，3H，C6H3)，7.12～7.23(m，3H，C6H44，5，6-H)，7.60(s，1H，C6H42-H)。
实施例4
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-溴苯氨基)噻唑的制备
制备方法同实施例1，反应6h，得到黄色固体5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-溴苯氨基)噻唑，收率51.1％，m.p.118～120℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.41(s，9H，3×CH3)，4.10(s，2H，CH2)，5.95(s，2H，OCH2O)，6.65～6.76(m，3H，C6H3)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H，C6H42，6-H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H，C6H43，5-H)。
实施例5
5-胡椒基-4-叔丁基-2-[4-(三氟甲基)苯氨基]噻唑的制备
制备方法同实施例1，反应6h，得到黄色油状物5-胡椒基-4-叔丁基-2-[4-(三氟甲基)苯氨基]噻唑，收率74.5％，；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.43(s，9H，3×CH3)，4.12(s，2H，CH2)，5.96(s，2H，OCH2O)，6.66～6.77(m，3H，C6H3)，7.42(d，J＝8.4Hz 2H，C6H42，6-H)，7.56(d，J＝8.4Hz，2H，C6H43，5-H)。
实施例6
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑的制备
2mmol 2，2-二甲基-5-(3，4-亚甲二氧基)-4-溴-3-戊酮、2mmol 4-甲氧基苯基硫脲，15mL乙醇，回流8h，反应液用氨水调节pH7，蒸去部分溶剂，冷冻析晶，过滤，干燥，得黄色固体5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑，收率27.0％，m.p.147.0～149.0℃；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.34(s，9H，3×CH3)，3.73(s，3H，OCH3)，4.05(s，2H，CH2)，5.98(s，2H，OCH2O)，6.67(d，J＝8Hz，1H，C6H35-H)，6.75(s，1H，C6H32-H)，6.84(d，J＝8Hz，1H，C6H36-H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H，C6H43，5-H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H，C6H42，6-H)，9.48(s，1H，NH)。
实施例7
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-乙氧甲酰基苯氨基)噻唑的制备
制备方法同实施例6，反应6h，得米白色固体5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-乙氧甲酰基苯氨基)噻唑，收率75.3％，m.p.177～180℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.38(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.44(s，9H，3×CH3)，4.12(s，2H，CH2)，4.35(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，5.96(s，2H，OCH2O)，6.67(d，J＝8Hz，1H，C6H35-H)，6.69(s，1H，C6H32-H)，6.76(d，J＝8Hz，1H，C6H36-H)，7.34(d，J＝8.8Hz，2H，C6H42，6-H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H，C6H43，5-H)。
实施例8
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3，4-二氯苯氨基)噻唑的制备
制备方法同实施例1，反应8h，得到黄色固体5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3，4-二氯苯氨基)噻唑，收率69.0％，m.p.124～126℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.41(s，9H，3×CH3)，4.11(s，2H，CH2)，5.95(s，2H，OCH2O)，6.65～6.76(m，3H，C6H3)，1.55(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.8Hz，ClC6H36-H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H，ClC6H35-H)，7.63(d，J＝2.8Hz，ClC6H32-H)。
实施例9
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3，5-二氯苯氨基)噻唑的制备
制备方法同实施例1，反应8h，得到黄色固体5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3，5-二氯苯氨基)噻唑，收率64.4％，m.p.99～101℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.41(s，9H，3×CH3)，4.12(s，2H，CH2)，5.95(s，2H，OCH2O)，6.65～6.76(m，3H，C6H3)，6.96(t，J＝1.6Hz，1H，ClC6H34-H)，7.34(d，J＝1.6Hz，2H，ClC6H32，6-H)。
实施例10
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氟-3-氯苯氨基)噻唑的制备
制备方法同实施例1，反应8h，得到黄色固体5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氟-3-氯苯氨基)噻唑，收率77.4％，m.p.100～102℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.51(s，9H，3×CH3)，4.07(s，2H，CH2)，5.98(s，2H，OCH2O)，6.63～6.79(m，3H，C6H3)，7.15～7.40(m，3H，FC6H3)。
实施例11
5-胡椒基噻唑衍生物(Ⅰ)及其盐的制备
其中R选自：C1～C2烷基；C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、乙氧甲酰基或三氟甲基。所述盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
按中国发明专利[CN104530035A，2015.4.22公开]方法制备5-胡椒基噻唑衍生物(Ⅰ)。
其中，5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氟苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-[3-(三氟甲基)苯氨基]噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-硝基苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3，4-二甲基苯氨基)噻唑和5-胡椒基-4-叔丁基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯氨基]噻唑及其盐按中国发明专利[CN104530035A]方法制备。中国发明专利[CN104530035A]公开了这些化合物的物性和谱图数据。
实施例12
5-胡椒基噻唑衍生物及其盐的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：5-胡椒基噻唑衍生物(Ⅰ)及其盐。
其中R选自：C1～C2烷基；C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、乙氧甲酰基或三氟甲基。
所述盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
细胞系：宫颈癌细胞系Hela、肺腺癌细胞系A549和乳腺癌细胞系MCF-7(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对Hela细胞、A549细胞和MCF-7细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置5个浓度梯度(0.010μmol/mL、0.030μmol/mL、0.100μmol/mL、0.300μmol/mL和1.000μmol/mL)，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
(1)细胞抑制率计算：
(2)IC50值计算
试样浓度对数值与细胞抑制率线性回归，利用软件计算试样对细胞的半数抑制浓度IC50值。优选化合物对Hela细胞、A549细胞和MCF-7细胞的IC50见表1～3。
表1 5-胡椒基噻唑衍生物对Hela细胞的抑制活性
5-胡椒基噻唑衍生物 IC<sub>50</sub>，μmol/L
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-氯苯氨基)噻唑 8.27±0.89
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑 6.43±3.02
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-硝基苯氨基)噻唑 4.15±0.01
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3，4-二氯苯氨基)噻唑 7.83±2.17
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3，5-二氯苯氨基)噻唑 5.80±0.59
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氟-3-氯苯氨基)噻唑 4.60±0.52
5-胡椒基-4-叔丁基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯氨基]噻唑 2.07±0.88
表2 5-胡椒基噻唑衍生物对A549细胞的抑制活性
5-胡椒基噻唑衍生物 IC<sub>50</sub>，μmol/L
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑 7.57±0.22
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氟苯氨基)噻唑 5.81±0.27
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑 6.84±0.21
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-氯苯氨基)噻唑 2.06±0.09
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑 9.19±1.03
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑 5.00±0.94
5-胡椒基-4-叔丁基-2-[4-(三氟甲基)苯氨基]噻唑 9.22±1.64
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-硝基苯氨基)噻唑 8.26±0.18
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-乙氧甲酰基苯氨基)噻唑 8.51±4.30
5-胡椒基-4-叔丁基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯氨基]噻唑 3.52±0.49
表3 5-胡椒基噻唑衍生物对MCF-7细胞的抑制活性
5-胡椒基噻唑衍生物 IC<sub>50</sub>，μmol/L
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑 4.91±0.03
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑 4.49±0.49
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑 8.99±0.97
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-氯苯氨基)噻唑 3.00±0.25
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑 3.48±0.12
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑 4.66±0.25
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-溴苯氨基)噻唑 4.71±0.81
5-胡椒基-4-叔丁基-2-[3-(三氟甲基)苯氨基]噻唑 3.32±0.31
5-胡椒基-4-叔丁基-2-[4-(三氟甲基)苯氨基]噻唑 3.54±1.90
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑 9.36±1.68
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-硝基苯氨基)噻唑 2.55±0.34
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-乙氧甲酰基苯氨基)噻唑 5.95±0.37
5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氟-3-氯苯氨基)噻唑 8.66±0.38
5-胡椒基-4-叔丁基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯氨基]噻唑 9.03±0.96
活性测试结果显示，5-胡椒基噻唑衍生物或其盐对宫颈癌细胞(Hela细胞)、人肺腺癌细胞(A549细胞)和人乳腺癌细胞(MCF-7细胞)具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Claims (2)

1.化学结构式Ⅰ所示的5-胡椒基噻唑衍生物或其盐在制备抗癌药物中的应用：
其中，R选自：C1～C2烷基；C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；X1、X5选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴或硝基；X2、X4选自：氢、氘、C1～C2烷基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基；X3选自：氢、氘、C1～C2烷基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、硝基、乙氧甲酰基或三氟甲基；所述盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
2.权利要求1所述的应用，其中式Ⅰ所示的5-胡椒基噻唑衍生物选自：5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-甲基苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-氟苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氟苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(2-氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3-溴苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-溴苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-[3-(三氟甲基)苯氨基]噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-[4-(三氟甲基)苯氨基]噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-甲氧基苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-硝基苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-乙氧甲酰基苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3，4-二氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(3，5-二氯苯氨基)噻唑、5-胡椒基-4-叔丁基-2-(4-氟-3-氯苯氨基)噻唑或5-胡椒基-4-叔丁基-2-[3，5-二(三氟甲基)苯氨基]噻唑。
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