CN106661062A - 用于制备结晶dtpmp的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及呈三种多晶型形式的纯的氨基亚烷基膦酸DTPMP的结晶物，以及涉及通过优选从包含DTPMP的水性产物混合物一步结晶获得固体结晶DTPMP的方法，其中所述方法包括以下步骤：a)将包含DTPMP的晶种引入包含以质量计占总重量份额10％至65％范围的DTPMP的水性粗产物，直至悬浮液密度在1至25％范围内，b)将动能输入水性粗产物，沉淀出包含以质量计占总量至少75％、作为纯酸的DTPMP的结晶物，c)通过沉降和/或过滤从水性粗产物中取出所形成的结晶物，从而以结晶物形式获得作为固体终产物的DTPMP。

Description

用于制备结晶DTPMP的方法

技术领域

本发明涉及呈三种晶型改性形式的纯的氨基亚烷基膦酸DTPMP的结晶物和通过由包含DTPMP的水性产物混合物优选一步结晶获得固体结晶DTPMP的方法。

背景技术

氨基亚烷基膦酸数十年以来以每年约100,000吨活性成分分子的数量级得到广泛使用。主要使用领域为洗涤剂和清洁剂工业以及各种水处理技术，其中氨基亚烷基膦酸及其盐起多功能添加剂的作用。

取决于制造条件，氨基亚烷基膦酸主要以水溶液形式销售。对于特别的应用，如以粉末状、块状或糊状制剂使用所必需的固体氨基亚烷基膦酸必须由水性合成溶液在额外的方法步骤中制备。氨基亚烷基膦酸系列中，基于仅难由水溶液结晶的二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)(DTPMP)的液体产品占有高份额。

对此的原因在于对大量金属离子的非常好的络合力，对水硬度的优异的稳定性，连同固体颗粒的显著的分散能力和保护金属表面免于腐蚀。这导致DTPMP的各种使用领域，例如在洗涤和清洁过程中以及作为在稳定过氧化物漂白剂时的螯合剂和作为用于处理饮用水、工业生产用水以及油田水处理的添加剂。

因此存在对DTPMP产品的大量需求，所述DTPMP产品优选不含伴随离子和没有颜色并且不仅可以水性溶液而且可以固体提供，从而对配方设计者开启大量新的使用可能性。

用于制备DTPMP的方法是已知的并且例如详细公开于DE3128755A1或EP1838720B1中。然而，在目前商购可得的基于DTPMP的产品仅具有不足的纯度并且仅以水性产品存在。

商业上DTPMP仅以水性溶液获得。目前市场上提供的水性产品虽然不含伴随离子，但具有明显量的杂质，从而使得其始终显示出褐色的颜色和此外明显特有的气味。这限制了应用技术方面极其灵活的氨基亚烷基膦酸的实际应用性。

为此例如由US4,477,390A已知完全的水性DTPMP浓缩物，其在室温时是储存稳定的，其中DTPMP仅与其较少取代的代表物(D3A和D4A)的混合物形式并通过添加以重量计至少18至22％的高浓度非氧化性无机酸(例如HCl)保持在溶液中。

文献中存在各种各样的尝试来改进氨基亚烷基膦酸的水性溶液的产品品质或者提高产品多样性。除了用于优化合成的各种变体以外，还已知用于后纯化以及用于技术上生产固体的尝试。

对此，EP0411941B1公开了利用酸碱反应纯化氨基亚甲基膦酸的化学分离方法。在将目标氨基亚烷基膦酸溶于水性碱之后，通过逐渐添加酸进行氨基亚烷基膦酸的重结晶。接着过滤获得的沉淀物并用水洗涤。EP0411941B1中明确提及，所要求保护的方法并不适合于纯化DTPMP。

EP724576B1公开了用于非碱性纯化氨基亚烷基膦酸的方法。在该方法中，粗产物悬浮在水中后，在中性或酸性pH值下加热直至回流。紧接热处理之后，过滤沉淀物并用水洗涤。所描述的方法例如适合于纯化EDTMP和DOTMP。因为DTPMP在60至70℃的升高温度时的溶解度急剧增加，所以所述方法并不适合于将DTPMP悬浮在水中，以使其在回流条件下分离。通过冷却溶液的重结晶也因此并不带来工业上可使用的量。

典型的商业上可得的pH酸性DTPMP产品仅以液体产品可得，因为pH酸性DTPMP固体由于其取决于合成所包含的杂质在不借助于稳定剂时并不能够以储存稳定的方式制得。pH酸性DTPMP液体产物相对不受控沉淀的稳定化是必不可少的。这通过至少部分中和三钠盐或通过添加外来酸(例如以质量计至少10％HCl)来进行。

DTPMP的粒状钠盐取决于制备过程含有添加剂，从而使得这些固体中的DTPMP的份额以质量计明显小于40％。

常规的干燥方法如喷雾干燥或造粒导致极其吸湿的粉末或使用其中干燥不足的氨基亚烷基膦酸DTPMP的活性成分含量由于添加剂而降低的技术，这又限制了干燥物质的使用范围。因此，固体DTPMP产品目前并不能像例如如羟基双膦酸HEDP广泛使用的粉末状和粒状产品的情形那样在市场上获得成功。

因为前述用于纯化大量负载有伴随物质和杂质的氨基亚烷基膦酸的方法由于技术、经济或生态学的原因并不适合用于纯化DTPMP和获得DTPMP的固体，所以存在对这种方法的强烈需求。

因此本发明的目的在于提供用于纯化和获得固体的纯的氨基亚烷基膦酸DTPMP的方法。

发明内容

根据本发明，所述目的通过用于由水性粗产物以通式(I)的纯酸形式获得结晶DTPMP的固体的方法得以解决，所述粗产物包含DTPMP且pH值小于4，优选小于3(在下文称为水性粗产物)，所述方法包括以下步骤：

a.将包含DTPMP的晶种引入包含以质量计占总重量份额10％至65％范围内的DTPMP的水性粗产物，直至悬浮液密度在1至25％范围内，

b.将动能输入水性粗产物，例如通过强烈搅拌和/或振荡和/或输入振动，其中从晶种开始生长晶体层，从而形成并沉淀以质量计总含量至少75％的纯酸形式的通式(I)的DTPMP的结晶物，

c.通过沉降和/或过滤从水性粗产物中分离所形成的结晶物，

其中，纯酸DTPMP的结晶物具有以下通式(I)：

其中，n为介于0和2之间的数。

根据本发明的方法的优点在于，DTPMP作为氨基亚烷基膦酸具有高的过饱和倾向且同时具有低的晶核形成速率和晶体生长速度，并且因此仅可以困难地从水溶液中结晶，通过优选的准连续过程作为固体终产物以结晶形式获得。有利的是，通过所述方法，优选在DTPMP结晶期间分离不期望的杂质，从而使得结晶具有高纯度等级。最有利的是，通过根据本发明的方法获得的包含DTPMP的结晶相对于借助常规方法获得的包含DTPMP的固体具有明显更低的吸湿性。

最有利地，通过完全结晶获得呈结晶物形式的固体氨基亚烷基膦酸，而没有无机或有机杂质，例如细胞毒性的铅杂质和取决于合成的副产物和未反应的原料。

此外有利地，通过所述方法实现高纯度等级，所述高纯度等级满足应用于洗涤剂和清洁剂工业的要求，如低毒性、无腐蚀性、缺少由于杂质导致的颜色，以及用于电子工业以及金属处理的化学品的高纯度要求。

此外令人愉快地显示，根据本发明的方法与用于获得固体氨基亚烷基膦酸的常规方法相比是经济和环境友好的，因为可以有利地放弃使用其它化学品或昂贵的下游方法步骤。

本发明在此基于最新获得的知识：氨基亚烷基膦酸DTPMP的溶解度和过饱和倾向随着纯化程度升高(即随着杂质份额降低)而下降。

本领域技术人员已由US4,477,390A(Monsanto Company,16.10.1984；第5和6栏，实施例1至34)已知，通过添加高浓度的伴随离子(例如HCl、H₂SO₄)，DTPMP的溶解度升高。根据该专利文献的教导，所添加的HCl的浓度应当为至少15重量百分比，以提供储存稳定的(即没有输入动能的)水性DTPMP浓缩物，其包含最多以重量计40％的膦酸盐。通过组合使用更多种伴随离子，例如HCl和H₂SO₄甚至能够获得在溶液中具有最多60％DTPMP的液体DTPMP产品。

取决于合成，DTPMP的水性粗产物例如在用HCl作为酸催化剂(最多以质量计18％)制备其之后通常具有残余量的氯离子。但现已出人意料地发现，氯离子在以质量计1至4％范围内的相对低浓度时导致DTPMP的另外的溶解度降低和/或过饱和倾向的降低(参见图13)。

来自采用替代HCl的酸催化剂，例如甲磺酸(高达25％)或硫酸(高达25％)的制备方法的悬浮液(在下文也称为浆料，即由包含DTPMP的固体颗粒和水性粗产物组成的不均匀混合物)显示出类似的溶解性能。

据信在溶液中等摩尔物质量比例的情况下，在氨基亚烷基膦酸DTPMP(例如DTPMP盐酸盐，DTPMP*HCl)的至少一个氮原子上形成盐，由此DTPMP分子的空间自由度受到限制，从而使得溶解度降低。更出人意料的是，尽管如此，游离的氨基亚烷基膦酸仍然发生结晶而不是其盐DTPMP*HCl结晶。纯化效果因此有利地不受妨碍。特别有利地，通过在DTPMP浆料中有意保留抑或添加残余量的无机酸(例如以质量计1至5％的氯离子)，可以将该行为用于提高结晶物的收率，所述残余量与市场上常规的DTPMP产品的氯离子含量(典型的DTPMP浆料取决于合成的物质量比例)相当。

根据定义，将物质的溶解度理解为均匀地分散在溶剂中的物质的最大量，而物质不因为结晶成固相(固体)存在。溶解度以多少克(g)以其纯的形式的所述物质溶于100g溶剂中来表示。

然而在缓慢冷却氨基亚烷基膦酸DTPMP饱和溶液时，导致形成DTPMP的固相的结晶开始能很容易被忽视，因此结晶不以维持热力学平衡所需程度以及时间上延迟地发生。DTPMP的结晶速度和晶核形成速率非常低，因此甚至在将少量包含DTPMP的固体颗粒(以质量计0.1-2.0％)引入饱和溶液(即种晶)和随后温育(即没有输入动能)的情况下，即使在以天、周或月计之后也没有显著量的DTPMP以固体形式沉淀。在此，仅饱和在所添加的固体颗粒的活性位点，并且另外的结晶过程停滞。

根据定义，将超过物质的直至达到平衡状态也不导致结晶的最大可溶量称为过饱和。过饱和溶液因此处于亚稳状态，其中不发生或仅少量发生结晶。

特别有利地，通过根据本发明的方法将不期望的伴随物质和杂质从氨基亚烷基膦酸DTPMP中分离，因为它们要么可以从一开始就保持未溶解并且因此已经在根据本发明的方法之前容易从水性粗产物分离，要么因为即使确实进入了溶液，当结晶物已经沉淀时，也是基于低浓度留在水性粗产物中。

本发明的实施方式、优点和应用可能性还由以下描述给出。在此，所有描述的特征本身或以其任意组合形成本发明的主题，而与其在权利要求或其引用关系中的概括无关。

根据本发明的方法的出发点是粗产物，其至少包含以干燥物质形式、以溶解的形式和/或以悬浮液形式优选存在于水中的DTPMP。优选地，粗产物包含浓度为以质量计至少5％，优选以质量计介于10至90％之间，更优选以质量计介于20至80％之间的DTPMP。

以质量百分比(m％)计的数据在此源自(水性)溶液中的各成分的质量份额w并且以所述值的一百倍给出(m％＝100*w)。各成分的质量份额在此确定为所述成分的质量占混合之后的总溶液的质量(即溶剂中溶解的全部成分的质量加上溶剂本身的质量)的份额。

在本发明的意义上，术语“水性粗产物”表示在开始根据本发明的纯化方法时优选均匀地溶解和/或悬浮于水或含水的溶液中的待纯化的粗产物。在此，水性粗产物除了DTPMP以外，可以包含呈副产物和/或未反应的反应物形式的杂质。副产物为无机副产物例如磷酸盐，和有机副产物。未反应的反应物例如为氯化物和亚磷酸(H₃PO₃)。

有机副产物可以分为较少取代的产物和缩合产物。较少取代的产物在伯胺或仲胺(例如与甲醛和亚磷酸H₃PO₃)不完全反应中形成，其中一些N-H官能团得以保持或形成N-CH₃官能团。

缩合产物可以在H₃PO₃与甲醛之间产生并且例如为羟基甲烷膦酸。

此外，可以存在浓度为以质量计0至15％的反应物如甲醛或H₃PO₃。同样，所存在的磷酸H₃PO₄通过亚磷酸H₃PO₃的氧化作为副产物产生。取决于合成，水性粗产物以基于DTPMP，以质量计介于0至30％之间的总浓度包含酸，例如HCl、H₂SO₄、H₃PO₃、H₃PO₄和/或甲磺酸。

在根据本发明的实施方案中，水性粗产物除了DTPMP以外还包含呈副产物和/或未反应的反应物形式的杂质。

粗产物可以包含浓度为以质量计0至15％，优选以质量计0.1至10％的较少取代的DTPMP衍生物和/或其它副产物(例如磷酸、羟基甲烷膦酸等)，所述副产物在化学反应的不完全物质转化时形成。在不完全的合成的情况下，粗产物此外包含浓度为以质量计0至15％，优选以质量计0.1至10％的未反应的起始物质的残余物(例如甲醛、盐酸、亚磷酸等)。

在此，根据本发明的方法的优点在于，从上述的杂质选择性分离DTPMP。虽然能够通过用溶剂沉淀的已知方法分离无机副产物，但是并不能够通过这样的方法完全分离分子结构类似和可溶性相当的有机副产物。

优选地，水性粗产物包含总份额为以质量计10至65％，更优选以质量计15至65％范围内，最优选地以质量计20至60％范围内的DTPMP。

溶液中的成分(例如氨基亚烷基膦酸)的质量份额能够以各种本领域技术人员已知的方法，例如通过重量分析法、通过络合滴定或通过酸碱滴定确定。

待纯化的水性粗产物能够以合适的方式优选类似于Moedritzer和Irani的论文(J.Org.Chem.1966,31,1603-1607)提供。在强酸(例如盐酸(HCl)、硫酸)存在下，优选伯胺(例如氨、氨基乙烷、1,2-二氨基乙烷、氨基乙醇等)、亚磷酸(H₃PO₃)和甲醛在考虑对于所有N-H官能团尽可能完全反应所需的化学计量比的情况下反应成膦酸。作为使用H₃PO₃和HCl的替代，也可以使用三氯化磷和水。在如此进行的磷酰甲基化的情况下，通常以75-85％的纯度获得作为主产物的完全取代的氨基亚烷基膦酸。

或者，包含DTPMP的水性粗产物可以例如还通过基于Michaelis-Arbuzov反应(Berichte 1898,31,1048)的亲核取代反应与随后的酸性水解获得。

优选地，也可以使用包含以质量计总量为20至60％的DTPMP的市售水性溶液，作为水性粗产物，其例如以Zschimmer&Schwarz公司的商品名例如 DNC 450、D5000以及钠盐形式的部分中和的和中和的市售产品，例如Cublen D 5113(pH 2-3)，Cublen D 4217(pH 6-8)销售。

或者，含水的粗产物优选可以通过将包含DTPMP的固体溶解和/或悬浮在水中或含水的溶剂中提供。优选地，将固体在升温至30℃以上的温度，更优选30至100℃之间的温度，最优选35至60℃之间溶解和/或悬浮于一种或多种水性溶剂中。

在DTPMP的溶解过程期间，不期望的杂质的级份有利地保持不溶并且可以因此在结晶过程之前从含水的粗产物中通过过滤和/或沉降而分离。

优选地，水性粗产物具有小于5，优选小于4，最优选小于3的pH值。可选地，含水粗产物的pH范围可以任选通过添加酸(例如氢卤酸、H₃PO₄)和/或碱(例如碱液、碱土碱液)进行调节。用于确定pH值的方法是本领域技术人员公知的。

溶液中的成分(例如氨基亚烷基膦酸)的质量份额能够以各种本领域技术人员已知的途径，例如通过重量分析法、通过络合滴定或通过酸碱滴定确定。

根据本发明，晶种为颗粒状固体，其作为底物诱导结晶和结晶的成熟并且因此作为用于晶体层生长的基质材料用于获得包含DTPMP的固体(即结晶)，从而形成结晶物。种晶因此意味着将晶种引入溶液以在超过饱和浓度之后启动结晶。这些晶种优选由特有的结晶物、即预先在相当的条件下获得的晶体或晶体的碎片组成。

优选地，晶种为特有的结晶的固体，其包含基于晶种以质量份额计为50至100％，更优选以质量计70至100％之间，最优选以质量计75至95％之间的DTPMP。在本发明的上下文中，以质量计100％的组分的质量份额意味着其它组分的份额低于检测限。优选地，晶种是特有的并且具有高的比表面积。优选地，晶种具有在0.1至100μm，更优选0.5至50μm范围内的边长。

在此可能特别重要的是，在预结晶步骤中产生的晶种以期望的稳定的特有晶型改性形式存在。对于根据本发明的方法，特有晶型改性形式是纯DTPMP的α-、β-和γ-晶型改性形式。

通过将晶种引入水性粗产物，形成悬浮液(也就是浆料，即由包含DTPMP的固体颗粒和水性粗产物的不均匀的混合物)。在此将水性粗产物用作载体液体，在所述载体液体中固体颗粒以粗分散形式存在并且因此倾向于沉降。

所添加的固体颗粒的高比表面积有利地加速结晶。结晶在本文中意味着从水性溶液中在晶种和/或结晶物的接触面处通过吸附生长包含DTPMP的离子、分子或离子和分子聚集体。

由于所添加的固体颗粒形式的预定的高比表面积，避开了DTPMP的自成核的几乎不存在倾向和极低的结晶速度。

本领域技术人员原则上已知可以通过引入非常小量(悬浮液密度小于以质量计0.5％)的晶种开始常见的氨基亚烷基膦酸的结晶，由此仅以非常小的量，就可以实现有序的晶体生长直到或几乎达到平衡点，即非常少的剩余过饱和。相比之下，本发明人现已出人意料地发现，这对于氨基亚烷基膦酸DTPMP而言并不适用。相反，对于DTPMP接近平衡点的有序结晶需要显著更大量的种晶量。

有利地，引入到水性粗产物中的晶种的量加速直至转变成稳定操作状态的时间段。优选地，使水性粗产物与悬浮液密度直至以质量计0.1至25％、更优选以质量计0.2至20％、最优选1至20％的包含DTPMP的晶种的形式的晶种量接触。

根据本发明的优选的实施方案，经证实特别合适的是悬浮液密度为以质量计1至25％，更优选为以质量计5至20％之间，最优选10至20％之间的晶种量。

悬浮液为由在水或水性溶液中的晶种和/或结晶物的固体颗粒的不均匀混合物。在这种情况下将水或水性溶液用作载体液体，晶种和/或结晶物的固体颗粒粗分散或细分散、优选细分散地存在于所述载体液体中。

为了确保固体颗粒(即晶种和/或结晶物)在载体液体中的悬浮液能流动和能泵送，在水性溶液中的晶种和/或结晶物的悬浮液的悬浮液密度优选为不超过70％，更优选不超过60％，最优选在20至55％的范围内。在这种情况下，悬浮液密度为悬浮液中的固体含量的量度并且被定义为以kg每m³载体液体计的悬浮的固体颗粒的份额(％)。

优选地，为了获得固体(沉淀结晶物)，水性粗产物具有0至85℃，更优选15至80℃，最优选25至75℃范围内的温度，因为在高于85℃，DTPMP在含水粗产物中的溶解度不利地过高。

优选地，通过在引入晶种期间和之后输入动能，水性粗产物优选开始运动，从而使得晶种和/或结晶物在水性悬浮液中保持悬浮。有利地，输入动能实现反应室中的水性粗产物和任选存在的晶种剧烈和完全的混合，由此确保在水溶液中组分的均匀分布和不断的物质输送。

物质输送在本文中意味着由于包含DTPMP的各个离子、分子、离子聚集体和分子聚集体从水溶液到晶种和/或结晶物的接触面处的扩散通过吸附加速了结晶物的生长。

有利地，在晶种和/或结晶物的接触面处的包含DTPMP的离子、分子、离子聚集体和分子聚集体的扩散和它们吸附在所述接触面上之后，发生前体的表面扩散，这促进了包含DTPMP的固体颗粒的受控结晶过程。

本领域技术人员通常已知，为了结晶而输入动能并非必需，即体系处于静止。

现已出人意料地显示，通过在具有与理想的晶型不同的断裂边缘的晶种和/或结晶物存在下的吸附促进了结晶物的形成，尤其是晶体层的生长。通过输入动能从而有利地实现了晶种和/或结晶物的表面处的机械破碎，由此发生二次成核。通过晶种和/或结晶物的表面处的机械破碎，有利地不断形成新的活性位点，由于包含DTPMP的各个离子、分子、离子聚集体和分子聚集体从水性溶液在晶种和/或结晶的接触面处的不断扩散和吸附使所述位点饱和。因此，输入动能对于实现根据本发明的方法而言是绝对必要的。

按照本发明的优选的实施方案，有利地如此进行动能的输入，从而使得在晶种和/或结晶物的表面处进行机械破碎并形成二次核，其中搅拌部件的雷诺数优选Re(搅拌)＝10以上，特别优选在50至4000的系数范围内。

引入的晶种和/或结晶物的机械破碎的效果可以另外通过升高悬浮液密度和/或改变搅拌器几何形状有益地提高。由此有利地提高晶种和/或结晶物之间的有效碰撞的概率。

在晶种或结晶物上的晶体层生长形式的结晶过程可以例如通过显微镜、电子显微镜、热重分析方法和激光衍射法监控。结晶的固体的组成可以例如借助高分辨率的核磁共振光谱(NMR)或X射线衍射法测定。水性粗产物中的DTPMP的活性含量的测定例如借助络合滴定或酸碱滴定进行。其它成分如氯离子和含磷的杂质的含量可以例如通过银量法和/或碘量法滴定、毛细管电泳或分光光度法测定。

按照根据本发明的方法的优选的实施方案，将动能输入体系中通过搅拌和/或振荡和/或超声波处理进行，以有利地确保体系的剧烈的混合。

优选地，搅拌和/或振荡时的转数是可无级变速的，从而可以最佳地调节期望的搅拌运动或振荡运动。有利地通过输入动能在形成结晶物时提高高度的扩散受控的物质转移。扩散受控的物质转移在本文中意味着通过包含DTPMP的各个离子、分子、离子聚集体和分子聚集体从溶液到晶种或结晶物的接触面处的扩散加速其有序生长和结晶结构的形成。

根据本发明，将术语“结晶”理解为优选颗粒状的结晶固体，其以干燥形式包含例如采用NMR光谱、毛细管电泳或借助络合滴定测定的以质量计占总份额的75％以上，优选80％以上，更优选至少85％的纯酸形式的DTPMP。优选地，结晶物具有在20至1000μm，更优选30至500μm，最优选30至200μm的边长。

在根据本发明的方法之后获得的结晶物以包含作为纯酸的DTPMP的柳叶刀状、片状或立方体状晶体获得。

优选地，结晶物仅包含以质量计小于总份额的1.0％，更优选小于0.5％，最优选小于0.3％的杂质(如上文所述)。但本领域技术人员已知，可能存在低于检测极限的份额的各种杂质。

优选地，结晶物包含结晶的脱水物(即所有膦酸基团以质子化存在的纯酸DTPMP)、酸DTPMP的一水合物或二水合物形式，更优选酸DTPMP的一水合物形式的氨基亚烷基膦酸DTPMP。

在本发明的意义上，术语“一水合物”或“二水合物”表示游离的酸DTPMP的结晶物，其中结晶物以固体添加化合物形式(“溶剂化物”)存在，其中一个或两个水分子(“结晶水”)附加在酸DTPMP的分子上，使得水分子形成结晶物的晶体结构的一部分。而术语“脱水物”表示酸DTPMP的不含结晶水的结晶物，其中不含结晶水意味着按计算(基于结晶物计)在酸DTPMP的分子上附加少于0.4，优选少于0.3，更优选少于0.2个水分子。按化学计量，一水合物在结晶物中含有以质量计3％的水，二水合物在结晶物中含有以质量计5.9％的水。

残留水根据定义表示毛细水和吸附水的总和。吸附水是指聚集在结晶物的表面上的水，形成水分子膜。毛细水表示通过附着力和内聚力(相当于张力)固定在固体的毛细管(最大0.2μm的孔径)中的水量。本领域技术人员在这种情况下已知的是，形成表面膜或占据毛细管的水量取决于环境参数(例如温度、压力、水张力)而变化。

用于固体的化学分析的方法是本领域技术人员公知的并且例如基于热分析(DTA/TG)。用于结构分析的方法也是本领域技术人员已知的并且例如基于X射线晶体结构分析(例如粉末衍射、单晶结构分析)或评价外延效应。

按照本发明的优选的实施方案，通过根据本发明的方法获得的结晶物是片状的或方形的结晶物，并且具有在1:1至10:1范围内的长宽比(长度与宽度的比值)。

按照本发明的替代性实施方案，通过根据本发明的方法获得的结晶物优选为柳叶刀状并具有至少3:1的长宽比。

按照根据本发明的方法的优选的实施方案，晶种为具有与其同样组成的破碎的结晶。

从水性粗产物分离结晶物优选通过沉降(例如通过离心)和/或通过过滤(例如采用布氏漏斗)进行。按照本发明的特别优选的实施方案，从水性粗产物分离结晶物通过过滤器离心进行，从而有利地通过离心力和过滤的组合从结晶物及其表面分离母液(即水性粗产物)的残余物。

可以任选地设计为将在分离之后的经分离的结晶物反复用冷蒸馏水和/或包含例如以质量计5至20％乙醇或以质量计5至10％盐酸的含水溶液洗涤。尤其是，通过用包含例如以质量计5至20％乙醇的含水溶液反复洗涤使经分离的结晶物的洗涤损失最小化，因为纯酸DTPMP仅微溶于其中。

在从含水粗产物中分离结晶物之后，经分离的结晶物以包含DTPMP的结晶固体作为纯酸的形式存在，其中经分离的结晶物包含以质量计占干物质至少75％，优选大于80％，更优选85％至99％的DTPMP。

按照本发明的优选的实施方案，所述方法包括至少一个等温处理阶段，其中如此选择获得固体结晶DTPMP的条件，使得水性粗产物中的温度差在输入动能的限定时间段内恒定，即最大2.5K，优选最大2K，更优选最大1K。通过该精确等温的处理过程，有利地获得具有高纯度等级的结晶物。或者，可以通过施加脉冲温度刺激晶体生长和晶核形成。

按照根据本发明的方法的优选的实施方案，水性粗产物在等温处理阶段之间的温度以每天(即24小时)1至7K，优选每天2至6K，最优选每天2至5K的限定的温度曲线降低。通过逐步或逐渐降低温度，水性粗产物中的倾向于过饱和的DTPMP的温度依赖性溶解度产物减少，其中溶解的DTPMP到结晶的固体形式的DTPMP的结晶趋势增加。通过降低温度有利地具有缩短用于富集更大量的包含DTPMP的结晶固体的时间的效果。

按照根据本发明的方法的特别优选的实施方案，将一步法的限定的温度曲线分为至少两个阶段，其中将处理温度：

a)为了引入晶种而首先调节至在25至85℃，更优选30至80℃，最优选35至75℃范围内的温度，

b)然后逐步或逐渐以每天1至7K，优选每天2至6K，最优选每天2至5K降低，和

c)随后在限定的时间段内保持恒定(等温)。

优选地，用于准连续地获得固体的根据本发明的方法在稳态操作中在恒定的方法条件(恒定温度)下实施。准连续在本发明的意义上意味着设计用于获得固体结晶DTPMP的方法使得在从水性粗产物中部分分离经富集的结晶之后，继续所述方法和/或至少再一次经历所述方法。在这期间，在一定的时间间隔，尤其是每0.5至12小时内取出以质量计在10至50％范围内的一部分水性粗产物，其中所取出的量通过添加同样的量的新鲜水性粗产物(如上文所定义)来补偿。因此，在这种情况下可以设计为，向新制水性粗产物量针对性地添加晶种。在每种情况下，水性粗产物的悬浮液密度在准连续获得固体的情况下在20至55％范围内。

如上文所述，由取出的量的水性粗产物分离成熟的结晶物。

优选地，取出至少部分水性粗产物和添加同样的量的新制水性粗产物在等温处理阶段内进行。

优选地，用于准连续地获得固体的根据本发明的方法以间歇方法在搅拌器中操作。

本领域技术人员在这种情况下已知的是，在种晶和稳态操作阶段之间设置启动阶段。启动阶段根据定义包括从种晶直至达到稳态状态的时间段。

在本发明的意义上，启动阶段的时间段(即直至过渡到稳态操作状态的时间段)为1至48小时。

按照根据本发明的方法的优选的实施方案，在分离之后干燥结晶物，使得经分离的结晶物在干燥后包含以质量计最大25％，优选以质量计最大15％含量的水，其中优选除去水和任选的其它挥发性化合物(例如醇或醚)。

优选地，在高于40℃的温度，更优选在高于50℃的温度进行干燥。任选或另外地，通过施加真空干燥经分离的结晶物。

如果包含DTPMP的经分离的结晶物的干燥物质含量以质量计小于60％，则固体从约40-50℃以上的温度开始溶于所存在的残余水分中，这对于工业过程而言需要额外的上游的耗费能量和设备的预干燥操作。因此优选地在分离水性溶液之后，仅将具有以质量计大于65％的干燥物质含量的那些结晶物用于干燥。

优选地，使包含DTPMP的固体形式的经分离的结晶的比表面积通过在干燥过程期间粉碎较大的聚集体而保持得较大。在这种情况下，可以任选设计为将在干燥过程之后的经干燥的结晶物为了更好地批量生产和储存而或粗或细地粉碎。由此有利地获得具有均匀的粒度分布的结晶物。在这种情况下可以通过筛分，例如借助振动筛进行粒度分布的调节。通过平行使用两个筛网能够在这种情况下有目的地获得单一的颗粒级份。

用于粉碎和/或粉末化结晶物的方法是本领域技术人员已知的并且包括例如粗粒破碎机、销磨机和辊磨机。

此外现已知，在干燥包含纯酸形式的DTPMP的经分离的结晶物时，借助在125-140℃之间的温度范围内的喷雾干燥在脱水下进行固体的不一致熔融。因此用于干燥包含DTPMP的固体的已知方法只允许干燥含钠的DTPMP固体，其中在合成之后获得的DTPMP通过添加氢氧化钠溶液而中和，其中Na/DTPMP的化学计量比为至少2比1。由此，不利的是，获得的固体混合物总是包含Na_xDTPMP盐(其中x为在2至10范围内的数)形式的DTPMP，因此不可能分离出仅包含酸形式的DTPMP的固体。

但现已出人意料地发现，在低于125℃进行干燥直至存在2比1的Na/DTPMP化学计量比时，获得包含酸形式的DTPMP的固体。

因此，按照根据本发明的方法的替代性实施方式，借助在低于125℃，更优选低于120℃的温度，最优选在90至120℃的温度范围的喷雾干燥进行干燥。

此外已出人意料地发现，在包含以质量计最多5％的强酸的水性粗产物中有利地促进DTPMP的结晶和结晶物的形成。强酸在这种情况下优选选自无机酸和/或有机酸，其一方面取决于合成或者通过有目的地添加而存在于水性粗产物中。

按照根据本发明的实施方案，水性粗产物包含以质量计占总量1至5％范围内，优选在1至4.5％范围内的强酸，优选无机酸，例如氢卤酸、羧酸、磷酸或硫酸，尤其是氢卤酸，最优选盐酸。也可以使用无机酸总含量以质量计在14％范围内的水性粗产物。

优选地，在这种情况下通过添加高浓度的酸进行pH值的限定调节，从而使得水性粗产物中的DTPMP有利地以电中性的衍生物形式和/或以带正电的衍生物形式存在。DTPMP的五个膦酸基团(-PO₃ ^2-)在这种情况下优选完全或至少部分以其质子化形式存在，其中有利地以质子化形式存在氨基作为季胺。

任选地，通过根据本发明的方法获得的结晶物通过一次或多次重结晶和任选地采用用于使合成副产物最小化的中间体合成过程获得。

用于重结晶的方法是本领域技术人员公知的，其中使通过根据本发明的方法获得的DTPMP从其中重结晶的溶液优选与足够的晶种量接触，并且同时进行动能的输入。

氨基亚烷基膦酸DTPMP本身是已知的。然而，在目前的时间点，还没有描述过纯酸DTPMP的固体，也没有发现关于其晶型改性形式的信息。

如果将固体在工业上作为化学原料使用，则这通常以松散物料的形式进行。这些固体的质量参数，如易计量和储存稳定性在这种情况下是其成功使用的重要前提条件。

然而，在市售DTPMP等级(例如钠盐)干燥过程期间出现的高粘着倾向强烈限制了热干燥方法的应用。因此，现代流化床方法仅可采用低干燥功率和添加载体(伴随物质)来实现。这些载体应当降低单个产物颗粒在制备期间的彼此粘着和减轻在储存期间的吸湿性，但同时将与活性物质DTPMP不同类型且通常不期望的伴随物质(例如硅酸盐)带入产物，和另外明显减少产物的活性含量。经喷雾干燥的粉末由于其极高的吸湿性而在短时间内结块并因此不再可计量。出于这些原因，直到目前，并不能建立以工业规模借助于热干燥方法制备的DTPMP固体。

特别不利地，DTPMP的盐(例如钠盐)的已知固体取决于制备而含有呈其固体形式的高份额的添加物(伴随物质)同时具有低份额(以质量计小于40％)的DTPMP。然而，来自DTPMP的盐的固体不利地是强烈吸湿的，从而使得经干燥的固体即使在密封容器中粘结在一起形成黏滞物(黏合的趋势)。因此，配方设计者难于分割，这又限制了已知的干燥物质的使用范围。

因此，本发明的目的同样在于提供纯酸DTPMP的固体。

化合物可以以各种晶型改性形式存在并且在这种情况下倾向于形成各种颗粒状的结构，例如针或片，其中它们在宏观性质方面彼此不同。因此，例如针相对于片具有明显更小的堆积密度，这对于该化合物的储存或运输是不利的。对于工业应用而言的另一重要方面在于，化合物是否是结晶物形式或是无定形材料，其中后者不利地倾向于形成大的不规则的聚集体。对于经济和技术的可用性重要的因素在这种情况下是晶体尺寸(即结晶物越大越有益，因为表面积体积比较小)和晶型(即紧密的结晶物在可操作性方面比倾向于形成纹理的形式，例如针或片更号)，因为它们直接影响比表面积和可过滤性、可洗涤性、可干燥性和吸湿性。

现出人意料地发现纯酸DTPMP的三种晶型改性形式，其中所述纯酸DTPMP优选以以下通式(I)的纯的水合物存在：

其中，n为介于0和2之间，优选介于0.5和1.5之间的数。

纯DTPMP的三种晶型改性形式的特征在于如图1中所示和在下文所述的¹H-NMR光谱或³¹P-NMR光谱中的特征化学位移(在pH 6.5测量)：

¹H NMR(500MHz,D₂O；ppm):Δ＝3.52(t,J＝6.3Hz,4H),3.19(d,J＝11.6Hz,8H),3.01(t,J＝6.2Hz,4H),2.66(d,J＝11.2Hz,2H).

³¹P NMR(202MHz,D₂O；ppm):Δ＝16.58(t,J＝11.1Hz),7.40(t,J＝11.5Hz)。

已特别有利地显示，包含纯酸形式DTPMP的根据本发明的结晶物不是吸湿性的并且因此与DTPMP的盐不类似，粘结在一起形成黏滞物。因此很容易分割所述DTPMP，这对配方设计者开放了许多新的使用可能性。

根据定义，术语“吸湿性”表示固体从环境中吸收湿气的能力，即在一定温度通过吸收水蒸气或脱去水蒸气与空气的相对湿气含量反应的能力。大多数吸湿性固体由于吸收水而不期望地潮解或粘结成块。

优选地，纯酸DTPMP的根据本发明的结晶物，尤其是晶型改性形式α、β和γ在22℃的温度和以质量计55％的相对湿度下具有以质量计每10天小于1％水的吸湿性。更优选地，根据本发明的结晶物的吸湿性在上述条件下为以质量计每20天低于1％水。

在此背景下，本发明的另一个主题是以根据本发明的名称α-晶型改性形式提供纯酸DTPMP的第一晶型改性形式，其中相应的α-晶型改性形式的X射线衍射图(通过Cu-K_α-射线于25℃获得)通过在以下双衍射角2Θ(以度计)的特征反射和以计的晶格间距d表征，其中所有反射位置具有±0.2°的误差：

用Cu-K_α1-射线拍摄的根据本发明的α-晶型改性形式的结晶物的X射线衍射图示于图2中并且证明不存在另一晶型改性形式。不存在另一晶型改性形式意味着通过已知的分析方法不能检测到纯酸DTPMP的β-晶型改性形式以及γ-晶型改性形式。

优选地，α-晶型改性形式优选包含纯酸DTPMP的晶体一水合物(即所有膦酸基团以质子化形式存在)形式的DTPMP。根据本发明的α-晶型改性形式的结晶物可以在晶格中包含水分子，通常基于总重量，至多以质量计4％。

出人意料地发现，与β-晶型改性形式的结晶物不类似，α-晶型改性形式的结晶物仅在γ-晶型改性形式的结晶物上外延生长。有利地，通过将γ-晶型改性形式的结晶物用做种晶材料，可以在中等温度将外延生长用于致密结晶物有目的的结晶，但在α-晶型改性形式的存在范围中进行结晶过程。该外延同样是用于将α-晶型改性形式与β-晶型改性形式彼此界定的清楚和明确的区别特征。

优选地，通过根据本发明的方法获得α-晶型改性形式。如果pH值小于2的水性溶液作为起始材料，则更优选形成纯的或基本上纯的α-晶型改性形式。优选地，水性粗产物包含以质量计占总份额10至35％范围内，更优选以质量计10至30％范围内的DTPMP。

优选地，用于制备α-晶型改性形式的水性粗产物具有在0至40℃，更优选5至35℃范围内的温度。

出人意料地发现，对于制备仅具有最大20μm的边长的α-晶型改性形式的结晶物而言，使用DTPMP以质量计占总份额30至95％范围内的种晶材料作为晶种是足够的。

优选地，α-晶型改性形式的结晶物是片状的并且具有在1:1至10:1范围内的长宽比(长度与宽度份比)并且具有至少5:1的宽深比。优选地，α-晶型改性形式的结晶物的基于体积的比表面积高于1.0m²/m³。

物体的基于体积的比表面积在这种情况下被定义为其表面积(以m²计)与其体积(以m³计)的比。

吸湿性表示物质吸收水的亲和力。本领域技术人员在此已知的是，吸湿性是物质特异性的，并且取决于纯度(即物质越纯则吸湿性越低)以及基于体积的比表面积(比表面积越小则吸湿性越低)。

按照本发明的优选实施方案，α-晶型改性形式的结晶物可以例如通过这样的方法获得，其中在合成DTPMP之后立即进行多步纯化方法，从而使得首先通过在约30℃沉淀进行预纯化。将所获得的沉淀物从反应溶液中分离并且在下游的反应器中以浓缩的形式重新转变成溶液。在重新结晶之后，将获得的固体分离并进行干燥。获得的固体由片状结晶物构成，其具有约20μm的边长并部分地生长在一起形成聚集体。

此外出人意料地发现，通过根据本发明的方法在轻微升高的pH值下产生纯酸DTPMP的目前未知的第二晶型改性形式。将第二晶型改性形式称为β-晶型改性形式。

因此，本发明的主题是纯酸DTPMP的β-晶型改性形式，其中相应的β-晶型改性形式的X射线衍射图(在Cu-K_α-射线下获得)通过在以下双衍射角2Θ(以度计)的特征反射和以计的晶格间距d表征，其中所有反射位置具有±0.2°的误差：

用Cu-K_α1-射线拍摄的根据本发明的β-晶型改性形式的结晶物的X射线衍射图示于图4中，并且证明不存在另一晶型改性形式。不存在另一晶型改性形式意味着通过已知的分析方法不能检测到纯酸DTPMP的α-晶型改性形式以及γ-晶型改性形式。

优选地，β-晶型改性形式包含纯酸DTPMP的晶体一水合物(即所有膦酸基团以质子化形式存在)的DTPMP。根据本发明的β-晶型改性形式的结晶物可以在晶格中包含水分子，通常基于总重量以质量计至多4％。

优选地，通过根据本发明的方法获得β-晶型改性形式。如果pH值小于4，优选小于3的水性溶液作为起始材料，则更优选地产生纯的或基本上纯的β-晶型改性形式。优选地，通过添加高浓度的碱液，优选碱性碱液，例如氢氧化钠溶液进行pH值的调节。优选地，水性粗产物包含以质量计占总份额15至55％，更优选以质量计15至50％范围内的DTPMP。最优选的是以质量计20至45％的范围。

优选地，用于制备β-晶型改性形式的水性粗产物优选具有在5至60℃，更优选35至55℃范围内的温度。

优选地，β-晶型改性形式的结晶物是柳叶刀状(即刀形)并且具有至少3:1，更优选至少10:1的长宽比(长度与宽度的比)和至少5:1的宽深比。优选地，β-晶型改性形式的结晶物的基于体积的比表面积在0.2至1.2m²/m³范围内，从而只有少量滞留水保留在分离的结晶物的表面上。因此在β-晶型改性形式的结晶物的情况下可以有利地完全或至少部分免除随后的干燥(如上文所述)。

本发明的主题还提供了纯酸DTPMP的目前未知的第三三斜晶型改性形式。将第三晶型改性形式称为γ-晶型改性形式。

三斜的γ-晶型改性形式的X射线衍射图(在Cu-K_α射线下获得)通过在以下双衍射角2Θ(以度计)的特征反射和以计的晶格间距d表征，其中所有反射位置具有±0.2°的误差：

用Cu-K_α1-射线拍摄的根据本发明的γ-晶型改性形式的结晶物的X射线衍射图示于图6中并且证明不存在另一晶型改性形式。不存在另一晶型改性形式意味着通过已知的分析方法不能检测到纯酸DTPMP的的α-晶型改性形式以及β-晶型改性形式。

优选地，γ-晶型改性形式包括纯酸DTPMP的晶体一水合物(即所有膦酸基团以质子化形式存在)形式的DTPMP。根据本发明的γ-晶型改性形式的结晶物可以在晶格中包含水分子，通常基于总重量以质量计至多4％。

优选地，通过根据本发明的方法获得γ-晶型改性形式。如果pH值小于4，优选小于3的水性溶液作为起始材料，则更优选地产生纯的或基本上纯的γ-晶型改性形式。优选地，通过添加高浓度的碱液，优选碱性碱液，例如氢氧化钠溶液进行pH值的调节。优选地，水性粗产物包含以质量计占总份额45％，更优选在45至60％，最优选45至55％范围内的DTPMP。

在将水性溶液升温至40至85℃，更优选50至80℃的范围内，最优选升温至超过55℃的温度时优选获得γ-晶型改性形式。

优选地，γ-晶型改性形式的结晶物是长方体状至柱状的并且具有在1:1至10:1范围内的长宽比(长度与宽度的比)和最大5:1的宽深比。优选地，γ-晶型改性形式的结晶物的基于体积的比表面积小于0.3m²/m³，从而使得只有少量滞留水保留在分离的结晶物表面上。因此在γ-晶型改性形式的结晶物的情况下，可以有利地完全免除随后的干燥(如上文所述)。最优选地，γ-晶型改性形式的晶体能够简单地通过造粒批量生产。特别有利地，对于仅具有小的基于体积的比表面积的γ-晶型改性形式的结晶物也能够在没有在分离之后的洗涤步骤的情况下实现高纯度等级。

本发明的主题还提供了水性溶液，其包含根据通式(I)的纯酸DTPMP的结晶物，所述结晶物优选呈α-晶型改性形式和/或β-晶型改性形式和/或γ-晶型改性形式形式。

优选地，在本发明意义上的水性溶液可通过根据本发明的方法获得。

任选地，也可以通过将至少一种根据本发明的晶型改性形式的结晶物悬浮在水或含水溶液中而获得包含根据本发明的一种晶型改性形式的结晶物的水溶液。这是例如在分离结晶物之后将其洗涤或溶解用于DTPMP在水或含水溶液中的潜在应用的情况。

在这种情况下也可以设计为，为了长期储存和/或为了运输而将呈α-晶型改性形式和/或β-晶型改性形式和/或γ-晶型改性形式的纯酸DTPMP的结晶物引入水或含水溶液中。

本发明的主题还提供了根据本发明的方法在纯化水性粗产物中的应用，所述水性粗产物包含以质量计占总含量5％，优选10至85％，更优选20至80％的纯的形式的DTPMP。

根据本发明的方法的特别有利的用途在于，在制备方法后直接用于合成DTPMP。在这种情况下，将包含DTPMP的待纯化的水性溶液直接地或在最后的反应步骤之后经过暂时存储引入根据本发明的方法。按照根据本发明的方法的特别有利的实施方案，在搅拌器中进行准连续的获得固体。

优选使用根据本发明的方法，优选以工业规模制备根据通式(I)的纯酸DTPMP的结晶物，所述结晶物优选呈α-晶型改性形式和/或β-晶型改性形式和/或γ-晶型改性形式，其中纯的形式的DTPMP的总含量为以质量计至少75％，优选以质量计至少80％。

通过为了获得固体的根据本发明的方法获得的结晶物可以直接以固体形式或通过溶解或悬浮在水或水性的溶液中使用。结晶物的使用形式取决于各个使用场所的配方设计者的意愿和需求。可以设计为通过喷雾干燥、聚集或造粒批量生产所获得的结晶。

附图说明

借助于以下附图和实施例更详细地阐释本发明，而不将本发明限制于此。

图1：上：DTPMP结晶物的¹H-NMR；下：DTPMP结晶物的³¹P-NMR。

图2：α-晶型改性形式的结晶物的粉末衍射图。

图3：上：α-晶型改性形式的片状结晶物的光学显微照片；下：其REM照片。

图4：β-晶型改性形式的结晶物的粉末衍射图。

图5：上：α-晶型改性形式的片状结晶物的光学显微照片；下：其REM照片。

图6：γ-晶型改性形式的结晶物的经计算的粉末衍射图。

图7：上：χ-晶型改性形式的片状结晶物的光学显微照片；下：其REM照片。

图8：α-、β-和γ-晶型改性形式的结晶物的热重分析。

图9：用于确定DTPMP结晶物的水含量的DSC/TG联用IR-气体分析。

图10：在粉末衍射图中的α-、β-和γ-晶型改性形式以及计算的γ-晶型改性形式的结晶物的反射位置，其中相对强度作为气泡直径。

图11：β-晶型改性形式的热光学分析；加热方案：120-140℃，加热速率0.1K/分钟；热台：Hot Stage FP82HT，Mettler Toledo公司，软件analySISDOCU，奥林巴斯软成像有限公司(Olympus Soft Imaging GmbH)。

图12：取决于纯度和残余湿度的结晶物的干燥行为。

图13：DTPMP在室温时的溶解度取决于以质量计钠离子或氯离子的浓度。

图14：根据本发明的结晶物相比于不同品质的无定形DTPMP固体的吸水能力。

图15：经纯化的DTPMP酸相对于其钠盐(Na₇-DTPMP、Na₃-DTPMP、Na_0.5-DTPMP)的吸水能力。

实施例1-等温处理过程

在具有14cm锚式搅拌器的双壁5升搅拌反应器中预置起始量为4.5kg的浆料，其包含在水中的以质量计40％的DTPMP和3％的氯化物。采用0.2kg主粒度为20μm的包含以质量计85％的DTPMP和0.1％的氯化物的固体进行种晶。获得以质量计4％的计算起始悬浮液密度。在150rpm的恒定搅拌速度进行搅拌。

在准连续方法期间确定温度曲线，其中首先将水性溶液的温度在18小时的时间段内连续升高至58℃的温度，随后将温度在72小时的时间段内连续以1K/8小时冷却至46℃的温度，且随后保持恒定70小时。在不同的时间点取出浆料的样品，并研究溶液以及悬浮的固体中DTPMP的含量或氯化物含量。

从水性溶液中的结晶物的分离在具有穿孔转鼓的过滤离心机中，在235cm²的过滤器面积下和在6500rpm的离心速度下进行2min。该6500rpm的离心速度相当于3500g的分离效率。随后采用洗涤水(相当于一半固体量，将其分为3等份)进行三次洗涤过程。最后，经分离的结晶物在10,000rpm的离心速度干燥5min。该10,000rpm的离心速度相当于8,400g的分离效率。

DTPMP结晶物的粒度采用Beckmann Coulter公司的激光衍射粒度分析仪LS 13320在780nm的波长测定。

平均值[μm]	60
		d10[μm]	17
d90[μm]	113

为了表征粒度分布的宽度，除了d₅₀值以外还使用d₁₀值和d₉₀值。d₅₀值(平均值)在此是指平均颗粒直径，即正好50％的颗粒大于或小于所给出的颗粒直径，并在下文中称为主粒度。d₁₀值表示其中10％的颗粒小于该极限值的颗粒直径。相应地，d₉₀值是指其中90％的颗粒小于所给出的极限值的颗粒直径。

经分离的固体的结晶物在这种情况下具有边长为50-120μm、宽度为10-50μm和厚度在介于1-5μm范围内的刀形(参见图5，左上图)。

在所述试验之后，在各个组分中通过络合滴定确定DTPMP含量和通过银量滴定确定氯化物含量。

实施例2-连续处理过程

对于以工业规模在8周的总时间段内的状态下的连续长期生产，在10升的具有11cm螺旋桨式搅拌器的搅拌反应器中预置起始量为10kg的浆料，其包含在水中以质量计40％的DTPMP和以质量计3％的氯化物。通过引入2kg固体一次进行种晶，所述固体包含以质量计85％的DTPMP和以质量计0.1％并且特征在于主粒度为35μm。产生以质量计14％的计算起始悬浮液密度。在40℃的恒定温度和在280rpm的恒定搅拌速度进行搅拌。

在准连续长期生产期间，每12小时取出2.5kg悬浮液，其中所取出的量通过添加同样量的新制悬浮液(水中以质量计40％的DTPMP和以质量计3％氯化物)补偿。取决于取样的时间点，以重量法借助在6500rpm/2分钟的离心确定的悬浮液密度为30-45％。该6,500rpm的离心速度相当于3,500g的分离能力。

在具有235cm²的过滤器面积的穿孔转鼓的过滤离心机中以6500rpm的离心速度进行2min,从取出量的浆料分离结晶物。该6500rpm的离心速度相当于3500g的分离能力。随后采用洗涤水(相当于一半固体量，将其分为3等份)进行三次洗涤过程。最后，经分离的结晶物在10,000rpm的离心速度干燥5min。该10,000rpm的离心速度相当于8,400g的分离能力。

DTPMP结晶物的粒度采用Beckmann Coulter公司的激光衍射粒度分析仪LS 13320在780nm的波长测定。经分离的固体的结晶物在这种情况下具有边长为50-100μm、宽度为10-50μm和厚度在1-5μm范围内的柳叶刀形式(参见图5，REM照片)。

d50[μm]	50
		d10[μm]	10
d90[μm]	95

在所述试验之后，在各个组分中类似于实施例1确定DTPMP和氯化物的含量。

实施例3-种晶和输入动能的影响

为了测定种晶和输入动能对搅拌速度和时空产率(每结晶体积和时间形成的结晶物的量)的影响，如下进行下述试验。

固定在台座中并且为了减少蒸发损失提供有穿孔盖的250ml螺纹玻璃瓶配备有通过搅拌器驱动的具有4cm搅拌部件的螺旋桨式搅拌器。将试验装置在室温下在通风橱中运行。

作为浆料，使用包含以质量计25％DTPMP的水性溶液。用于制备浆料的固体DTPMP酸具有基于初始重量，以质量计49.6％的DTPMP酸含量、以质量计1.7％的氯化物和以质量计0.2％的正磷酸盐以及15μm的主粒度。也将该材料用作种晶材料。为了浆料的种晶，为试验提供的固体DTPMP酸量在几毫升浆料中悬浮成悬浮液并借助移液管引入搅拌容器中。将使用量计算为每100g浆料的种晶物质g数。

结晶的进展通过滤液中的DTPMP含量的重复测量(下表的项目)测定。

为了测定浆料中留下的DTPMP含量，通过45μm注射器过滤器取出样品并借助络合滴定进行分析。

结果：

如在下表中所示，试验1-1中的高的搅拌速度加上较大种晶材料量的组合导致最快的母液耗尽并且因此每单位时间产生最大的结晶物产率。

试验2-1和3-1在此证明，搅拌，即输入动能是支配性因素。在恒定的高搅拌速度下，试验1-1、2-1和3-1显示出对于较大种晶材料量的明确优点。

实施例4-用于制备γ-晶型改性形式的方法，在70℃和60℃等温

在具有14cm锚式搅拌器的双壁3升搅拌反应器中预置起始量为2kg悬浮液，其包含以质量计55％的DTPMP、以质量计3.9％氯化物和以质量计0.7％正磷酸盐。采用140g(约以质量计7％)的γ-晶型改性形式的结晶(其包含以质量计82.5％的DTPMP和以质量计0.09％的氯化物以及50μm的主粒度)一次进行种晶。在180rpm的恒定搅拌速度进行搅拌。

将准连续方法等温维持19天的时间段。首先在70℃的恒定起始温度维持结晶7天，随后将温度降低至60℃并维持余下的12天的时间段。从水性溶液中分离成熟的结晶物在具有穿孔转鼓的过滤离心机中在235cm²的过滤器面积和在6800rpm的离心速度下进行2min。该6500rpm的离心速度相当于3500g的分离能力。随后采用洗涤水(相当于一半固体量，将其分为3等份)进行三次洗涤过程。最后，经分离的结晶物的干燥在10,000rpm的离心速度进行5min。该10,000rpm的离心速度相当于8,400g的分离效率。

以质量计％的悬浮液密度，即悬浮液的固体含量以重量分析法在台式离心机上在12ml小瓶中在6500rpm确定。该6500rpm的离心速度相当于3500g的分离能力。

70℃的等温处理过程时的分析值：

60℃的等温处理过程时的分析值：

随后，DTPMP结晶的粒度采用Beckmann Coulter公司的激光衍射粒度分析仪LS 13320在780nm的波长测定。结晶的平均生长速率(以[μm/h计])在70℃的等温处理过程确定为0.15。

为了表征粒度分布的宽度，除了d₅₀值以外还考虑d₁₀值和d₉₀值。d₅₀值(平均值)在此给出平均颗粒直径，即正好50％的颗粒大于或小于所给出的颗粒直径并在下文中称为主粒度。d₁₀值表示其中10％的颗粒小于该极限值的颗粒直径。相应地，d₉₀值给出其中90％的颗粒小于所给出的极限值的颗粒直径。

用来获得γ-晶型改性形式的60℃和70℃有利产率的两个试验，由于γ-晶型改性形式的结晶物的小的比表面积，即使没有经洗涤，也提供非常纯的固体，所述非常纯的固体因为以质量计<10％的低残余湿度含量而比在另外的晶型的情况下明显能更有效地干燥。在类似于实施例5和6洗涤γ-晶型改性形式的结晶物的滤饼的情况下，残余湿度和杂质能够有利地进一步降低。

由γ-晶型改性形式的单晶结构分析的结构数据借助软件PowderCell(联邦材料研究与测试所，柏林)计算的粉末衍射图示于图6中，其中特征反射参见表3。为了结构解析，使用单晶X射线衍射仪IPDS 2T(Stoe)。图10中的在计算的与测量的粉末衍射图之间的反射位置的对比证明不存在另一晶型改性形式。

表3：γ-晶型改性形式的结晶物的特征反射。

实施例5-用于制备α-晶型改性形式的方法

在具有10升搅拌反应器和11cm螺旋桨式搅拌器的试验性设备中预置起始量为24.3kg浆料，如下表中所列出。采用以质量计2.4kg％α-晶型改性形式的DTPMP结晶物在30℃的反应温度进行种晶，所述结晶物包含以质量计50％的DTPMP、以质量计1.5％的氯化物以及20μm的主粒度。产生以质量计5％的计算起始悬浮液密度。在170rpm的恒定搅拌速度进行搅拌。

以质量计％的悬浮液密度，即悬浮液的固体含量以重量分析法在台式离心机上在12ml小瓶中在6500rpm在5分钟内确定。该6500rpm的离心速度相当于3500g的分离能力。

在15.5小时的试验时间段之后，将固体从液体中通过陶瓷吸滤器(50mbar，在滤纸上)分离，其中未洗涤的固体和滤液具有在下表中所列出的DTPMP、氯化物和正磷酸盐含量。

随着悬浮液密度的增加，薄的晶体片逐渐彼此摩擦并在这种情况下机械破损。这引起新的晶核，由此在其恢复时进一步提高悬浮液密度。结果,观察不到进一步的明显的晶体生长，而是观察到晶体保留约20μm的晶体尺寸。这些小的晶体尺寸，与对晶型A而言典型的片状形式而言，导致高的比表面积。这导致极高的残余湿度和洗涤损失。

借助激光衍射以宏观尺度待观察的晶体生长主要通过聚集体的形成而进行(参见图3，右下图)，其借助扫描电子显微镜在视觉上可见。尽管聚集有利地影响沉降行为并因此还有利地影响过滤行为，但包括的母液降低了纯度效应。

本文中证实了两阶段过程是有意义的。在第一阶段中沉淀的和通过过滤分离的固体在不洗涤的情况下再次溶解，并在第二步骤中在现在更纯的，并且由于较高的纯度有利地较少过饱和的母液中重结晶。该固体在过滤之后洗涤并显示出明显更好的纯化。然而不利地保留以质量计>60％的高含量的残余湿度。如果该物质在>60℃的温度能够能量有效地干燥，则其由于卷起而形成聚集物或甚至开始溶于粘附的残余湿度中。为了抵消这些不利效应，必须提前用明显更小的能量输入即在约40℃的温度干燥至残余湿度以质量计<40％。

该依赖性通过用于测定取决于残余湿度和产物纯度的结晶物干燥行为的以下实施例得以显示。

将通过重结晶分离的DTPMP固体通过附着母液的残余物经由在下表中列出质量参数表征。借助Mettler Toledo公司的卤素干燥器HB 43 S测定残余湿度在各自给定的温度使用断开标准4(AK4＝平均重量损失<1mg/90秒)等温地进行：

在由将固体悬浮在水中并且随后借助过滤离心机分离组成的纯化步骤之后，给出以下质量参数：

在旋转蒸发器中在40℃和5mbar真空，从这些固体样品逐渐抽出附着的残余湿度，使得由两个纯度等级(未洗涤的和经洗涤的)的每一个提供一系列具有递减的残余湿度的样品。

用该样品材料填充4ml硼硅酸盐小瓶，并且通过轻轻拍打，将填充水平调整到玻璃高度的2/3。为了使蒸发损失最小化，将每个小瓶的螺旋盖另外用聚乙烯薄膜密封。所有样品平行地在控温台中在Quantifoil Instruments GmbH公司的冷热振动机ThermoTwistercomfort上在限定的温度振动限定的时间，并且随后目视评价。根据以下评分系统进行分类：

5分＝样品未变化

4分＝样品压紧/开始溶解

3分＝样品可见地开始溶解

2分＝样品为浑浊的高粘度溶液

1分＝样品清澈地溶解

以下两个表汇总了在每个控温阶段结束时所做的观察，制成的照片(参见图12)充实了概况。

未洗涤的品质的样品的表：

“经洗涤的质量”的样品的表：

在每个控温阶段结束时制成样品的照片非常明确地显示，具有高残余湿度且同时具有低纯度的样品，在低的温度时压紧并且部分或甚至完全溶于自身的残余湿度中。该性质明显使经济的处理过程，也就是通过输入大量干燥能量的高的生产产率变得更困难。

关于其干燥行为，经证实相反地有利的是具有少于0.7％的氯化物和少于40％残余湿度的DTPMP固体品质。

用Cu-K_α1-射线拍摄的根据本发明的α-晶型改性形式的X射线衍射图示于图2中，其中表1给出了特征反射，并且证实不存在另一晶型改性形式。为了拍摄X射线衍射图，使用高分辨率X射线衍射仪D8 Discover(Bruker)。

表1：α-晶型改性形式的结晶物的特征反射。

实施例6-用于制备β-晶型改性形式的方法

在具有14cm锚式搅拌器的双壁5升搅拌反应器中，预置起始量为4.49kg浆料，其包含以质量计38.9％的DTPMP和以质量计3.0％的氯化物。采用0.2kg包含以质量计85％的DTPMP和以质量计0.1％的氯化物以及30μm的主粒度的β-晶型改性形式的结晶物一次进行种晶。产生以质量计3.6％的计算起始悬浮液密度。在150rpm的恒定搅拌速度进行搅拌。

将方法等温地保持3天的时间段。首先将结晶在58℃的恒定起始温度保持24小时，随后将温度连续以约1K/6小时的温度曲线降低至46℃，且随后保持剩余的71小时时间段。在具有穿孔转鼓的过滤离心机中，在235cm²的过滤器面积下和在6800rpm的离心速度下进行2min，从水性溶液中分离成熟的结晶物。该6500rpm的离心速度相当于3,500g的分离能力。随后采用洗涤水(相当于一半固体量，将其分为3等份)进行三次洗涤过程。最后，经分离的结晶物在10,000rpm的离心速度干燥5min。该10,000rpm的离心速度相当于8,400g的分离能力。

随后，DTPMP结晶物的粒度采用Beckmann Coulter公司的激光衍射粒度分析仪LS13 320在780nm的波长测定。

在试验的最后，借助显微镜和Olympus可视化程序进行平均粒度的确定(参见图5)：

长度[μm]	50-120
		宽度[μm]	10-50
厚度[μm]	1-5

β-晶型改性形式的结晶物能够在宽的温度范围以相当的产率和纯度等级获得。为了避免过饱和，冷却结晶需要低冷却速率。过饱和的等温分解在β-晶型改性形式的上部存在范围中以及在β-晶型改性形式的下部存在范围中都是可能的。

用Cu-K_α1-射线拍摄的根据本发明的β-晶型改性形式的X射线衍射图示于图4中，其中表2给出特征反射，并且证实不存在另一晶型改性形式。为了拍摄X射线衍射图，使用高分辨率X射线衍射仪D8 Discover(Bruker)。

表2：β-晶型改性形式的结晶的特征反射。

实施例7-晶体的热分析

在干燥箱中，将α-、β-和γ-晶型改性形式的结晶物在80℃预干燥24小时至残余湿度以质量计<10％。热重分析通过将样品放置在铂坩埚中在30℃至230℃采用1.0K/min的恒定加热速率的加热方案在TG/DTA 220(Seiko Instruments公司)中进行。可热光学检测样品在介于130和140℃之间的温度范围内的熔融(图11)，其中α-晶型改性形式的结晶物在130℃开始熔融，β-晶型改性形式在135℃熔融，以及在γ-晶型改性形式的结晶物的情况下在140℃开始熔融。因此有利地，γ-晶型改性形式可以在较高能量输入同时保持固体聚集状态的情况下因此比α-或β-晶型改性形式的结晶物更加节能地干燥。

借助联用IR-气体分析的DSC/TG(图9)，可以将熔融后出现的以质量计3-5％的质量损失归结为水。该水量相当于1mol水/mol DTPMP的物质量加上表面附着的残余湿度的可以忽略量的残留水。分析证实DTPMP的结晶物以酸DTPMP的结晶一水合物形式存在。

实施例8-测定吸湿性

为了测定吸湿性，将固体样品在干燥器中的25ml玻璃烧杯中在恒定湿度下储存。在具有沉积物的饱和的硝酸镁溶液(在2/3的溶液中的约1/3沉积物)上在22±2℃建立以质量计55％的相对空气湿度。样品的吸水性，以重量分析法在12天的时间段内每天一次以质量差形式测定(参见图14)。

与α-、β-和γ-晶型改性形式的结晶物的结晶物样品相比，测试两种经喷雾干燥的粉末。

将具有来自表4的品质参数的作为起始浆料、用于结晶的DTPMP合成产物用Büchi-Mini Spray Dryer B-290喷雾干燥。

由α-晶型改性形式的再次溶解的结晶物获得第二个经喷雾干燥的粉末并且其因此显示出与α-晶型改性形式的结晶物同样低的杂质等级。

所使用的样品的组成和相对吸水[以质量计％]由下表4给出。

仅仅短时间之后就可以实现明确区分。未纯化的DTPMP合成产物的经喷雾干燥的粉末(无定形结构)具有最大吸湿性。通过重结晶纯化的和喷雾干燥的DTPMP(无定形结构)的品质在相同的非常高的比表面积时具有比未纯化的粗产物更小的吸水能力。

与此相反，根据本发明的多晶型α、β或γ的结晶物的特征在于始终小的吸水，其中晶型γ目前显示出最低的吸湿性。这看起来是由于紧密的立方体状晶型，其导致高的纯化结果和低的吸湿性。

实施例9-酸和盐的吸湿性

在另一试验中，由于其工业相关性特别是钠盐，研究膦酸DTPMP的中和程度对吸湿性的影响。为此，将各10g样品在恒定空气湿度下储存在干燥器中的四个同样尺寸的结晶盘中。经具有沉积物的饱和的硝酸镁溶液(在2/3的溶液中的约1/3沉积物)，在22℃建立以质量计约55％的相对空气湿度。样品的吸水性以重量分析法在22天的时间段内每天两次以质量差形式测定(参见图15)。

具有以质量计每100％DTPMP的外来酸含量为以质量计3.8％的氯化物和总计以质量计6.6％的H₃PO₄和H₃PO₃的α-晶型改性形式的结晶物再次溶解。将各份额用氢氧化钠溶液中和至对于Na_0.5-DTPMP盐而言的pH(1％)＝1.7，对于Na₃-DTPMP盐而言的pH(1％)＝2.1和对于Na₇-DTPMP盐而言的pH(1％)＝6.6。将该水性溶液用Büchi-Mini Spray Dryer B-290喷雾干燥。

在试验时间的一半之后，可见中和至pH7的粉末样品收缩成块。在22天之后，又可见DTPMP酸的粉末状结构，Na₇盐的样品液化。

这显示，在相同的低的杂质程度下，DTPMP酸的固体是储存稳定的，而这并不适用于DTPMP的钠盐。

Claims (15)

1.根据通式(I)的纯酸DTPMP或其互变异构体的结晶物：

其中n为介于0和2之间的数，

其特征在于，所述结晶物具有选自α、β和γ的至少一种晶型改性形式。

2.根据权利要求1的结晶物，其呈α-晶型改性形式，其特征在于用Cu-K_α射线测量的在X射线衍射图中的以下特征反射：

3.根据权利要求1的结晶物，其呈β-晶型改性形式，其特征在于用Cu-K_α射线测量的在X射线衍射图中的以下特征反射：

4.根据权利要求1的结晶物，其呈γ-晶型改性形式，其特征在于用Cu-K_α射线测量的在X射线衍射图中的以下特征反射：

5.用于从包含DTPMP的水性粗产物获得作为根据前述权利要求任一项的通式(I)的纯酸的固体结晶DTPMP的方法，所述包含DTPMP的水性粗产物的pH值小于4，所述方法包括以下步骤：

a.将包含DTPMP的晶种引入包含以质量计占总重量份额10％至65％范围内的DTPMP的水性粗产物，直至悬浮液密度在1至25％范围内，

b.将动能输入水性粗产物，从而沉淀出包含以质量计占总量至少75％、作为纯酸的DTPMP的结晶物，

c.通过沉降和/或过滤从水性粗产物中分离结晶物。

6.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述水性粗产物包含呈副产物和/或未反应的反应物形式的杂质。

7.根据权利要求5或6的方法，其特征在于，输入动能以搅拌和/或振荡和/或超声波处理的形式进行。

8.根据权利要求5至7的方法，其特征在于，用于获得固体的水性粗产物具有在25至85℃范围内的温度。

9.根据权利要求5至8中任一项的方法，其特征在于，经分离的结晶物具有至少65％的干物质含量。

10.根据权利要求5至9中任一项的方法，其特征在于，所述方法包括至少一个等温处理阶段，在所述至少一个等温处理阶段中水性粗产物中在输入动能的限定时间段上的温度差恒定。

11.根据权利要求10的方法，其特征在于，在两个等温处理阶段的限定时间段之间水性粗产物的温度以每天1至7K的温度曲线降低。

12.根据权利要求5至11中任一项的方法，其特征在于，以准连续操作实施所述方法。

13.根据权利要求5至9中任一项的方法，其特征在于，用于获得固体的水性粗产物包含以质量计在1至4.5％范围内的强酸。

14.根据权利要求5至13中任一项的方法在纯化包含以质量计占总量至少10％的DTPMP的水性粗产物中的应用。

15.根据权利要求1至9中任一项的方法在制备根据权利要求1的通式(I)的纯酸DTPMP的结晶物中的应用。