CN106659643B - 过氧化物制剂及使用过氧化物制剂的方法和施加器 - Google Patents
过氧化物制剂及使用过氧化物制剂的方法和施加器 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106659643B CN106659643B CN201580033293.6A CN201580033293A CN106659643B CN 106659643 B CN106659643 B CN 106659643B CN 201580033293 A CN201580033293 A CN 201580033293A CN 106659643 B CN106659643 B CN 106659643B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- applicator
- hydrogen peroxide
- composition
- propanol
- skin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/40—Peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/22—Peroxides; Oxygen; Ozone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M35/00—Devices for applying media, e.g. remedies, on the human body
- A61M35/003—Portable hand-held applicators having means for dispensing or spreading integral media
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
- A61K2800/87—Application Devices; Containers; Packaging
- A61K2800/872—Pencils; Crayons; Felt-tip pens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
- A61M2205/7545—General characteristics of the apparatus with filters for solid matter, e.g. microaggregates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Birds (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
实施方案涉及包含稳定化的过氧化氢和2‑丙醇的稳定组合物以及配置为贮存、分配和施加此类稳定组合物的施加器。此类组合物可用于治疗皮肤病况如疣、尖锐湿疣、传染性软疣、软垂疣、脂溢性角化病或其组合。一些实施方案还描述了家用组合物、办公室用组合物、非处方组合物和用于使用此类组合物的药剂盒。
Description
发明概述
本公开中的实施方案涉及一种包含过氧化氢和醇的组合物。在一些实施方案中,过氧化氢是稳定化的过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢可以是标准级、食品级、化学合成级、半导体级、高测试过氧化氢级、抗菌级、饮用水级、医药级或化妆品级过氧化氢。在一些实施方案中,醇可以选自伯醇、仲醇、叔醇或其组合。在一些实施方案中,醇可以选自2-丙醇、甲醇、丁醇、1-丙醇、戊醇、己醇、辛醇,壬醇、癸醇、2-戊醇、2-丁醇、苄醇、乙醇、其异构体或其组合。在一些实施方案中,过氧化氢的量直至所述组合物的约50%。在一些实施方案中,醇的量足以降低所述组合物的表面张力。在一些实施方案中,醇的量直至所述组合物的约5%。在一些实施方案中,所述组合物为溶液。在一些实施方案中,所述组合物为凝胶制剂。在一些实施方案中,所述组合物包含可在使用之前、使用时或接近使用时混合的两种或更多种独立组分。
一些实施方案涉及一种局部用组合物,其包含直至约50%的过氧化氢和直至约5%的2-丙醇。在一些实施方案中,过氧化氢是稳定化的过氧化氢。在一些实施方案中,所述局部用组合物还包括稳定剂。稳定剂可以选自锡酸盐、焦磷酸钠、有机膦酸盐、硝酸盐、磷酸、胶体硅酸盐、本领域中已知的任何稳定剂或其组合。在一些实施方案中,所述2-丙醇的量足以在被施加到靶向病灶处时降低表面张力,同时将所述组合物向非靶向皮肤的散布减到最少。所述组合物在5℃下稳定至少两年,在30℃下稳定至少一年,在40℃下稳定至少6个月,或其组合。
在一些实施方案中,所述局部用组合物包含约45%的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%的2-丙醇,并且其中所述局部用组合物在37℃下具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,所述局部用组合物包含约40%的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%的2-丙醇,并且其中所述局部用组合物在37℃下具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,所述局部用组合物包含约32.5%的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%的2-丙醇,并且其中所述局部用组合物在37℃下具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,所述局部用组合物包含约25%的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%的2-丙醇,并且其中所述局部用组合物在37℃下具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。
一些实施方案涉及一种包含过氧化氢和表面张力改性剂的组合物。在一些实施方案中,表面张力改性剂是在包含各浓度的本文实施方案中公开的过氧化氢的组合物中稳定的药剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以增强所述组合物的治疗功效。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以改变表面张力,同时维持所述组合物的稳定性足以用作商业可行的制剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂为醇。在一些实施方案中,表面张力改性剂为2-丙醇。
本文的实施方案还描述了一种治疗皮肤病况的方法,其包括向有需要的受试者施用具有直至约50%的过氧化氢和醇的组合物。皮肤病况可为病毒诱导的或非病毒诱导的皮肤生长或增生。皮肤病况可为良性赘生物、前期癌或恶性肿瘤。皮肤病况可为炎性病况。皮肤病况可为过度增殖性病况。皮肤病况可为老化,包括内在(例如时序型)和外在变化(例如光老化,即紫外线诱导的变化)、色素变化、细纹和皱纹。在一些实施方案中,所述皮肤病况可选自人类乳头瘤病毒诱导的病灶例如疣、普通疣、掌跖疣、扁平疣、复发性疣、顽固性疣、未经治疗的疣、疣状表皮发育不良相关疣、肛门生殖器疣、尖锐湿疣、宫颈非典型增生或瘤形成例如宫颈上皮内瘤样病变(CIN);疱疹病毒相关病灶,包括由HHV-1(HSV-1)、HHV-2(HSV-2)、HHV-3(水痘-带状疱疹病毒)诱导的那些,例如水痘、带状疱疹(Herpes zoster)、皮蛇(shingle);痘病毒诱导的病灶,例如传染性软疣、羊痘疮(orf)、胼胝、皮角、鸡眼、软垂疣、纤维上皮息肉、结节性痒疹、光化性角化病、鳞状细胞癌、原位鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、基底细胞癌、皮肤淋巴瘤和良性淋巴细胞浸润及皮肤增生、透明细胞棘皮瘤、大细胞棘皮瘤、表皮松解性棘皮瘤、汗孔角化病、角化过度、毛孔角化症、苔癣样角化病、棘皮症、黑色棘皮症、融合性和网状乳头瘤病、痣(包括例如真皮痣、表皮痣、复合痣、ILVEN(炎症线性疣状表皮痣)、皮脂腺痣、粉刺样痣等);痤疮,例如粉刺型痤疮、炎症性痤疮、丘疹性痤疮、脓疱性痤疮、囊肿性痤疮;囊肿,例如表皮样囊肿、粟粒疹、毛根鞘囊肿、毛囊囊肿、增生性囊肿、皮样囊肿、藏毛囊肿、大汗腺囊肿、小汗腺囊肿、皮脂囊肿、粘液囊肿、粘液样囊肿、腱鞘囊肿、滑液囊肿、毳毛囊肿、皮脂囊瘤、汗腺囊瘤;附件肿瘤,例如毛囊瘤、纤维毛囊瘤、毛囊周围性纤维瘤、毛盘瘤、皮脂腺痣、软骨样汗管瘤、毛发上皮瘤、毛母细胞瘤、促结缔组织增生性毛发上皮瘤、毛母质瘤、毛母质癌、外毛根鞘瘤、毛根鞘癌、毛囊漏斗部瘤、毛包漏斗部瘤(tricoadenoma)、增生性毛发瘤、皮脂腺增生、皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤、皮脂腺癌、汗管瘤、炎性硬结、汗腺腺瘤、顶泌汗腺腺瘤、螺旋腺瘤、圆柱瘤、小汗腺痣(小汗腺错构瘤)、乳头状腺瘤、乳头状腺癌;良性黑素细胞增生或肿瘤,例如雀斑(ephilide)、咖啡牛奶斑(café-au-lait macules)、贝克尔黑变病(Becker’s melanosis)、雀斑样痣、晒斑、单纯性雀斑痣、粘膜黑素细胞病变、蒙古斑(Mongolian spot)、太田痣(Nevus of Ota)、蓝痣、普通获得性黑素细胞痣(痣细胞痣,“痦(moles)”)、先天性痣、斑痣、复发痣;血管和血管周肿瘤及反应性增生,例如血管瘤、樱桃状血管瘤、鞋钉样血管瘤(靶向含铁血黄素沉积性血管瘤)、丛状血管瘤、血管内皮瘤、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多(ALHE)、血管球肿瘤(血管球瘤)、血管外皮细胞瘤;皮肤神经和神经内分泌肿瘤,例如神经瘤、许旺氏细胞瘤(Schwannomas)、神经纤维瘤、神经鞘瘤、神经鞘粘液瘤、神经鞘黏液瘤、粒细胞瘤;纤维化和纤维组织细胞增生,例如软垂疣、纤维上皮息肉、纤维瘤、纤维性丘疹、血管纤维瘤、阴茎珍珠样丘疹、甲周纤维瘤、皮肤纤维瘤、纤维角化瘤、硬化或多形性纤维瘤、结缔组织痣;皮肤疤痕、增生、瘢痕瘤、酒渣鼻、皮肤真菌、皮真菌和霉菌感染、甲癣、色素沉着过多、皱纹、银屑病、恶性黑素瘤、脂溢性角化病、脂溢性角化病灶体,包括例如黑色丘疹性皮肤病、倒转毛囊角化病/疣状角化不良症/疣状角化不良瘤、疣状肢端角化病、灰泥角化病及其组合。
一些实施方案描述了一种治疗疣的方法,其包括向有需要的受试者施用具有直至约50%的过氧化氢和醇的组合物。
一些实施方案描述了一种治疗脂溢性角化病的方法,其包括向有需要的受试者施用具有直至约50%的过氧化氢和醇的组合物。在一些实施方案中,醇的量能够降低所述组合物的表面张力。在一些实施方案中,醇的量能够增加皮肤或皮肤病灶处表面的润湿性。在一些实施方案中,醇的量能够增加所述组合物对受试者的皮肤和/或皮肤病灶处的渗透性。在一些实施方案中,醇的量能够增强所述组合物的临床功效。在一些实施方案中,醇的量能够增强所述组合物的临床功效,同时维持对于商业可行的组合物而言足够的稳定性。
本文的一些实施方案涉及一种局部用溶液制剂,其包含直至约50%的过氧化氢和醇。在一些实施方案中,所述溶液由在施加时或在临近施加前混合的两个或更多个部分组成。
本文的一些实施方案涉及一种凝胶组合物,其包含直至约50%的过氧化氢、醇和胶凝剂。在一些实施方案中,凝胶组合物由在施加时或在临近施加前混合的两个或更多个部分组成。
本文的一些实施方案描述了一种基本上由直至约50%的过氧化氢和醇组成的组合物。本文的一些实施方案描述了一种由直至约50%的过氧化氢和醇组成的组合物。在一些实施方案中,醇为伯醇、仲醇、叔醇或其组合。在一些实施方案中,醇不是1-丙醇、乙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇或苄醇。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。
本文的一些实施方案涉及用于施用本文实施方案的组合物的装置。在一些实施方案中,所述装置可包括施加器,其配置为安全有效地将本文实施方案的组合物递送至患者的靶向皮肤。本文的一些实施方案包括配置为贮存和分配包含选自苛性试剂、不稳定试剂或其组合的药剂的局部用组合物的施加器,所述施加器包括有所述药剂置于其中的易碎安瓿,有所述易碎安瓿设于其中的施加器主体;与所述施加器主体流体连通的施加器毂;设于所述施加器毂的近端的尖端;和设于所述易碎安瓿和所述尖端之间的过滤器。在一些实施方案中,局部用组合物包含约25%至约50%的过氧化氢和直至约5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述药剂包含约25%过氧化氢至约50%过氧化氢。在一些实施方案中,易碎安瓿还包括直至5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述施加器主体还包括置于其中的局部用组合物的附加成分,由此在施用所述局部用组合物之前所述药剂响应于易碎安瓿破裂从易碎安瓿中释放并且与施加器主体中的附加成分混合。在一些实施方案中,所述局部用组合物响应于易碎安瓿破裂从易碎安瓿中释放并且流过施加器主体、过滤器并通过尖端流出施加器。在一些实施方案中,所述施加器还包括设于施加器主体的外表面上的压力区以指示施加器主体的一部分施加压力使所述易碎安瓿破裂。
一些实施方案涉及配置为贮存和分配包含约25%至约50%的过氧化氢和直至5%的2-丙醇的局部用组合物的施加器,所述施加器包括有所述局部用组合物置于其中的易碎安瓿;有所述易碎安瓿设于其中的施加器主体;与所述施加器主体流体连通的施加器毂;设于所述施加器主体的近端的尖端;和设于所述易碎安瓿和所述尖端之间的过滤器。在一些实施方案中,易碎安瓿是由玻璃、塑料、硼硅玻璃、1型硼硅玻璃和有色玻璃中的至少一种形成。在一些实施方案中,施加器主体由聚丙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯或其组合形成。在一些实施方案中,过滤器配置为防止破裂的易碎安瓿的碎片通过而允许局部用组合物流过。在一些实施方案中,过滤器是由聚丙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、陶瓷材料、泡沫材料、砂、硅藻土和纸纤维中的至少一种形成。
一些实施方案涉及一种治疗皮肤病况的方法,该方法包括使用施加器施用包含直至50%的过氧化氢和直至5%的2-丙醇的局部用组合物,所述施加器包括有所述局部用组合物置于其中的易碎安瓿;有所述易碎安瓿设于其中的施加器主体;与所述施加器主体流体连通的施加器毂;设于所述施加器毂的近端的尖端;和设于所述易碎安瓿和所述尖端之间的过滤器。在一些实施方案中,施用局部用组合物包括施加挤压力到施加器主体的外表面以分配所述组合物。在一些实施方案中,施用局部用组合物包括使所述尖端接触皮肤病况的靶向病灶处,借此局部用组合物通过尖端分配到靶向病灶处。在一些实施方案中,施用局部用组合物还包括向设于施加器主体外表面上的压力区施加压力,使易碎安瓿破裂。在一些实施方案中,施用局部用组合物包括使易碎安瓿破裂并通过尖端释放出局部用组合物;并且使尖端接触皮肤病况的靶向病灶处。
在一些实施方案中,施加器可包括设于施加器主体中的配置为贮存本文实施方案的组合物的易碎安瓿。在一些实施方案中,所述安瓿可由玻璃或其它类似的易碎材料,如硼硅玻璃形成。在一些实施方案中,施加器主体可由各种柔性材料形成,包括但不限于高密度聚乙烯(HDPE),低密度聚乙烯(LDPE)或其各种组合或掺和物。在一些实施方案中,可通过在施加器主体上在朝向安瓿的方向上施加足以使安瓿裂开的手动压力(例如,“挤压”),使本文实施方案的组合物从安瓿中释放。在一些实施方案中,从安瓿中释放的本文实施方案的组合物可流过过滤器,该过滤器配置为过滤出来自破碎安瓿的玻璃碎片,而允许本文实施方案的组合物流过其中。在一些实施方案中,施加器的至少一个部分可包括疏水性材料,如过滤器和/或尖端。在一些实施方案中疏水性材料由聚酯或共聚酯聚合物、丙烯酸类、改性丙烯酸类(例如,变性聚丙烯腈)、聚丙烯、聚乙烯或其组合或混合物组成。疏水性材料的非限制性实例还可包括包含、涂有和/或经硅烷、烷基硅烷、氟烷基硅烷、硅酮、其组合及其衍生物改性的材料。在一些实施方案中,施加器的疏水性部分可起作用以阻止、减少、限制、防止和/或基本上防止已经从安瓿中释放的本文实施方案的组合物流过施加器的多个部分和/或流出施加器的尖端。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可流过过滤器并经由施加器尖端流出施加器以施加在患者的皮肤上。在一些实施方案中,尖端可包括由各种化学相容性和非反应性材料,如尼龙的细丝形成的植绒部。
附图说明
图1说明在施加全部40%w/w过氧化氢制剂之后,在硅酮膜上每单位面积释放的过氧化氢的平均累积量(μg/cm2)。每个时间点代表平均值±SD(n=5-6)。
图2说明在施加含1-丙醇的40%w/w过氧化氢制剂之后,在硅酮膜上每单位面积释放的过氧化氢的平均累积量(μg/cm2)。每个时间点代表平均值±SD(n=5-6)。
图3说明在施加含2-丙醇的40%w/w过氧化氢制剂之后,在硅酮膜上每单位面积释放的过氧化氢的平均累积量(μg/cm2)。每个时间点代表平均值±SD(n=5-6)。
图4说明在施加不同丙醇水平的过氧化氢制剂之后0.5至4小时计算的过氧化氢的稳态释放量(μg/cm2/h)。每个数据点代表平均值±SD,n=5-6。
图5说明5、10、15和20%w/w(1-丙醇和2-丙醇)的过氧化氢稳态释放量上的差异(流量[1-丙醇]-流量[2-丙醇])。
图6说明评估的含1-或2-丙醇的不同过氧化氢制剂的平均表面张力(mN/m)。
图7说明疣改善评估分数和疣严重性评估分数的等级和描述。
图8说明通过就诊获得的平均疣改善评估分数。
图9说明通过就诊获得的疣严重性评估分数自基线的平均变化。
图10说明在t=0、1、6和24小时,有和无皮肤时,含1-和2-丙醇的所有40%w/w过氧化氢制剂的氧化还原电势(mV)。每个时间点代表平均值±范围,n=3。
图11说明在t=0、1、6和24小时,有和无皮肤时,含5%w/w 1-或2-丙醇的40%w/w过氧化氢制剂的氧化还原电势(mV)。每个时间点代表平均值±范围,n=3。
图12根据第一实施方案描绘说明性施加器。
图13A-13C根据第二实施方案描绘说明性施加器。
图14A和14B根据一些实施方案描绘说明性施加器主体的多个视图。
图15根据一些实施方案描绘施加器的说明性端盖。
图16根据一些实施方案描绘说明性穿孔植绒尖端(或“施加器毂”)。
图17A和17B根据第一实施方案描绘说明性保护盖。
图18A和18B根据第二实施方案描绘说明性保护盖。
发明详述
在描述本发明的组合物和方法之前,将要理解的是本发明不限于描述的特定方法、组合物或方法学,因为它们可变化。还应理解,本说明书使用的术语仅出于描述具体的版本或实施方案的目的,而不意在限制本发明的范围,本发明的范围仅由所附权利要求限定。除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有本领域中普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然类似或等同于本文描述的那些的任何方法和材料都可用于本发明实施方案的实践或试验,但现在描述的是优选方法、装置和材料。本文所提及的所有公开均以引用的方式整体并入。不得将本文任何条款视为允许本发明未经授权依靠现有发明先于此公开内容。
还必需注意的是,除非上下文另外清楚地指示,否则如本文和随附权利要求书中所用,单数形式“一种(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括多个指代物。因此,例如,提及一种“皮肤病灶”是提及一种或多种皮肤病灶及其在本领域中技术人员已知的等同物,等等。
如本文所用,术语“约”是指加或减与之一起使用的数字10%的数值。因此,约50%意指在45%-55%的范围内。
“施用”在连同治疗剂一起使用时,意为直接将治疗剂施用到靶组织内部或上面或向受试者施用,由此治疗剂对其靶向的组织产生积极影响。因此,如本文所用,术语“施用”,在连同治疗剂一起使用时,可以包括但不限于,通过例如静脉注射全身性向受试者提供治疗剂,由此治疗剂到达靶组织。施用组合物或治疗剂可通过例如注射、口服施用、局部施用,或通过这些方法与其它已知技术的组合来实现。此类组合技术可包括加热、辐射、超声波和使用递送剂。优选地,施用是自我施用,其中治疗剂或组合物通过受试者自己来施用。可选地,施用可为由健康护理提供者向受试者的施用。
当结合治疗剂使用“提供”时,其意指直接施用治疗剂至靶组织内或其上,或向受试者施用治疗剂,由此治疗剂对其靶向的组织产生正面影响。
如本文所用的术语“动物”包括但不限于人和诸如野生动物、家养动物和农场动物的非人脊椎动物。
如本文所用的术语“患者”或“受试者”是患有有害疾病或病状的动物(特别是人),所述疾病或病状可通过本文描述的治疗剂和/或组合物来治疗。
术语“改善”用于传达本文所提供的实施方案改变为其提供、施加或施用了治疗性组合物的组织的特征和/或物理属性。术语“改善”也可连同疾病状态一起使用,以致当疾病状态“改善”时与疾病状态相关的症状或物理特征被减弱、减少或消除。
术语“抑制”一般是指预防症状发作、减轻症状或消除疾病、病状或病症。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的时间或情况可能发生或可能不发生,并且该描述包括事件发生的情况和事件未发生的情况。
如本文所用,“室温”是指约20℃至约25℃(68至77℉)的室内温度。
在本申请的整个说明书中,使用诸如“初始”、“次要”、“第一”、“第二”等的各种术语。这些术语是为了区分不同组分而方便使用的单词,并且此类术语并非意在限制可能如何使用不同组分。
当“药学上可接受的”、“生理学上可耐受的”及其语法变型形式是指组合物、载体、稀释剂和试剂或其它制剂成分时,所述术语可互换使用,并代表所述材料能够被施用而不产生达到所述材料的接受者不能耐受的程度的不利生理效应(诸如皮疹、灼烧、刺激或其它有害效应)。
如本文所用,术语“美容上可接受的”及其语法变型,因为它们是指组合物、载体、稀释剂和试剂或制剂的其它成分,所以表示所使用的材料和最终组合物对患者总体并且尤其是对皮肤无刺激性或在其它方面无害,并且优选是令人愉快的并且就总体外观、pH、颜色、气味和质地(感觉)而言耐受良好,因为它们都不是,例如,不可接受的粘性(发粘)、油性或干燥的,并且它们容易散布,以可接受的吸收速率吸收到皮肤中,并且通常保湿。
如本文所用,术语“治疗剂”意指用于治疗、对抗、缓和或改进受试者的不利病状或疾病。在某种程度上,本文描述的实施方案可涉及治疗各种皮肤疾病、病况或病症或其症状,包括但不限于皮肤的良性增生、赘生物、癌前病灶或恶性肿瘤。皮肤病况可为病毒诱导的或非病毒诱导的皮肤生长或增生。皮肤病况可为炎性病况。皮肤病况可为过度增殖性病况。皮肤病况可为老化,包括内在和外在变化(例如光老化(紫外线诱导的变化))、色素变化、细纹和皱纹。在一些实施方案中,所述皮肤病况可选自人类乳头瘤病毒诱导的病灶例如疣、普通疣、掌跖疣、扁平疣、复发性疣、顽固性疣、未经治疗的疣、疣状表皮发育不良相关疣、肛门生殖器疣、尖锐湿疣、宫颈非典型增生或瘤形成例如宫颈上皮内瘤样病变(CIN);疱疹病毒相关病灶,包括由HHV-1(HSV-1)、HHV-2(HSV-2)、HHV-3(水痘-带状疱疹病毒)诱导的那些,例如水痘、带状疱疹(Herpes zoster)、皮蛇(shingle);痘病毒诱导的病灶,例如传染性软疣、羊痘疮、胼胝、皮角、鸡眼、软垂疣、纤维上皮息肉、结节性痒疹、光化性角化病、鳞状细胞癌、原位鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、基底细胞癌、皮肤淋巴瘤和良性淋巴细胞浸润及皮肤增生、透明细胞棘皮瘤、大细胞棘皮瘤、表皮松解性棘皮瘤、汗孔角化病、角化过度、毛孔角化症、苔癣样角化病、棘皮症、黑色棘皮症、融合性和网状乳头瘤病、痣(包括例如真皮痣、表皮痣、复合痣、ILVEN(炎症线性疣状表皮痣)、皮脂腺痣、粉刺样痣等);痤疮,例如粉刺型痤疮、炎症性痤疮、丘疹性痤疮、脓疱性痤疮、囊肿性痤疮;囊肿,例如表皮样囊肿、粟粒疹、毛根鞘囊肿、毛囊囊肿、增生性囊肿、皮样囊肿、藏毛囊肿、大汗腺囊肿、小汗腺囊肿、皮脂囊肿、粘液囊肿、粘液样囊肿、腱鞘囊肿、滑液囊肿、毳毛囊肿、皮脂囊瘤、汗腺囊瘤;附件肿瘤,例如毛囊瘤、纤维毛囊瘤、毛囊周围性纤维瘤、毛盘瘤、皮脂腺痣、软骨样汗管瘤、毛发上皮瘤、毛母细胞瘤、促结缔组织增生性毛发上皮瘤、毛母质瘤、毛母质癌、外毛根鞘瘤、毛根鞘癌、毛囊漏斗部瘤、毛包漏斗部瘤、增生性毛发瘤、皮脂腺增生、皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤、皮脂腺癌、汗管瘤、炎性硬结、汗腺腺瘤、顶泌汗腺腺瘤、螺旋腺瘤、圆柱瘤、小汗腺痣(小汗腺错构瘤)、乳头状腺瘤、乳头状腺癌;良性黑素细胞增生或肿瘤,例如雀斑、咖啡牛奶斑、贝克尔黑变病、雀斑样痣、晒斑、单纯性雀斑痣、粘膜黑素细胞病变、蒙古斑、太田痣、蓝痣、普通获得性黑素细胞痣(痣细胞痣,“痦”)、先天性痣、斑痣、复发痣;血管和血管周肿瘤及反应性增生,例如血管瘤、樱桃状血管瘤、鞋钉样血管瘤(靶向含铁血黄素沉积性血管瘤)、丛状血管瘤、血管内皮瘤、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多(ALHE)、血管球肿瘤(血管球瘤)、血管外皮细胞瘤;皮肤神经和神经内分泌肿瘤,例如神经瘤、许旺氏细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、神经鞘粘液瘤、神经鞘黏液瘤、粒细胞瘤;纤维化和纤维组织细胞增生,例如软垂疣、纤维上皮息肉、纤维瘤、纤维性丘疹、血管纤维瘤、阴茎珍珠样丘疹、甲周纤维瘤、皮肤纤维瘤、纤维角化瘤、硬化或多形性纤维瘤、结缔组织痣;皮肤疤痕、增生、瘢痕瘤、酒渣鼻、皮肤真菌、皮真菌和霉菌感染、甲癣、色素沉着过多、皱纹、银屑病、恶性黑素瘤、脂溢性角化病、脂溢性角化病灶体,包括例如黑色丘疹性皮肤病、倒转毛囊角化病/疣状角化不良症/疣状角化不良瘤、疣状肢端角化病、灰泥角化病及其组合。
如本文所用,术语“稳定化的过氧化氢”是指包含稳定剂或稳定剂掺和物的过氧化氢,所述稳定剂用于将过氧化氢稀释成可掺入稳定商用制剂中向皮肤病灶处局部施加以治疗本文描述的皮肤病况的浓度。在一些实施方案中,过氧化氢可从商业来源获得。过氧化氢制剂中使用的稳定剂的量和类型可以是该商业来源专有的和/或商业秘密。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢是高浓度的过氧化氢。虽然高浓度的纯过氧化氢通常是稳定的,但是通常在通过商业来源获得时,可以在过氧化氢制剂中使用稳定剂,以便稳定“高浓度”过氧化氢制剂的稀释形式。一些过氧化氢制剂具有浓度(总的和/或单独的)足以提供对用于特定用途或特定行业的稀释过氧化氢的稳定化的稳定剂。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢已经由食品和药物管理局(FDA)批准用于向人类局部施用。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢在FDA具有药物主文件(drug master file)并且由FDA批准用于向人类局部施用。
如本文所用,术语“临床功效”是指一种成分或组合物产生所期望的效果的能力。例如,在一些实施方案中,所期望的效果可包括但不限于,降低组合物的表面张力,增加皮肤或皮肤病灶处的表面润湿性,增加组合物对受试者的皮肤、皮肤病灶处或表面缺陷(包括皮肤或皮肤病灶处的裂缝、内陷和不规则处)的渗透性,减小靶病灶的大小,改善靶病灶的形状和/或外观,改善靶病灶或治疗区域和/或去除靶病灶或其组合。
术语“治疗有效”或“有效的”,如本文所用,可以互换使用并且是指本文描述的实施方案的治疗组合物的量。例如,组合物的治疗有效量是组合物,特别是有效成分,如过氧化氢,通常达到预期效果的量。
组合物的“治疗有效量”或“有效量”是达到预期结果所必需或足够的量。本文实施方案所考虑到的活性,视情况而定,包括医学治疗性、美容治疗性和/或预防性治疗。根据本发明的实施方案施用以获得治疗性和/或预防性效果的化合物的具体剂量当然将通过围绕该情况的特定情况来确定,包括例如施用的化合物、施用途径和治疗的病况。然而,施用的有效量可由从业者或生产商或患者根据相关情况,包括待治疗的病况、待施用化合物的选择及所选施用途径来确定,因此,以上剂量范围并非旨在以任何方式限制本发明的范围。本文实施方案的化合物的治疗有效量通常是使其在生理可耐受的赋形剂组合物中施用时,足以在组织内部或表面达到有效全身浓度或局部浓度以达到预期治疗或临床结果的量。
如本文所用的术语“治疗”是指治疗性治疗、美容性治疗和/或防治性措施,其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理病况、病症或疾病,或者是获得有益或期望的临床结果。对于本公开的目的,有益或期望的临床结果包括但不限于症状的缓解;病况、病症或疾病程度的降低;病况、病症或疾病状态的稳定(即,不恶化);病况、病症或疾病发作延迟或进展减缓;病况、病症或疾病状态的改善;和病况、病症或疾病的缓解(无论是局部的还是总体的),无论是可检测的还是不可检测的,或增强或改善。治疗包括引发临床上显著的响应,而无过度的副作用。
如本文所用,术语或“由......组成”意指该制剂或方法仅包括要求保护的特定实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤或成分。
如本文所用,术语“基本上由......组成”意指该制剂或方法仅包括指定的材料或步骤和不实质上影响要求保护的发明的基本和新颖特征的那些。
通常而言,术语“组织”是指相似的特化细胞的任何聚集体,其联合起来实现特定功能。
脂溢性角化病(SK)是男性中最常见的皮肤肿瘤之一。这些良性上皮皮肤肿瘤最常见于老年个体中,患病率随着年龄增加而增加,并且对男性和女性的影响大致相同。生长可以是单个的或大量发生并且通常呈现看上去界限清楚、升高或“粘性”的丘疹或在颜色上可变,例如从肉色到黄色、灰色、棕色或黑色色调的斑块。虽然是良性的,但它们往往在美容上是令患者忧虑的,有时必须与其它良性或恶性皮肤肿瘤区分开,并且可能变得有症状。它们可能瘙痒、刺激、出血,并且在受到创伤时,特别是在位于容易发生摩擦和创伤的区域如腰线和胸罩肩带线时可能疼痛。
出于美容原因,特别是如果它们较大、有色素沉着,和/或如果存在多处病灶,或仅仅因为该病灶通常与增龄相关,患者可寻求SK治疗。然而,对于变得刺激、瘙痒、发炎或疼痛的病灶而言,或对于临床医师感觉需要诊断的组织学确认的病灶而言,可遵医嘱去除。
存在许多SK的手术治疗选择,并且包括大量的破坏性/消融用药方式,例如液氮冷冻疗法、电干燥、各种波长(消融和非消融)的激光、射频消融、磨皮和通过刮除术或手术切除手术去除。然而,明显缺乏比较这些治疗的功效、并发症和并发症发生率的控制良好的临床试验。在采用的使用这些技术中的每一种的方法中在从业者间存在很大可变性(例如,在接触时间及用液氮冷冻病灶处的方法上的可变性),结果也有很大可变性。事实上,这些治疗均未被食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗脂溢性角化病。虽然这些方法可以实现治愈率,但许多需要专业化培训和使用昂贵的设备,它们是令人疼痛的并且可能需要麻醉和/或止痛,并且它们常常并发显著的不良美容效果。色素沉着不足和色素沉着过多很常见,可能是暂时性的,但常常是永久性的,正如在治疗部位的瘢痕形成,并且出血和感染的典型术后风险增加了这些病灶的治疗结果可能比所述疾病本身更糟的风险。
已经尝试了许多对SK的局部医学治疗,然而尚未发现局部疗法持续有效。例如,已经发现乳酸铵无效。其它实例包括卡泊三烯(calcipotriene)软膏、他扎罗汀(tazarotene)乳膏、咪喹莫特(imiquimod)乳膏和每天一次施加16周,发现全部都无效。标示外使用0.1%他扎罗汀(每天施加两次)的单次报告,报道仅7/15(47%)的患者中有效,并且治疗并发“灼烧、瘙痒和发红”。使用局部用维生素D3软膏,每天一次或两次平均使用7.3个月(范围3-12个月)的报告称仅30%的患者的病灶有80%或更高改善。因此,在本领域中存在对脂溢性角化病安全有效的局部治疗的需要。
块瘤(疣)是病毒诱导的病灶,由皮肤人类乳头瘤病毒(HPV)家族的亚型引起。HPV型是能够感染人类并且引起皮肤病灶的DNA乳头瘤病毒家族的大类的亚类。HPV普遍存在于环境中并且由于在临床(明显病灶)或亚临床上直接接触携带病毒的个体,间接地通过暴露于污染表面,或通过病毒从个体病灶处向相邻未感染皮肤的自身接种而最常发生感染。HPV感染的皮肤表现包括普通疣(寻常疣)、掌跖疣、镶嵌疣、扁平疣、屠夫疣等。HPV家族的亚型也是口咽、肛门生殖器、喉疣、乳头状瘤、发育不良(例如CIN(宫颈上皮内瘤样病变)、原位癌、癌和在疣状表皮发育不良中所看到的皮肤病灶的病因。普通疣通常是角化过度的、外生圆顶形丘疹或结节(通常与1、2或4型HPV相关)并且最常位于手指(包括甲周和指甲下的区域)、手的背面、容易发生创伤的部位(例如,膝、肘),但可能会在几乎任何其它解剖学位置发生。在一些实施方案中,皮肤病况可为良性赘生物、前期癌或恶性肿瘤。皮肤病况可为炎性病况。皮肤病况可为过度增殖性病况。皮肤病况可为老化,包括内在和外在变化(例如光老化(紫外线诱导的变化))、色素变化、细纹和皱纹。
尖锐湿疣,更常称为生殖器疣,通常与6和11、16、18型HPV和许多其它亚型(例如33、35、39、40、43、45、51-56、58等)相关,并且在单处病灶中可存在多种亚型。尖锐湿疣通常呈单个至多个肉质、软疣样丘疹,其可为圆顶形、丝状、蕈状、“菜花样”或形成融合斑块。它们通常位于肛门生殖器区(例如,阴茎、外阴、阴道、子宫颈、会阴和肛周区),并可能出现在口咽、喉,甚至气管粘膜中,很少出现在其它皮肤位置(例如,躯干,四肢)。病灶通常是良性的,但某些HPV亚型与恶性潜能的危险相关(例如HPV亚型16、18),并可能导致皮肤癌或原位癌如鲍温样丘疹病(bowenoid papulosis)或布-洛二氏瘤(Buschke-Lowenstein tumor),和宫颈发育不良或瘤形成,例如宫颈上皮内瘤样病变(CIN)。
在免疫功能正常的个体中,与HPV感染相关的许多常见皮肤病灶(例如疣和湿疣)不到两年的时间内自发消退。然而,疣可以是大的和/或美容上不好看的(例如脸、手),通过自身接种散布到远侧解剖区域,疼痛(例如,受到创伤或在脚底)和未经治疗的疣在群体中提供重要的HPV感染贮库。
目前不存在可用于治疗皮肤HPV感染的特定抗病毒疗法。因此现有疗法是针对用局部破坏性方式对病灶的直接物理破坏,如冷冻疗法、电外科手术、刮除、激光疗法、酸应用(例如,水杨酸、三氯乙酸);局部细胞毒性疗法,如局部用鬼臼素、斑蝥素或局部或病灶内5-氟尿嘧啶或博莱霉素;局部免疫调节疗法(例如,局部用咪喹莫特、病灶内念珠菌抗原、局部方酸二丁酯、口服西咪替丁)或手术病灶去除。各种这些疗法也可在较低浓度下用作非处方(OTC)疣疗法(例如,局部用水杨酸制剂;家用“冷冻”药剂盒)。虽然这些方法可以在一些情况下实现治愈率,但许多需要到医师办公室多次就诊、专业化培训和使用昂贵的设备;它们是令人疼痛的并且可能需要麻醉和/或止痛,并且它们可并发不良美容效果,包括在治疗部位形成疤痕,及典型的术后出血和感染风险。没有一种疗法是在所有情况下持续有效的,并且事实上,在所采用的使用这些技术中的每一种的方法中从业者之间存在很大可变性,结果也有很大可变性。复发是常见的并且组合使用多种治疗方式常常是实现显著改善所必需的。因此,本领域中对用于与HPV感染相关的皮肤病灶例如疣和湿疣的安全有效的局部治疗存在很大未能满足的需要。
软疣是病毒诱导的病灶,其由传染性软疣病毒(MCV)的DNA痘病毒家族的亚型引起。存在四种亚型的MCV,(MCV-1-4),MCV-1最普遍而MCV-2在成人中最常见。和HPV一样,MCV普遍存在于环境中并且由于在临床(明显病灶)或亚临床上直接接触携带病毒的个体,间接地通过暴露于污染表面,或通过病毒从个体病灶处向相邻未感染皮肤的自身接种而最常发生感染。感染最常见于儿童群体、性生活活跃的成人以及免疫力低下者。传染性软疣病灶通常是肉色、圆顶形脐状(“凹陷”)丘疹,其可单独地或呈集群出现并且虽然可出现在皮肤的任何区域,但是通常位于躯干腹股沟或四肢。个别病灶可在数周至数月内自发性消退,然而,从第一处病灶出现到最后一处病灶消退的感染自然史可持续六个月至五年或更长时间。
目前没有经美国食品和药物管理局批准的对传染性软疣的治疗。目前不存在可用于治疗皮肤MCV感染的特定抗病毒疗法。因此现有疗法是针对用局部破坏性方式对病灶的直接物理破坏,如冷冻疗法、电外科手术、刮除、激光疗法、用例如针为病灶去顶(“针挑”)、应用酸或苛性试剂(例如,水杨酸、氢氧化钾);局部细胞毒性疗法,如局部用鬼臼素、斑蝥素;局部免疫调节疗法(例如,局部用咪喹莫特、病灶内念珠菌抗原、硝酸、口服西咪替丁)或手术病灶去除。虽然这些方法可以在一些情况下实现治愈率,但许多需要到医师办公室多次就诊、专业化培训和使用昂贵的设备;它们可能令人疼痛并且可能需要麻醉和/或止痛,并且可能产生焦虑和心里创伤,特别是在儿童年龄群中。这些治疗可并发不良美容效果,包括色素变化(色素沉着过多和色素沉着不足两种)、治疗部位的疤痕形成、出血和感染。没有一种疗法是在所有情况下持续有效的,并且事实上,在所采用的使用这些技术中的每一种的方法中从业者之间存在很大可变性,结果也有很大可变性。组合使用多种治疗方式,包括治疗倾向于易患软疣和病灶散布的潜在局部病况如特应性皮炎,常常是实现显著改善所必需的。因此,本领域中对用于与MCV感染相关的皮肤病灶安全有效的(局部)治疗存在很大未能满足的需要。
过氧化氢(H2O2)是在环境中普遍存在的化合物。它是最简单的过氧化物并在无数家庭用品,包括无氯漂白剂、通用型清洁产品和消毒剂中常用的强效氧化剂,并且已被用作毛发染料中的氧化组分,并且已用于口腔卫生产品和牙齿增白系统中多年。在工业上,将其用于废水的处理并且在高浓度时,将其用于漂白纸、纸浆和纺织品。在临床上,除了其用作如上所述的口服局部药剂外,过氧化氢在低浓度下(例如,3%-6%)广泛用作冲洗剂和局部杀菌剂/消毒剂,并且自1858年由Richardson将其引入到临床实践中以来一直在医学上使用。
过氧化氢是生物系统中的重要氧化剂。活性氧对皮肤的局部有害作用因复杂的抗氧化防御系统的存在而减轻,该系统包括酶如触酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、硫氧还蛋白还原酶、硫辛酰胺、脂质过氧化物酶等,以及非酶组分,包括抗坏血酸、尿酸盐和尿酸、生育酚、谷胱甘肽、泛醌、泛醇和其它水溶性基团。局部施加超生理浓度的过氧化氢可击败皮肤中的抗氧化防御系统,使过氧化氢不但通过直接氧化其有机组织、产生活性氧和局部脂质过氧化起作用,而且还通过产生对异常病灶(例如,脂溢性角化病、疣、尖锐湿疣、传染性软疣)细胞有毒的局部浓度的氧起作用。
已出乎意料地观察到,在施加本文实施方案的组合物之后脂溢性角化病病灶和普通疣(寻常疣)病灶显示出临床反应。在某些情况下,在单次治疗后观察到皮肤病灶的清除。在其它情况下,例如,病灶较厚或病灶较大,临床反应可能需要两次或更多次治疗。作为这种治疗方法的示例性益处,产生临床反应,无需止痛,不会诱发疼痛并且不会诱发通常由其它疗法引起的显著不良事件和不良美容效果,例如,色素变化(如色素沉着不足或色素沉着过多)、治疗部位的瘢痕形成、出血或感染。
本文的实施方案总体上涉及包含过氧化氢和表面张力改性剂的组合物。在一些实施方案中,表面张力改性剂是在包含各浓度的本文实施方案中公开的过氧化氢的组合物中稳定的药剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以增强所述组合物的治疗功效。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以增强所述组合物的治疗功效,同时维持所述组合物的稳定性。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以增强所述组合物的治疗功效,同时维持所述组合物的稳定性足以用作商业可行的制剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂为醇。本文的实施方案涉及包含过氧化氢和醇的组合物。在一些实施方案中,过氧化氢可以是标准级、食品级、化学合成级、半导体级、高测试过氧化氢级、抗菌级、饮用水级、医药级或化妆品级过氧化氢。在一些实施方案中,醇可以选自伯醇、仲醇、叔醇或其组合。在一些实施方案中,醇可以选自但不限于低分子量醇,如甲醇、乙醇、丁醇、1-丙醇、戊醇、己醇、辛醇,壬醇、癸醇、2-丁醇、2-丙醇、2-戊醇、苄醇、其异构体或其组合。在一些实施方案中,醇不是1-丙醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇或苄醇。在一些实施方案中,醇为2-丙醇(也称为异丙醇)。在一些实施方案中,其它挥发物,例如乙酸酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯(指甲油中使用的挥发物)、环甲硅油(可以包括在乳化剂体系中的挥发性硅酮)可以与醇组合使用或代替醇。本文的实施方案还包括一种基本上由过氧化氢和醇组成的组合物。一些实施方案涉及一种由过氧化氢和醇组成的组合物。一些实施方案涉及一种包含过氧化氢和2-丙醇的组合物。一些实施方案涉及一种基本上由过氧化氢和2-丙醇组成的组合物。一些实施方案涉及一种由过氧化氢和2-丙醇组成的组合物。
在一些实施方案中,过氧化氢的量直至所述组合物的约50%。在一些实施方案中,所述组合物包含的过氧化氢的量为约0.5%至约99.9%、约10%至约99.9%、约20%至约99.9%、约30%至约99.9%、约40%至约99.9%、约50%至约99.9%、约60%至约99.9%、约70%至约99.9%、约80%至约99.9%、约90%至约99.9%、约0.5%至约70%、约5%至约70%、约10%至约70%、约15%至约70%、约20%至约70%、约25%至约70%、约30%至约70%、约35%至约70%、约40%至约70%、约45%至约70%、约50%至约70%、约55%至约70%、约60%至约70%、约65%至约70%,高达约50%、约0.5%至约50%、约5%至约50%、约10%至约50%、约15%至约50%、约20%至约50%、约23.5%至约50%、约25%至约50%、约30%至约50%、约35%至约50%、约40%至约50%或约45%至约50%。在一些实施方案中,过氧化氢的量可为约0.5%、5%、10%、15%、20%、23.5%、25%、30%、32.5%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%或这些值中任两个之间的范围。
在一些实施方案中,过氧化氢可为稳定化的过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢可以是标准级、食品级、化学合成级、半导体级、高测试过氧化氢级、抗菌级、饮用水级、医药级或化妆品级过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢可为稳定化的医药级过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢可为稳定化的化妆品级过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢是FMC/PeroxyChem“Super D”50%化妆品级过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢是FMC/PeroxyChem的“高测试过氧化氢”,其包括50%、70%和90%的稳定化的过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢是Arkema Peroxal 50 CG。在一些实施方案中,过氧化氢起始浓度是在本文所述的组合物中足以稀释到约23%过氧化氢或更高的浓度的浓度。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢具有在将其于本文所述的组合物中稀释到约23%过氧化氢或更高的浓度时,足以防止过氧化氢分解或降解的浓度的稳定剂。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢具有在将其于本文所述的组合物中稀释到约23%过氧化氢或更高的浓度时,足以防止表面张力改性剂(例如醇,如2-丙醇)分解或降解的浓度的稳定剂。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢具有足以确保待包装于适当包装系统、容器或施加器中的组合物的稳定性,并且如本文所述实施方案中所考虑的那样,适于商业使用的浓度的稳定剂。例如,在一些实施方案中,制备所述组合物的方法可包括在最终组合物中将稳定化的过氧化氢稀释到例如45%或40%或32.5%或25%的一个步骤或多个步骤。在这种情况下,起始过氧化氢制剂应当具有足够高的浓度以便能够加水如去离子水和附加的一种或多种赋形剂如表面张力改性剂如醇(例如,2-丙醇等)稀释到例如45%或40%或32.5%或25%,如本文实施方案中所述,使其被足够地稳定化,以便保证适于生产商业可行的制剂的保质期。
过氧化氢是一种因存在溶解的杂质而非常容易分解的化合物,主要是过渡金属阳离子和基于过氧化氢的混合物可能不稳定,过氧化氢浓度由于催化分解随时间推移而减小。引起过氧化氢分解的杂质通常含在用于将水性过氧化氢原料制剂稀释至所需浓度的水中或添加到制剂中的附加赋形剂(例如,2-丙醇)中。各种因素均可影响溶液中过氧化氢的稳定性,包括例如,温度、过氧化氢浓度、pH值和具有分解作用的杂质的存在。为了限制此类分解因素对稳定性的影响,已经发现,在一些实施方案中,对于本文所述的多种皮肤病况,例如脂溢性角化病、疣、尖锐湿疣、传染性软疣的治疗具有商业价值的稳定化的组合物,可通过精心选择2-丙醇和稳定化的(例如化妆品级)高浓度(例如50%)过氧化氢水溶液的浓度来获得。因此,在一些实施方案中,组合物可包含稳定剂或稳定剂的组合。来自不同来源的过氧化氢产品可因每个公司和每个公司内的每个生产线独特的专有稳定剂掺和物而不同,并且可对最终产品的稳定性和性能产生重要影响。每种单独的稳定剂的稳定剂水平可从0mg/ml以上至几千mg/l变化,各自取决于过氧化氢的等级、过氧化物的浓度和所用稳定剂的选择。在一些实施方案中,过氧化氢由FMC Industrial(现在的PeroxyChem,LLC.)、SigmaArkema等提供。在一些实施方案中,过氧化氢由PeroxyChem,LLC提供。在一些实施方案中,过氧化氢是FMC/PeroxyChem “SuperD”50%化妆品级过氧化氢。过氧化氢制剂中所包括的常见稳定剂可包括锡酸盐(例如胶体锡酸盐、锡酸钠)、焦磷酸钠、有机膦酸盐、硝酸盐、磷酸、胶体硅酸盐、本领域中已知的任何稳定剂或其组合。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度均可为0ppm以上至约5000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度均可为0ppm以上至约3 000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度均可为约70ppm至约5000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度均可为约70ppm至约3000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度均可为约70ppm至约2700ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度均可为约270ppm至约5000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度均可为约300ppm至约5000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度均可为约270ppm至约3000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度均可为约300ppm至约3000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度均可为约300ppm至约2700ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度均可为约270ppm至约2700ppm。
本文实施方案的组合物中的过氧化氢可用其它过氧化物代替或与之组合。其它过氧化物可包括但不限于,过氧化钠、过氧化钾和超氧化钾、过氧化锂、过氧化钡、过氧化钙、过氧化镁、过氧化锌、叔丁基过氧化氢、过乙酸、过氧化二苄基、过氧化苯甲酰,月桂酰过氧化物或其组合。
水、有机溶剂如醇、表面活性剂及其它试剂可改变组合物、制剂,并且最特别是溶液的表面张力。然而,关于施加醇/水混合物时,低浓度醇或其它挥发物对正常皮肤润湿性的影响知之甚少,并且关于不同浓度的醇或其它挥发物在掺入包含过氧化氢的制剂中时对正常皮肤润湿性或异常或病灶皮肤如已经患有脂溢性角化病、疣、尖锐湿疣、传染性软疣或其它病毒诱导的或非病毒诱导的皮肤生长或病灶,包括本文所列的那些皮肤病况的皮肤的肤润湿性的影响尚无报告。不受理论约束,据认为稳定化的过氧化物溶液中包含醇可以起到几个重要的功能:掺入低浓度的醇,例如小于15%的2-丙醇,可允许掺入治疗有效浓度的过氧化氢(例如25%-45%的过氧化氢),其中过氧化氢可以是浓度足以实现对皮肤病灶的所需治疗效果,并且醇的量足以降低制剂的表面张力和增加皮肤病灶表面的润湿性,以允许制剂在表面上散布并进入病灶的表面不规则处。然而,预计仲醇(例如,异丙醇(IPA))在高浓度的过氧化氢中比伯醇的固有稳定性差(见下文),即,预计2-丙醇在高浓度的过氧化氢中比1-丙醇更易氧化,并且掺入浓度足以满足以上要求(降低表面张力/增加皮肤病灶的润湿性/维持或增强治疗功效)的低浓度仲醇(IPA)并且允许产生稳定的商业可行的制剂是具有挑战性的。
惊奇地发现,可向高浓缩过氧化氢溶液中稳定地掺入量可能足以降低制剂的表面张力,可增加皮肤病灶表面的润湿性,并且可维持或增强制剂对为本申请主题的病况的治疗效果的2-丙醇。如上所述,预计异丙醇,即仲醇,在高浓度的过氧化氢的存在下可比1-丙醇,即伯醇更易氧化。在高浓度的过氧化氢中醇的氧化机制是,首先由过氧化氢分解生成羟基原子团。这个过程可通过催化金属或其它催化剂,如可能通过添加赋形剂和/或杂质(主要是过渡金属阳离子)引入的那些催化剂的存在而加速。然后羟基原子团会从醇分子上与氧相邻的碳上抽取一个氢原子,产生碳原子团。在异丙醇的情况下,这是二级原子团,其通过氧上的电子和靠近碳的两个甲基而被稳定化。对于1-丙醇而言,这是一级原子团,仅有一个烷基基团与之靠近,这不太稳定并且更难形成。这种中间产物将失去羟基基团的氢原子形成酮或醛并且醛,即来自于1-丙醇的丙醛,可进一步氧化为丙酸。在高纯度且被高度稳定化的或具有高浓度稳定剂(和低浓度的催化剂/杂质)的过氧化氢的制备中,可减缓过氧化物的分解并且可因此减缓所包括的醇的分解。虽然没有显而易见的催化剂,但过氧化物的分解缓慢。表观反应速率可能是涉及任何微量催化剂(例如催化金属)、过氧化物和醇浓度的复杂方程式,但考虑单独的醇,仲醇比伯醇更容易氧化。然而,惊奇地发现,通过采用稳定化的过氧化氢制剂(例如,FMC/PeroxyChem“Super D”),向稳定的商业可行的制剂中掺入低浓度的仲醇2-丙醇(IPA)的确是可能的。另外重要的是,已知伯醇,如1-丙醇会引起皮肤红斑(发红)和皮肤刺激并且当施加到皮肤时由于伯醇分解的醛中间产物的生成,可产生“潮红反应”。皮肤中存在的醇脱氢酶(ADH)作用于伯醇如1-丙醇并且使其分解,但不作用于仲醇如2-丙醇。因此,仅伯醇,其可被皮肤中存在的醇脱氢酶(ADH)氧化为相应的醛,而非仲(或叔)醇,通过这种重要机制引起这种皮肤红斑反应。通过将仲醇如2-丙醇(而不是伯醇如1-丙醇)掺入到组合物中,可避免或减轻由ADH催化的醛中间产物引起或加剧的不良皮肤红斑反应。
因此惊奇地发现,向过氧化氢中添加较低浓度的醇,如本文实施方案中所述的那些醇,并且特别是2-丙醇,增加了皮肤病灶的润湿性。因此,皮肤病灶就其性质而言可具有可使过氧化氢渗透困难裂缝和/或内陷或表面不规则处。因此,在一些实施方案中,组合物可包含过氧化氢和表面张力改性剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂可为醇。醇的量可足以将组合物的表面张力降低到有效增加组合物向皮肤病灶的此类裂缝和/或内陷的渗透的水平,增大反应表面积和增加治疗功效和/或皮肤病灶对治疗性组合物的临床反应。在一些实施方案中,组合物还包含另一种表面张力改性剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂可选自但不限于,表面活性剂,例如阴离子或非离子表面活性剂、水溶性表面活性剂如聚山梨醇酯、SLS(十二烷基硫酸钠)、聚丙二醇(PPG)硬脂酸酯(如Arlamol)、PEG(聚乙二醇)硬脂酸酯、硬脂醇聚醚、鲸蜡硬脂醇醚、聚氧乙烯硬脂酸酯等或其组合。表面张力改性剂的量可足以将组合物的表面张力降低到有效增加组合物向皮肤病灶的裂缝、内陷和/或表面不平处的渗透的水平,增大反应表面积和增加治疗功效和/或皮肤病灶对治疗性组合物的临床反应,或其组合。
具体而言,惊奇地发现,2-丙醇是用于掺入本文所述的组合物中特别有效的醇。事实上,人们意外地发现,在本文所述的组合物中2-丙醇是比1-丙醇更合适且更有效的醇。1-丙醇确实允许过氧化氢的释放,可降低组合物的表面张力,以增加组合物向皮肤的渗透,并且预计在包含高浓度过氧化氢的制剂中更稳定(即不太可能被氧化)。事实上,相比于2-丙醇时,1-丙醇确实在某些浓度下,提供增加的过氧化氢释放或增加的释放速率并且可降低表面张力更多(按重量比计)。然而,惊奇地发现,尽管其看似可能的理想效果,但在本文公开的实施方案的组合物中实际上1-丙醇是不如2-丙醇有效的醇。不希望受理论约束,据认为(i)虽然倾向于含1-丙醇的组合物以释放更多的过氧化氢,其中1-丙醇是在更高的浓度下,但是在本文所述的实施方案中含2-丙醇的组合物有效地释放过氧化氢并且在所需浓度范围内表现出更恒定的释放速率;(ii)虽然按重量比计,1-丙醇可降低过氧化氢制剂的表面张力比2-丙醇更多,但在优选实施方案的组合物中由1-丙醇诱导的表面张力降低过多并且是次优的,因其可诱导如此大的降低,以致于组合物将不合需要地散布离靶病灶处或区域和散布到周围非病灶皮肤,至少部分由于如以上所讨论的不合需要的醛中间产物的生成而导致不利影响如刺激和红斑;及(iii)虽然从理论上说,如所讨论的,预计伯醇,即1-丙醇会在高浓度过氧化氢制剂中显示出比仲醇(即2-丙醇)更高的稳定性,但1-丙醇似乎会被优选实施方案的高浓度过氧化氢制剂中的过氧化氢氧化至比2-丙醇更高的程度,并且事实上,较不稳定。因此,在本文所述的组合物中掺入2-丙醇提供了优于掺入1-丙醇的显著优点,包括但不限于,提供更稳定的治疗有效制剂—导致组合物的临床功效提高,散布远离预期施加部位的倾向降低,并且因此安全性更有利。
组合物中醇的量也可能受制剂中的过氧化物浓度限制。例如,如果需要高浓度的过氧化物,则必须降低醇的浓度以便保持制剂中过氧化物的高浓度。在一些实施方案中,醇的量可足以降低组合物的表面张力,增加组合物向皮肤病灶的裂缝和/或内陷的渗透,增大反应表面积和增加治疗功效和/或皮肤病灶对治疗性组合物的临床反应。在一些实施方案中,制剂不会不合需要地散布到周围未受影响的非病灶皮肤处,这可因醇的量太大或表面张力降低太多而发生。在一些实施方案中所述制剂不刺激周围、非病灶、未受影响的皮肤。在一些实施方案中,所述制剂不对周围非病灶未受影响的皮肤引起红斑。周围、非病灶、未受影响的皮肤的红斑和刺激可由产生刺激,诱导中间产物如醛的红斑而引起,这可能是由于组合物中次优醇(例如伯醇,如1-丙醇)的分解而引起。
在一些实施方案中,所述组合物包含表面张力改性剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂为醇。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以降低过氧化氢和水制剂的表面张力。在一些实施方案中,组合物包含的醇的量足以降低过氧化氢和水制剂的表面张力。在一些实施方案中,醇为伯醇、仲醇、叔醇或其组合。在一些实施方案中,仲醇为2-丙醇。没有醇,如2-丙醇降低表面张力时,所述过氧化氢-水制剂会留在病灶的表面上,而不渗透病灶和/或病灶的表面缺陷、不规则处、裂缝。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量可足以将组合物的表面张力降低到有效增加组合物向皮肤病灶的此类裂缝和/或内陷的渗透的水平,增大反应表面积,增加治疗功效和/或皮肤病灶对治疗性组合物的临床反应,同时将对周围皮肤的刺激降到最低,或其组合。此外,过度降低过氧化氢组合物的表面张力的醇可冒有容易散布离施加部位和跨越非病灶皮肤的风险,引起在所需部位的活性较低及对周围未受影响的皮肤的有害刺激和其它不利影响。
在一些实施方案中,本文实施方案的组合物中的醇可用其它挥发性药剂代替。此类挥发性药剂可包括但不限于,挥发物如乙酸酯,例如乙酸乙酯和乙酸丁酯(指甲油中使用的挥发物)、环甲硅油(可以包括在乳化剂体系中的挥发性硅酮)和除本文示出和描述的那些以外,对于本领域技术人员而言从前面的描述中将显而易见的各种其它挥发物。此类附加挥发性药剂可与醇组合使用或代替醇。
在一些实施方案中,醇可以选自伯醇、仲醇、叔醇或其组合。在一些实施方案中,醇可包括甲醇、乙醇、丁醇、1-丙醇、戊醇、己醇、辛醇,壬醇、癸醇、2-丁醇、2-丙醇、2-戊醇、苄醇、其异构体或其组合。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。虽然本文的实施方案可具体提及2-丙醇,但是本领域技术人员应当理解,其它醇和/或挥发物(例如,但不限于,上述那些)可代替2-丙醇在此类实施方案中使用。
2-丙醇(也称为异丙醇)是具有分子式C3H8O或C3H7OH的化学化合物。它是具有强烈气味的无色、易燃化学化合物。它是仲醇最简单的实例,其中醇碳原子连接到两个其它碳原子,有时显示为(CH3)2CHOH。它是丙醇的结构异构体。2-丙醇可与水、醇、醚和氯仿混溶。它将溶解乙基纤维素、聚乙烯醇缩丁醛、许多油、生物碱、树胶和天然树脂。它不溶于盐溶液。不同于乙醇或甲醇,2-丙醇可通过添加盐如氯化钠、硫酸钠,或任何其它几种无机盐从水溶液中分离出来,因为该醇在盐水溶液中比在无盐的水中溶解度低得多。2-丙醇有许多医学和药物用途并且于水中在约60%至约70%的浓度下通常局部用作局部消毒剂而在凝胶中在约60%至约75%v/v的浓度下用作洗手液。2-丙醇也在高达95%的浓度下用作水干燥助剂用于治疗/预防外耳炎(游泳性耳炎)。
在一些实施方案中,醇的量高达所述组合物的约0.1%、高达约0.25%、高达约0.5%、高达约1%、高达约2%、高达约2.5%、高达约3%、高达约4%、高达约5%、高达约8%、高达约10%、高达约14%、高达约15%、高达约20%或高达约25%。如本文实施方案中所述,使用低浓度的醇,例如2-丙醇,允许使用治疗高浓度的稳定化的过氧化氢(如高于23%的过氧化氢),使得过氧化氢中的稳定剂能够维持制剂的化学稳定性,而不受醇(及其杂质)的影响。在一些实施方案中,醇可占所述组合物的约25%。在一些实施方案中,醇的量可为约0.05%至约25%、约0.5%至约25%、约1%至约25%、约2.5%至约25%、约5%至约25%、约10%至约25%、约15%至约25%或约20%至约25%、约0.05%至约15%、约0.5%至约25%、直至约5%、约0.01%至约5%、约0.1%至约5%、约0.5%至约5%、约1%至约5%、约1.5%至约5%、约2%至约5%、约2.5%至约5%、约3%至约5%、约3.5%至约5%、约4%至约5%、约4.5%至约5%,等等。在一些实施方案中,醇的量可为约0.01%、0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、2.5%、3%、4%5%、10%、15%、20%、25%或这些值中任两个之间的范围。在一些实施方案中,所述组合物包含约40%的过氧化氢和约5%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约45%的过氧化氢和约5%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约35%的过氧化氢和约5%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约32.5%的过氧化氢和约5%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约25%的过氧化氢和约5%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约40%的过氧化氢和约2.5%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约45%的过氧化氢和约2.5%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约35%的过氧化氢和约2.5%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约32.5%的过氧化氢和约2.5%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约25%的过氧化氢和约2.5%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约40%的过氧化氢和约2%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约45%的过氧化氢和约2%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约35%的过氧化氢和约2%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约32.5%的过氧化氢和约2%的醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约25%的过氧化氢和约2%的醇。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。
在一些实施方案中,所述组合物基本上由直至约50%的过氧化氢和醇组成。在一些实施方案中,所述组合物基本上由约40%的过氧化氢和约5%的醇组成。在一些实施方案中,所述组合物基本上由约45%的过氧化氢和约5%的醇组成。在一些实施方案中,所述组合物基本上由约35%的过氧化氢和约5%的醇组成。在一些实施方案中,所述组合物基本上由约32.5%的过氧化氢和约5%的醇组成。在一些实施方案中,所述组合物基本上由约25%的过氧化氢和约5%的醇组成。在一些实施方案中,所述组合物由直至约50%的过氧化氢和醇组成。在一些实施方案中,所述组合物由约40%的过氧化氢和约5%的醇组成。在一些实施方案中,所述组合物由约45%的过氧化氢和约5%的醇组成。在一些实施方案中,所述组合物由约35%的过氧化氢和约5%的醇组成。在一些实施方案中,所述组合物由约32.5%的过氧化氢和约5%的醇组成。在一些实施方案中,所述组合物由约25%的过氧化氢和约5%的醇组成。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。
在一些实施方案中,醇降低所述组合物的表面张力。在一些实施方案中,醇增加了过氧化氢向受试者皮肤缺陷处,如皮肤或皮肤病灶的不规则处、裂缝和缺陷处的渗透。在一些实施方案中,醇使受试者的皮肤或受试者的皮肤病灶处脱脂,从而使过氧化氢更好地渗透进受试者的皮肤或皮肤病灶处。在一些实施方案中,醇增加皮肤表面的润湿性,包括皮肤生长或病灶处的润湿性。
在一些实施方案中,醇增加施用时过氧化氢的有效浓度。过氧化氢是杀菌、杀病毒、杀孢子和杀真菌的,并且可以是在不同浓度和接触时间的杀菌剂。在一些实施方案中,过氧化氢的浓度足以消毒。在一些实施方案中过氧化氢与皮肤或皮肤病灶具有足够接触时间,供其表现出其杀菌、杀病毒、杀孢子、杀真菌或消毒作用。在一些实施方案中,过氧化氢与皮肤或皮肤病灶具有足够接触时间,供其表现出杀病毒作用。不受理论束缚,醇可增加过氧化氢在施用后蒸发时的有效浓度,并且可以增加制剂的氧化和/或杀菌活性。因此,该制剂增加的渗透可增加溶液与皮肤或皮肤病灶接触的表面积或接触时间并导致作为杀菌剂或消毒剂效果增强。
在一些实施方案中,所述组合物可局部施用。在一些实施方案中,组合物可为溶液。在一些实施方案中,所述组合物可呈凝胶制剂。在一些实施方案中,溶液或凝胶制剂可分为两个或更多个部分,在施用时或在临近施用前混合。在一些实施方案中,所述组合物可呈霜剂、洗剂、软膏、泡沫、经皮贴剂、粉剂、固体、带、糊剂或酊剂。在一些实施方案中,本文实施方案中描述的治疗方法只需要施加一次本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,本文实施方案中描述的治疗方法需要施加两次或更多次本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,本文实施方案中描述的治疗方法需要多次施加本文实施方案的组合物。
在一些实施方案中,所述组合物还可包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,所述组合物还可包括润肤剂、乳化剂、胶凝剂、添加剂或其组合。在一些实施方案中,添加剂可选自防腐剂、乳化稳定剂、pH调节剂、螯合剂、粘度调节剂、抗氧化剂、表面活性剂、洗涤剂、软化剂、遮光剂、皮肤调理剂、缓冲剂或其组合。
本文的一些实施方案涉及一种包含过氧化氢和胶凝剂的凝胶制剂。在一些实施方案中,凝胶制剂还可包含醇。在一些实施方案中,凝胶制剂还可包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,胶凝剂可选自卡波普(Carbopol)ETD 2020、卡波普980NF、卡波普974P、卡波普Ultrez 10等。在一些实施方案中,胶凝剂可为丙烯酸的高分子量、交联共聚物和疏水共聚单体或共聚物(例如Pemulen TR-1);聚卡波非AA-1(Polycarbophil AA-1);PVP(聚乙烯吡咯烷酮);尤特奇(Eudragit);泊洛沙姆(Poloxamer);Sepineo;膨润土;Aerosil(硅酸盐);透明质酸;交联透明质酸;其组合或其具有本文所述实施方案的组合物所需的品质的组合物或化学等效物。在一些实施方案中,凝胶组合物保持呈两个部分并且在施加时或在临近施加前混合。例如,过氧化氢和2-丙醇(第一部分)可以保持与胶凝剂(第二部分)分开,直到施用或临近施用之前。作为另一个实例,过氧化氢、2-丙醇和胶凝剂可以各自分成三份并且在施加时或在临近施加前混合。附加部分对于附加赋形剂而言是可能的或此类赋形剂可掺入现有部分中。在施用时或临近施用之前,可混合多部分凝胶制剂并且作为单一凝胶制剂局部施加到皮肤。
一些实施方案涉及可在施加器中递送的凝胶制剂,该施加器在施加时或临近施加之前混合凝胶制剂的两种或更多种组分。在一些实施方案中,凝胶制剂隔室施加器包括至少一个易碎隔室(例如胶凝剂处于施加器的主隔室内,过氧化氢处于在该隔室内或在该隔室旁边的玻璃安瓿中)。一些示例性施加器可包括注射器样施加器或“双管”施加器,其可新混合(例如“涡旋混合”)出于稳定性的原因而需要保持在单独隔室内,但可以在施加时或在临近施加之前混合的两种或更多种组分。
在一些实施方案中,所述组合物还包括缓冲剂。在一些实施方案中,所述缓冲剂可选自三乙醇胺、低pH缓冲剂如乙酸钠、柠檬酸盐、磷酸盐、甘氨酸、氯化氢、柠檬酸盐和磷酸盐、甘氨酸和氯化氢等,或其组合。在一些实施方案中,缓冲剂可按约0.001%至约15%的量存在。在一些实施方案中,缓冲剂按约0.001%、0.01%、0.05%、0.1%、0.5%、1%、5%、10%、15%或介于这些值中任两个之间的范围的量存在。在一些实施方案中缓冲剂按最佳地调节该组合物的pH所需的任何量存在。
在一些实施方案中,所述组合物的表面张力在室温下为约15mN·m-1至约80mN·m-1。在一些实施方案中,所述组合物的表面张力在37℃下为约20mN·m-1至约80mN·m-1、约30mN·m-1至约80mN·m-1、约40mN·m-1至约80mN·m-1、约50mN·m-1至约80mN·m-1、约35mN·m-1至约80mN·m-1、约35mN·m-1至约70mN·m-1、约35mN·m-1至约60mN·m-1、约35mN·m-1至约50mN·m-1,在室温下为约40mN·m-1至约80mN·m-1、约40mN·m-1至约70mN·m-1、约40mN·m-1至约60mN·m-1、约40mN·m-1至约50mN·m-1、约45mN·m-1至约80mN·m-1、约45mN·m-1至约70mN·m-1、约45mN·m-1至约60mN·m-1或约45mN·m-1至约50mN·m-1。在一些实施方案中,所述组合物的表面张力在室温下为约15mN·m-1、约20mN·m-1、约30mN·m-1、约36mN·m-1、约41mN·m-1、约48mN·m-1、约54mN·m-1、约75mN·m-1、约40mN·m-1、约50mN·m-1、约60mN·m-1、约70mN·m-1、约80mN·m-1或介于这些值中任两个之间的范围。在一些实施方案中,所述组合物的表面张力在室温下为约42mN·m-1至约55mN·m-1。在一些实施方案中,所述组合物的表面张力在室温下为约42mN·m-1至约50mN·m-1。
在一些实施方案中,所述组合物的表面张力在37℃下为约15mN·m-1至约80mN·m-1。在一些实施方案中,所述组合物的表面张力在37℃下为约20mN·m-1至约80mN·m-1、约30mN·m-1至约80mN·m-1、约40mN·m-1至约80mN·m-1、约50mN·m-1至约80mN·m-1、约35mN·m-1至约80mN·m-1、约35mN·m-1至约70mN·m-1、约35mN·m-1至约60mN·m-1、约35mN·m-1至约50mN·m-1,在37℃下为约40mN·m-1至约80mN·m-1、约40mN·m-1至约70mN·m-1、约40mN·m-1至约60mN·m-1、约40mN·m-1至约50mN·m-1、约45mN·m-1至约80mN·m-1、约45mN·m-1至约70mN·m-1、约45mN·m-1至约60mN·m-1或约45mN·m-1至约50mN·m-1。在一些实施方案中,所述组合物的表面张力在37℃下为约15mN·m-1、约20mN·m-1、约30mN·m-1、约36mN·m-1、约41mN·m-1、约48mN·m-1、约54mN·m-1、约75mN·m-1、约40mN·m-1、约50mN·m-1、约60mN·m-1、约70mN·m-1、约80mN·m-1或介于这些值中任两个之间的范围。在一些实施方案中,所述组合物的表面张力在37℃下为约42mN·m-1至约55mN·m-1。在一些实施方案中,所述组合物的表面张力在37℃下为约42mN·m-1至约50mN·m-1。
在一些实施方案中,包含40%过氧化氢的组合物的表面张力在37℃下为约35mN·m-1至约60.3mN·m-1。在一些实施方案中,包含40%过氧化氢的组合物的表面张力在37℃下可为约60.3mN·m-1。包含40%过氧化氢和2.5%的2-丙醇的组合物的表面张力在37℃下可为约54.1+/-0.8mN·m-1。包含40%过氧化氢和5%的2-丙醇的组合物的表面张力在37℃下可为约48.3+/-0.7mN·m-1。包含40%过氧化氢和10%的2-丙醇的组合物的表面张力在37℃下可为约41.1+/-0.6mN·m-1。包含40%过氧化氢和15%的2-丙醇的组合物的表面张力在37℃下可为约35.9+/-0.6mN·m-1。
在一些实施方案中,所述组合物的pH为约1.5至约7.0。在一些实施方案中,pH可为约1.5至约3.5、约1.5至约5.0、约1.5至约4.0、约1.7至约3.7、约2.0至约5.0、约2.0至约4.0、约2.0至约2.8、约2.5至约4.0、约2.5至约4.5、约2.5至约5.0、约2.7至约3.83、约2.7至约4.0、约2.8至约4.0、约2.83至约3.83、约3.0至约7.0、约4.0至约7.0、约5.0至约7.0或约6.0至约7.0。在一些实施方案中,pH可为约1.5、1.7、2.0、2.5、2.7、2.8、2.83、3.0、3.3、3.5、3.7、3.83、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0或这些值中任两个之间的范围。
在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在室温下稳定长达约四周。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在室温下稳定长达约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时,长达约12小时,长达约24小时,长达约1周,长达约2周,长达约3周,长达约1个月,长达约6周,长达约2个月,长达约3个月,长达约4个月,长达约6个月,长达约8个月,长达约10个月,长达约12个月,长达约18个月,长达约2年,长达约2.5年,或长达约3年。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在40℃下稳定长达约四周,长达约六周,长达约八周,长达约三个月,长达约6个月,长达约8个月,或长达约一年。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在30℃下稳定长达约四周,长达约6周,长达约1个月,长达约2个月,长达约3个月,长达约4个月,长达约6个月,长达约8个月,长达约10个月,长达约12个月,长达约18个月,长达约2年,长达约2.5年,或长达约3年。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在25℃下稳定长达约四周,长达约1个月,长达约6周,长达约2个月,长达约3个月,长达约4个月,长达约6个月,长达约8个月,长达约10个月,长达约12个月,长达约18个月,长达约2年,长达约2.5年,或长达约3年。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在5℃下稳定长达约四周,长达约6周,长达约1个月,长达约2个月,长达约3个月,长达约4个月,长达约6个月,长达约8个月,长达约10个月,长达约12个月,长达约18个月,长达约2年,长达约2.5年,或长达约3年。
在一些实施方案中,本文实施方案的组合物满足通过引用并入本文的日期为2003年2月6日的现行第4步版本,“ICH Harmonised Tripartite Guideline:StabilityTesting of New Drug Substances and Products Q1A(R2)”中的InternationalConference of Harmonisation of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use提出的稳定性要求。
在一些实施方案中,本文实施方案的组合物也可与机械上、物理上或化学上增强活性剂向病灶处的渗透的其它方法组合施用。此类方法可包括胶带剥离、破坏性/消融性方式,例如液氮冷冻疗法、电干燥、各种波长的激光(消融和非消融)、射频消融、磨皮和通过刮除术或手术切除部分或完全手术去除,使用消融剂或化学剥离剂,或以其它方式扰乱病灶表面,或减小病灶的厚度或尺寸或总体积,或增加病灶的表面积。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可与其它活性成分组合施用,例如佐剂、抑制剂或其它相容性药物或化合物,其中此类组合被认为在实现本文所述方法的预期效果中是所期望的或有利的。任何其它已知的治疗也可与所述制剂组合用于治疗本文公开的皮肤疾病。例如,所述组合物可与用于治疗本文所述的皮肤病况的活性药剂组合施用。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可在施用治疗病灶的另一种化合物之前、同时或之后施用。在一些实施方案中,所述组合物还包含用于治疗本文所述的皮肤病况的局部活性药剂。作为一个实例,一种治疗脂溢性角化病的方法可包括向受试者施用巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate),然后施用本文实施方案的组合物。作为另一个实例,一种治疗疣的方法可包括在清晨向有需要的人的病灶处施用水杨酸并且在晚上向有需要的人的病灶处施用本文实施方案的组合物。作为另一个实例,一种治疗疣、脂溢性角化病、尖锐湿疣、软疣或软垂疣的方法可包括向有需要的人的病灶处施用局部用维甲酸许多天并且在用局部用药剂预处理许多天之后向有需要的人的病灶处施用本文实施方案的组合物。其它可能的实例将是本领域技术人员显而易见的。其它活性剂或过程可以在本文实施方案的组合物之前、之后或同时施用或进行。
本文的实施方案还涉及一种治疗皮肤病况的方法,其包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,该组合物可以每天施用一次、每天两次、每周一次、每两周一次、每周三次,每隔一天、每个月、每两个月、每三个月一次或如同包装或医师指示以获得所需临床结果那样施用。皮肤病况可为传染性病因。皮肤病况可为病毒诱导的或非病毒诱导的皮肤生长或增生。皮肤病况可为良性赘生物、前期癌或恶性肿瘤。皮肤病况可为炎性病况。皮肤病况可为过度增殖性病况。皮肤病况可为老化,包括内在和外在变化(例如光老化(紫外线诱导的变化))、色素变化、细纹和皱纹。在一些实施方案中,所述皮肤病况可选自人类乳头瘤病毒诱导的病灶例如疣、普通疣、掌跖疣、扁平疣、复发性疣、顽固性疣、未经治疗的疣、疣状表皮发育不良相关疣、肛门生殖器疣、尖锐湿疣、宫颈非典型增生或瘤形成例如宫颈上皮内瘤样病变(CIN);疱疹病毒相关病灶,包括由HHV-1(HSV-1)、HHV-2(HSV-2)、HHV-3(水痘-带状疱疹病毒)诱导的那些,例如水痘、带状疱疹(Herpes zoster)、皮蛇(shingle);痘病毒诱导的病灶,例如传染性软疣、羊痘疮、胼胝、皮角、鸡眼、软垂疣、纤维上皮息肉、结节性痒疹、光化性角化病、鳞状细胞癌、原位鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、基底细胞癌、皮肤淋巴瘤和良性淋巴细胞浸润及皮肤增生、透明细胞棘皮瘤、大细胞棘皮瘤、表皮松解性棘皮瘤、汗孔角化病、角化过度、毛孔角化症、苔癣样角化病、棘皮症、黑色棘皮症、融合性和网状乳头瘤病、痣(包括例如真皮痣、表皮痣、复合痣、ILVEN(炎症线性疣状表皮痣)、皮脂腺痣、粉刺样痣等);痤疮,例如粉刺型痤疮、炎症性痤疮、丘疹性痤疮、脓疱性痤疮、囊肿性痤疮;囊肿,例如表皮样囊肿、粟粒疹、毛根鞘囊肿、毛囊囊肿、增生性囊肿、皮样囊肿、藏毛囊肿、大汗腺囊肿、小汗腺囊肿、皮脂囊肿、粘液囊肿、粘液样囊肿、腱鞘囊肿、滑液囊肿、毳毛囊肿、皮脂囊瘤、汗腺囊瘤;附件肿瘤,例如毛囊瘤、纤维毛囊瘤、毛囊周围性纤维瘤、毛盘瘤、皮脂腺痣、软骨样汗管瘤、毛发上皮瘤、毛母细胞瘤、促结缔组织增生性毛发上皮瘤、毛母质瘤、毛母质癌、外毛根鞘瘤、毛根鞘癌、毛囊漏斗部瘤、毛包漏斗部瘤、增生性毛发瘤、皮脂腺增生、皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤、皮脂腺癌、汗管瘤、炎性硬结、汗腺腺瘤、顶泌汗腺腺瘤、螺旋腺瘤、圆柱瘤、小汗腺痣(小汗腺错构瘤)、乳头状腺瘤、乳头状腺癌;良性黑素细胞增生或肿瘤,例如雀斑、咖啡牛奶斑、贝克尔黑变病、雀斑样痣、晒斑、单纯性雀斑痣、粘膜黑素细胞病变、蒙古斑、太田痣、蓝痣、普通获得性黑素细胞痣(痣细胞痣,“痦”)、先天性痣、斑痣、复发痣;血管和血管周肿瘤及反应性增生,例如血管瘤、樱桃状血管瘤、鞋钉样血管瘤(靶向含铁血黄素沉积性血管瘤)、丛状血管瘤、血管内皮瘤、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多(ALHE)、血管球肿瘤(血管球瘤)、血管外皮细胞瘤;皮肤神经和神经内分泌肿瘤,例如神经瘤、许旺氏细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、神经鞘粘液瘤、神经鞘黏液瘤、粒细胞瘤;纤维化和纤维组织细胞增生,例如软垂疣、纤维上皮息肉、纤维瘤、纤维性丘疹、血管纤维瘤、阴茎珍珠样丘疹、甲周纤维瘤、皮肤纤维瘤、纤维角化瘤、硬化或多形性纤维瘤、结缔组织痣;皮肤疤痕、增生、瘢痕瘤、酒渣鼻、皮肤真菌、皮真菌和霉菌感染、甲癣、色素沉着过多、银屑病、恶性黑素瘤、脂溢性角化病、脂溢性角化病灶体,包括例如黑色丘疹性皮肤病、倒转毛囊角化病/疣状角化不良症/疣状角化不良瘤、疣状肢端角化病、灰泥角化病及其组合。
在一些实施方案中,治疗皮肤病况的方法还包括在施用所述组合物之前清洁治疗部位的步骤。在一些实施方案中,清洁治疗部位包括在施用所述组合物之前使治疗部位脱脂。在一些实施方案中清洁治疗部位包括在施用所述组合物之前向待治疗皮肤施用至少70%的2-丙醇。使治疗部位脱脂可包括将醇施加在皮肤上,例如通过摩擦、按摩、放置、擦洗、磨蚀、擦拭、拭抹或以其它方式使醇接触皮肤。
在一些实施方案中,所述治疗皮肤病况的方法还包括为受试者的治疗部位清创的步骤。在一些实施方案中,清创可包括机械、化学或物理磨蚀、消融、薄化、刮除、破坏、去除、切除,或以其它方式扰乱待治疗皮肤或病灶的表面,包括减小病灶的厚度,和/或减小病灶的体积。在一些实施方案中,清创的步骤在向治疗部位施用本文实施方案的组合物之前、之后和/或同时。
在一些实施方案中,醇可以选自伯醇、仲醇、叔醇或其组合。醇可选自甲醇、乙醇、丁醇、1-丙醇、戊醇、己醇、辛醇,壬醇、癸醇、2-丁醇、2-丙醇、2-戊醇、2-己醇、苄醇、其异构体或其组合。在一些实施方案中,使皮肤脱脂可包括将另一种脱脂剂施加到皮肤上,例如将乙酸乙酯、乙酸丁酯等施加到皮肤上,例如通过摩擦、按摩、放置、擦洗、磨蚀、擦拭、拭抹或以其它方式使皮肤接触该药剂。在一些实施方案中,清洁皮肤包括将杀菌液施加到待治疗的皮肤或皮肤病灶处。在一些实施方案中,杀菌剂是聚维酮、碘、氯己定、洗涤剂、肥皂等。
一些实施方案涉及一种治疗疣的方法,其包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,所述组合物包含醇和直至约50%的过氧化氢。在一些实施方案中,疣可使用本文所述的任何治疗方法治疗。一些实施方案涉及一种改善疣的外观的方法,其包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及一种改善疣的外观的方法,其包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及一种减轻疣,例如使疣缩小,在尺寸上减小和/或在高度上减小的方法,该方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,疣是未经治疗的。在一些实施方案中,未经治疗的疣可使用本文所述的任何治疗方法治疗。一些实施方案涉及一种改善未经治疗的疣的外观的方法,其包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及一种改善未经治疗的疣的外观的方法,其包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及一种减轻未经治疗的疣,例如使未经治疗的疣缩小,在尺寸上减小和/或在高度上减小的方法,该方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,疣是顽固性疣。顽固性疣可包括对其它疗法有抗性或已经失败或已经对其它疗法局部响应的疣,难以治疗的疣,或在解剖困难位置的疣。在一些实施方案中,顽固性疣可包括跖疣、甲周疣、甲下疣等。在一些实施方案中,顽固性疣可位于任何身体表面。在一些实施方案中,顽固性疣可使用本文所述的任何治疗方法治疗。一些实施方案涉及一种改善顽固性疣的外观的方法,其包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及一种改善顽固性疣的外观的方法,其包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及一种减轻顽固性疣,例如使顽固性疣缩小,在尺寸上减小和/或在高度上减小的方法,该方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,所述组合物包含约25%的过氧化氢和5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约32.5%的过氧化氢和5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约40%的过氧化氢和5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约45%的过氧化氢和5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含直至约50%的过氧化氢和2-丙醇。
一些实施方案涉及一种治疗脂溢性角化病的方法,其包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,所述组合物包含醇和直至约50%的过氧化氢。在一些实施方案中,所述组合物包含约45%的过氧化氢和5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约40%的过氧化氢和5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约35%的过氧化氢和约5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约32.5%的过氧化氢和约5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约25%的过氧化氢和约5%的2-丙醇。
一些实施方案涉及一种治疗软垂疣的方法,其包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,所述组合物包含醇和直至约50%的过氧化氢。在一些实施方案中,所述组合物包含约45%的过氧化氢和5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约40%的过氧化氢和5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约35%的过氧化氢和约5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约32.5%的过氧化氢和约5%的2-丙醇。在一些实施方案中,所述组合物包含约25%的过氧化氢和约5%的2-丙醇。
本文的一些实施方案涉及一种治疗皮肤病况的方法,其包括(i)局部施用第一剂量的包含直至约50%的过氧化氢和醇的组合物;并且(ii)局部施用一个或多个后续剂量的组合物。在一些实施方案中,第一剂量和一个或多个后续剂量的施加包括一个施加期。在一些实施方案中,后续剂量在第一剂量施用之后立即施用。在一些实施方案中,后续剂量在第一剂量之后至少约0.5分钟施用。在一些实施方案中,后续剂量在第一剂量之后至少约1分钟、至少约1.5分钟、至少约2分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约25分钟、至少约30分钟或至少1小时施用。在一些实施方案中,在每个施加期内可存在一个后续剂量、两个后续剂量、三个后续剂量、四个后续剂量、五个后续剂量、六个后续剂量、七个后续剂量、八个后续剂量、九个后续剂量或十个后续剂量。随后的每个后续剂量可在前一剂量施用之后立即施用,在前一剂量之后至少约1分钟、至少约1.5分钟、至少约2分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约25分钟、至少约30分钟或至少1小时施用。
在一些实施方案中,局部用组合物可按有效剂量施用。在一些实施方案中,有效剂量可以是约0.0025毫升至约3毫升的本文实施方案的组合物,包括约0.0025毫升、约0.01毫升、约0.025毫升、约0.05毫升、约0.075毫升、约0.1毫升、约0.15毫升、约0.5毫升、约1毫升、约1.5毫升、约2毫米、约2.5毫升、约3毫升,其组合或对病灶有临床效果的任何量。在一些实施方案中,有效剂量与病灶的尺寸成正比。在一些实施方案中,所述组合物的有效剂量小于每处病灶约0.1毫升。在一些实施方案中,有效剂量可为约3毫升本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可为约2毫升至约3毫升本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可为约2毫升至约5毫升本文实施方案的组合物。
在一些实施方案中,局部施用第一剂量和后续剂量包括将所述组合物按摩到皮肤内,每个剂量按摩至少约5秒、至少约10秒、至少约15秒、至少约20秒、至少约25秒、至少约30秒、至少大约35秒、至少约40秒、至少约45秒、至少约50秒、至少约55秒、至少约1分钟、至少约2分钟、至少约3分钟、至少约4分钟或至少约5分钟、至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约25分钟或至少约30分钟。在一些实施方案中,所述组合物为溶液。在一些实施方案中,所述组合物为凝胶。在一些实施方案中,按摩包括擦入、操纵、揉捏、按压或以其它方式使组合物“起效”进入皮肤。在一些实施方案中,用施加器施加所述组合物并按摩到皮肤内。在一些实施方案中,在每个施加期内施加所述组合物并按摩至少1次、至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次或至少10次进入皮肤内。在一些实施方案中,施用所述组合物的施加期可以每天重复一次、每天两次、每周一次、每两周一次、每周三次,每隔一天、每个月、每两个月、每三个月、每六个月一次或如同包装或医师指示以获得所需临床结果那样。
在一些实施方案中,所述组合物由健康护理提供者施用。在一些实施方案中,所述组合物在健康护理环境下施用。在一些实施方案中,所述组合物由有需要的受试者自行施用。在一些实施方案中,所述组合物由受试者的护理者施用。如本文所用,健康护理提供者可包括医生、护士、医师助理、执业护士、医疗助理或在医生办公室、医院或诊所工作的任何专业专业人员。如本文所用,健康护理环境是指医生办公室、医院、非卧床医疗站或诊所。受试者的护理者可以包括父母、护士、朋友、家庭成员、医疗专业人员或协助向有需要的受试者施用所述组合物的任何人。
在一些实施方案中,所述方法还包括在初始治疗之后由健康护理提供者向受试者局部施用如以上实施方案中所述的包含过氧化氢和醇的第二组合物。在一些实施方案中,第二组合物是家用组合物。在一些实施方案中,第二组合物可作为非处方药获得。在一些实施方案中,第二组合物是可通过处方获得的。在一些实施方案中,第二组合物可包含浓度低于向受试者施用的初始治疗的过氧化氢。在一些实施方案中,第二组合物可包含浓度与向受试者施用的初始治疗相同的过氧化氢。在一些实施方案中,第二组合物包含直至约50%的过氧化氢和醇。在一些实施方案中,第二组合物包含约45%的过氧化氢和5%的醇。在一些实施方案中,第二组合物包含约40%的过氧化氢和5%的醇。在一些实施方案中,第二组合物包含约35%的过氧化氢和5%的醇。在一些实施方案中,第二组合物包含约32.5%的过氧化氢和5%的醇。在一些实施方案中,第二组合物包含约25%的过氧化氢和5%的醇。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。在一些实施方案中,第二组合物可由受试者自行施用。在一些实施方案中,可在初始治疗至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周之后或按维持临床效果所需的间隔或直到病灶被清除时,由健康照护专业人员施用第二组合物。在一些实施方案中,第二组合物可以每天施用一次、每天两次、每周一次、每两周一次,每隔一天、每个月、每两个月、每三个月、每六个月一次或如同包装或医师指示以获得所需临床结果那样施用。
本文的一些实施方案涉及一种在受试者中治疗皮肤病况的方法,其包括向受试者局部施用如上所述包含过氧化氢和醇的家用组合物。在一些实施方案中,家用组合物可作为非处方药获得。在一些实施方案中,家用组合物是可通过处方获得的。在一些实施方案中,家用组合物包含约50%的过氧化氢和醇。在一些实施方案中,家用组合物包含约45%的过氧化氢和5%的醇。在一些实施方案中,家用组合物包含约40%的过氧化氢和5%的醇。在一些实施方案中,家用组合物包含约35%的过氧化氢和5%的醇。在一些实施方案中,家用组合物包含约32.5%的过氧化氢和5%的醇。在一些实施方案中,家用组合物包含约25%的过氧化氢和5%的醇。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。此类家用组合物可在就诊于健康照护专业人员后施用。在一些实施方案中,家用组合物可在初始治疗后由健康照护专业人员施用。在一些实施方案中,家用组合物可包含浓度低于向受试者施用的初始治疗的过氧化氢。在一些实施方案中,家用组合物可包含浓度与向受试者施用的初始治疗相同的过氧化氢。家用组合物可由受试者自行施用。在一些实施方案中,可在初始治疗至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周之后由健康照护专业人员施用家用组合物。在一些实施方案中,家用组合物可以每天施用一次、每天两次、每周一次、每两周一次,每隔一天、每个月、每两个月、每三个月、每六个月一次或如同包装或医师指示以获得所需临床结果那样施用。
本文的实施方案还涵盖用于施用本文实施方案的过氧化氢组合物的装置(参见,例如,图12-16和相关说明)。在一些实施方案中,可使用本领域已知的任何局部施加器施用如本文实施方案中所述的包含过氧化氢和醇的组合物。在一些实施方案中,可使用海绵、拭子、泡沫头棒(foam tipped stick)、棉球、刷子、织造或非织造织物、纱布卷、纱布、笔、手套等施用如本文实施方案中所述的包含过氧化氢和醇的组合物。在一些实施方案中,施加器可经由植绒、能吸收的和/或足够牢固向病灶处施加压力的尖端分配本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,施加器是烧结聚合物尖端施加器。在一些实施方案中,施加器耐高浓度过氧化物溶液,与之相容或对其为惰性。在一些实施方案中,施加器能够按控制的速率分配溶液以便帮助将活性剂限制到目标病灶处并且不伤害周围正常皮肤。在一些实施方案中,可使用在隔室内具有过氧化氢溶液的装置施用所述溶液,所述装置在需要时将所述溶液分配到施加器尖端或通过施加器尖端分配所述溶液。在一些实施方案中,施加器可包括设计用于在所述组合物施用之前、之后或施用时磨蚀皮肤病灶或治疗部位的材料。在一些实施方案中,所述施加器是雌鹿脚施加器。在一些实施方案中,所述施加器是植绒、雌鹿脚施加器。在一些实施方案中,植绒、雌鹿脚施加器由HDPE(高密度聚乙烯)、尼龙和粘合剂组成。在一些实施方案中,所述溶液可以每天施加一次、每天两次、每周一次、每两周一次、每周三次,每隔一天、每个月、每两个月、每三个月一次或如同包装或医师或提供者指示以获得所需临床结果那样施用。
在一些实施方案中,治疗皮肤病况的方法包括施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,施用本文实施方案的组合物包括使治疗部位接触施加器尖端,其中所述施加器包括有所述组合物置于其中的易碎安瓿;有所述易碎安瓿设于其中的施加器主体;与所述施加器主体流体连通的施加器毂;设于所述施加器毂的近端的尖端;和设于所述易碎安瓿和所述尖端之间的过滤器。在一些实施方案中,施用局部用组合物包括通过改变施加到施加器主体外表面的挤压力控制流出尖端的局部用组合物的流速。在一些实施方案中,施用局部用组合物包括使所述尖端接触皮肤病况的靶向病灶处,借此局部用组合物通过尖端分配到靶向病灶处。在一些实施方案中,施用局部用组合物还包括向设于施加器主体外表面上的压力区施加压力,使易碎安瓿破裂。在一些实施方案中,施用局部用组合物包括使易碎安瓿破裂并通过尖端释放出局部用组合物;并且使尖端接触皮肤病况的靶向病灶处。
本文的一些实施方案涉及一种用于治疗皮肤病况的药剂盒,其包括包含具有过氧化氢的隔室、具有2-丙醇的隔室的容器及使用说明书。一些实施方案涉及一种用于治疗皮肤病况的药剂盒,其包括包含过氧化氢和2-丙醇的容器及使用说明书。在一些实施方案中,药剂盒还包含施加器。在一些实施方案中,所述药剂盒可包括两个或更多个施加器。例如,在一些实施方案中,当存在一个以上的病灶要治疗时(例如,在非处方药剂盒或供医师多次施用的药剂盒中)或者如果药剂盒还包括供多次施加的组合物的家用制剂,药剂盒可含许多施加器。在一些实施方案中,所述药剂盒可包含带有具有过氧化氢溶液和醇的易碎玻璃安瓿的施加器。在一些实施方案中,所述药剂盒可包含带有具有过氧化氢溶液的易碎玻璃安瓿的施加器,其中所述施加器还包含在施加器主体中具有醇,例如但不限于2-丙醇的隔室。在一些实施方案中,施加器还可包括具有胶凝剂的隔室。在一些实施方案中,所述药剂盒可包含两个或更多个局部用过氧化氢制剂的容器。在一些实施方案中,所述两个或更多个局部用过氧化氢制剂的容器可包含相同过氧化氢浓度的过氧化氢制剂。在一些实施方案中,所述两个或更多个局部用过氧化氢制剂的容器可包含不同过氧化氢浓度的过氧化氢制剂。例如,在一些实施方案中,所述药剂盒可包含一个40%过氧化氢和5%的2-丙醇的容器,供办公室医师施用,和不同浓度(例如,较低浓度)的过氧化氢的其它容器,供患者带回家后续施加到靶向部位。在一些实施方案中,药剂盒可包括两个或更多个带有多个施加器的局部用过氧化氢制剂的一次性容器。在一些实施方案中,药剂盒可包括一个容器,其具有带有多个施加器的局部用过氧化氢制剂的多剂量容器。皮肤病况可为病毒诱导的或非病毒诱导的皮肤生长或增生。皮肤病况可为良性赘生物、前期癌或恶性肿瘤。皮肤病况可为炎性病况。皮肤病况可为过度增殖性病况。皮肤病况可为老化,包括内在和外在变化(例如光老化(紫外线诱导的变化))、色素变化、细纹和皱纹。在一些实施方案中,所述皮肤病况可选自人类乳头瘤病毒诱导的病灶例如疣、普通疣、掌跖疣、扁平疣、复发性疣、顽固性疣、未经治疗的疣、疣状表皮发育不良相关疣、肛门生殖器疣、尖锐湿疣、宫颈非典型增生或瘤形成例如宫颈上皮内瘤样病变(CIN);疱疹病毒相关病灶,包括由HHV-1(HSV-1)、HHV-2(HSV-2)、HHV-3(水痘-带状疱疹病毒)诱导的那些,例如水痘、带状疱疹(Herpes zoster)、皮蛇(shingle);痘病毒诱导的病灶,例如传染性软疣、羊痘疮、胼胝、皮角、鸡眼、软垂疣、纤维上皮息肉、结节性痒疹、光化性角化病、鳞状细胞癌、原位鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、基底细胞癌、皮肤淋巴瘤和良性淋巴细胞浸润及皮肤增生、透明细胞棘皮瘤、大细胞棘皮瘤、表皮松解性棘皮瘤、汗孔角化病、角化过度、毛孔角化症、苔癣样角化病、棘皮症、黑色棘皮症、融合性和网状乳头瘤病、痣(包括例如真皮痣、表皮痣、复合痣、ILVEN(炎症线性疣状表皮痣)、皮脂腺痣、粉刺样痣等);痤疮,例如粉刺型痤疮、炎症性痤疮、丘疹性痤疮、脓疱性痤疮、囊肿性痤疮;囊肿,例如表皮样囊肿、粟粒疹、毛根鞘囊肿、毛囊囊肿、增生性囊肿、皮样囊肿、藏毛囊肿、大汗腺囊肿、小汗腺囊肿、皮脂囊肿、粘液囊肿、粘液样囊肿、腱鞘囊肿、滑液囊肿、毳毛囊肿、皮脂囊瘤、汗腺囊瘤;附件肿瘤,例如毛囊瘤、纤维毛囊瘤、毛囊周围性纤维瘤、毛盘瘤、皮脂腺痣、软骨样汗管瘤、毛发上皮瘤、毛母细胞瘤、促结缔组织增生性毛发上皮瘤、毛母质瘤、毛母质癌、外毛根鞘瘤、毛根鞘癌、毛囊漏斗部瘤、毛包漏斗部瘤、增生性毛发瘤、皮脂腺增生、皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤、皮脂腺癌、汗管瘤、炎性硬结、汗腺腺瘤、顶泌汗腺腺瘤、螺旋腺瘤、圆柱瘤、小汗腺痣(小汗腺错构瘤)、乳头状腺瘤、乳头状腺癌;良性黑素细胞增生或肿瘤,例如雀斑、咖啡牛奶斑、贝克尔黑变病、雀斑样痣、晒斑、单纯性雀斑痣、粘膜黑素细胞病变、蒙古斑、太田痣、蓝痣、普通获得性黑素细胞痣(痣细胞痣,“痦”)、先天性痣、斑痣、复发痣;血管和血管周肿瘤及反应性增生,例如血管瘤、樱桃状血管瘤、鞋钉样血管瘤(靶向含铁血黄素沉积性血管瘤)、丛状血管瘤、血管内皮瘤、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多(ALHE)、血管球肿瘤(血管球瘤)、血管外皮细胞瘤;皮肤神经和神经内分泌肿瘤,例如神经瘤、许旺氏细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、神经鞘粘液瘤、神经鞘黏液瘤、粒细胞瘤;纤维化和纤维组织细胞增生,例如软垂疣、纤维上皮息肉、纤维瘤、纤维性丘疹、血管纤维瘤、阴茎珍珠样丘疹、甲周纤维瘤、皮肤纤维瘤、纤维角化瘤、硬化或多形性纤维瘤、结缔组织痣;皮肤疤痕、增生、瘢痕瘤、酒渣鼻、皮肤真菌、皮真菌和霉菌感染、甲癣、色素沉着过多、皱纹、银屑病、恶性黑素瘤、脂溢性角化病、脂溢性角化病灶体,包括例如黑色丘疹性皮肤病、倒转毛囊角化病/疣状角化不良症/疣状角化不良瘤、疣状肢端角化病、灰泥角化病及其组合。在一些实施方案中,施加器可选自海绵、拭子、泡沫头棒、棉球、刷子、织造或非织造织物、纱布卷、纱布、笔等。在一些实施方案中,施加器是植绒、能吸收的和/或足够牢固以向病灶处施加压力。在一些实施方案中,施加器是烧结聚合物尖端施加器。在一些实施方案中,施加器耐高浓度过氧化物溶液,与之相容或对其为惰性。在一些实施方案中,施加器能够按控制的速率分配溶液以便帮助将活性剂限制到目标病灶处并且不伤害周围正常皮肤。在一些实施方案中,可使用在隔室内具有过氧化氢溶液的装置施用所述溶液,所述装置在需要时将所述溶液分配到施加器尖端或通过施加器尖端分配所述溶液。在一些实施方案中,施加器可包括设计用于在所述组合物施用之前、之后或施用时磨蚀皮肤病灶或治疗部位的材料。在一些实施方案中,所述施加器是雌鹿脚施加器。在一些实施方案中,所述施加器是植绒、雌鹿脚施加器。在一些实施方案中,植绒、雌鹿脚施加器由HDPE(高密度聚乙烯)、LDPE(低密度聚乙烯)、尼龙、粘合剂或其任何组合组成。在一些实施方案中,所述容器可选自小瓶、安瓿、罐子、瓶子、药管、注射器或用于贮存液体的任何其它容器。在一些实施方案中,所述隔室可选自小瓶、安瓿、罐子、瓶子、药管、注射器或用于贮存液体的任何其它容器。在一些实施方案中所述容器可以是玻璃、硼硅玻璃、I型硼硅玻璃、有色玻璃或其它避光玻璃、琥珀色玻璃、琥珀I型硼硅玻璃,HDPE、硅酮、ABS(丙烯腈丁二烯苯乙烯)或其它兼容性聚合物或材料。在一些实施方案中,药剂盒可包括有过氧化氢溶液和醇置于其中的玻璃小瓶或瓶子。在一些实施方案中,玻璃小瓶或瓶子可包括琥珀色玻璃小瓶或瓶子。在一些实施方案中,药剂盒可包含有过氧化氢溶液和醇置于其中的至少部分由HDPE形成的小瓶或瓶子。在一些实施方案中,所述容器可由与过氧化物具有低反应性的材料形成。在一些实施方案中,所述隔室可包括与过氧化物具有低反应性的材料。在一些实施方案中,过氧化氢是稳定化的过氧化氢。在一些实施方案中,所述醇,例如但不限于2-丙醇的量低于约25%。在一些实施方案中,所述药剂盒可供健康护理提供者使用。在一些实施方案中,所述药剂盒可供有需要的受试者使用。在一些实施方案中,药剂盒仅可经处方获得。在一些实施方案中,所述药剂盒可作为非处方药获得,供有需要的受试者使用。
图12描绘根据第一实施方案配置的说明性施加器。如图12所示,施加器1200可包括施加器主体1205。在一些实施方案中,施加器管1205可在其远端被端盖1215封闭。在一些实施方案中,施加器主体1205和/或端盖1215可由各种柔性材料,包括但不限于柔性聚合物材料形成。柔性聚合物材料的非限制性实例可包括聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)或低密度聚乙烯(LDPE)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、其衍生物及其任何组合。在一些实施方案中,施加器主体1205可具有大致呈纵向的形状。在一些实施方案中,施加器主体1205可具有大致呈圆柱体的形状。根据一些实施方案,施加器主体1205可具有不同长度,包括约80毫米、约90毫米、约98毫米、约99毫米、约100毫米、约110毫米、约120毫米、约130毫米、约140毫米、约150毫米、约80毫米至约100毫米、约80毫米至约150毫米、约90毫米至约100毫米、约100毫米至约120毫米、约100毫米至约150毫米和介于任何这些值之间的任何值或范围(包括端点)。根据一些实施方案,施加器主体1205可具有不同外部尺寸,包括约5毫米、约7毫米、约9毫米、约10毫米、约12毫米、约15毫米、约18毫米、约20毫米、约5毫米至约7毫米、约5毫米至约10毫米、约7毫米至约10毫米、约9毫米至约15毫米、约10毫米至约15毫米、约5毫米至约20毫米、约10毫米至约20毫米和介于任何这些值之间的任何值或范围(包括端点)。
在一些实施方案中,配置为贮存本文实施方案的组合物的安瓿1210可设于施加器主体1205内形成的空腔中。在一些实施方案中,安瓿1210可以是易碎的,例如,被配置成响应于对其施加足够压力而粉碎、片段化、破裂、断裂或以其它方式裂开。例如,可手动施加足够压力,例如通过手工(例如,通过挤压或按压)在施加器主体1205上在朝向安瓿1210的方向上在安瓿所定位的施加器主体区域施力。以这种方式,施加给施加器主体1205的力可转移到安瓿1210并且安瓿可响应于对其施加足够的力而裂开。在一些实施方案中,安瓿1210可由各种易碎材料形成,包括玻璃、塑料、聚合物材料、硼硅玻璃、I型硼硅玻璃、有色玻璃及其任何组合形成。在一些实施方案中,安瓿1210可包括一个或多个弱化区域以促进安瓿1210破裂。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可为苛性和/或可与施加器1200或环境的材料反应。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可受污染物和/或与环境的接触降解或以其它方式受影响。因此,使用一个或多个安瓿1210贮存本文实施方案的组合物可保护施加器1200材料和/或本文实施方案的组合物免于降解,直到其从安瓿中释放。通过使用安瓿1210,除了别的以外,施加器1200可允许安全且稳定地贮存本文实施方案的组合物和其它组分,直到需要递送为止。
贮存在安瓿1210内的本文实施方案的组合物可响应于安瓿1210的破裂在施加器主体1205中释放。安瓿1210可被配置为容纳不同体积的本文实施方案的组合物,包括约0.1毫升、约0.2毫升、约0.5毫升、约1毫升、约1.5毫升、约2毫升、约2.4毫升、约3毫升、约3.2毫升、约4毫升、约5毫升、约10毫升、约20毫升、约30毫升、约50毫升、约100毫升、约500毫升、约0.1毫升至约3毫升、约0.1毫升至约4毫升、约0.1毫升至约5毫升、约0.1毫升至约10毫升、约0.1毫升至约100毫升、约0.1毫升至约500毫升、约1毫升至约3毫升、约1毫升至约4毫升、约1毫升至约5毫升、约1毫升至约100毫升、约1毫升至约500毫升、约2毫升至约3毫升、约2毫升至约4毫升、约2毫升至约5毫升、约2毫升至约10毫升、约3毫升至约4毫升、约3毫升至约5毫升、约3毫升至约10毫升、约3毫升至约100毫升、约4毫升至约5毫升、约4毫升至约10毫升、约4毫升至约100毫升、约5毫升至约10毫升、约5毫升至约100毫升、约100毫升至约500毫升和介于任何这些值之间的任何值或范围(包括端点)。在一些实施方案中,安瓿1210可被配置为容纳有效剂量的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,安瓿1210可被配置为容纳足以治疗单个靶病灶或皮肤区域的有效剂量的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,安瓿1210可被配置为容纳足以治疗多个靶病灶或皮肤区域的有效剂量的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以是约0.0025毫升至约3毫升的本文实施方案的组合物,包括约0.0025毫升、约0.01毫升、约0.025毫升、约0.05毫升、约0.075毫升、约0.1毫升、约0.15毫升、约0.5毫升、约1毫升、约1.5毫升、约2毫米、约2.5毫升、约3毫升,其组合或对病灶有临床效果的任何量。在一些实施方案中,有效剂量与病灶的尺寸成正比。在一些实施方案中,所述组合物的有效剂量小于每处病灶约0.1毫升。在一些实施方案中,有效剂量可为约3毫升本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可为约2毫升至约3毫升本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可为约2毫升至约5毫升本文实施方案的组合物。
虽然图12中仅描绘了一个安瓿1210,但实施方案不受这样的限制,因为施加器1200可包括多个安瓿。例如,施加器1200可包括用于多个剂量的本文实施方案的组合物的多个安瓿1210。在另一种情况下,施加器1200可包括多个封装不同组合物的安瓿1210。在一些实施方案中,施加器1200可包括封装第一组合物(例如,胶凝剂、过氧化氢)的隔室(未示出)和封装一种或多种第二组合物(例如,2-丙醇、本文实施方案的组合物)的一个或多个安瓿1210。例如,一个或多个壁可将施加器体分隔成一个或更多个隔室部分。在一些实施方案中,隔室或其部分(例如,在施加器主体1205内形成隔室的壁部)可因对隔室施加足够的力而破裂。在一些实施方案中,可将一种或多种第一组合物置于施加器主体1205中,使得置于一个或多个安瓿1210和/或一个或多个隔室内的一种或多种第二组合物可响应于所述一种或多种第二组合物的释放而接触所述一种或多种第二组合物。第一组合物的非限制性实例可包括醇(例如,2-丙醇)或胶凝剂并且第二组合物的非限制性实例可包括苛性制剂,如过氧化氢溶液。在一些实施方案中,各种组合物(例如,所述一种或多种第一组合物和所述一种或多种第二组合物)可在其施加之前或同时混合在一起。
在一些实施方案中,施加器毂1225可在施加器1200的近端与施加器主体1205流体连通。施加器毂1225可被配置为响应于本文实施方案的组合物从安瓿1210的释放接收从施加器主体1205流出的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,施加器毂1225的至少一部分可设于施加器主体1205内。在一些实施方案中,施加器毂1225可固定连接到施加器主体1205,如通过使用粘合剂、摩擦配合、压入配合、螺纹配合等。在一些实施方案中,施加器毂1225的外部可固定连接到施加器主体1205近端的内部。在一些实施方案中,施加器毂1225可通过摩擦配合、粘合剂、螺纹配合等与施加器主体1205形成气密性密封。在一些实施方案中,施加器毂1225可由聚合物材料形成,包括但不限于PE、PP、HDPE和LDPE。在一些实施方案中,保护盖1235可被配置为将施加器毂1225封闭在施加器1200的近端。
在一些实施方案中,过滤器1220可设于施加器1200内介于安瓿1210和施加器1200近端之间。在一些实施方案中,过滤器1220可设于施加器毂1225面向安瓿1210的远端部分内。过滤器1220可被配置为过滤出破碎安瓿1210的碎片,而允许本文实施方案的组合物流过其中。过滤器1220可由各种材料形成,包括能够将安瓿碎片从本文实施方案的组合物中滤出的任何材料。过滤器1220材料的非限制性实例可包括各种聚合物材料,PE、PP、HDPE、LDPE、聚苯乙烯(PS)、碳、泡沫材料、陶瓷、砂、硅藻土(DE)、纸纤维及其任何组合。在一些实施方案中,可选择过滤器1220材料以提供本文实施方案的组合物流过过滤器的特定流速。
在一些实施方案中,施加器1200可包括设于其近端部分的尖端1230。在一些实施方案中,尖端1230可固定设于施加器毂1225的中心孔内。尖端1230可被配置成便于将本文实施方案的组合物施加到患者皮肤上。在一些实施方案中,尖端1230可由吸收性或充分吸收性材料形成。在一些实施方案中,尖端1230可配置成烧结聚合物尖端。在一些实施方案中,尖端1230可配置成雌鹿脚尖端。在一些实施方案中,尖端1230可配置成植绒尖端,例如,其可包括植绒材料和/或可由植绒材料形成,包括但不限于由各种材料的细丝形成的绒。在一些实施方案中,植绒尖端可通过将植绒材料粘贴到尖端1230上形成。在一些实施方案中,尖端1230可由不与本文实施方案的组合物起反应或在其它方面与之化学相容的各种材料形成。在一些实施方案中,尖端1230可由各种生物相容性材料形成。在一些实施方案中,尖端1230可由各种材料形成,包括但不限于纤维素、尼龙、人造丝、聚酯、其纤维、其植绒材料及其任何组合。
在一些实施方案中,尖端1230可固定设于施加器1200内,例如施加器毂1225内,例如通过粘合剂、摩擦配合、螺纹配合、滑入或锁紧配合、压入配合等。在一些实施方案中,施加器1200可被配置为在每次使用期间或之后允许更换尖端1230。在一些实施方案中,安瓿1210可在施加器1200中更换。例如,操作者可取下端盖1215,取出破裂安瓿1210的碎片,并且为新安瓿插入本文实施方案的相同和/或不同组合物。以这种方式,施加器1200可多次使用和/或用于治疗同一患者的多种皮肤病况(即,单独的病灶、疣或其它皮肤形成物)。在一些实施方案中,施加器1200可为一次性施加器。在一些实施方案中,一次性施加器预期在一次性使用之后丢弃。
在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可从安瓿1210释放并且流过施加器主体1205(包括其任何腔室)、过滤器1220、施加器毂1225并通过尖端1230流出施加器。在一些实施方案中,施加器主体1205和/或尖端1230可被配置为允许操作者控制苛性制剂流出施加器1200。在非限制性实例中,在本文实施方案的组合物已经从安瓿1210释放之后,操作者可引发本文实施方案的组合物流出施加器1200,通过在施加器主体1205上挤压,从而在其中产生足够压力以迫使本文实施方案的组合物通过尖端1230流出。在一些实施方案中,将尖端1230按压在患者皮肤上可产生毛细管作用,该作用足以使已经从安瓿1210释放并且与尖端接触的本文实施方案的组合物流过尖端且流出施加器1200。在一些实施方案中,操作者可通过改变用于挤压施加器主体1205侧面和/或将尖端1230按压在患者皮肤上的力来控制流速。在一些实施方案中,施加器1200可包括配置为使本文实施方案的组合物从施加器分配的致动器(未示出)。
在一些实施方案中,施加器的至少一个部分可包括疏水性材料,如过滤器1220和/或尖端1230。在一些实施方案中疏水性材料由聚酯或共聚酯聚合物、丙烯酸类、改性丙烯酸类(例如,变性聚丙烯腈)、聚丙烯、聚乙烯或其组合或混合物组成。在一些实施方案中,例如,过滤器可包含聚丙烯和聚酯或共聚酯聚合物的掺和物。疏水性材料的非限制性实例还可包括包含、涂有和/或经硅烷、烷基硅烷、氟烷基硅烷、硅酮、其组合及其衍生物改性的材料。在一些实施方案中,可通过涂布或以其它方式在其中掺入疏水性材料而赋予根据本文所述的一些实施方案用于形成施加器及其部分的材料疏水性。在一些实施方案中,施加器的疏水性部分可起作用以阻止、减少、防止和/或基本上防止已经从安瓿中释放的本文实施方案的组合物流过施加器的多个部分和/或流出施加器的尖端。
在一些实施方案中,施加器1200可被配置成使得从安瓿1210释放的本文实施方案的组合物无操作者向施加器施加压力,例如通过加压或以其它方式向施加器主体1205施力时,不可以被动地从施加器1200分配。在一些实施方案中,对操作者动作(即,向施加器1200施加压力)的要求可通过使用根据一些实施方案的疏水性材料来促进。在一些实施方案中,施加器1200可被配置成使得可以在施加器主体1205内在从安瓿1210释放的一个体积的本文实施方案的组合物之后,例如,当施加器定向在垂直、基本垂直或部分垂直的位置时形成空隙。在一些实施方案中,空隙可起真空的作用以阻止、减少、限制、防止和/或基本上防止从安瓿1210中释放的本文实施方案的组合物流出施加器1200。以这种方式,施加器1200的疏水性部分和/或施加器主体1205内形成的空隙可起作用以在本文实施方案的组合物已经从易碎安瓿1210释放之后,包括当施加器处于有助于分配本文实施方案的组合物的位置,如垂直或基本垂直的位置时,防止本文实施方案的组合物从施加器渗漏。
施加器1200可被配置为贮存、分配和施加本文实施方案的任何组合物作为本文公开的任何病况的治疗方法的一部分。例如,施加器1200可被配置为贮存、分配和施加包含2-丙醇和直至约50%过氧化氢的局部用组合物。在一些实施方案中,局部用组合物可为本文实施方案中描述的任何组合物。
图13A-13C根据第二实施方案分别描绘了说明性施加器的第一分解视图、第二分解视图和横截面视图。如图13A-13C所示,施加器1300可包括有安瓿1310设于其内部空腔中的施加器主体1305。施加器主体1305的近端可被保护盖1325封闭,例如当施加器1300未使用时。施加器主体1305的远端可被例如通过粘合剂、摩擦配合、滑入或锁紧连接等与之固定连接的端盖1315封闭。穿孔植绒尖端1330(可在其近端设于施加器主体1305的至少一部分中。在一些实施方案中,如图12所描绘,穿孔植绒尖端1330可由或基本上由施加器毂1225和尖端1230形成。在一些实施方案中,穿孔植绒尖端1330可固定连接到施加器主体1330,例如通过粘合剂、摩擦配合、螺纹配合、滑入或锁紧配合等。在一些实施方案中,过滤器1335可设于穿孔植绒尖端1330内。
在一些实施方案中,把手1320可设于施加器主体1305外部的近端。在一些实施方案中,把手1320可被配置为提高操作者的手握持和控制施加器1300的能力。在一些实施方案中,把手1320可由各种聚合物材料形成,包括但不限于泡沫材料、橡胶材料、塑料材料、热塑性材料或本领域普通技术人员已知的其它材料或其任何组合。在一些实施方案中,把手1320可被配置为在使用施加器1300时,促进手部定位增强、操作者舒适度增加、手部疲劳减少等。在一些实施方案中,把手1320的至少一部分可包括波形、弯曲、凹形或其它非平面表面,该平面配置为促进操作者对施加器1300的精确控制。在一些实施方案中,把手1320可包括至少一个防滚部件,该部件配置为减少或防止在使用期间施加器1300在操作者的手中滚动或翻转。在一些实施方案中,把手1320可包括至少一个防滚部件,该部件配置为当放在表面,例如柜台、桌子、仪器架等上面时,减少或防止施加器1300滚动或翻转。在一些实施方案中,把手1320可模制到施加器主体1305的外表面。在一些实施方案中,把手1320可被配置成可滑到或以其它方式靠近或固定到施加器1300上的单独元件。
在一些实施方案中,压力区1345可设于施加器主体1305上。在一些实施方案中,压力区1345可包括标记区,其被配置为向操作者指示在施加器管1305上施加压力以使安瓿1310破裂的最佳区域。在一些实施方案中,压力区1345可被配置为接收使用者的手指和/或拇指以利于抓握和/或挤压施加器管1305使安瓿1310破裂。在一些实施方案中,压力区1345可包括由一个或多个凸起形成物形成的标记区。在一些实施方案中,压力区1345可由模制到施加器主体1305外表面上的材料形成。在一些实施方案中,压力区1345可包括设于固定到施加器主体1305外表面的标签上的打印和/或凸起部件。在一些实施方案中,压力区1345可被配置为集中操作者施加的压力以使安瓿1310破裂。在一些实施方案中,压力区1345可被配置为指示在位于施加器主体1305内的一个或多个力集中元件(未示出)正上方或基本上正上方的位置,力集中元件被配置为集中操作者施加的压力以使安瓿1310破裂。在一些实施方案中,力集中元件可包括由各种材料,如塑料材料形成的一根或多根支柱。在一些实施方案中,施加器1300中不存在力集中元件。一些实施方案中,手指压力足以使安瓿1310破裂。在一些实施方案中,压力区1345可由比施加器管1305的其它部分更具柔性的材料形成以利于压力从挤压在施加器管1305上的操作者的手转移到安瓿1310。在施加器1300包括多个安瓿1310和/或一个或多个隔室(未示出)的实施方案中,施加器可包括多个配置为指示施加压力以使每个隔室和/或安瓿破裂的最佳区域的压力区1345。
在一些实施方案中,安瓿1310可固定设于施加器主体1305内。例如,在一些实施方案中,安瓿可固定设于施加器主体1305内,使得安瓿在施加器主体1305内不纵向移动或基本上不纵向移动或不在施加器主体内在近侧移动超出某一位置。在一些实施方案中,安瓿1310的大小和/或形状可配置为对应施加器主体1305的大小和/或形状(例如,施加器主体的内部尺寸),使得施加器主体通过摩擦配合将安瓿保持到位。在一些实施方案中,施加器主体1305可包括不同内部尺寸,使得安瓿1310仅可在施加器主体的某一部分中配合。在一些实施方案中,施加器主体1305的内表面可包括配置为将安瓿1310保持到位和/或防止安瓿在施加器主体内纵向移动的凸块、脊、突起或其它结构。在一些实施方案中,可在施加器主体内设置支撑结构1340以将安瓿1310保持到位和/或防止安瓿在施加器主体1305内纵向移动。在一些实施方案中,支撑结构1340可包括设于施加器主体1305的多个部分中和/或由其形成的一个或多个支柱或突起(例如,脊、凸块等)。在一些实施方案中,支撑结构1340可被配置为给安瓿定位供操作者破碎。例如,支撑结构1340可被配置为保持在对应压力区1345的区域内。
在一些实施方案中,施加器1300可包括设于施加器外部的一个或多个清创元件(未示出),如施加器主体1305、端盖1315和/或保护盖1325。所述一个或多个清创元件可被配置成机械或物理磨蚀、消融、薄化、刮除、破坏、去除、切除患者的皮肤区域或以其它方式清创,如具有病灶、疣、脂溢性角化病或其它皮肤形成物的皮肤区域。在一些实施方案中,所述一个或多个清创元件可被配置成扰乱病灶或其它皮肤形成物的表面,减小其尺寸、减小其厚度和/或减小其体积。在一些实施方案中,所述一个或多个清创元件可包括磨蚀元件、尖锐物、尖端、刮匙或能够清创或以其它方式影响病灶或其它皮肤形成物的任何其它元件和/或形成物。在此类实施方案中,操作者可在经由施加器1300施加本文实施方案的组合物之前、之后和/或期间,使用所述一个或多个清创元件清创或以其它方式影响病灶或其它皮肤形成物。
图14A和14B根据一些实施方案描绘施加器主体的多个视图。如图14A的侧视图A所示,施加器主体1400可包括有压力区1445设于其上的壳体1405。如图14A的内部视图B中所描绘,施加器主体1400可包括设于其中的支撑结构1440。端盖1415可被配置为耦合,包括可拆卸地耦合到施加器主体1400的远端1420。图14B描绘具有把手1425的施加器主体的侧视图A和俯视图B。
图15根据一些实施方案描绘施加器的说明性端盖。具体而言,图15描绘端盖1500的侧视图A、俯视图B和内部侧视图C。图16根据一些实施方案描绘穿孔植绒尖端(或“施加器毂”)。更具体地,图16描述穿孔植绒尖端1600的内部侧视图A、侧视图B和俯视图C。如图16的侧视图B所示,穿孔植绒尖端1600可包括植绒部分1605和注射浇口部分1610。
图17A根据一些实施方案描绘保护盖1700的内部侧视图,包括保护盖远端部分1710的详图1705。图17B根据一些实施方案描绘设于施加器主体1710的一部分上并且封闭施加器的尖端1720的保护盖1700。图18A和18B根据一些实施方案分别描绘施加器1800的侧视图和内部视图。如图18A所示,施加器1800可包括被保护盖1810封闭的施加器主体1805。图18B描绘有脊部1815从其内表面伸出的保护盖1810。当保护盖1810耦合到施加器主体1805时,脊部1815可与穿孔植绒尖端1820啮合或交界。在一些实施方案中,脊部1815可堵塞、阻断或以其它方式关闭穿孔植绒尖端1820中的一个或多个孔,例如防止流体离开穿孔植绒尖端。虽然本文所阐述的实施方案是用“包含”来描述的,但所有前述实施方案还包括仅由所列举的成分或步骤组成或基本上由所列举的成分和步骤,以及任选地不实质性影响所述组合物或方法的基本和新颖特性的附加成分或步骤组成的组合物和方法。
可参考以下非限制性实施例进一步理解本公开和说明所用方法和材料的实施方案。
实施例1
具有Fitzpatrick 1型皮肤的76岁女性的脂溢性角化病(SK)病灶用由40%稳定化的过氧化氢和5%的2-丙醇组成的溶液治疗。用70%的2-丙醇清洁皮肤后,使用植绒雌鹿脚形施加器(flocked doe-foot applicator)向脂溢性角化病病灶处局部施加过氧化氢溶液。使用强力的压力和适于靶病灶尺寸的施加技术,施加所述溶液大约20-30秒。大约1-2分钟后,重复施加过程。重复此顺序直到进行了4次施加为止。该过程期间没有疼痛或不适。一周后随访显示SK病灶正在消退。治疗3周后随访显示病灶正在消退,但未完全清除。第一次治疗3周后进行与第一次相同的第二治疗期。第二次治疗5周和8周后随访显示病灶完全消退,无病灶复发的迹象并且无不良美容后遗症(例如,疤痕形成或色素变化(色素沉着过多或色素沉着不足))。受试者对结果非常满意。
实施例2
具有Fitzpatrick 4型皮肤的65岁女性的脂溢性角化病(SK)病灶用由32.5%稳定化的过氧化氢和5%的2-丙醇组成的溶液治疗。用70%的2-丙醇清洁皮肤后,使用植绒雌鹿脚形施加器向脂溢性角化病病灶处局部施加所述溶液。使用强力的压力和适于靶病灶尺寸的施加技术,施加所述溶液大约20-30秒。大约1-2分钟后,重复施加过程。重复此顺序直到进行了4次施加为止。该过程期间没有疼痛或不适。治疗3周后随访显示病灶完全消退,无瘢痕形成或色素变化迹象(色素沉着过多或色素沉着不足)。受试者对结果非常满意。治疗11周后随访显示无病灶复发并且无不良美容后遗症。
实施例3
具有Fitzpatrick 3型皮肤的73岁男性的脂溢性角化病(SK)病灶用由25%稳定化的过氧化氢和5%的2-丙醇组成的溶液治疗。用70%的2-丙醇清洁皮肤后,使用植绒雌鹿脚形施加器向脂溢性角化病病灶处局部施加所述溶液。使用强力的压力和适于靶病灶尺寸的施加技术,施加所述溶液大约20-30秒。大约1-2分钟后,重复施加过程。重复此顺序直到进行了4次施加为止。该过程期间没有疼痛或不适。治疗3周后随访显示病灶改善,但未完全消退。第一次治疗3周后进行与第一次相同的第二治疗期。第二次治疗1周后随访显示SK病灶完全消退,无疤痕形成或色素变化的迹象(色素沉着过多或色素沉着不足)。第二次治疗8周后(第一次治疗11周后)随访显示无病灶复发并且无不良美容后遗症。受试者对结果非常满意。
实施例4
56岁白人男性(Fitzpatrick 2型皮肤)脸颊上的普通疣(瘊)用包含40%过氧化氢(FMC/PeroxiChem“Super D”)和5%的2-丙醇(Spectrum Chemical USP Grade)的溶液治疗。用70%的2-丙醇清洁皮肤后,使用植绒雌鹿脚形施加器向脂溢性角化病病灶处局部施加所述溶液。使用强力的压力和适于靶病灶尺寸的施加技术,施加所述溶液大约20-30秒。大约1-2分钟后,重复施加过程。重复此顺序直到进行了4次施加为止。该过程期间没有疼痛或不适。在接下来的几天病灶显示表面结痂和轻度红斑(发红)。治疗2周后随访显示瘊变完全消退,无红斑并且无瘢痕形成或色素变化迹象(色素沉着过多或色素沉着不足)。治疗8周后随访显示无病灶复发并且无不良美容后遗症。受试者对结果非常满意。
实施例5
以22名受试者进行随机、双盲、媒介物对照、平行组研究,以评估过氧化氢和5%的2-丙醇的40%局部用溶液在向四肢上(非甲周或甲下)未经治疗的普通疣每周施加一次(最多施加4次)时与匹配的局部用溶液媒介物相比的有效性。治疗方案包括(1)通过用经70%的2-丙醇润湿的拭子/擦摩擦来清洁靶疣;(2)用足以使靶疣被薄膜润湿的量的研究药剂润湿提供的施加器;(3)使用强力的压力和圆周运动向靶疣施加研究药剂大约10秒;(4)用干净的吸水擦(或等效物)吸收多余的研究药剂以将对周围正常皮肤的暴露减到最少;(5)每次施加之后在等待约20秒后重复施加过程3次。在完成向靶疣的第三次研究药剂施加之后,靶疣未被扰乱,直到所有可见反应(若有)已经停止。大约10分钟后,无需擦洗或摩擦,所有剩余研究药剂被吸收且靶疣干燥。17名受试者完成所有四周的治疗。所有受试者对该过程耐受良好,未报告不良事件,并且局部皮肤反应报告为无或轻度。虽然在这项初步研究结束时(4个周剂量)无疣病灶完全消退-但预计一些疣病灶会显示出改善,但是病灶完全治愈可能需要四次以上的治疗(例如,直至10次或直至30次治疗或更多)-这是局部疣治疗常见的(例如,每天用非处方水杨酸治疗)或将需要比每周一次更加频繁的施加(例如,每周两次或每天一次)-证明病灶统计上显著的改善并且证实了概念验证。正如通过就诊获得的平均疣改善评估分数(图8)和通过就诊获得的疣严重性评估分数自基线的平均变化(图9)所测量的,受试者在疣严重性上显示出统计上显著的改善。图7描述疣改善评估分数和疣严重性评估分数。
实施例6
进行体外药物释放和体外皮肤渗透研究。使用50%FMC/PeroxyChem“Super D”稳定化的过氧化氢原液作为过氧化物源制备十三种40%w/w过氧化氢的制剂,具有不同的1和2-丙醇水平以进行评估-如表1所示。
表1
用13种制剂进行体外药物释放研究(基于SUPAC准则)。接收器流体是PBS,合成膜是硅酮(在初步适用性研究后选定),并且取样体积为1mL,补充1mL。测量时间点为0分钟、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时和8小时。图1说明在施加所有制剂之后每单位面积释放的过氧化氢的平均累积量。图2和3比较分别含1-和2-丙醇的制剂之间过氧化氢的释放,证明一般增加制剂中的1-丙醇或2-丙醇含量引起硅酮膜上释放的过氧化氢的量增加。
虽然一般而言,在施加含1-丙醇的制剂之后与2-丙醇相比按w/w计,释放更高量的过氧化氢,这种趋势在1-丙醇制剂和醇浓度更高的制剂中最明显-从大约高于5%的醇浓度开始-并且当醇浓度增加到10%、15%和20%时,观察到达到高得多的程度。这种效果通过图4和图5说明,图4显示对于不同浓度的1-丙醇和2-丙醇而言在0.5小时和4小时之间过氧化氢的稳态释放量,图5显示在含5-20%w/w水平的1-丙醇和2-丙醇的制剂间过氧化氢稳态释放量的差异。对于含1-丙醇的制剂而言,增加1-丙醇含量时过氧化氢的稳态释放量增加(0.5小时至4小时),然而对于含2-丙醇的制剂而言,过氧化氢的稳态释放量在试验的2-丙醇浓度间似乎保持基本不变。
令人惊讶并且重要的是,揭示了在较低醇浓度下,例如低于大约5%的醇,过氧化氢从1-丙醇制剂释放(0.5-4小时)的速率高于相应的2-丙醇制剂的这种效应,在较低的醇浓度(例如<5%)下过氧化氢从2-丙醇制剂释放的速率高于过氧化氢从含1-丙醇的制剂释放的速率。因此,在最理想的制剂的优选实施方案中要掺入的较低醇浓度范围内,因为将要添加的醇的浓度减到最小可以将引入过氧化物制剂中的潜在杂质减到最少,所以意外地发现2-丙醇可优于1-丙醇。不希望受理论束缚,似乎在较低2-丙醇浓度下的过氧化氢释放速率将高于1-丙醇。
实施例7
通过氧化还原电势测量进行的氧化评估:在t=0、1、6和24小时用和不用皮肤,对如表1所总结的13种制备的40%w/w过氧化氢制剂进行氧化评估(通过测量氧化还原电势)(n=进行3次重复)。图10中说明了以上表1中总结的13种制剂中的每一种的氧化还原电势数据。
虽然对于含少于5%w/w丙醇的制剂而言,数据在统计上不显著,但对于含5%至20%w/w丙醇的制剂而言,与2-丙醇相比对于含1-丙醇的制剂而言测量到更高(更加为正)的氧化还原电势。即,1-丙醇,当以该浓度范围(即40%)掺入过氧化氢制剂中时,将具有比2-丙醇掺入这些相同过氧化氢制剂中时更高的氧化倾向。在皮肤的存在下观察到类似趋势,其中含1-丙醇和2-丙醇的制剂之间的相对氧化还原电势保持。图11中说明了调查有和无皮肤时含5%w/w 1-或2-丙醇的40%w/w过氧化氢制剂的氧化还原电势的研究的数据。因此,虽然理论上预计仲醇(例如2-丙醇)固有地在高浓度的过氧化氢中不如伯醇稳定,事实上,这种意外的结果证明在这些实施方案中2-丙醇比1-丙醇更不大可能氧化,并且将优选向这些溶液中掺入2-丙醇。
实施例8
在37℃下(一式两份)使用Kruss张力计和Wilhelmy平板技术对来自于表1的13种具有不同1-丙醇或2-丙醇浓度的40%过氧化氢制剂进行表面张力分析。使用去离子水校准系统显示在37℃下文献值1.0mN/m内的结果(约70mN/m)。每份样品具有30分钟运行时间并且由最后10个读数的平均值计算结果。
在37±0.5℃下使用±1.4%的置信水平进行样品分析,一式两份。当获得的重复结果在这个范围之外时,进行第三次试验并且使用2个最接近的独立结果计算报告结果。所有数据已呈现于下面的表2中并且在图6中有说明。
表2
数据证明,一般而言,掺入1-丙醇或2-丙醇降低试验的过氧化氢制剂的表面张力,并且这种表面张力降低效应与添加的1-丙醇或2-丙醇的浓度大致成正比。理论上,从表面张力的观点来看,可能认为将任一种掺入到本文公开的实施方案中都是有用的。
然而,1-丙醇对过氧化物制剂的表面张力降低效应比2-丙醇更强,使得在优选实施方案中含1-丙醇的制剂将具有比相应2-丙醇制剂低得多的表面张力,并且将更有可能散布出施加区并且散布离病灶处,散布到周围非病灶皮肤上,从而降低治疗剂的有效性并且用作皮肤中ADH的底物-导致刺激周围皮肤的刺激、红斑和不良皮肤影响增加。在这项说明性研究和实施例中采用40%过氧化氢,但是通过改变本文所述实施方案的其它过氧化氢组合物(例如25%、32.5%、40%、42.5%的过氧化氢浓度)中醇(例如2-丙醇)组分的浓度,可容易地测定会产生最佳表面张力降低,达到所需临床效果,并且将局部不良皮肤影响的风险降到最低的最佳醇浓度。
实施例9
使用稳定化的过氧化氢(Peroxal CGArkema,Inc.)和2-丙醇99%(SpectrumChemical,USP Grade)制备溶液以制成包含40%稳定化的过氧化氢和5%的2-丙醇的组合物及包含25%稳定化的过氧化氢和5%的2-丙醇的组合物。使该溶液在I型琥珀硼硅玻璃螺旋盖小瓶中处于稳定并且保持在25℃/60%相对湿度(RH);40℃/75%RH;和5℃(冷藏)下。25%稳定化的H2O2/5%IPA溶液在40℃条件下在6个月时,及在25℃条件和5℃条件下在24个月时保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,ICH Harmonised TripartiteGuideline:Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2)”,“符合规格”)。40%稳定化的H2O2/5%IPA溶液在40℃条件下在6个月时,及在25℃条件和5℃条件下在24个月时保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,ICH HarmonisedTripartite Guideline:Stability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1A(R2)”,“符合规格”)。
实施例10
使用稳定化的过氧化氢(Peroxal CGArkema,Inc.)和2-丙醇99%(SpectrumChemical,USP Grade)制备溶液以制成包含40%稳定化的过氧化氢和15%的2-丙醇的组合物及包含25%稳定化的过氧化氢和15%的2-丙醇的组合物。使该溶液在I型琥珀硼硅玻璃螺旋盖小瓶中处于稳定并且保持在25℃/60%相对湿度(RH);40℃/75%RH;和5℃(冷藏)下。25%稳定化的H2O2/15%IPA溶液在40℃条件下在6个月时,及在5℃条件和25℃条件下在24个月时保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,ICH HarmonisedTripartite Guideline:Stability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1A(R2)”,“符合规格”)。40%稳定化的H2O2/15%IPA溶液在40℃条件下在6个月时,及在5℃条件和25℃条件下在24个月时保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,ICHHarmonised Tripartite Guideline:Stability Testing of New Drug Substances andProducts Q1A(R2)”,“符合规格”)。
实施例11
使用稳定化的过氧化氢(FMC/PeroxyChem“Super D 50%”(FMC/PeroxyChem))和2-丙醇99%(Spectrum Chemical,USP Grade)制备溶液以制成包含45%稳定化的过氧化氢和5%的2-丙醇的组合物。使该溶液在1型琥珀硼硅玻璃小瓶中处于稳定并且保持在25℃/60%相对湿度(RH);40℃/75%RH;和5℃(冷藏)下。45%稳定化的H2O2/5%IPA溶液在40℃条件下在6个月时,及在5℃条件和25℃条件下在12个月时保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,ICH Harmonised Tripartite Guideline:Stability Testing ofNew Drug Substances and Products Q1A(R2)”,“符合规格”)。
实施例12
使用稳定化的过氧化氢(FMC/PeroxyChem“Super D 50%”(FMC/PeroxyChem))和2-丙醇99%(Spectrum Chemical,USP Grade)制备溶液以制成包含40%稳定化的过氧化氢和5%的2-丙醇的组合物。将该溶液等分到热封可压碎的玻璃安瓿中。使该溶液/安瓿在腔室内处于稳定并且保持在25℃/60%相对湿度(RH);40℃/75%RH;和5℃(冷藏)下。40%稳定化的H2O2/5%IPA溶液在5℃和25℃条件下在12个月时迄今保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,ICH Harmonised Tripartite Guideline:Stability Testing ofNew Drug Substances and Products Q1A(R2)”,“符合规格”)。
实施例13
使用稳定化的过氧化氢(FMC/PeroxyChem“Super D 50%”(FMC/PeroxyChem,Inc.))和2-丙醇99%(Spectrum Chemical,USP Grade)制备溶液以制成包含40%稳定化的过氧化氢和5%的2-丙醇的组合物。制备该溶液并等分到琥珀色、I型硼硅玻璃螺旋盖小瓶中。使该溶液在腔室内处于稳定并且保持在25℃/60%相对湿度(RH)和5℃(冷藏)条件下。40%稳定化的H2O2/5%IPA溶液在25℃条件和5℃条件下在12个月时迄今保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,ICH Harmonised Tripartite Guideline:StabilityTesting of New Drug Substances and Products Q1A(R2)”,“符合规格”)。
实施例14
使用稳定化的过氧化氢(Peroxal CGArkema,Inc.)、2-丙醇99%(SpectrumChemical,USP Grade)制备以下制剂,其包含约44%至约46%(w/w)稳定化的过氧化氢、0%或5%的2-丙醇(如表3所示),及包含卡波普ETD 2020、卡波普974P或卡波普Ultrez 10的胶凝剂,浓度如表3所示。EDTA二钠也作为螯合剂掺入所有制剂中,并且将pH调节到约pH 3.5-约pH 4.0之间。为了将凝胶制剂中过氧化氢的水平增加到最大限度,在制备制剂之后进行pH调节步骤(使用1%和10%三乙胺)并且因此表3中的组合物(重量%)表示为处于稳定的制剂的实际浓度。
使该制剂在腔室内处于稳定并且保持在25℃/60%相对湿度(RH);40℃/75%RH;和5℃(冷藏)下。评估以上稳定化的过氧化氢凝胶制剂的稳定性并且基于对过氧化氢回收的评价,pH和布氏粘度(Brookfield viscosity)表明在t=6周后,卡波普ETD、卡波普974P和卡波普Ultrez 10 2020保持其过氧化氢浓度及其化学和物理稳定性。这种时长的稳定性对于在施加时或临近施加前混合的两个部分的凝胶制剂(或具有附加赋形剂如IPA的三个部分或更多个部分的制剂)而言是足够的稳定性,其中例如过氧化氢和胶凝剂保存于单独的隔室内(例如被易碎安瓿分开,在单独的小瓶、单独的注射器中)并且在需要时合并或混合。
实施例15
进行过氧化氢/2-丙醇溶液在具有脂溢性角化病的受试者中的安全性、耐受性和有效性的随机、双盲、媒介物对照的受试者内比较研究。这项研究的主要目的是评价三种不同的过氧化氢/5%的2-丙醇溶液(25%H2O2、32.5%H2O2和40%H2O2)与匹配的媒介物相比在施加到背部的脂溢性角化病(SK)靶病灶时的有效性。次要目的包括评价活性溶液在具有SK的受试者中局部施加时的安全性和耐受性。三十二名受试者完成研究并且被列入功效分析中。受试者全部具有稳定的临床典型SK,在背部适当的SK靶病灶处。
为受试者随机分配研究药剂(对于每个靶病灶而言是唯一的研究药剂)并且将研究药剂施加到指定靶病灶处,每个靶病灶在第1天用不同研究药剂治疗。初始药剂施加3周后随访时,未完全消退的任何靶病灶均接受再治疗研究药剂施加。在第二次研究药剂施加之后随访受试者以评价总共78天的治疗效果。
从第29天开始,即第二次治疗七天之后,用40%溶液首次看到活性剂与媒介物功效统计上显著的差异。长轴的长度、垂直轴的长度和靶病灶的高度全部显示与媒介物相比统计上显著的改善。所有浓度的制剂通常耐受良好,仅在溶液施加时有轻度“刺痛”并且在溶液施加时有轻度剂量相关的瞬时局部皮肤反应(例如水肿、红斑)。未观察到长期色素变化。
实施例16
使用用于治疗患者躯干和四肢上的脂溢性角化病病灶的(i)40%w/w过氧化氢和5%的2-丙醇的制剂,(ii)32.5%w/w过氧化氢和5%的2-丙醇的制剂,和(iii)媒介物溶液进行随机、双盲、媒介物对照、平行组研究。这项研究的主要目的是评价2个浓度的过氧化氢组合物及其匹配的媒介物在施加到躯干/四肢上的SK靶病灶时的剂量反应关系。另一目的是评价2个浓度的过氧化氢组合物及其匹配的媒介物在向躯干/四肢上的SK靶病灶局部施加直至2次时的安全性和功效。研究者鉴别了每位受试者上的四处合格SK靶病灶。每个靶病灶最多治疗两次。对于每位受试者而言,四个靶病灶全部在躯干/四肢上。首先用70%的2-丙醇清洁患者皮肤,并且使用植绒雌鹿脚形施加器向躯干/四肢上的脂溢性角化病病灶局部施加过氧化氢制剂薄膜。使用强力的压力和适于靶病灶尺寸的施加技术(例如,在较小病灶上轻擦和滚动施加器;在较大病灶上使用圆周运动摩擦),施加所述溶液大约20-30秒。研究者小心地将对周围正常皮肤的暴露减到最低限度。在施加过程期间,使用干净的吸水擦从周围皮肤去除多余的研究药剂。研究者确保靶病灶在20-30秒结束时被研究药剂润湿并且允许靶病灶保持大约1-2分钟不受扰乱。重复此顺序直至4次,施加间隔1-2分钟。在许多时间点,包括在治疗1周和3周后进行随访。若需要,第一次治疗3周后进行与第一次相同的第二治疗期。最终治疗12周后对病灶进行评价以评估其临床反应。169名受试者完成研究。主要终点,在最后一次就诊时按PLA(医师病灶评估)等级判断每位受试者已清除的靶病灶百分比的平均值,相比于媒介物的4.8%,对于40%w/w过氧化氢和5%的2-丙醇而言为45.1%,并且对于32.5%w/w过氧化氢和5%的2-丙醇而言为26.8%。从首次评价开始,看到相比于媒介物用两种制剂的改善明显更大,每次就诊剂量反应明显。局部皮肤反应主要为轻度。这项研究的结果确认使用规定的方法和制剂将40%H2O2和32.5%H2O2两种溶液局部施加到SK病灶处,具有安全且有效地使SK病灶消退的潜力,无需镇痛和/或麻醉,并且色素沉着不足、色素沉着过多或瘢痕形成的风险最低。
实施例17
使用用于治疗患者面部的脂溢性角化病病灶的(i)40%w/w过氧化氢和5%的2-丙醇的制剂,(ii)32.5%w/w过氧化氢和5%的2-丙醇的制剂,和(iii)媒介物溶液进行随机、双盲、媒介物对照、平行组研究。这项研究的主要目的是评价两个浓度的过氧化氢组合物及其匹配的媒介物在施加到面部的SK靶病灶时的剂量反应关系。另一目的是评价两个浓度的过氧化氢组合物及其匹配的媒介物在向面部的SK靶病灶局部施加直至两次时的安全性和功效。研究者鉴别了每位受试者面部上的一处合格SK靶病灶。该靶病灶最多治疗两次。任选地沿着眶缘和在内侧和外侧眼角施加油基防护剂(如100%白凡士林);在施加凡士林时在拇指和食指之间轻轻地拉伸眶周皮肤以展开任何眶周皱纹(例如,“鱼尾纹”)并确保皱纹基部的皮肤完全覆盖以降低研究药剂轨迹朝向眼睛的可能性。另外指示受试者将吸收垫保持在眼部的适当区域中以吸收可能轨迹远离靶病灶的任何多余研究药剂并且在整个研究药剂施加过程中保持双眼闭合。首先用70%的2-丙醇清洁患者皮肤,并且使用植绒雌鹿脚形施加器向患者面部的脂溢性角化病病灶局部施加过氧化氢制剂薄膜。使用强力的压力和适于靶病灶尺寸的施加技术(例如,在较小病灶上轻擦和滚动施加器;在较大病灶上使用圆周运动摩擦),施加所述溶液大约20-30秒。研究者小心地将对周围正常皮肤的暴露减到最低限度。在施加过程期间,使用干净的吸水擦从周围皮肤去除多余的研究药剂。研究者确保靶病灶在20-30秒结束时被研究药剂润湿并且允许靶病灶保持大约60秒不受扰乱。重复此顺序直至4次,施加间隔1-2分钟。随访是在多个时间点,包括治疗3周后。若需要,第一次治疗3周后进行与第一次相同的第二治疗期。最终治疗12周后对病灶进行评价以评估其临床反应。116名受试者完成研究。主要终点是使用ANCOVA基于每次基线后就诊时PLA(医师病灶评估)得分自基线的平均变化,对媒介物和每个活性药剂组之间的成对比较。从首次评价开始,看到相比于媒介物用两种制剂的改善明显更大,每次就诊剂量反应明显。局部皮肤反应主要为轻度。这项研究的结果确认使用规定的方法和制剂将40%H2O2和32.5%H2O2两种溶液局部施加到面部的SK病灶处,具有安全且有效地使SK病灶消退的潜力,无需镇痛和/或麻醉,并且色素沉着不足、色素沉着过多或瘢痕形成的风险最低。
实施例18
具有Fitzpatrick III型皮肤的60岁白人男性向右颞区内在临床上通常呈卵形的尺寸测量为18.7X 24.0mm的脂溢性角化病施加包含40%H2O2和5%IPA的局部用溶液。在开始施加溶液之前,用棉签施加器将凡士林油施加到角化病灶周围的区域以便防止溶液轨迹沿着静态和动态皱纹并且更好地将溶液限制到病灶处。
如下所述施加溶液:通过用经70%异丙醇(IPA)润湿的棉签施加器强力地摩擦来彻底清洁靶病灶。小心保持IPA和H2O2溶液小瓶远离受试者的面部。清洁病灶之后,用足以使靶病灶被薄膜润湿的量的过氧化物/IPA溶液研究药剂润湿施加器,即尼龙植绒雌鹿脚形施加器。使用中等至强力的压力和适于靶病灶尺寸的施加技术,使用圆周运动按足以覆盖病灶(脂溢性角化病)整个表面的量施加所述溶液大约30秒。要小心将对周围正常皮肤的暴露减到最低限度。在施加过程期间,使用干净的吸水擦轻擦掉任何多余量,从周围皮肤去除多余的研究药剂。然后使靶病灶保持大约1-2分钟不受扰乱。溶液仍限制到皮肤病灶的施加区域。大约1-2分钟后,重复施加过程直到向靶病灶总共施加过氧化物/IPA溶液4次。
该过程耐受良好并且无并发症。按5-点等级(0-4)将最大的不适描述为在“约1”(轻度)时达到最高点的“刺痛”。在施加期结束时,该区域展示出仅遍布溶液施加区域的“表面增白”反应,伴随最低限度的红斑。无溶液流出病灶并且在施加区域外部无增白或任何不利影响。在最后一次施加大约20分钟后经询问,提到不适已经完全消退(等级为“0/4)。最后一次施加约75分钟的评价揭示“表面增白”反应几乎完全消退。
在接下来的几天,在治疗区域上出现表面结痂并且在接下来的几周病灶脱落。初始施加38天后随访揭示治疗区域完全治愈,最初治疗的病灶接近完全消退,除先前施加部位下部边缘处的小区域外。此时使用以上概述的方法再次治疗该区域,过程相同,反应相同并且无并发症。在治疗区域上再次出现表面结痂,据受试者所说在“约一周”内消退。第二次施加31天后随访揭示病灶完全消退,美容效果突出。受试者对结果非常满意。第一次施加193天后(第二次施加155天后)长期随访揭示最初SK病灶未复发并且保持突出的美容效果。
实施例19
将进行在背部具有临床典型脂溢性角化病的受试者中在最大限度使用条件下施用的过氧化氢和2-丙醇局部用溶液的生物利用率的媒介物对照的受试者内研究。这项研究的主要目的是评估40%过氧化氢/5%的2-丙醇溶液在躯干、面部和四肢有脂溢性角化病(SK)的受试者中在最大限度使用条件下局部施用时的相对生物利用率。另一目的将是评价40%过氧化氢/5%的2-丙醇溶液在躯干、面部和四肢有脂溢性角化病的受试者中在最大限度使用条件下局部施用时的安全性。预计每位受试者将在躯干、面部和四肢上具有10处SK靶病灶用于治疗和评价。每位受试者的至少一处靶病灶将是在面部。在这项研究期间,研究者将鉴别每位受试者躯干、面部和四肢上的10处合格SK病灶。每处SK靶病灶将(首先)用溶液媒介物治疗一次以获得非治疗药代动力学血样,然后在一周之后,用活性制剂治疗。
在完成研究药剂施加之后,在0小时(就在研究药剂施加之前)到至少约6小时范围的时间点采集用于过氧化氢药代动力学(PK)分析的血样。将在一天的相同时间采集PK样品以消除与内源过氧化氢血浆水平的任何潜在日变化相关的并发症。研究者将测量病灶的临床参数,包括第1次就诊时每处靶病灶的病灶尺寸(即,长度和宽度)。将进行统计分析并且将计算活性溶液相比于媒介物溶液的相对生物利用率。统计分析可包括对Cmax、AUC0-t和AUC0-∞PK参数的方差分析(ANOVA)。Cmax和AUC0-t数据将在分析之前进行自然对数转换。
预计将实现这项研究的主要目的-评估40%过氧化氢/5%的2-丙醇溶液在躯干、面部和四肢有脂溢性角化病(SK)的受试者中在最大限度使用条件下局部施用时的相对生物利用率。预计在这些最大限度使用条件下不会检测到可测量的血液过氧化氢水平。预计将实现另一目的-评价40%过氧化氢/5%的2-丙醇溶液在躯干、面部和四肢有脂溢性角化病的受试者中在最大限度使用条件下局部施用时的安全性。预计将会发现试验溶液在这些最大限度使用条件下局部施用时使用是安全的。
实施例20
获得有具有40%过氧化氢和5%异丙醇的局部用组合物溶液置于易碎安瓿中的施加器(易碎安瓿置于施加器的施加器主体内)用于治疗在面部、躯干和四肢具有脂溢性角化病病灶的患者。治疗之前,通过用70%异丙醇擦摩擦来清洁皮肤。通过用拇指和食指压下施加器主体的外部以使易碎安瓿破碎并释放溶液来启动施加器。在启动包装时应保持施加器远离患者。启动施加器之后,将盖取下,并且通过轻轻挤压施加器主体外部使尖端润湿,直到包装尖端被足以使病灶被薄膜润湿的量的溶液润湿。
使用适当压力,使用20-30秒圆周运动将溶液施加到病灶处。施加期间,应使用干净的吸水擦从周围皮肤去除任何多余的溶液。
受治病灶大约1分钟不受扰乱,然后重复施加。这可重复直至4次,直到病灶完全饱含溶液。
完成每处靶向病灶的治疗之后,不应扰乱病灶直到溶液完全干燥。可用吸水擦轻擦受治病灶,无需擦拭,以确保在放开患者之前受治病灶干燥。
如果在大约三周之后病灶尚未完全清除,则可在初始过程之后施加进一步治疗。
实施例21
施加器将具有由HDPE、LDPE或HDPE/LDPE掺和物形成的有硼硅玻璃安瓿设于其中的施加器主体。单治疗剂量的40%w/w过氧化氢和5%的2-丙醇的制剂将置于安瓿内。操作者将以类似于握书写用具书写的方式将施加器握在其手中。操作者会将食指定位在设于施加器主体外表面上的第一压力区上并且将相对的拇指定位在设于施加器主体基本相对侧的第二压力区上。操作者将在第一压力区和第二压力区之间用食指和相对的拇指以足够的力挤压施加器主体以使设于施加器主体内的安瓿破裂。操作者将其手在施加器上的位置下移到施加器主体近端部分上的把手区。操作者将通过用其手指在把手区上挤压使制剂从与施加器管流体连通的施加器尼龙植绒雌鹿脚形尖端释放。
由LDPE形成的,涂有配置为赋予过滤器疏水性的硅酮材料的过滤器将设于施加器内以过滤来自破裂安瓿的碎片。除非操作者向施加器主体施加压力,否则过滤器将阻止制剂流过其中。操作者将通过改变施加到把手区的压力来控制从施加器流到靶施加部位(例如,皮肤病灶)的速率。然后操作者将治疗该靶病灶或多处病灶。
尽管已参考本发明的某些优选的实施方案,相当详细地描述了本发明,但可能有其它形式。因此,随附权利要求书的精神和范围不应限于该说明书中含有的描述和优选的形式。
Claims (38)
1.一种局部用组合物,包括25%w/w至50%w/w的过氧化氢和1%w/w至5%w/w的2-丙醇。
2.根据权利要求1所述的局部用组合物,其中所述组合物包括量为50%w/w、45%w/w、40%w/w、32.5%w/w或25%w/w的过氧化氢。
3.根据权利要求1所述的局部用组合物,其中所述2-丙醇构成所述组合物的1%w/w、1.5%w/w、2%w/w、2.5%w/w、3%w/w、3.5%w/w、4%w/w或4.5%w/w。
4.根据权利要求1所述的局部用组合物,还包括稳定剂。
5.根据权利要求4所述的局部用组合物,其中所述稳定剂包括锡酸盐、焦磷酸钠、有机膦酸盐、硝酸盐、磷酸、胶体硅酸盐或其组合。
6.根据权利要求1所述的局部用组合物,其中所述过氧化氢是稳定化的过氧化氢。
7.根据权利要求1所述的局部用组合物,还包括胶凝剂。
8.根据权利要求7所述的局部用组合物,其中所述胶凝剂选自卡波普ETD 2020、卡波普980NF、卡波普974P、卡波普Ultrez 10、Pemulen TR-1、聚卡波非AA-1、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、尤特奇、泊洛沙姆、Sepineo、膨润土、Aerosil、透明质酸、交联透明质酸或其组合物。
9.根据权利要求1所述的局部用组合物,其中所述组合物在37℃具有42mN·m-1至55mN·m-1的表面张力。
10.根据权利要求1所述的局部用组合物,其中所述2-丙醇的量足以将所述组合物的表面张力降低到有效增加所述组合物向皮肤病灶的表面不规则处的渗透的水平。
11.根据权利要求1所述的局部用组合物,其所述2-丙醇的量足以在被施加到靶向病灶处时降低表面张力,同时将所述组合物向非靶向皮肤的散布减到最少。
12.根据权利要求1所述的局部用组合物,其中所述组合物在5℃下稳定至少两年,在30℃下稳定至少1年,在40℃下稳定至少6个月,或其组合。
13.根据权利要求1所述的局部用组合物,其中所述局部用组合物包括45%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和5%w/w的2-丙醇,并且其中所述局部用组合物在37℃下具有42mN·m-1至55mN·m-1的表面张力。
14.根据权利要求1所述的局部用组合物,其中所述局部用组合物包括40%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和5%w/w的2-丙醇,并且其中所述局部用组合物在37℃下具有42mN·m-1至55mN·m-1的表面张力。
15.根据权利要求1所述的局部用组合物,其中所述局部用组合物包括32.5%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和5%w/w的2-丙醇,并且其中所述局部用组合物在37℃下具有42mN·m-1至55mN·m-1的表面张力。
16.根据权利要求1所述的局部用组合物,其中所述局部用组合物包括25%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和5%w/w的2-丙醇,并且其中所述局部用组合物在37℃下具有42mN·m-1至50mN·m-1的表面张力。
17.包括25%w/w至50%w/w的过氧化氢和1%w/w至5%w/w的2-丙醇的局部用组合物在制造用于治疗皮肤病况的药物中的应用。
18.根据权利要求17所述的应用,其中所述组合物包括量为50%w/w、45%w/w、40%w/w、32.5%w/w或25%w/w的过氧化氢。
19.根据权利要求17所述的应用,其中所述皮肤病况选自由脂溢性角化病、软垂疣、顽固性疣、复发性疣、普通疣、掌跖疣、扁平疣、疣状表皮发育不良相关疣、肛门生殖器疣、尖锐湿疣、宫颈上皮内瘤样病变(CIN)、水痘、带状疱疹、传染性软疣、羊痘疮、胼胝、皮角、鸡眼、纤维上皮息肉、结节性痒疹、光化性角化病、原位鳞状细胞癌、角化棘皮瘤、基底细胞癌、皮肤淋巴瘤、良性淋巴细胞浸润、皮肤增生、透明细胞棘皮瘤、大细胞棘皮瘤、表皮松解性棘皮瘤、汗孔角化病、角化过度、毛孔角化症、苔癣样角化病、黑色棘皮症、融合性乳头瘤病、网状乳头瘤病、痤疮、囊肿、毛囊周围性纤维瘤、毛盘瘤、皮脂腺痣、软骨样汗管瘤、毛发上皮瘤、毛母细胞瘤、促结缔组织增生性毛发上皮瘤、毛母质瘤、外毛根鞘瘤、毛根鞘癌、毛囊漏斗部肿瘤、毛包漏斗部瘤、增生性毛发瘤、皮脂腺增生、皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤、皮脂腺癌、汗管瘤、炎性硬结、汗腺腺瘤、顶泌汗腺腺瘤、螺旋腺瘤、圆柱瘤、小汗腺痣、乳头状腺瘤、雀斑、咖啡牛奶斑、贝克尔黑变病、晒斑、单纯性雀斑痣、粘膜黑素细胞病变、蒙古斑、太田痣、蓝痣、普通获得性黑素细胞痣、先天性痣、斑痣、复发痣;樱桃状血管瘤、鞋钉样血管瘤、丛状血管瘤、血管内皮瘤、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多(ALHE)、血管球瘤、血管外皮细胞瘤;许旺氏细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘粘液瘤粒细胞瘤;纤维上皮息肉、纤维性丘疹、血管纤维瘤、阴茎珍珠样丘疹、甲周纤维瘤、皮肤纤维瘤、纤维角化瘤、硬化或多形性纤维瘤、结缔组织痣、皮肤疤痕、瘢痕瘤、酒渣鼻、皮肤真菌、皮肤癣菌感染、霉菌感染、甲癣、色素沉着过多、皱纹、银屑病、恶性黑素瘤、黑色丘疹性皮肤病、倒转毛囊角化病、疣状肢端角化病、灰泥角化病及其组合组成的组。
20.根据权利要求17所述的应用,其中所述皮肤病况选自未经治疗的疣、鳞状细胞癌、毛囊瘤、痦、血管和血管周肿瘤、神经瘤、纤维瘤和增生。
21.根据权利要求17所述的应用,其中所述皮肤病况选自血管瘤、雀斑样痣和神经鞘瘤。
22.根据权利要求17所述的应用,其中所述皮肤病况选自由普通疣、顽固性疣、传染性软疣、软垂疣、脂溢性角化病、尖锐湿疣或其组合组成的组。
23.根据权利要求17所述的应用,其中所述治疗还包括为所述受试者的治疗部位清创。
24.根据权利要求23所述的应用,其中为所述治疗部位清创可发生在所述组合物施用之前、之后或同时。
25.根据权利要求17所述的应用,其中施用所述药物每日一次、每日两次、每周一次、每两周一次、每隔一天一次、每月一次、每两月一次、每三个月一次或按照包装或医师指示的施用,以达到所需临床结果。
26.根据权利要求17所述的应用,其中在首次就诊于健康照护专业人员后至少1天、至少2天、至少3天、至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少1个月、至少两个月、至少三个月、至少4个月、至少5个月或至少6个月施用所述药物。
27.根据权利要求17所述的应用,其中所述药物为溶液或凝胶。
28.根据权利要求17所述的应用,其中通过使治疗部位接触选自由海绵、拭子、泡沫头棒、棉球、刷子、织造或非织造织物、纱布、手套、笔式施加器、植绒雌鹿脚施加器或其组合组成的组的施加器来施用所述药物。
29.根据权利要求17所述的应用,其中通过使治疗部位接触施加器的尖端来施用所述药物,其中所述施加器包括:
有所述药物置于其中的易碎安瓿,
有所述易碎安瓿设于其中的施加器主体;
与所述施加器主体流体连通的施加器毂;
设于所述施加器毂的近端的尖端;和
设于所述易碎安瓿和所述尖端之间的过滤器。
30.根据权利要求17所述的应用,其中所述皮肤病况选自由疣、癌、痣和棘皮症组成的组。
31.根据权利要求19所述的应用,其中所述皮肤病况选自由纤维毛囊瘤、毛母质癌和乳头状腺癌组成的组。
32.一种配置为贮存和分配包括25%w/w至50%w/w的过氧化氢和1%w/w至5%w/w的2-丙醇的局部用组合物的施加器,所述施加器包括:
有所述局部用组合物置于其中的易碎安瓿;
有所述易碎安瓿设于其中的施加器主体;
与所述施加器主体流体连通的施加器毂;
设于所述施加器毂的近端的尖端;和
设于所述易碎安瓿和所述尖端之间的过滤器。
33.根据权利要求32所述的施加器,其中所述局部用组合物包括40%w/w过氧化氢至50%w/w过氧化氢。
34.根据权利要求32所述的施加器,其中所述局部用组合物包括5%w/w的2-丙醇。
35.根据权利要求32所述的施加器,其中所述施加器主体还包括置于其中的所述局部用组合物的附加成分,由此在施用所述局部用组合物之前所述局部用组合物响应于所述易碎安瓿被破裂而从所述易碎安瓿中释放并且与所述施加器主体中的所述附加成分混合。
36.根据权利要求32所述的施加器,其中所述局部用组合物响应于所述易碎安瓿被破裂而从所述易碎安瓿中释放并且流过所述施加器主体、所述过滤器并通过所述尖端流出所述施加器。
37.根据权利要求32所述的施加器,还包括设于所述施加器主体的外表面上的压力区以指示所述施加器主体的一部分施加压力使所述易碎安瓿破裂。
38.包括25%w/w至50%w/w的过氧化氢和1%w/w至5%w/w的2-丙醇的局部用组合物在制造用于治疗皮肤病况的施加器中的应用,其中所述施加器包括:
有所述局部用组合物置于其中的易碎安瓿;
有所述易碎安瓿设于其中的施加器主体;
与所述施加器主体流体连通的施加器毂;
设于所述施加器毂的近端的尖端;和
设于所述易碎安瓿和所述尖端之间的过滤器。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461982217P | 2014-04-21 | 2014-04-21 | |
US61/982,217 | 2014-04-21 | ||
US201462085466P | 2014-11-28 | 2014-11-28 | |
US62/085,466 | 2014-11-28 | ||
PCT/US2015/026948 WO2015164427A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-04-21 | Peroxide formulations and methods and applicators for using the same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106659643A CN106659643A (zh) | 2017-05-10 |
CN106659643B true CN106659643B (zh) | 2020-06-19 |
Family
ID=54333109
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580033293.6A Expired - Fee Related CN106659643B (zh) | 2014-04-21 | 2015-04-21 | 过氧化物制剂及使用过氧化物制剂的方法和施加器 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US9675639B2 (zh) |
EP (1) | EP3134061B1 (zh) |
JP (1) | JP6622217B2 (zh) |
KR (1) | KR20170029413A (zh) |
CN (1) | CN106659643B (zh) |
AU (1) | AU2015249841B2 (zh) |
BR (1) | BR112016024630B1 (zh) |
CA (1) | CA2946568C (zh) |
DK (1) | DK3134061T3 (zh) |
ES (1) | ES2828711T3 (zh) |
IL (1) | IL248462B (zh) |
MX (1) | MX2016013826A (zh) |
PL (1) | PL3134061T3 (zh) |
PT (1) | PT3134061T (zh) |
RU (1) | RU2711662C2 (zh) |
SG (1) | SG11201608775XA (zh) |
WO (1) | WO2015164427A1 (zh) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2828711T3 (es) | 2014-04-21 | 2021-05-27 | Aclaris Therapeutics Inc | Formulaciones de peróxido y métodos y aplicadores para usar las mismas |
EP3265166A1 (en) * | 2015-03-06 | 2018-01-10 | Medical Brands Research B.V. | Applicator |
US10821221B2 (en) * | 2016-03-31 | 2020-11-03 | Gc Corporation | Encased syringe |
EP3228273B1 (en) * | 2016-04-06 | 2019-12-25 | Clinica de Ortodoncia y Cirugia Maxilofacial, S.L. | Surgical marker |
CN109862898A (zh) * | 2016-08-17 | 2019-06-07 | 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 | 用于疣的治疗的方法和组合物 |
USD900312S1 (en) | 2017-06-15 | 2020-10-27 | Verrica Pharmaceuticals, Inc. | Applicator |
WO2018232277A1 (en) * | 2017-06-15 | 2018-12-20 | Verrica Pharmaceuticals, Inc. | Devices and methods for the treatment of body surface disorders |
SG11201912598UA (en) | 2017-06-30 | 2020-01-30 | Regeneron Pharma | Auto-injector with anti-roll features |
US20200215107A1 (en) * | 2019-01-03 | 2020-07-09 | L'oreal | Catalytic systems including a peroxide for delivery of oxygen to skin and related methods of use |
SI25540A (sl) | 2019-01-14 | 2019-05-31 | Tompa Majcen Dominika | Formulacije s spojinami aktivnega kisika in pripomočki za njihovo aplikacijo |
US20210128218A1 (en) * | 2019-10-30 | 2021-05-06 | Scapa Tapes North America Llc | Skin lesion treatment device |
WO2021116651A1 (en) * | 2019-12-09 | 2021-06-17 | Futura Medical Developments Limited | Topical composition and methods of measuring the cooling abaility of a topical composition |
CN110898076A (zh) * | 2019-12-12 | 2020-03-24 | 刘贤贤 | 一种去除角质的药物及其制备方法 |
US11672880B2 (en) * | 2020-04-20 | 2023-06-13 | Honeywell Federal Manufacturing & Technologies, Llc | Methods and devices for sterilizing medical equipment |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8273385B1 (en) * | 2008-10-17 | 2012-09-25 | Thres Flo, LLC | Oral rinse composition and method |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US825883A (en) | 1905-07-10 | 1906-07-10 | Walter Heinrici | Stable solution of peroxid of hydrogen. |
US825833A (en) | 1905-08-31 | 1906-07-10 | Robert L Hight | Electric clock. |
US1139774A (en) | 1909-04-20 | 1915-05-18 | Knox Thenardine Chemical Company | Antiseptic compound. |
US3995631A (en) | 1971-01-13 | 1976-12-07 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient |
US3949072A (en) | 1971-03-11 | 1976-04-06 | Tenta Louis T | Topical composition for treatment of seborrheic keratosis |
US3954974A (en) | 1972-06-09 | 1976-05-04 | Paul Herzog | Disinfectant for the surface of human body parts containing hydrogen peroxide |
US4018802A (en) | 1975-04-09 | 1977-04-19 | Merck & Co., Inc. | 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes |
US4363815A (en) | 1975-07-23 | 1982-12-14 | Yu Ruey J | Alpha hydroxyacids, alpha ketoacids and their use in treating skin conditions |
US4128564A (en) | 1976-03-22 | 1978-12-05 | Merck & Co., Inc. | 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins |
US4112121A (en) | 1976-07-12 | 1978-09-05 | Tenta Louis T | Method and composition for the treatment of seborrheic keratosis |
GB2068225B (en) * | 1980-06-09 | 1983-12-14 | Quinodern Ltd | Dermatological compositions containing hydrogen peroxide |
US4485091A (en) | 1980-07-15 | 1984-11-27 | Quinoderm Limited | Dermatological compositions |
US4588590A (en) | 1981-12-21 | 1986-05-13 | Jaye-Boern Laboratories, Inc. | Method of treating keratosis and compositions useful therefor |
US4428933A (en) * | 1982-08-02 | 1984-01-31 | King John R | Composition for treating acne, method of manufacturing said composition, and method of treating skin |
US4438102A (en) | 1982-08-10 | 1984-03-20 | Ciro's Touch, Ltd. | Method of promoting tissue growth |
US4518583A (en) * | 1983-02-22 | 1985-05-21 | Gallina Damian J | Hemorrhoid and anorectal disease treatment method |
LU85789A1 (fr) | 1985-02-26 | 1986-09-02 | Oreal | Utilisation dans les domaines therapeutique et cosmetique d'une solution anhydre de peroxyde d'hydrogene |
US5348556A (en) * | 1988-06-14 | 1994-09-20 | Basf Corporation | Volatile carpet sanitizing shampoo containing hydrogen peroxide |
JPH03506024A (ja) | 1988-07-22 | 1991-12-26 | シロス・タッチ・エルティーディー | 皮膚病の治療及び創傷の治癒を促進させる組成物及び方法 |
US5380764A (en) | 1989-06-08 | 1995-01-10 | Herzog; Paul | Composition of vitamin A, glucose and hydrogen peroxide for cosmetic or pharmaceutical use |
US5200170A (en) | 1989-07-18 | 1993-04-06 | Mcdow Ronald A | Medical process--use of dichlorodifluoromethane (CCl2 F2) and chlorodifluoromethane (CHClF2) as cryogens for treating skin lesions |
GB9007762D0 (en) | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
JPH04159229A (ja) * | 1990-09-14 | 1992-06-02 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 真珠腫治療剤 |
JP3274706B2 (ja) | 1992-06-18 | 2002-04-15 | 三井化学株式会社 | 耐熱防振ゴム用ゴム組成物 |
JPH06206825A (ja) | 1992-12-11 | 1994-07-26 | Nippon Rooshiyon Kk | 白癬菌、湿疹等による皮膚病の治療剤及び 皮膚殺菌活性化剤 |
US5415994A (en) | 1993-08-02 | 1995-05-16 | Quidel Corporation | Lateral flow medical diagnostic assay device with sample extraction means |
JPH07165553A (ja) | 1993-12-07 | 1995-06-27 | Kobe Steel Ltd | メラニン原因症予防治療剤 |
GB2285218A (en) | 1993-12-17 | 1995-07-05 | William Elwyn Roberts | An aid to recovery from disease caused by bacteria fungi viruses and malignant cells |
US5476664A (en) | 1994-04-15 | 1995-12-19 | Leonard Bloom | Treatment of warts using anthralins and occlusion |
US5594015A (en) | 1994-06-22 | 1997-01-14 | Regents Of The University Of California | Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis |
DE19640364A1 (de) | 1996-09-30 | 1998-04-02 | Basf Ag | Topische Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung bakterieller Hautinfektionen |
US5958984A (en) | 1996-10-10 | 1999-09-28 | Devillez; Richard L. | Method and composition for skin treatment |
US5736582A (en) | 1996-10-10 | 1998-04-07 | Devillez; Richard L. | Method and composition for controlled delivery of nascent oxygen from hydrogen peroxide source for skin treatment |
US6028104A (en) | 1997-01-30 | 2000-02-22 | Ecolab Inc. | Use of peroxygen compounds in the control of hairy wart disease |
US5780064A (en) | 1997-09-12 | 1998-07-14 | Babson Bros. Co. | Germicidal compositions for the treatment of animal infectious diseases of the hoof |
US6723890B2 (en) * | 1998-06-30 | 2004-04-20 | Sandia Corporation | Concentrated formulations and methods for neutralizing chemical and biological toxants |
US6071541A (en) | 1998-07-31 | 2000-06-06 | Murad; Howard | Pharmaceutical compositions and methods for managing skin conditions |
US6146640A (en) | 1998-08-31 | 2000-11-14 | Dyke; John Paul | Immune system catalyst |
US5916568A (en) | 1998-11-09 | 1999-06-29 | Smyth; Teresa A. | Flash-dry disinfectant solution for use as a hand wash |
US6283933B1 (en) | 1998-12-23 | 2001-09-04 | Closure Medical Corporation | Applicator for dispensable liquids |
US6245957B1 (en) | 1999-09-02 | 2001-06-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Universal decontaminating solution for chemical warfare agents |
US20020031556A1 (en) | 2000-07-21 | 2002-03-14 | Lindahl Ake R. | Stabilized hydrogen peroxide composition and method of making a stabilized hydrogen peroxide composition |
US7381427B2 (en) | 2001-02-09 | 2008-06-03 | Mickey Miller | Seborrheic keratosis treatment |
BR0207163A (pt) | 2001-02-09 | 2004-06-29 | Physician S Choice Of Arizona | Alìvio de acrocórdone |
US6849082B2 (en) * | 2001-10-19 | 2005-02-01 | Spartan Products Inc. | Method for curing cyanoacrylate adhesives |
GB0206793D0 (en) * | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Galactogen Products Ltd | Alertness bar |
EP1393629A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-03 | Tevan B.V. | Aqueous disinfecting compositions based on quaternary ammonium monomers |
US20040101571A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-05-27 | Pamela Reed | Use of hydrogen peroxide for the treatment of warts |
US20080206161A1 (en) | 2002-10-25 | 2008-08-28 | Dov Tamarkin | Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof |
US20070111954A1 (en) * | 2003-07-23 | 2007-05-17 | Cuticeuticals, Inc. | Apparatus and method of wart treatment |
US8257780B2 (en) | 2003-10-31 | 2012-09-04 | Resource Development L.L.C. | Therapeutic composition containing an organosilane quaternary compound and hydrogen peroxide for treating skin disorders and methods of using |
EP1755477A4 (en) * | 2004-04-12 | 2010-02-24 | Mineral Science Co Inc | MOUTH HYGIENE COMPOSITIONS AND METHOD OF USE THEREOF |
AU2005244462B2 (en) | 2004-05-14 | 2010-12-16 | Virox Technologies Inc. | Hydrogen peroxide-based skin disinfectant |
US20050266081A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Rogozinski Wallace J | Antimicrobial silver hydrogels |
DK1856236T3 (en) * | 2005-02-25 | 2017-12-04 | Solutions Biomed Llc | Aqueous disinfectants and sterilizers |
US7511007B2 (en) * | 2005-02-25 | 2009-03-31 | Solutions Biomed, Llc | Aqueous sanitizers, disinfectants, and/or sterilants with low peroxygen content |
JP2007008874A (ja) * | 2005-06-30 | 2007-01-18 | Gc Corp | ペースト状の歯科用漂白材 |
WO2008024422A2 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Solutions Biomed, Llc | Methods and compositions for decontamination and treatment of disease or injury |
US8518076B2 (en) * | 2007-01-08 | 2013-08-27 | Advanced Medical Solutions (Plymouth) Limited | Surgical adhesive applicator |
US8258830B2 (en) | 2009-01-20 | 2012-09-04 | Mediatek Inc. | Methods for calibrating gated oscillator and oscillator circuit utilizing the same |
GB2467349A (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-04 | Alexander James Hanbury Duggan | Pre-treatment thermal transmission agent for wart or corn |
US9744150B2 (en) * | 2009-10-21 | 2017-08-29 | Dow Pharmaceutical Sciences Inc. | Suspension containing micronized benzoyl peroxide |
DK2515956T3 (en) | 2009-12-15 | 2016-06-27 | Univ Oslo | Composition comprising nanoparticles of TiO2 |
RU2426823C1 (ru) * | 2010-03-09 | 2011-08-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная сельскохозяйственная академия имени академика Д.Н. Прянишникова" | Электролит для микродугового оксидирования алюминия и его сплавов |
US9241921B2 (en) * | 2011-05-02 | 2016-01-26 | Pankaj Modi | Photosensitizer composition for treating skin disorders |
US9486829B2 (en) * | 2011-06-04 | 2016-11-08 | Optmed, Inc. | Applicator |
KR20130002696A (ko) | 2011-06-29 | 2013-01-08 | (주)제이브이엠 | 불량약품 검사장치 |
WO2013106855A1 (en) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Larson Brian G | Treatment of skin disease |
ES2828711T3 (es) | 2014-04-21 | 2021-05-27 | Aclaris Therapeutics Inc | Formulaciones de peróxido y métodos y aplicadores para usar las mismas |
CN109862898A (zh) | 2016-08-17 | 2019-06-07 | 阿克拉瑞斯治疗股份有限公司 | 用于疣的治疗的方法和组合物 |
-
2015
- 2015-04-21 ES ES15783903T patent/ES2828711T3/es active Active
- 2015-04-21 BR BR112016024630-6A patent/BR112016024630B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-04-21 US US14/692,665 patent/US9675639B2/en active Active
- 2015-04-21 EP EP15783903.6A patent/EP3134061B1/en active Active
- 2015-04-21 MX MX2016013826A patent/MX2016013826A/es unknown
- 2015-04-21 PT PT157839036T patent/PT3134061T/pt unknown
- 2015-04-21 DK DK15783903.6T patent/DK3134061T3/da active
- 2015-04-21 CN CN201580033293.6A patent/CN106659643B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-21 AU AU2015249841A patent/AU2015249841B2/en not_active Ceased
- 2015-04-21 RU RU2016145236A patent/RU2711662C2/ru active
- 2015-04-21 KR KR1020167032441A patent/KR20170029413A/ko active IP Right Grant
- 2015-04-21 SG SG11201608775XA patent/SG11201608775XA/en unknown
- 2015-04-21 JP JP2016564231A patent/JP6622217B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-21 PL PL15783903.6T patent/PL3134061T3/pl unknown
- 2015-04-21 WO PCT/US2015/026948 patent/WO2015164427A1/en active Application Filing
- 2015-04-21 CA CA2946568A patent/CA2946568C/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-10-25 IL IL248462A patent/IL248462B/en active IP Right Grant
- 2016-12-05 US US15/368,761 patent/US10098910B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-05-10 US US15/591,894 patent/US9980983B2/en active Active
- 2017-12-21 US US15/850,128 patent/US10653721B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2018
- 2018-04-24 US US15/961,236 patent/US10729720B2/en active Active
- 2018-10-15 US US16/159,894 patent/US10493103B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2020
- 2020-06-23 US US16/909,247 patent/US20210137974A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8273385B1 (en) * | 2008-10-17 | 2012-09-25 | Thres Flo, LLC | Oral rinse composition and method |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106659643B (zh) | 过氧化物制剂及使用过氧化物制剂的方法和施加器 | |
JP6182643B2 (ja) | 眼の治療のための方法及びキット | |
WO2011119247A2 (en) | Topical skincare composition | |
US20180050009A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of warts | |
RU2702347C2 (ru) | Лечение или профилактика себорейного кератоза с применением артемизинина и его производных | |
Cannarozzo et al. | Postablative laser management: mupirocin 2% vs. gentamicin 0.1% ointment | |
Tedeschi et al. | Chemical peel | |
TATE | Treating cutaneous warts |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200619 |