CN109862898A - 用于疣的治疗的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
实施方案涉及包括大于40%w/w至约70%w/w的稳定化的过氧化氢的组合物。组合物还可以包含表面张力改性剂(如2‑丙醇)。这样的组合物可以被用于治疗病况(如疣、尖锐湿疣、传染性软疣、或其组合)。一些实施方案还描述了家用组合物、办公室用组合物、非处方组合物、以及用于使用这样的组合物的试剂盒。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年8月17日提交的标题为“用于疣的治疗的方法和组合物”的美国临时专利申请62/376,326的优先权,其内容通过引用被整体并入本文。
简要概述
本公开中的实施方案涉及包括过氧化氢组合物。在一些实施方案中,组合物还可以包含醇。在一些实施方案中,过氧化氢是稳定化的过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢可以是标准级、食品级、化学合成级、半导体级、高测试过氧化氢级、抗菌级、饮用水级、医药级、活性药物成分(API)级或化妆品级过氧化氢。在一些实施方案中,局部用组合物包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,局部用组合物包括约45%w/w至约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢的量多达组合物的约60%w/w。在一些实施方案中,局部用组合物包括大于40%w/w至约70%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,局部用组合物包括约45%w/w至约70%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢的量多达组合物的约70%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量为组合物的约60%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量为组合物的约59%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量为组合物的约55%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量为组合物的约54%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量为组合物的约50%w/w。在一些实施方案中,局部用组合物包括约45%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,醇可以选自伯醇、仲醇、叔醇或其组合。在一些实施方案中,醇可以选自2-丙醇、甲醇、丁醇、1-丙醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-戊醇、2-丁醇、苄醇、乙醇、其异构体或其组合。在一些实施方案中,醇的量足以减小组合物的表面张力。在一些实施方案中,醇的量多达组合物的约5%w/w。在一些实施方案中,组合物为溶液。在一些实施方案中,组合物为凝胶制剂。在一些实施方案中,组合物包括可以在使用之前、使用时或接近使用时混合的两种或更多种单独的组分。
一些实施方案涉及局部用组合物,所述局部用组合物包括大于0%w/w至约60%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约10%w/w的2-丙醇。一些实施方案涉及局部用组合物,所述局部用组合物包括大于0%w/w至约55%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约10%w/w的2-丙醇。一些实施方案涉及局部用组合物,所述局部用组合物包括大于0%w/w至约54%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约10%w/w的2-丙醇。一些实施方案涉及局部用组合物,所述局部用组合物包括大于0%w/w至约50%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约10%w/w的2-丙醇。一些实施方案涉及局部用组合物,所述局部用组合物包括大于0%w/w至约45%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约10%w/w的2-丙醇。一些实施方案涉及局部用组合物,所述局部用组合物包括约40%w/w至约60%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约10%w/w的2-丙醇。一些实施方案涉及局部用组合物,所述局部用组合物包括量多达约60%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。一些实施方案涉及局部用组合物,所述局部用组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约2.5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约10%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约10%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约10%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约2.5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和约2.5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,2-丙醇的量足以减小组合物的表面张力。在一些实施方案中,2-丙醇的量足以减小组合物的表面张力、足以增强组合物向靶标皮肤区域或靶标病变中的渗透。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以增强组合物的治疗功效。在一些实施方案中,过氧化氢是稳定化的过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢是活性药物成分(API)级过氧化氢。在一些实施方案中,局部用组合物还包含稳定剂。在一些实施方案中,稳定剂可以选自锡酸盐、焦磷酸钠、有机膦酸盐、硝酸盐、磷酸、胶体硅酸盐、本领域中已知的任何稳定剂或其组合。在一些实施方案中,2-丙醇的量足以在被施加到靶标病变时减小表面张力,同时最小化组合物向非靶标皮肤的散布。在一些实施方案中,2-丙醇的量足以增加组合物向靶标病变中的渗透。组合物可以在5℃稳定至少约两年、在30℃稳定至少约12个月、在25℃稳定至少约12个月、在5℃稳定至少约12个月、在5℃稳定至少约6个月、在25℃稳定至少约6个月、在40℃稳定至少约6个月、在5℃稳定至少约3个月、在25℃稳定至少约3个月、在40℃稳定至少3个月、或其组合。
在一些实施方案中,局部用组合物在37℃具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,局部用组合物包括约60%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇,并且其中局部用组合物在37℃具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,局部用组合物包括约59%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇,并且其中局部用组合物在37℃具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,局部用组合物包括约55%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇,并且其中局部用组合物在37℃具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,局部用组合物包括约54%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇,并且其中局部用组合物在37℃具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,局部用组合物包括约50%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇,并且其中局部用组合物在37℃具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,局部用组合物包括约45%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇,并且其中局部用组合物在37℃具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,局部用组合物包括约40%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇,并且其中局部用组合物在37℃具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,局部用组合物包括约32.5%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇,并且其中局部用组合物在37℃具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,局部用组合物包括约25%w/w的稳定化的化妆品级过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇,并且其中局部用组合物在37℃具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。
一些实施方案涉及包括过氧化氢和表面张力改性剂的组合物。在一些实施方案中,组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括约40%w/w或更多的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括约40%w/w至约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,表面张力改性剂是在包括本文实施方案中公开的浓度的过氧化氢的组合物中稳定的剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以增强组合物的治疗功效。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以改变表面张力,同时维持组合物的稳定性足以用作商业可行的制剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂为醇。在一些实施方案中,表面张力改性剂为2-丙醇。
一些实施方案描述了治疗疣的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用具有多达约60%w/w的过氧化氢的局部用组合物。在一些实施方案中,局部用组合物还包括醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约50%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括多达约45%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括约40%w/w至约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括约59%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括约55%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括约54%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和约2.5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约59%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约59%w/w的过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约59%w/w的过氧化氢和约2.5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约55%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约55%w/w的过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约55%w/w的过氧化氢和约2.5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约54%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约54%w/w的过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约54%w/w的过氧化氢和约2.5%w/w的2-丙醇。
在一些实施方案中,疣可以是病毒诱导的疣。在一些实施方案中,疣可以选自寻常疣(寻常疣(verruca vulgaris))、尖锐湿疣、生殖器疣、外生殖器疣、掌跖疣、镶嵌疣、扁平疣、丝状疣、屠夫疣、口咽疣、肛门生殖器疣、喉疣、乳头状瘤、发育异常(例如,CIN(宫颈上皮内瘤样病变))、持续性疣、甲周疣、甲下疣、顽固性疣、初治疣、见于疣状表皮发育不良中的皮肤病变、或其组合。
一些实施方案描述治疗传染性软疣的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用具有多达约60%w/w的过氧化氢的组合物。在一些实施方案中,组合物还包括醇。在一些实施方案中,组合物包括大于50%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括大于45%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括约40%w/w至约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和约2.5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约59%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约59%w/w的过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约59%w/w的过氧化氢和约2.5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约55%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约55%w/w的过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约55%w/w的过氧化氢和约2.5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约54%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约54%w/w的过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约54%w/w的过氧化氢和约2.5%w/w的2-丙醇。
在一些实施方案中,醇的量能够减小组合物的表面张力。在一些实施方案中,2-丙醇的量足以减小组合物的表面张力。在一些实施方案中,2-丙醇的量足以减小组合物的表面张力、足以增强组合物向靶标皮肤区域或靶标病变中的渗透。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以增强组合物的治疗功效。在一些实施方案中,醇的量能够增加皮肤或皮肤病变的表面的润湿性。在一些实施方案中,醇的量能够增加组合物向受试者的皮肤和/或皮肤病变中的渗透性。在一些实施方案中,2-丙醇的量足以增加组合物向靶标病变中的渗透。在一些实施方案中,醇的量能够增强组合物的临床功效。在一些实施方案中,醇的量能够增强组合物的临床功效,同时维持对于商业可行的组合物而言足够的稳定性。
本文的一些实施方案涉及局部用溶液制剂,所述局部用溶液制剂包括多达约60%w/w的过氧化氢和醇。本文的一些实施方案涉及局部用溶液制剂,所述局部用溶液制剂包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢和醇。在一些实施方案中,溶液包括在施加时或在立即施加前混合的两个或更多个部分。
本文的一些实施方案涉及凝胶组合物,所述凝胶组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢、醇和胶凝剂。本文的一些实施方案涉及凝胶组合物,所述凝胶组合物包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢、醇和胶凝剂。在一些实施方案中,凝胶组合物包括可以在施加时或在立即施加前混合的两个或更多个部分。
本文的一些实施方案涉及用于治疗疣的试剂盒,所述试剂盒包括容器,所述容器包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,容器还包括大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,2-丙醇和过氧化氢在易碎容器中的组合物中。在一些实施方案中,2-丙醇和过氧化氢在容器中是分离的。在一些实施方案中,2-丙醇和过氧化氢可以在单独的容器中。在一些实施方案中,试剂盒还可以包含胶凝剂。在一些实施例中,容器还包含施加器。在一些实施方案中,容器被包括在施加器内。在一些实施方案中,容器是施加器。在一些实施方案中,试剂盒还包含施加器。
本文的一些实施方案描述一种基本上由多达约60%w/w的过氧化氢和醇组成的组合物。本文的一些实施方案描述一种由多达约60%w/w的过氧化氢和醇组成的组合物。在一些实施方案中,醇为伯醇、仲醇、叔醇或其组合。在一些实施方案中,醇不是1-丙醇、乙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇、或苄醇。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。
附图说明
图1阐明了在施加全部40%w/w的过氧化氢制剂后,在硅酮膜上每单位面积释放的过氧化氢的平均累积量(μg/cm2)。每个时间点表示平均值±SD(n=5-6)。
图2阐明了在施加含有1-丙醇的40%w/w的过氧化氢制剂后,在硅酮膜上每单位面积释放的过氧化氢的平均累积量(μg/cm2)。每个时间点表示平均值±SD(n=5-6)。
图3阐明了在施加含有2-丙醇的40%w/w的过氧化氢制剂后,在硅酮膜上每单位面积释放的过氧化氢的平均累积量(μg/cm2)。每个时间点表示平均值±SD(n=5-6)。
图4阐明了在施加不同丙醇水平的过氧化氢制剂后0.5h与4h之间计算的过氧化氢的稳态释放量(μg/cm2/h)。每个数据点表示平均值±SD,n=5-6。
图5阐明了5%w/w、10%w/w、15%w/w和20%w/w(1-丙醇和2-丙醇)的过氧化氢稳态释放量方面的差异(流量[1-丙醇]-流量[2-丙醇])。
图6阐明了被评估的含有1-丙醇或2-丙醇的不同过氧化氢制剂的平均表面张力(mN/m)。
图7阐明了依据就诊的平均疣改善评估分数。
图8阐明了依据就诊的疣严重性评估分数自基线的平均变化。
图9阐明了在t=0h、1h、6h和24h、有皮肤和无皮肤的情况下含有1-丙醇和2-丙醇的全部的40%w/w的过氧化氢制剂的氧化还原电势(mV)。每个时间点表示平均值±范围,n=3。
图10阐明了在t=0h、1h、6h和24h、有皮肤和无皮肤的情况下,含有5%w/w的1-丙醇或5%w/w的2-丙醇的40%w/w的过氧化氢制剂的氧化还原电势(mV)。每个时间点表示平均值±范围,n=3。
图11描绘了根据第一实施方案的说明性施加器。
图12阐明了在第10次就诊时医师疣评估(PWA)分数自基线的平均变化。
图13阐明了在第10次就诊时实现疣清除的受试者的比例。
图14阐明了在每次基线后就诊时实现疣清除的用45%w/w的过氧化氢溶液治疗的受试者的比例。
图15阐明了在第10次就诊时实现清除或轻度的PWA分数的用45%w/w的过氧化氢溶液治疗的受试者的比例。
图16阐明了在第10次就诊时实现PWA分数的2个序数的降低的用45%w/w的过氧化氢溶液治疗的受试者的比例。
图17阐明了45%w/w的过氧化氢溶液、40%w/w的过氧化氢溶液和空白(vehicle)中的每一个在第10次就诊时的局部皮肤反应,其中0=无反应;1=轻度反应;2=中度反应。
图18阐明了对于45%w/w的过氧化氢溶液,在第10次就诊时局部皮肤反应≤中度的百分比。
图19阐明了对于40%w/w的过氧化氢溶液,在第10次就诊时局部皮肤反应≤中度的百分比。
图20阐明了对于空白(vehicle),在第10次就诊时局部皮肤反应≤中度的百分比。
图21阐明了在12个月内在5℃在9mm安瓿中45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇溶液(2.2ml)随时间(以月为单位)的稳定性(%w/w标示量)。
图22阐明了在12个月内在25℃和60%w/w的相对湿度(RH)下在9mm安瓿中45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇溶液(2.2ml)随时间(以月为单位)的稳定性(%w/w标示量)。
图23阐明了在6个月内在40℃和75%w/w的相对湿度(RH)下在9mm安瓿中45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇溶液(2.2ml)随时间(以月为单位)的稳定性(%w/w标示量)。
详细说明
在描述本发明的组合物和方法之前,将要理解的是本发明不限于描述的特定方法、组合物或方法学,因为这些可以变化。还应理解的是,说明书中使用的术语仅出于描述特定的版本或实施方案的目的,而不旨在限制本发明的范围,本发明的范围仅由所附权利要求限定。除非另有定义,否则本文使用的全部技术术语和科学术语具有如本领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。虽然类似或等同于本文所描述的那些的任何方法和材料都可以被用于本发明的实施方案的实践或测试中,但现在描述的是优选方法、装置和材料。本文所提及的全部出版物通过引用被整体并入。本文的任何内容不能被解释为承认本发明由于在先的发明而无权先于这样的公开。
还必须注意的是,除非上下文另外明确指出,否则如本文和所附权利要求书中所使用的,单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述”包含复数提及。因此,例如,对“皮肤病变”的提及是对本领域技术人员已知的一种或更多种皮肤病变及其等同物的提及等。
如本文所使用的,术语“约”意为其正在使用的数字的数值加或减2%w/w。因此,约50%w/w意为在49%-51%w/w的范围内。
当与治疗剂结合使用时,“施用”意为将治疗剂直接施用到靶标组织内部或上面、或向受试者施用治疗剂,由此治疗剂对其靶向的组织产生积极影响。因此,如本文所使用的,当与治疗剂结合使用时,术语“施用”可以包含(但不限于)通过例如静脉注射向受试者全身提供治疗剂,由此治疗剂到达靶组织。施用组合物或治疗剂的操作可以通过例如注射、口服施用、局部施用,或通过这些方法与其他已知技术的组合来实现。这样的组合技术可以包含加热、辐射、超声波和递送剂的使用。优选地,施用是自我施用,其中治疗剂或组合物通过受试者自己来施用。可替代地,施用可以为由健康护理提供者向受试者的施用。
当与治疗剂结合使用时,“提供”意为将治疗剂直接施用到靶标组织内部或上面、或向受试者施用治疗剂,由此治疗剂对其靶向的组织产生积极影响。
如本文所使用的,术语“动物”包含(但不限于)人和非人脊椎动物(如野生动物、家养动物和农场动物)。
如本文所使用的,术语“患者”或“受试者”是患有有害疾病或病况的动物(特别是人),所述疾病或病况可以通过本文所描述的治疗剂和/或组合物来治疗。
术语“改善”被用于传达本文所提供的实施方案改变正在向其提供、施加或施用治疗性组合物的组织的特征和/或物理属性。术语“改善”也可以与疾病状态结合使用,使得当疾病状态“改善”时,与疾病状态相关的症状或物理特征被减弱、降低或消除。
术语“抑制”通常指预防症状发作、减轻症状、或消除疾病、病况或紊乱。
“可选的”或“可选地”意为随后描述的事件或状况可以发生或可以不发生,并且描述包含事件发生的情况和事件不发生的情况。
如本文所使用的,室温”意为从约20℃至约25℃(68℉至77℉)的室内温度。
贯穿本申请的说明书,使用各种术语,如“主要的”、“次要的”、“第一”、“第二”等。这些术语是用于区分不同要素的方便的词语,并且这样的术语不旨在限制可以如何使用不同要素。
当“药学上可接受的”、“生理学上可耐受的”及其语法变型指组合物、载体、稀释剂和试剂或制剂的其他成分时,其可以被可互换地使用,并且表示材料能够被施用而不产生达到其接受者不能耐受的程度的不期望的生理效应(如皮疹、灼烧、刺激或其他有害效应)。
如本文所使用的,当术语“美容上可接受的”及其语法变型指组合物、载体、稀释剂和试剂或制剂的其他成分时,其表示所使用的材料和最终组合物对患者总体并且特别是对皮肤无刺激性或在其他方面无害,并且优选地是令人愉快的并且就总体外观、pH、颜色、气味和质地(感觉)而言耐受良好,表示其不是例如不可接受的粘性的(发粘的)、油性的或干燥的,并且表示其的确容易散布、以可接受的吸收速率吸收到皮肤中、并且通常保湿。
如本文所使用的,术语“治疗剂”意为用于治疗、对抗、缓和、预防或改善受试者的有害病况或疾病的药剂。在某种程度上,本文所描述的实施方案可以涉及各种皮肤疾病、病况或紊乱或其症状(包含(但不限于)皮肤的良性增生、赘生物、癌前病变或恶性肿瘤)的治疗病变。病况可以是疣相关病况。病况可以是病毒诱导的或非病毒诱导的皮肤生长或增生。病况可以选自疣、寻常疣(寻常疣(verruca vulgaris))、尖锐湿疣、生殖器疣、外生殖器疣、掌跖疣、镶嵌疣、扁平疣、丝状疣、屠夫疣、口咽疣、肛门生殖器疣、喉疣、乳头状瘤、发育异常(例如,CIN(宫颈上皮内瘤样病变))、持续性疣、甲周疣、甲下疣、顽固性疣、初治疣、见于疣状表皮发育不良中的皮肤病变、传染性软疣、或其组合。
如本文所使用的,术语“稳定化的过氧化氢”指包括稳定剂或稳定剂掺和物的过氧化氢,所述稳定剂用于将过氧化氢稀释成可以掺入稳定商用制剂中向皮肤病变局部施加以治疗本文所描述的皮肤病况的浓度。在一些实施方案中,过氧化氢可以从商业来源获得。过氧化氢制剂中使用的一种或多种稳定剂的量和类型可以是商业来源专有的和/或商业秘密。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢是高浓度的过氧化氢。虽然高浓度的纯过氧化氢通常是稳定的,但是通常通过商业来源获得时,可以在过氧化氢制剂中使用稳定剂,以便稳定“高浓度”过氧化氢制剂的稀释形式。一些过氧化氢制剂具有浓度(总的和/或单独的)足以提供用于特定用途或特定行业的经稀释的过氧化氢的稳定化的稳定剂。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢已经由食品和药品管理局(FDA)批准用于向人局部施用。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢在FDA具有药物主文件(drug master file),并且由FDA批准用于向人局部施用。
如本文所使用的,术语“临床功效”指成分或组合物产生期望的效果的能力。例如,在一些实施方案中,期望的效果可以包含(不限于)减小组合物的表面张力,增加皮肤或皮肤病变的表面润湿性,增加组合物进入受试者的皮肤、皮肤病变或表面缺陷(包含皮肤或皮肤病变的裂缝、内陷和不规则处)中的渗透性,减小靶病变的大小,改善靶病变的形状和/或外观,改善靶病变或治疗区域,和/或去除靶病变,或其组合。
如本文所使用的,术语“治疗有效的”或“有效的”,可以被可互换地使用,并且指本文所描述的实施方案的治疗组合物的量。例如,组合物的治疗有效的量是组合物(并且特别是活性成分,如过氧化氢)通常达到期望的效果的量。
组合物的“治疗有效的量”或“有效的量”是达到期望的结果所必需的量或足以获得期望的结果的量。本文实施方案预期的活性包含(视情况而定)医学治疗性治疗、美容治疗性治疗和/或预防疾病的治疗。根据本发明的实施方案施用以获得治疗性效果和/或预防性效果的化合物的具体剂量当然将通过围绕病例的特定情况来确定,包含例如所施用的化合物、施用途径和正在被治疗的病况。然而,施用的有效的量可以由从业者或制造商或患者根据相关情况(包含待治疗的病况、待施用的化合物的选择、以及所选择的施用途径)来确定,并且因此,以上剂量范围并非旨在以任何方式限制本发明的范围。本文实施方案的化合物的治疗有效的量通常是使得当所述化合物在生理学上可耐受的赋形剂组合物中被施用时,足以在组织中或组织上达到有效系统性浓度或局部浓度以获得期望的治疗结果或临床结果的量。
如本文所使用的,术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”指治疗性治疗、美容性治疗、和/或预防疾病的措施或预防性措施,其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理病况、紊乱或疾病,或者是获得有益的或期望的临床结果。为了本公开的目的,有益的或期望的临床结果包含(但不限于)症状的缓和;病况、紊乱或疾病的程度的减弱;病况、紊乱或疾病的状态的稳定(即,不恶化);病况、紊乱或疾病的发作的延迟或病况、紊乱或疾病的进展的减缓;病况、紊乱或疾病状态的减轻;和病况、紊乱或疾病的缓解(无论是部分或全部的),无论是可检测的还是不可检测的,或病况、紊乱或疾病的改进(enhancement)或改善。治疗包含引起临床上显著的响应,而无过度水平的副作用。
如本文所使用的,术语“由......组成(consist of)”或“由......组成(consisting of)”意为制剂或方法仅包含在特定要求保护的实施方案或权利要求中具体列举的要素、步骤或成分。
如本文所使用的,术语“基本上由......组成(consisting essentially of)”或“基本上由......组成(consist essentially of)”意为制剂或方法仅包含指定的材料或步骤和不实质上影响要求保护的发明的基本特征和新颖特征的那些。
通常而言,术语“组织”指相似的特化细胞的任何聚集体,其联合起来完成特定功能。
瘊(疣)是病毒诱导的病变,由皮肤人乳头瘤病毒(HPV)家族的亚型引起。HPV型是能够感染人类并且引起皮肤病变的DNA乳头瘤病毒家族的大类的亚类。HPV普遍存在于环境中并且由于在临床上(明显病变)或亚临床上直接接触具有病毒的个体、间接地通过暴露于污染表面、或通过病毒从个体病变向相邻未感染皮肤的自身接种而最常发生感染。HPV感染的皮肤表现包含寻常疣(寻常疣(verruca vulgaris))、掌跖疣、镶嵌疣、扁平疣、屠夫疣等。HPV家族的亚型也是口咽疣、肛门生殖器疣、喉疣、乳头状瘤、发育异常(例如,CIN(宫颈上皮内瘤样病变)、原位癌、癌和见于疣状表皮发育不良中的皮肤病变的病因。寻常疣通常是角化过度的、外生圆顶形丘疹或结节(通常与1型、2型或4型HPV相关)并且最常位于手指(包含甲周区域和甲下区域)、手的背面、容易发生创伤的部位(例如,膝、肘),但可能会在几乎任何其他解剖学位置发生。
尖锐湿疣(更常称为生殖器疣)通常与6型和11型、16型、18型HPV以及许多其他亚型(例如,33、35、39、40、43、45、51-56、58等等)有关,并且在单个病变中可以存在多种亚型。尖锐湿疣通常呈现为单个至多个肉质、软疣样丘疹,所述丘疹可以为圆顶形、丝状、蕈状、“菜花样”或形成融合斑块。它们通常位于肛门生殖器区(例如,阴茎、外阴、阴道、子宫颈、会阴和肛周区),并且可能出现在口咽、喉和甚至气管粘膜中,并且罕有地出现在其他皮肤位置(例如,躯干、四肢)。病变通常是良性的,但某些HPV亚型与恶性潜能的风险相关(例如,HPV亚型16、18),并且可能导致皮肤癌或原位癌(如鲍温样丘疹病(bowenoid papulosis)或布-列瘤(Buschke-Lowenstein tumor))、和宫颈非典型增生或瘤样病变(例如,宫颈上皮内瘤样病变(CIN))。
在免疫功能正常的个体中,与HPV感染相关的许多常见皮肤病变(例如,疣和湿疣)在不到两年的时间内自发消退。然而,疣可以是大的和/或美容上不好看的(例如,脸、手)、通过自身接种散布到远侧解剖区域、是令人疼痛的(例如,受到创伤或在脚底),并且初治疣在群体中提供显著的HPV感染贮库。
目前不存在可用于治疗皮肤HPV感染的特定抗病毒疗法。因此现有疗法是针对用局部破坏性方式对病变的直接物理破坏,如冷冻疗法、电外科、刮除术、激光疗法、酸的应用(例如,水杨酸、三氯乙酸);局部细胞毒性疗法,如局部用鬼臼树脂、斑蝥素或局部或病变内5-氟尿嘧啶或博来霉素;局部免疫调节疗法(例如,局部用咪喹莫特、病变内念珠菌抗原、局部用方酸二丁酯、口服西咪替丁)或外科病变去除。各种这些疗法也可在较低浓度下用作非处方(OTC)疣疗法(例如,局部用水杨酸剂型;家用“冷冻”试剂盒)。虽然这些方法可以在一些病例中实现治愈率,但许多需要到医师办公室多次就诊、专业化培训和使用昂贵的设备;它们是令人疼痛的并且可能需要麻醉和/或止痛,并且它们可以并发不利美容结果,包含治疗位点处的瘢痕形成、以及典型的术后出血和感染的风险。没有一种疗法在全部病例中是持续有效的,并且事实上,从业者之间在所采用的使用这些技术中的每一种的方法中存在很大可变性,结果也有很大可变性。复发是常见的,并且组合使用多种治疗方式常常是实现显著改善所必需的。因此,本领域中对用于与HPV感染相关的皮肤病变(例如,疣和湿疣)的安全有效的局部治疗存在很大未能满足的需要。
软疣是病毒诱导的病变,由传染性软疣病毒(MCV)的DNA痘病毒家族的亚型引起。存在四种亚型的MCV(MCV-1至MCV-4),其中MCV-1最普遍,并且MCV-2在成人中最常见。和HPV一样,MCV普遍存在于环境中,并且由于在临床(明显病变)或亚临床上直接接触具有病毒的个体、间接地通过暴露于污染表面、或通过病毒从个体病变处向相邻未感染皮肤的自身接种而最常发生感染。感染最常见于儿童群体、性生活活跃的成人以及免疫力低下者。传染性软疣病变通常是肉色、圆顶形脐状(“凹陷”)丘疹,所述丘疹可以单独地或呈集群出现并且虽然可以出现在皮肤的任何区域,但是通常位于躯干腹股沟或四肢。个别病变可以在数周至数月内自发消退,然而,从第一处病变出现到最后一处病变消退的感染自然史可以持续六个月至五年或更长时间。
目前没有经美国食品和药品管理局批准的对传染性软疣的治疗。目前没有可用于治疗皮肤MCV感染的特定抗病毒疗法。因此现有疗法是针对用局部破坏性方式对病变的直接物理破坏,如冷冻疗法、电外科、刮除术、激光疗法、用例如针为病变去顶(“针挑”)、应用酸或苛性试剂(例如,水杨酸、氢氧化钾);局部细胞毒性疗法,如局部用鬼臼树脂、斑蝥素;局部免疫调节疗法(例如,局部用咪喹莫特、病变内念珠菌抗原、硝酸、口服西咪替丁)、或外科病变去除。虽然这些方法可以在一些病例中实现治愈率,但许多需要到医师办公室多次就诊、专业化培训和使用昂贵的设备;它们可能是令人疼痛的并且可能需要麻醉和/或止痛,并且可能产生焦虑和心理创伤,特别是在儿童年龄组中。这些治疗可以并发不利美容结果包含色素变化(色素沉着过多和色素沉着不足两者)、治疗位点处的瘢痕形成、出血和感染。没有一种疗法在全部病例中是持续有效的,并且事实上,从业者之间在所采用的使用这些技术中的每一种的方法中存在很大可变性,结果也有很大可变性。组合使用多种治疗方式(包含治疗倾向于易患软疣和病变散布的潜在局部病况(如特应性皮炎))常常是实现显著改善所必需的。因此,本领域中对用于与MCV感染相关的皮肤病变安全有效的(局部)治疗存在很大未能满足的需要。
过氧化氢(H2O2)是在环境中普遍存在的化合物。它是最简单的过氧化物并且是无数家庭用品(包含无氯漂白剂、通用型清洁产品和消毒剂)中常用的强效氧化剂,已经被用作毛发染料中的氧化组分,并且已经被用于口腔卫生产品和牙齿增白系统中多年。在工业上,将其用于废水的处理并且在高浓度时,将其用于漂白纸、纸浆和纺织品。在临床上,除了其用作如上所述的口服局部用药剂外,过氧化氢在低浓度下(例如,3%-6%)广泛用作伤口冲洗剂和局部用抗菌剂/消毒剂,并且自1858年由Richardson将其引入到临床实践中以来一直在医学上使用。
过氧化氢是生物系统中的重要氧化剂。活性氧对皮肤的局部有害作用因复杂的抗氧化防御系统的存在而减轻,所述系统包含酶(如触酶、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、硫氧还蛋白还原酶、硫辛酰胺、脂质过氧化物酶等等)、以及非酶组分(包含抗坏血酸、尿酸盐和尿酸、生育酚、谷胱甘肽、泛醌、泛醇和其他水溶性基团)。局部施加超生理浓度的过氧化氢可以击败皮肤中的抗氧化防御系统,允许过氧化氢不但通过其直接氧化有机组织、生成活性氧和局部脂质过氧化而起作用,而且还通过生成对异常病变(例如,疣、尖锐湿疣、传染性软疣)细胞有毒的局部浓度的氧而起作用。
已经出乎意料地观察到,在施加本文实施方案的组合物之后,寻常疣(寻常疣(verruca vulgaris))病变显示临床反应。在某些病例中,在单次治疗之后观察到皮肤病变的改善、降低或清除。在其他病例中,例如,患有持续性、复发性、难治性病变、或患有较厚病变或较大病变的病例中,临床反应可能需要两次或更多次治疗。在某些病例中,在一系列治疗(每周一次治疗)之后观察到皮肤病变的改善或清除。作为这种治疗方法的示例性益处,临床反应是耐受良好的并且被引起而无需止痛、不会诱发疼痛并且不会诱发通常由其他疗法引起的显著不利事件和不利的美容结果,如,例如,色素变化(如色素沉着不足或色素沉着过多)、治疗位点处的瘢痕形成、出血或感染。
本文的实施方案总体上涉及包括过氧化氢的组合物。在一些实施方案中,组合物还可以包括表面张力改性剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂是在包括本文实施方案中公开的各浓度的过氧化氢的组合物中稳定的剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以增强组合物的治疗功效。在一些实施方案中,2-丙醇的量足以增加组合物向靶标病变中的渗透。在一些实施方案中,2-丙醇的量足以增加组合物向靶标病变中的渗透。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以增强组合物的治疗功效,同时维持组合物的稳定性。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以增强组合物的治疗功效,同时维持组合物的稳定性足以用作商业可行的制剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂为醇。本文的实施方案还涉及包括过氧化氢和醇的组合物。在一些实施方案中,过氧化氢可以是标准级、食品级、化学合成级、半导体级、高测试过氧化氢级、抗菌级、饮用水级、医药级或化妆品级过氧化氢。在一些实施方案中,醇可以选自伯醇、仲醇、叔醇或其组合。在一些实施方案中,醇可以选自(但不限于)低分子量醇,如甲醇、乙醇、丁醇、1-丙醇、戊醇、己醇、辛醇,壬醇、癸醇、2-丁醇、2-丙醇、2-戊醇、苄醇、其异构体或其组合。在一些实施方案中,醇不是1-丙醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇或苄醇。在一些实施方案中,醇为2-丙醇(也称为异丙醇)。在一些实施方案中,其他挥发物(如,例如,乙酸酯(如乙酸乙酯和乙酸丁酯(指甲油中使用的挥发物))、环甲硅油(可以包含在乳化剂体系中的挥发性硅酮)可以与醇组合使用或代替醇使用。本文的实施方案还包含基本上由过氧化氢和醇组成的组合物。一些实施方案涉及由过氧化氢和醇组成的组合物。一些实施方案涉及包括过氧化氢和2-丙醇的组合物。一些实施方案涉及基本上由过氧化氢和2-丙醇组成的组合物。一些实施方案涉及由过氧化氢和2-丙醇组成的组合物。
在一些实施方案中,过氧化氢的量高达组合物的约60%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量高达组合物的约55%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量高达组合物的约50%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量高达组合物的约45%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量大于40%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量为大于40%w/w至约60%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量为约45%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量为约55%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量为约54%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量为约59%w/w。在一些实施方案中,组合物包括过氧化氢,所述过氧化氢的量为约0.5%w/w至约99.9%w/w、约10%w/w至约99.9%w/w、约20%w/w至约99.9%w/w、约30%w/w至约99.9%w/w、约40%w/w至约99.9%w/w、约50%w/w至约99.9%w/w、约60%w/w至约99.9%w/w、约70%w/w至约99.9%w/w、约80%w/w至约99.9%w/w、约90%w/w至约99.9%w/w、约0.5%w/w至约70%w/w、约5%w/w至约70%w/w、约10%w/w至约70%w/w、约15%w/w至约70%w/w、约20%w/w至约70%w/w、约25%w/w至约70%w/w、约30%w/w至约70%w/w、约35%w/w至约70%w/w、约40%w/w至约70%w/w、约40.5%w/w至约70%w/w、约41%w/w至约70%w/w、约41.5%w/w至约70%w/w、约42%w/w至约70%w/w、约42.5%w/w至约70%w/w、约43%w/w至约70%w/w、约43.5%w/w至约70%w/w、约44%w/w至约70%w/w、约44.5%w/w至约70%w/w、约45%w/w至约70%w/w、约50%w/w至约70%w/w、约55%w/w至约70%w/w、约60%w/w至约70%w/w、约65%w/w至约70%w/w、高达约60%w/w、约0.5%w/w至约60%w/w、约5%w/w至约60%w/w、约10%w/w至约60%w/w、约15%w/w至约60%w/w、约20%w/w至约60%w/w、约23.5%w/w至约60%w/w、约25%w/w至约60%w/w、约30%w/w至约60%w/w、约35%w/w至约60%w/w、约40%w/w至约60%w/w、约40.5%w/w至约60%w/w、约41%w/w至约60%w/w、约41.5%w/w至约60%w/w、约42%w/w至约60%w/w、约42.5%w/w至约60%w/w、约43%w/w至约60%w/w、约43.5%w/w至约60%w/w、约44%w/w至约60%w/w、约44.5%w/w至约60%w/w、约45%w/w至约60%w/w、高达约50%w/w、约0.5%w/w至约50%w/w、约5%w/w至约50%w/w、约10%w/w至约50%w/w、约15%w/w至约50%w/w、约20%w/w至约50%w/w、约23.5%w/w至约50%w/w、约25%w/w至约50%w/w、约30%w/w至约50%w/w、约35%w/w至约50%w/w、约40%w/w至约50%w/w、约40.5%w/w至约50%w/w、约41%w/w至约50%w/w、约41.5%w/w至约50%w/w、约42%w/w至约50%w/w、约42.5%w/w至约50%w/w、约43%w/w至约50%w/w、约43.5%w/w至约50%w/w、约44%w/w至约50%w/w、约44.5%w/w至约50%w/w、或约45%w/w至约50%w/w。在一些实施方案中,过氧化氢的量可以为约0.5%w/w、约5%w/w、约10%w/w、约15%w/w、约20%w/w、约23.5%w/w、约25%w/w、约30%w/w、约32.5%w/w、约35%w/w、约40%w/w、约40.5%w/w、约41%w/w、约41.5%w/w、约42%w/w、约42.5%w/w、约43%w/w、约43.5%w/w、约44%w/w、约44.5%w/w、约45%w/w、约46%w/w、约47%w/w、约48%w/w、约49%w/w、约50%w/w、约51%w/w、约52%w/w、约53%w/w、约54%w/w、约55%w/w、约56%w/w、约57%w/w、约58%w/w、约59%w/w、约60%w/w、约65%w/w、约70%w/w或这些值中任何两个的范围。
在一些实施方案中,过氧化氢可以是稳定化的过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢可以是标准级、食品级、化学合成级、半导体级、高测试过氧化氢级、抗菌级、饮用水级、医药级、活性药物级成分(API)级、或化妆品级过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢可以是稳定化的医药级过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢可以是活性药物成分(API)级过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢是FMC/PeroxyChem 50%w/w“API级”过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢是FMC/PeroxyChem 59%w/w“API级”过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢是FMC/PeroxyChem 70%w/w“API级”过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢可以是稳定化的化妆品级过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢是FMC/PeroxyChem“Super D”50%w/w化妆品级过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢是FMC/PeroxyChem的“高测试过氧化氢”,其包含50%w/w、70%w/w和90%w/w的稳定化的过氧化氢。在一些实施方案中,过氧化氢是Arkema Peroxal 50 CG。在一些实施方案中,起始过氧化氢浓度是在本文所描述的组合物中足以被稀释到约23%w/w的过氧化氢或以上的浓度的浓度。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢具有在将其于本文所描述的组合物中稀释到约23%w/w的过氧化氢或以上的浓度时,足以防止过氧化氢分解/降解的浓度的稳定剂。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢具有在将其于本文所描述的组合物中稀释到约23%w/w的过氧化氢或以上的浓度时,足以防止表面张力改性剂(例如,醇,如2-丙醇)分解/降解的浓度的稳定剂。在一些实施方案中,稳定化的过氧化氢具有足以确保待包装于适当包装系统、容器或施加器中的组合物的稳定性,并且如本文所描述的实施方案中所预期的那样,适于商业使用的浓度的稳定剂。例如,在一些实施方案中,制造组合物的方法可以包括在最终组合物中将稳定化的过氧化氢稀释到例如59%w/w、55%w/w、54%w/w、50%w/w、45%w/w、或40%w/w或32.5%w/w、或25%w/w的一个步骤或多个步骤。在这种情况下,起始过氧化氢制剂应当具有足够高的浓度以便能够随着添加水(如去离子水)和附加的一种赋形剂或多种赋形剂(如表面张力改性剂(如醇(例如,2-丙醇等))稀释到例如59%w/w、55%w/w、54%w/w、50%w/w、45%w/w、或40%w/w、或32.5%w/w、或25%w/w,如本文实施方案中所描述的,使得其被充分稳定化,以便保证适于生产商业可行的制剂的货架期。
过氧化氢是一种因存在溶解的杂质而非常容易分解的化合物,主要是过渡金属阳离子和基于过氧化氢的混合物可能不稳定,其中过氧化氢浓度由于催化分解随时间而减小。引起过氧化氢分解的杂质通常含在用于将水性过氧化氢原料制剂稀释至所期望浓度的水中或含在被添加到制剂中的附加赋形剂(例如,2-丙醇)中。各种因素可以影响溶液中过氧化氢的稳定性,所述因素包含例如,温度、过氧化氢的浓度、pH值和具有分解作用的杂质的存在。为了限制这样的分解因素对稳定性的影响,已经发现,在一些实施方案中,对于本文所描述的多种皮肤病况(例如,疣、尖锐湿疣、传染性软疣)的治疗具有商业价值的稳定化的组合物可以通过谨慎选择2-丙醇和稳定化的(例如,化妆品级)高浓度(例如,50%)过氧化氢水溶液的浓度来实现。因此,在一些实施方案中,组合物可以包括稳定剂或稳定剂的组合。来自不同来源的过氧化氢产品可以因每个公司和每个公司内的每个生产线独特的专有稳定剂掺和物而不同,并且可以对最终产品的稳定性和性能产生重要影响。每种单独的稳定剂的稳定剂水平可以从0mg/ml以上至几千mg/l之间变化,各自取决于过氧化氢的等级、过氧化物的浓度和所使用的稳定剂的选择。在一些实施方案中,过氧化氢由FMCIndustrial (现在的PeroxyChem,LLC.)、Sigma Arkema等供应。在一些实施方案中,过氧化氢由PeroxyChem,LLC供应。在一些实施方案中,过氧化氢是FMC/PeroxyChem“Super D”50%w/w化妆品级过氧化氢。过氧化氢制剂中所包含的常见稳定剂可以包含锡酸盐(例如,胶体锡酸盐、锡酸钠)、焦磷酸钠、有机膦酸盐、硝酸盐、磷酸、胶体硅酸盐、本领域中已知的任何其他稳定剂、或其组合。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度可以为0ppm以上至约5000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度可以为0ppm以上至约3000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度可以为约70ppm至约5000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度可以为约70ppm至约3000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度可以为约70ppm至约2700ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度可以为约270ppm至约5000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度可以为约300ppm至约5000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度可以为约270ppm至约3000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度可以为约300ppm至约3000ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度可以为约300ppm至约2700ppm。在一些实施方案中,每种稳定剂的浓度可以为约270ppm至约2700ppm。
本文实施方案的组合物中的过氧化氢可以用其他过氧化物代替或与其他过氧化物组合。其他过氧化物可以包含(但不限于)过氧化钠、过氧化钾和超氧化钾、过氧化锂、过氧化钡、过氧化钙、过氧化镁、过氧化锌、叔丁基过氧化氢、过乙酸、过氧化二苄基、过氧化苯甲酰,月桂酰过氧化物或其组合。
水、有机溶剂(如醇)、表面活性剂以及其他剂可以改变组合物、制剂,并且最特别是溶液的表面张力。然而,关于施加醇/水混合物时,低浓度的醇或其他挥发物对正常皮肤的润湿性的影响知之甚少,并且关于不同浓度的醇或其他挥发物在被掺入包括过氧化氢的制剂中时对正常皮肤的润湿性或对异常皮肤或病变皮肤(如已经受到疣、尖锐湿疣、传染性软疣、或其他病毒诱导的皮肤生长或皮肤病变、或非病毒诱导的皮肤生长或皮肤病变影响的皮肤)的润湿性的影响尚无报告。不受理论约束,据信稳定化的过氧化物溶液中包含醇可以起到几个重要的功能:掺入低浓度的醇(例如,小于15%w/w的2-丙醇)可以允许掺入治疗有效浓度的过氧化氢(例如,25%w/w至60%w/w的过氧化氢),其中过氧化氢可以为足够的浓度以实现对皮肤病变的期望的治疗效果,并且醇的量足以减小制剂的表面张力并且足以增加皮肤病变表面的润湿性,以允许制剂在表面上散布并且进入病变的表面不规则处。在一些实施方案中,醇的量足以增加组合物向靶标病变中的渗透。然而,仲醇(例如,异丙醇(IPA))被预期在高浓度的过氧化氢中的固有稳定性比伯醇差(见下文),即,2-丙醇被预期在高浓度的过氧化氢中比1-丙醇更易氧化,并且掺入浓度足以满足以上要求(减小表面张力/增加皮肤病变的润湿性/维持或增强治疗功效并且增加组合物向靶标病变中的渗透)的低浓度仲醇(IPA)并且允许产生稳定的商业可行的制剂是具有挑战性的。
令人惊奇地发现,可以向高度浓缩的过氧化氢溶液中稳定地掺入量可以足以减小制剂的表面张力、可以增加皮肤病变表面的润湿性、并且可以维持或增强制剂对为本申请主题的病况的治疗效果的2-丙醇。如上所述,异丙醇(一种仲醇)被预期在存在高浓度的过氧化氢的情况下比1-丙醇(一种伯醇)更易氧化。不希望受理论约束,在高浓度的过氧化氢中醇的氧化机制是首先由过氧化氢的分解生成羟基自由基。这个过程可以通过催化金属或其他催化剂(如可能通过添加赋形剂和/或杂质(主要是过渡金属阳离子)引入的那些催化剂)的存在而加速。然后羟基自由基会从醇分子上与氧相邻的碳上抽取一个氢原子,产生碳自由基。在异丙醇的情况下,这是仲自由基,所述仲自由基通过氧上的电子和靠近碳的两个甲基基团而被稳定化。对于1-丙醇而言,这是仅具有一个与之靠近的烷基基团的伯自由基,其不太稳定并且更难形成。这种中间产物将失去羟基基团的氢原子以形成酮或醛,并且醛(来自1-丙醇的丙醛)可以被进一步氧化为丙酸。在高纯度且被高度稳定化的或具有高浓度稳定剂(并且具有低浓度的催化剂/杂质)的过氧化氢的制备中,可以减缓过氧化物的分解,并且可以因此减缓所包含的醇的分解。虽然没有显而易见的催化剂,但过氧化物的分解缓慢。表观反应速率可能是涉及任何痕量催化剂(例如,催化金属)、过氧化物和醇浓度的复杂方程式,但就单独的醇而论,仲醇比伯醇更容易氧化。然而,令人惊奇地发现,通过采用稳定化的过氧化氢制剂(例如,FMC/PeroxyChem“Super D”),向稳定的商业可行的制剂中掺入低浓度的仲醇2-丙醇(IPA)的确是可能的。另外重要的是,已知伯醇(如1-丙醇)会引起皮肤红斑(发红)和皮肤刺激并且当施加到皮肤时由于伯醇分解的醛中间产物的生成,可以产生“潮红反应”。皮肤中存在的醇脱氢酶(ADH)作用于伯醇(如1-丙醇)并且分解伯醇(如1-丙醇),但不作用于仲醇(如2-丙醇)。因此,仅伯醇(其可以被皮肤中存在的醇脱氢酶(ADH)氧化为相应的醛)而非仲(或叔)醇,通过这种重要机制引起这种皮肤红斑反应。通过将仲醇(如2-丙醇)(而不是伯醇(如1-丙醇))掺入到组合物中,可以避免或减轻由ADH催化的醛中间产物引起或加剧的不利皮肤红斑反应。
因此,令人惊奇地发现,向过氧化氢中添加较低浓度的醇(如本文实施方案中所描述的那些醇,并且特别是2-丙醇)增加皮肤病变的润湿性。此外,皮肤病变就其性质而言可以具有可以使过氧化氢的渗透困难的裂缝和/或内陷或表面不规则处。因此,在一些实施方案中,组合物可以包括过氧化氢和表面张力改性剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂可以为醇。醇的量可以足以将组合物的表面张力减小到有效增加组合物向皮肤病变的这样的裂缝和/或内陷中的渗透的水平、增加反应的表面积和增加治疗功效和/或皮肤病变对治疗性组合物的临床反应。在一些实施方案中,组合物还包括另一种表面张力改性剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂可以选自(不限于)表面活性剂,例如,阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂、水溶性表面活性剂(如聚山梨醇酯、SLS(十二烷基硫酸钠)、聚丙二醇(PPG)硬脂酸酯(如Arlamol)、PEG(聚乙二醇)硬脂酸酯、硬脂醇聚醚、鲸蜡硬脂醇醚、聚氧乙烯硬脂酸酯等)、或其组合。表面张力改性剂的量可以足以将组合物的表面张力减小到有效增加组合物向皮肤病变的裂缝、内陷和/或表面不规则处中渗透的水平、增加反应的表面积和增加治疗功效和/或皮肤病变对治疗性组合物的临床反应、或其组合。
特别地,令人惊奇地发现,2-丙醇是用于掺入本文所描述的组合物中特别有效的醇。事实上,出乎意料地发现,在本文所描述的组合物中2-丙醇是比1-丙醇更合适且更有效的醇。1-丙醇确实允许过氧化氢的释放,可以降低组合物的表面张力以增加组合物向皮肤中渗透,并且被预期在包括高浓度过氧化氢的制剂中更稳定(即不太可能被氧化)。事实上,相比于2-丙醇时,1-丙醇确实在一些浓度下提供增加的过氧化氢的释放或增加的过氧化氢的释放速率并且可以更大程度地降低表面张力(按重量比计)。然而,令人惊奇地发现,尽管其看似可能的期望的效果,但在本文公开的实施方案的组合物中,实际上1-丙醇是不如2-丙醇有效的醇。不希望受理论约束,据信(i)虽然倾向于含有1-丙醇的组合物以释放更多的过氧化氢,其中1-丙醇是在更高的浓度下,但是在本文所描述的实施方案中含有2-丙醇的组合物有效地释放过氧化氢并且在期望的浓度范围内表现出更恒定的释放速率;(ii)虽然按重量比计,1-丙醇可以比2-丙醇更大程度地降低过氧化氢制剂的表面张力,但在优选实施方案的组合物中由1-丙醇诱导的表面张力降低是过度的并且是次优的,因为其可以诱导如此大的降低使得组合物将不期望地散布离开靶病变或区域和散布到周围非病变皮肤,至少部分由于如以上所讨论的不期望的醛中间产物的生成而导致不利影响(如刺激和红斑);以及(iii)虽然从理论上说,如所讨论的,伯醇(1-丙醇)会被预期在高浓度过氧化氢制剂中表现出比仲醇(即2-丙醇)更大的稳定性,但是1-丙醇似乎被优选实施方案的高浓度过氧化氢制剂中的过氧化氢氧化至比2-丙醇更高的程度,并且事实上是较不稳定的。因此,在本文所描述的组合物中掺入2-丙醇提供了优于掺入1-丙醇的显著优点,所述优点包含(但不限于)提供更稳定的治疗有效的制剂—导致组合物的改善的临床功效、散布远离预期施加部位的较低倾向,以及因此更有利的安全性。
组合物中醇的量也可能受制剂中的过氧化物浓度限制。例如,如果期望高浓度的过氧化物,则可能必须降低醇的浓度以便保持制剂中过氧化物的高浓度。在一些实施方案中,醇的量可以足以减小组合物的表面张力、增加组合物向皮肤病变的裂缝和/或内陷中的渗透、增加反应的表面积和增加治疗功效和/或皮肤病变对治疗性组合物的临床反应。在一些实施方案中,制剂不会不期望地散布到周围未受影响的非病变皮肤处,这可能由于醇的量太大或表面张力降低太多而发生。在一些实施方案中,制剂不刺激周围、非病变、未受影响的皮肤。在一些实施方案中,制剂不对周围非病变未受影响的皮肤引起红斑。周围、非病变、未受影响的皮肤的红斑和刺激可以由生成刺激性、诱导中间产物(如醛)的红斑而引起,这可能归因于组合物中次优醇(例如,伯醇(如1-丙醇))的分解。
在一些实施方案中,组合物包括表面张力改性剂。在一些实施方案中,表面张力改性剂为醇。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以减小过氧化氢和水制剂的表面张力。在一些实施方案中,组合物包括醇,所述醇的量足以减小过氧化氢和水制剂的表面张力。在一些实施方案中,醇为伯醇、仲醇、叔醇或其组合。在一些实施方案中,仲醇为2-丙醇。在没有醇(如2-丙醇)以减小表面张力的情况下,过氧化氢-水制剂可能位于病变的表面上,而不渗透病变和/或病变的表面缺陷、不规则处、裂缝。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量可以足以将组合物的表面张力减小到有效增加组合物向皮肤病变的这样的裂缝和/或内陷中的渗透的水平、增加反应的表面积、增加治疗功效和/或皮肤病变对治疗性组合物的临床反应,同时最小化周围皮肤的刺激,或其组合。此外,过度降低过氧化氢组合物的表面张力的醇可以具有容易散布离开施加位点和跨越非病变皮肤的风险,引起在所需位点处的较低活性以及对周围未受影响的皮肤的有害刺激和其他不利影响。
在一些实施方案中,本文实施方案的组合物中的醇可以用其他挥发性剂代替。这样的挥发性剂可以包含(但不限于)挥发物如乙酸酯(例如,乙酸乙酯和乙酸丁酯(指甲油中使用的挥发物))、环甲硅油(可以被包含在乳化剂体系中的挥发性硅酮)和除本文所示出和所描述的那些以外,对于本领域技术人员而言从前面的描述中将显而易见的各种其他挥发物。这样的附加挥发性剂可以与醇组合使用或代替醇使用。
在一些实施方案中,醇可以选自伯醇、仲醇、叔醇、或其组合。在一些实施方案中,醇可以包括甲醇、乙醇、丁醇、1-丙醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-丙醇、2-戊醇、苄醇、其异构体、或其组合。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。虽然本文的实施方案可以特别提及2-丙醇,但是本领域技术人员应当理解,其他醇和/或挥发物(如(但不限于)上述那些)可以代替2-丙醇在这样的实施方案中使用。
2-丙醇(也称为异丙醇(isopropyl alcohol)或异丙醇(isopropanol))是具有分子式C3H8O或C3H7OH的化学化合物。它是具有强烈气味的无色、易燃化学化合物。它是仲醇的最简单的实例,其中醇碳原子连接到两个其他碳原子,有时显示为(CH3)2CHOH。它是丙醇的结构异构体。2-丙醇是与水、醇、醚和氯仿可混溶的。它将溶解乙基纤维素、聚乙烯醇缩丁醛、许多油、生物碱、树胶和天然树脂。它不溶于盐溶液。不同于乙醇或甲醇,2-丙醇可以通过添加盐(如氯化钠、硫酸钠,或任何其他几种无机盐)从水溶液中分离,因为醇在盐水溶液中比在无盐的水中溶解度低得多。2-丙醇具有许多医学用途和药物用途并且于水中在约60%至约70%的浓度下通常局部用作局部消毒剂而在凝胶中在约60%至约75%v/v的浓度下用作洗手液。2-丙醇也在高达95%的浓度下用作用于治疗/预防外耳炎(游泳性耳炎)的水干燥助剂。
在一些实施方案中,醇的量高达组合物的约0.1%w/w、高达约0.25%w/w、高达约0.5%w/w、高达约1%w/w、高达约2%w/w、高达约2.5%w/w、高达约3%w/w、高达约4%w/w、高达约5%w/w、高达约8%w/w、高达约10%w/w、高达约14%w/w、高达约15%w/w、高达约20%w/w、或高达约25%w/w。如本文实施方案中所描述的,使用低浓度的醇(例如,2-丙醇)允许使用治疗高浓度的稳定化的过氧化氢(如约23%或更高的过氧化氢),使得过氧化氢中的稳定剂能够维持制剂的化学稳定性,而不受醇(及其杂质)的影响。在一些实施方案中,醇可以占组合物的高达约25%w/w。在一些实施方案中,醇的量可以为约0.05%w/w至约25%w/w、约0.5%w/w至约25%w/w、约1%w/w至约25%w/w、约2.5%w/w至约25%w/w、约5%w/w至约25%w/w、约10%w/w至约25%w/w、约15%w/w至约25%w/w、或约20%w/w至约25%w/w、约0.05%w/w至约15%w/w、约0.5%w/w至约25%w/w、高达约5%w/w、约0.01%w/w至约5%w/w、约0.1%w/w至约5%w/w、约0.5%w/w至约5%w/w、约1%w/w至约5%w/w、约1.5%w/w至约5%w/w、约2%w/w至约5%w/w、约2.5%w/w至约5%w/w、约3%w/w至约5%w/w、约3.5%w/w至约5%w/w、约4%w/w至约5%w/w、约4.5%w/w至约5%w/w,等等。在一些实施方案中,醇的量可以为约0.01%w/w、约0.1%w/w、约0.25%w/w、0.5%w/w、约0.75%w/w、约1%w/w、约2%w/w、约2.5%w/w、约3%w/w、约4%w/w、约5%w/w、约10%w/w、约15%w/w、约20%w/w、约25%w/w、或这些值中任何两个的范围。
在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约70%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约50%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w至约50%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约40%w/w的过氧化氢和约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约41%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约42%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约43%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约44%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约46%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约47%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约48%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约49%w/w的过氧化氢和多达约10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约50%w/w的过氧化氢和10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约50%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢和10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约55%w/w的过氧化氢和10%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约55%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约40%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约41%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约42%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约43%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约44%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约46%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约47%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约48%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约49%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约50%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约60%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约50%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约40%w/w的过氧化氢和约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约41%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约42%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约43%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约44%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约46%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约47%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约48%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约49%w/w的过氧化氢和多达约2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约50%w/w的过氧化氢和2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约60%w/w的过氧化氢和2.5%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w的过氧化氢和多达约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢和多达约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约40%w/w的过氧化氢和约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约41%w/w的过氧化氢和多达约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约42%w/w的过氧化氢和多达约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约43%w/w的过氧化氢和多达约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约44%w/w的过氧化氢和多达约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和多达约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约46%w/w的过氧化氢和多达约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约47%w/w的过氧化氢和多达约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约48%w/w的过氧化氢和多达约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约49%w/w的过氧化氢和多达约2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约50%w/w的过氧化氢和2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括约60%w/w的过氧化氢和2%w/w的醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢和2%w/w的醇。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。
在一些实施方案中,组合物基本上由多达约60%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物基本上由大于40%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物基本上由大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物基本上由多达约50%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约59%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约55%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约54%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约50%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约45%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物基本上由多达约60%w/w的过氧化氢和醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由大于40%w/w的过氧化氢和醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由大于40%w/w和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约41%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约42%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约43%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约44%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约45%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约46%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约47%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约48%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约49%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由多达约50%w/w的过氧化氢和醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约40%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约35%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约32.5%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约25%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由多达约60%w/w的过氧化氢和醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约59%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约55%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约54%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约50%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物基本上由约45%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。
在一些实施方案中,组合物由多达约60%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物由多达约50%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物由大于40%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物由大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物由约45%w/w的过氧化氢组成。在一些实施方案中,组合物由多达约60%w/w的过氧化氢和醇组成。在一些实施方案中,组合物由多达约50%w/w的过氧化氢和醇组成。在一些实施方案中,组合物由大于40%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约41%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约42%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约43%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约44%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约45%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约46%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约47%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约48%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约49%w/w的过氧化氢和多达约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由多达约50%w/w的过氧化氢和醇组成。在一些实施方案中,组合物由约40%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约35%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约32.5%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约25%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由多达约60%w/w的过氧化氢和醇组成。在一些实施方案中,组合物由约59%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约55%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约54%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约50%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,组合物由约45%w/w的过氧化氢和约5%w/w的醇组成。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。
在一些实施方案中,醇减小组合物的表面张力。在一些实施方案中,醇增加过氧化氢向受试者的皮肤缺陷处(如皮肤或皮肤病变的不规则处、裂缝和缺陷)中的渗透。在一些实施方案中,醇使受试者的皮肤或受试者的皮肤病变脱脂,从而允许过氧化氢向受试者的皮肤或皮肤病变中的更好的渗透。在一些实施方案中,醇增加皮肤表面的润湿性(包含皮肤生长或皮肤病变的润湿性)。在一些实施方案中,2-丙醇的量足以减小组合物的表面张力。在一些实施方案中,2-丙醇的量足以减小组合物的表面张力、足以增强组合物向靶标皮肤区域或靶标皮肤病变中的渗透。在一些实施方案中,表面张力改性剂的量足以增强组合物的治疗功效。
在一些实施方案中,醇增加施用时过氧化氢的有效浓度。过氧化氢是杀菌的、杀病毒的、杀孢子的和杀真菌的,并且可以是在不同浓度和接触时间的杀菌剂。在一些实施方案中,过氧化氢的浓度足以是杀病毒的。在一些实施方案中,过氧化氢与皮肤或皮肤病变具有足够的接触时间,供其表现其杀菌作用、杀病毒作用、杀孢子作用、杀真菌作用或杀菌剂作用。在一些实施方案中,过氧化氢与皮肤或皮肤病变具有足够的接触时间以供其表现杀病毒作用。不受理论束缚,醇可以增加过氧化氢在施用后蒸发时的有效浓度,并且可以增加制剂的氧化活性和/或杀菌活性。此外,制剂的增加的渗透可以增加溶液与皮肤或皮肤病变的表面积或接触时间,并且导致作为杀菌剂(germicide)或杀菌剂(sterilant)的增强的效果。此外,并且不受理论束缚,增加的渗透深度和/或接触表面积可以诱导或增大局部免疫应答或全身免疫应答,所述局部免疫应答或全身免疫应答可以补充上述治疗效果并且造成不仅正在被治疗的靶疣病变,而且位于远离被治疗的靶疣位点的位点处的其他非靶疣的更快速或更有效的清除。
在一些实施方案中,组合物可以被局部施用。在一些实施方案中,组合物可以为溶液。在一些实施方案中,组合物可以呈凝胶制剂。在一些实施方案中,溶液或凝胶制剂可以呈在施用时或在立即施用前被混合的两个或更多个部分。在一些实施方案中,组合物可以呈霜剂、洗剂、软膏、泡沫、经皮贴剂、粉剂、固体、带、糊剂或酊剂。在一些实施方案中,本文实施方案中所描述的治疗方法只需要本文实施方案的组合物的一次单一施加。在一些实施方案中,本文实施方案中所描述的治疗方法需要本文实施方案的组合物的两次或更多次施加。在一些实施方案中,本文实施方案中所描述的治疗方法需要本文实施方案的组合物的多重施加。
在一些实施方案中,组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,组合物还以包含润滑剂、乳化剂、胶凝剂、添加剂、或其组合。在一些实施方案中,添加剂可以选自防腐剂、乳化稳定剂、pH调节剂、螯合剂、粘度调节剂、抗氧化剂、表面活性剂、洗涤剂、润滑剂、遮光剂、皮肤调理剂、缓冲剂、或其组合。
本文的一些实施方案涉及包括过氧化氢和胶凝剂的凝胶制剂。在一些实施方案中,凝胶制剂还可以包括醇。在一些实施方案中,凝胶制剂还可以包括药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,胶凝剂可以选自卡波普(Carbopol)ETD 2020、卡波普980NF、卡波普974P、卡波普Ultrez 10等。在一些实施方案中,胶凝剂可以为丙烯酸的高分子量、交联共聚物和疏水共聚单体或共聚物(例如,Pemulen TR-1);聚卡波非AA-1(Polycarbophil AA-1);PVP(聚乙烯吡咯烷酮);尤特奇(Eudragit);泊洛沙姆(Poloxamer);Sepineo;膨润土;Aerosil(硅酸盐);透明质酸;交联透明质酸;其组合、或其具有本文所描述的实施方案的组合物所需要的特性的组合物或化学等同物。在一些实施方案中,凝胶组合物保持呈两个部分并且在施加时或在立即施加前混合。例如,过氧化氢和2-丙醇(第一部分)能够保持与胶凝剂(第二部分)分离,直到施用或立即施用之前。作为另一个实例,过氧化氢、2-丙醇和胶凝剂能够各自被分成三部分并且在施加时或在立即施加前混合。附加部分可以对于附加赋形剂是可能的,或者这样的赋形剂可以被掺入现有部分中。在施用时或立即施用之前,可以混合多部分凝胶制剂并且作为单一凝胶制剂局部施加至皮肤。
一些实施方案涉及可以在施加器中被递送的凝胶制剂,所述施加器在施加时或立即施加之前混合凝胶制剂的两种或更多种组分。在一些实施方案中,凝胶制剂隔室施加器包括至少一个易碎隔室(例如,胶凝剂处于施加器的主隔室中,其中过氧化氢处于在该隔室内或在该隔室旁边的玻璃安瓿中)。一些示例性施加器可以包含注射器样施加器或“双管”施加器,其可以新混合(例如,“涡旋混合”)由于稳定性原因而需要被保持在单独隔室中,但可以在施加时或在立即施加之前混合的两种或更多种组分。
在一些实施方案中,组合物还包含缓冲剂。在一些实施方案中,缓冲剂可以选自三乙醇胺、低pH缓冲剂(如乙酸钠、柠檬酸盐、磷酸盐、甘氨酸、氯化氢、柠檬酸盐和磷酸盐、甘氨酸和氯化氢等)、或其组合。在一些实施方案中,缓冲剂可以以约0.001%w/w至约15%w/w的量存在。在一些实施方案中,缓冲剂以约0.001%w/w、0.01%w/w、0.05%w/w、0.1%w/w、0.5%w/w、1%w/w、5%w/w、10%w/w、15%w/w、或这些值中任何两个的范围的量存在。在一些实施方案中,缓冲剂以最佳地调节组合物的pH所必需的任何量存在。
在一些实施方案中,组合物在室温具有约15mN·m-1至约80mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,组合物在37℃具有约20mN·m-1至约80mN·m-1、约30mN·m-1至约80mN·m-1、约40mN·m-1至约80mN·m-1、约50mN·m-1至约80mN·m-1、约35mN·m-1至约80mN·m-1、约35mN·m-1至约70mN·m-1、约35mN·m-1至约60mN·m-1、约35mN·m-1至约50mN·m-1的表面张力,在室温具有约40mN·m-1至约80mN·m-1、约40mN·m-1至约70mN·m-1、约40mN·m-1至约60mN·m-1、约40mN·m-1至约50mN·m-1、约45mN·m-1至约80mN·m-1、约45mN·m-1至约70mN·m-1、约45mN·m-1至约60mN·m-1、或约45mN·m-1至约50mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,组合物在室温具有约15mN·m-1、约20mN·m-1、约30mN·m-1、约36mN·m-1、约41mN·m-1、约48mN·m-1、约54mN·m-1、约75mN·m-1、约40mN·m-1、约50mN·m-1、约60mN·m-1、约70mN·m-1、约80mN·m-1、或这些值中任何两个的范围的表面张力。在一些实施方案中,组合物在室温具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,组合物在室温具有约42mN·m-1至约50mN·m-1的表面张力。
在一些实施方案中,组合物在37℃具有约15mN·m-1至约80mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,组合物在37℃具有约20mN·m-1至约80mN·m-1、约30mN·m-1至约80mN·m-1、约40mN·m-1至约80mN·m-1、约50mN·m-1至约80mN·m-1、约35mN·m-1至约80mN·m-1、约35mN·m-1至约70mN·m-1、约35mN·m-1至约60mN·m-1、约35mN·m-1至约50mN·m-1的表面张力,在37℃具有约40mN·m-1至约80mN·m-1、约40mN·m-1至约70mN·m-1、约40mN·m-1至约60mN·m-1、约40mN·m-1至约50mN·m-1、约45mN·m-1至约80mN·m-1、约45mN·m-1至约70mN·m-1、约45mN·m-1至约60mN·m-1、或约45mN·m-1至约50mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,组合物在37℃具有约15mN·m-1、约20mN·m-1、约30mN·m-1、约36mN·m-1、约41mN·m-1、约48mN·m-1、约54mN·m-1、约75mN·m-1、约40mN·m-1、约50mN·m-1、约60mN·m-1、约70mN·m-1、约80mN·m-1、或这些值中任何两个的范围的表面张力。在一些实施方案中,组合物在37℃具有约42mN·m-1至约55mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,组合物在37℃具有约42mN·m-1至约50mN·m-1的表面张力。
在一些实施方案中,包括大于40%w/w的过氧化氢的组合物在37℃具有从约35mN·m-1至约60.3mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,包括大于40%w/w的过氧化氢的组合物在37℃可以具有约60.3mN·m-1的表面张力。包括大于40%w/w的过氧化氢和2.5%w/w的2-丙醇的组合物在37℃可以具有约54.1+/-0.8mN·m-1的表面张力。包括大于40%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的组合物在37℃可以具有约48.3+/-0.7mN·m-1的表面张力。包括大于40%w/w的过氧化氢和10%w/w的2-丙醇的组合物在37℃可以具有约41.1+/-0.6mN·m-1的表面张力。包括大于40%w/w的过氧化氢和15%w/w的2-丙醇的组合物在37℃可以具有约35.9+/-0.6mN·m-1的表面张力。
在一些实施方案中,包括约45%w/w的过氧化氢的组合物在37℃具有从约35mN·m-1至约60.3mN·m-1的表面张力。在一些实施方案中,包括约45%w/w的过氧化氢的组合物在37℃可以具有约60.3mN·m-1的表面张力。包括约45%w/w的过氧化氢和2.5%w/w的2-丙醇的组合物在37℃可以具有约54.1+/-0.8mN·m-1的表面张力。包括约45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的组合物在37℃可以具有约48.3+/-0.7mN·m-1的表面张力。包括约45%w/w的过氧化氢和10%w/w的2-丙醇的组合物在37℃可以具有约41.1+/-0.6mN·m-1的表面张力。包括约45%w/w的过氧化氢和15%w/w的2-丙醇的组合物在37℃可以具有约35.9+/-0.6mN·m-1的表面张力。
在一些实施方案中,组合物具有约1.5至约7.0的pH。在一些实施方案中,pH可以为约1.5至约3.5、约1.5至约5.0、约1.5至约4.0、约1.7至约3.7、约2.0至约5.0、约2.0至约4.0、约2.0至约2.8、约2.5至约4.0、约2.5至约4.5、约2.5至约5.0、约2.7至约3.83、约2.7至约4.0、约2.8至约4.0、约2.83至约3.83、约3.0至约7.0、约4.0至约7.0、约5.0至约7.0、或约6.0至约7.0。在一些实施方案中,pH可以为约1.5、1.7、2.0、2.5、2.7、2.8、2.83、3.0、3.3、3.5、3.7、3.83、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、或这些值中任何两个的范围。
在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在室温稳定长达约四周。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在室温稳定长达约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、长达约12小时、长达约24小时、长达约1周、长达约2周、长达约3周、长达约1个月、长达约6周、长达约2个月、长达约3个月、长达约4个月、长达约6个月、长达约8个月、长达约10个月、长达约12个月、长达约18个月、长达约2年、长达约2.5年、或长达约3年。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在40℃稳定长达约四周、长达约六周、长达约八周、长达约三个月、长达约6个月、长达约8个月、或长达约一年。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在30℃稳定长达约四周、长达约6周、长达约1个月、长达约2个月、长达约3个月、长达约4个月、长达约6个月、长达约8个月、长达约10个月、长达约12个月、长达约18个月、长达约2年、长达约2.5年、或长达约3年。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在25℃稳定长达约四周、长达约1个月、长达约6周、长达约2个月、长达约3个月、长达约4个月、长达约6个月、长达约8个月、长达约10个月、长达约12个月、长达约18个月、长达约2年、长达约2.5年、或长达约3年。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物在5℃稳定长达约四周、长达约6周、长达约1个月、长达约2个月、长达约3个月、长达约4个月、长达约6个月、长达约8个月、长达约10个月、长达约12个月、长达约18个月、长达约2年、长达约2.5年、或长达约3年。例如,包括约40%w/w的过氧化氢和约5%w/w的2-丙醇的组合物在5℃和25℃稳定9个月,并且在40℃稳定6个月。作为另一实例,包括约45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的组合物在5℃和25℃稳定12个月,并且在40℃稳定6个月。
在一些实施方案中,本文实施方案的组合物满足由日期为2003年2月6日的现行第4步版本,“ICH Harmonised Tripartite Guideline:Stability Testing of New DrugSubstances and Products Q1A(R2)”中的International Conference of Harmonisationof Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(其通过引用被整体并入本文)提出的稳定性要求。
在一些实施方案中,本文实施方案的组合物也可以与机械上、物理上或化学上增强活性剂向病变中的渗透或者可以以另外的方式增强组合物的治疗功效的其他方法组合施用。这样的方法可以包含胶带剥离、破坏性/消融性方式,如,例如,冷冻疗法、电外科、刮除术、激光疗法、酸的应用(例如,水杨酸、三氯乙酸);局部细胞毒性疗法,如局部用鬼臼树脂、斑蝥素、或局部或病变内5-氟尿嘧啶、或博来霉素;局部免疫调节疗法(例如,局部用咪喹莫特、病变内念珠菌抗原、局部用方酸二丁酯、口服西咪替丁)或外科病变去除、电干燥法、各种波长的激光(消融性和非消融性)、射频消融、擦皮法、以及通过刮除术或手术切除的部分或完全手术去除、使用消融剂或化学剥离剂、或以另外的方式扰乱病变表面、或减小病变的厚度或尺寸或总体积、或增加病变的表面积。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可以与其他活性成分(如,例如,佐剂、抑制剂、或其他相容性药物或化合物)组合施用,其中这样的组合被认为在实现本文所描述的方法的期望的效果中是期望的或有利的。任何其他已知的治疗也可以与制剂组合使用,以治疗本文公开的皮肤疾病。例如,组合物可以与用于治疗本文所描述的病况的活性药剂组合施用。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可以在施用另一化合物以治疗病变之前、同时、或之后施用。在一些实施方案中,组合物还包括用于治疗本文所描述的病况的局部活性药剂。作为实例,治疗疣的方法可以包括在早晨向有需要的人的病变施用水杨酸以及在晚上向有需要的人的病变施用本文实施方案的组合物。另一实例包含治疗疣的方法,所述方法包括在健康护理环境中向病变施用冷冻疗法或局部破坏性疗法,随后是一种或一系列本文所描述的组合物中的一种的常规(例如,每日或每周)施加。作为另一实例,治疗疣、尖锐湿疣、或软疣的方法可以包括向有需要的人的病变施用局部用维甲酸许多天并且在用局部用药剂预处理许多天之后向有需要的人的病变施用本文实施方案的组合物。其他可能的实例对于本领域技术人员将是显而易见的。其他活性剂或过程可以在本文实施方案的组合物之前、之后或同时施用或进行。
本文的实施方案还涉及在有需要的受试者中治疗疣或疣相关病况的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,组合物可以被每天一次、每天两次、每周一次、每周两次、每周三次、每隔一天一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、或按包装或医师指导施用,以实现期望的临床结果。在一些实施方案中,组合物被每周一次施用。在一些实施方案中,组合物被每周两次施用。在一些实施方案中,组合物被施用一次或者以有规律的间隔被施用一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、或这些值中的任何两个的范围。在一些实施方案中,组合物被施用至少约一周、至少约两周、至少约三周、至少约四周、至少约五周、至少约六周、至少约七周、至少约八周、至少约九周、至少约十周、至少约十一周、至少约十二周、至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月、至少约六个月、这些值中的任何两个的范围、或直至病变消退。在一些实施方案中,组合物被施用直至病变消退。在一些实施方案中,组合物可以每周一次被施用八周。在一些实施方案中,组合物可以每周两次被施用八周。在一些实施方案中,组合物可以每天一次被施用一周,并且然后每周一次或每周两次被施用直至病变消退。任何其他数量的组合是可能的,并且对于本领域技术人员将是显而易见的。
病况可以是传染性病因。在一些实施方案中,病况可以选自人乳头瘤病毒诱导的病变(例如,疣、寻常疣、复发性疣、丝状疣、生殖器疣、外生殖器疣、持续性疣、甲周疣、甲下疣、跖疣、镶嵌疣、顽固性疣、初治疣、掌跖疣、扁平疣、疣状表皮发育不良相关疣、肛门生殖器疣、尖锐湿疣、宫颈非典型增生或瘤样病变(例如,宫颈上皮内瘤样病变(CIN));痘病毒(痘病毒科)诱导的病变(例如,传染性软疣(软疣痘)、羊痘疮(副痘))、或其组合。在一些实施方案中,受试者在用组合物治疗之后实现皮肤病变的改善或部分清除。在一些实施方案中,受试者在用组合物治疗的过程中实现皮肤病变的完全清除。在一些实施方案中,受试者在用组合物治疗的过程之后实现皮肤病变的完全清除。在一些实施方案中,病变在治疗过程之后继续改善和/或消退。在一些实施方案中,受试者可以实现对治疗位点周围或远处的病况和/或病变的改善或完全清除。不希望受理论束缚,据信用本文组合物治疗可以诱导对引起病况的病毒的局部免疫应答或全身免疫应答。
在一些实施方案中,治疗疣或疣相关病况的方法还包括在施用组合物之前清洁治疗位点的步骤。在一些实施方案中,清洁治疗位点的操作包括在施用组合物之前使治疗位点脱脂。在一些实施方案中,清洁治疗位点的操作包括在施用组合物之前向待治疗的皮肤施加至少70%w/w的2-丙醇。使治疗位点脱脂的操作可以包括将醇施加至皮肤上,如通过擦涂、按摩、放置、擦洗、磨蚀、擦拭、拭抹、或以另外的方式使醇与皮肤接触。
在一些实施方案中,治疗疣或疣相关病况的方法还包括为受试者的治疗位点清创的步骤。在一些实施方案中,清创操作可以包含机械、化学或物理磨蚀、消融、薄化、刮除、破坏、去除、切除、或以另外的方式扰乱待治疗的皮肤或病变的表面(包含减小病变的厚度、和/或减小病变的体积)。在一些实施方案中,清创的步骤在向治疗位点施用本文实施方案的组合物之前、之后和/或同时。
在一些实施方案中,醇可以选自伯醇、仲醇、叔醇、或其组合。醇可以选自甲醇、乙醇、丁醇、1-丙醇、戊醇、己醇、辛醇,壬醇、癸醇、2-丁醇、2-丙醇、2-戊醇、2-己醇、苄醇、其异构体、或其组合。在一些实施方案中,使皮肤脱脂的操作可以包括将另一种已知的脱脂剂施加到皮肤上(如将乙酸乙酯、乙酸丁酯等施加到皮肤上),如通过擦涂、按摩、放置、擦洗、磨蚀、擦拭、拭抹、或以另外的方式使皮肤与剂接触。在一些实施方案中,清洁皮肤的操作包括向待治疗的皮肤或皮肤病变施加抗菌溶液。在一些实施方案中,抗菌剂是聚维酮、碘、氯己定、洗涤剂、肥皂等。
一些实施方案涉及治疗疣的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,疣可以选自疣、寻常疣、复发性疣、持续性疣、丝状疣、生殖器疣、外生殖器疣、甲周疣、甲下疣、跖疣、镶嵌疣、顽固性疣、初治疣、掌跖疣、扁平疣、疣状表皮发育不良相关疣、肛门生殖器疣、尖锐湿疣、宫颈非典型增生或瘤样病变(例如,宫颈上皮内瘤样病变(CIN))、或其组合。在一些实施方案中,组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括多达约50%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括多达约45%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括醇和多达约50%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括醇和多达约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,组合物包括醇和大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,醇是2-丙醇。在一些实施方案中,醇是大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约25%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约32.5%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括大于40%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约41%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约42%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约43%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约44%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约45%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约46%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约47%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约48%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括约49%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢和2-丙醇。
在一些实施方案中,可以使用本文所描述的治疗方法中的任何一种治疗疣。一些实施方案涉及改善疣的外观的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及缓和(例如,缩小、在尺寸上减小、和/或在高度上减小)疣的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,疣是初治的。在一些实施方案中,可以使用本文所描述的治疗方法中的任何一种治疗初治疣。一些实施方案涉及改善初治疣的外观的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及改善初治疣的外观的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及缓和初治疣(例如,缩小、在尺寸上减小、和/或在高度上减小)初治疣的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,疣不是初治疣或者是顽固性疣。顽固性疣可以包含对其他疗法有抗性或已经使其他疗法失效或已经对其他疗法部分响应的疣、难以治疗的疣、或难以治疗或已知对治疗具有较低响应或具有较高复发率的解剖位置中的疣。在一些实施方案中,顽固性疣可以包含跖疣、甲周疣、甲下疣等。在一些实施方案中,顽固性疣可以位于任何身体表面。在一些实施方案中,可以使用本文所描述的治疗方法中的任何一种治疗顽固性疣。一些实施方案涉及改善顽固性疣的外观的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及改善顽固性疣的外观的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及缓和(例如,缩小、在尺寸上减小、和/或在高度上减小)顽固性疣的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,受试者在用组合物治疗之后实现病况的改善或部分清除。在一些实施方案中,受试者在用组合物治疗之后实现疣的完全清除。在一些实施方案中,受试者在用组合物治疗之后达到清除或轻度的医师疣评估分数。在一些实施方案中,受试者在用组合物治疗之后实现在医师疣评估分数方面至少一个序数的降低。在一些实施方案中,受试者在用组合物治疗之后实现在医师疣评估分数方面至少两个序数的降低。在一些实施方案中,受试者在用组合物治疗之后实现在医师疣评估分数方面的至少三个序数的降低。
一些实施方案涉及治疗人乳头瘤病毒诱导的病变的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及治疗痘病毒诱导的病变的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。一些实施方案涉及治疗传染性软疣的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,受试者在用组合物治疗之后实现病况的改善或部分清除。在一些实施方案中,受试者在用组合物治疗之后实现病况的完全清除。在一些实施方案中,治疗传染性软疣的方法包括向有需要的受试者施用本文实施方案的组合物,其中过氧化氢的量为约23%w/w至约70%w/w。
本文的一些实施方案涉及治疗皮肤病况的方法,所述方法包括(i)局部施用第一剂量的本文实施方案的组合物;以及(ii)局部施用一个或更多个后续剂量的组合物。在一些实施方案中,第一剂量和一个或更多个后续剂量的施加包括一个施加期。在一些实施方案中,后续剂量在第一剂量的施用之后立即被施用。在一些实施方案中,后续剂量在第一剂量之后至少约0.5分钟被施用。在一些实施方案中,后续剂量在第一剂量之后至少约1分钟、至少约1.5分钟、至少约2分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约25分钟、至少约30分钟、或至少1小时被施用。在一些实施方案中,在每个施加期中可以存在一个后续剂量、两个后续剂量、三个后续剂量、四个后续剂量、五个后续剂量、六个后续剂量、七个后续剂量、八个后续剂量、九个后续剂量、或十个后续剂量。每个随后的后续剂量可以在前一剂量的施用之后立即被施用,在前一剂量之后至少约1分钟、至少约1.5分钟、至少约2分钟、至少约5分钟、至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约25分钟、至少约30分钟、或至少1小时被施用。
在一些实施方案中,局部用组合物可以以有效剂量被施用。在一些实施方案中,有效剂量可以是从约0.0025毫升至约3毫升的本文实施方案的组合物(包含约0.0025毫升、约0.01毫升、约0.025毫升、约0.04毫升、约0.05毫升、约0.075毫升、约0.1毫升、约0.12毫升、约0.15毫升、约0.16毫升、约0.5毫升、约1毫升、约1.5毫升、约2毫升、约2.5毫升、约3毫升、4毫升、5毫升、10毫升、12毫升、其组合、或对病变具有临床效果的任何量)。在一些实施方案中,有效剂量与病变的尺寸成正比。在一些实施方案中,组合物的有效剂量小于每处病变约0.12毫升。在一些实施方案中,有效剂量可以为约0.2毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.01毫升至约3毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.01毫升至约2毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.01毫升至约1毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.01毫升至约0.5毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.01毫升至约0.4毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.01毫升至约0.3毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.01毫升至约0.2毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.02毫升至约3毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.02毫升至约2毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.02毫升至约1毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.02毫升至约0.5毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.02毫升至约0.4毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.02毫升至约0.3毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约0.02毫升至约0.2毫升的本文实施方案的组合物。
在一些实施方案中,局部施用第一剂量和后续剂量包括将组合物按摩到皮肤内,每个剂量按摩至少约5秒、至少约10秒、至少约15秒、至少约20秒、至少约25秒、至少约30秒、至少约35秒、至少约40秒、至少约45秒、至少约50秒、至少约55秒、至少约1分钟、至少约2分钟、至少约3分钟、至少约4分钟、或至少约5分钟、至少约10分钟、至少约15分钟、至少约20分钟、至少约25分钟、或至少约30分钟。在一些实施方案中,组合物为溶液。在一些实施方案中,组合物为凝胶。在一些实施方案中,按摩包含擦涂入、推拿、揉捏、按压、或以另外的方式“操纵”组合物进入皮肤。在一些实施方案中,用施加器施加组合物并且按摩到皮肤内。在一些实施方案中,在每个施加期内施加组合物并且按摩至少1次、至少2次、至少3次、至少4次、至少5次、至少6次、至少7次、至少8次、至少9次、或至少10次进入皮肤内。在一些实施方案中,施用组合物的施加期可以每天一次、每天两次、每周一次、每周两次、每周三次、每隔一天一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每六个月一次、或者按包装或医师指导被重复,以实现期望的临床结果。
在一些实施方案中,组合物由健康护理提供者施用。在一些实施方案中,组合物在健康护理环境下被施用。在一些实施方案中,组合物由有需要的受试者自我施用。在一些实施方案中,组合物由受试者的护理者施用。如本文所使用的,健康护理提供者可以包含医生、护士、医师助理、执业护士、医疗助理、或在医生办公室、医院或诊所工作的任何专业人员。如本文所使用的,健康护理环境指医生办公室、医院、非卧床医疗站、或诊所。受试者的护理者可以包含父母、护士、朋友、家庭成员、医疗专业人员、或协助向有需要的受试者施用组合物的任何人。
在一些实施方案中,方法还包括在初始治疗之后由健康护理提供者向受试者局部施用如以上实施方案中所描述的包括过氧化氢和醇的第二组合物。在一些实施方案中,第二组合物是家用组合物。在一些实施方案中,第二组合物可作为非处方药获得。在一些实施方案中,第二组合物是可通过处方获得的。在一些实施方案中,第二组合物可以包括浓度低于向受试者施用的初始治疗的过氧化氢。在一些实施方案中,第二组合物可以包括浓度与向受试者施用的初始治疗相同的过氧化氢。在一些实施方案中,第二组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢和醇。在一些实施方案中,第二组合物包括约45%w/w的过氧化氢和醇。在一些实施方案中,第二组合物包括大于40%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,第二组合物包括大于40%w/w至约60%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,第二组合物包括约45%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,第二组合物包括约50%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,第二组合物包括约54%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,第二组合物包括约55%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,第二组合物包括约59%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,第二组合物包括约40%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,第二组合物包括约35%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,第二组合物包括约32.5%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,第二组合物包括约25%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,第二组合物中的过氧化氢的量可以为约0.5%w/w、约5%w/w、约10%w/w、约15%w/w、约20%w/w、约23.5%w/w、约25%w/w、约30%w/w、约32.5%w/w、约35%w/w、约40%w/w、约41%w/w、约42%w/w、约43%w/w、约44%w/w、约45%w/w、约46%w/w、约47%w/w、约48%w/w、约49%w/w、约50%w/w、约51%w/w、约52%w/w、约53%w/w、约54%w/w、约55%w/w、约56%w/w、约57%w/w、约58%w/w、约59%w/w、约60%w/w、约65%w/w、约70%w/w、或这些值中的任何两个的范围。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。在一些实施方案中,第二组合物可以由受试者自我施用。在一些实施方案中,可以在初始治疗之后至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、或以维持临床效果或直至病变被清除所需的间隔由健康护理专业人员施用第二组合物。在一些实施方案中,第二组合物可以每天一次、每天两次、每周一次、每周两次、每隔一天、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每六个月一次、或按包装或医师指导被施用,以实现期望的临床结果。
本文的一些实施方案涉及在受试者中治疗皮肤病况的方法,所述方法包括向受试者局部施用如上所描述的包括过氧化氢和醇的家用组合物。在一些实施方案中,家用组合物可作为非处方药获得。在一些实施方案中,家用组合物是可通过处方获得的。在一些实施方案中,家用组合物包括多达约60%w/w的过氧化氢和醇。在一些实施方案中,家用组合物包括约60%w/w的过氧化氢和醇。在一些实施方案中,家用组合物包括约50%w/w的过氧化氢和醇。在一些实施方案中,家用组合物包括约55%w/w的过氧化氢和醇。在一些实施方案中,家用组合物包括约45%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,家用组合物包括约40%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,家用组合物包括约35%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,家用组合物包括约32.5%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,家用组合物包括约25%w/w的过氧化氢和5%w/w的醇。在一些实施方案中,醇为2-丙醇。这样的家用组合物可以在就诊于健康护理专业人员后施用。在一些实施方案中,家用组合物可以在初始治疗后由健康照护专业人员施用。在一些实施方案中,家用组合物可以包括浓度低于向受试者施用的初始治疗的过氧化氢。在一些实施方案中,家用组合物可以包括浓度与向受试者施用的初始治疗相同的过氧化氢。家用组合物可以由受试者自我施用。在一些实施方案中,可以在初始治疗之后至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周由健康护理专业人员施用家用组合物。在一些实施方案中,家用组合物可以每天一次、每天两次、每周一次、每周两次,每隔一天、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每六个月一次、或按包装或医师指导被施用,以实现临床期望的结果。在一些实施方案中,家用组合物可以被施用一天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周的时期、或者按包装或医师指导的任何持续时间,以实现临床期望的结果。
本文的实施方案还涵盖用于施用本文实施方案的过氧化氢组合物的装置(参见,例如,图12-16和相关说明)。在一些实施方案中,可以使用本领域已知的任何局部施加器施用如本文实施方案中所描述的包括过氧化氢和醇的组合物。在一些实施方案中,可以使用海绵、拭子、泡沫头棒(foam tipped stick)、棉球、刷子、织造织物或非织造织物、纱布卷、纱布、笔、手套等施用如本文实施方案中所描述的包括过氧化氢和醇的组合物。在一些实施方案中,施加器可以经由植绒、吸收性、和/或足够牢固以向病变施加压力的尖端分配本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,施加器是烧结聚合物尖端施加器。在一些实施方案中,施加器耐高浓度过氧化物溶液、与高浓度过氧化物溶液相容、或者对高浓度过氧化物溶液是惰性的。在一些实施方案中,施加器能够以可控速率分配溶液,以便帮助将活性剂限制到感兴趣的病变并且不伤害周围的正常皮肤。在一些实施方案中,可以使用在隔室内具有过氧化氢溶液的装置施用溶液,所述装置在需要时将溶液分配到施加器尖端或通过施加器尖端分配溶液。在一些实施方案中,施加器可以包括被设计以在组合物施用之前、之后或施用时磨蚀皮肤病变或治疗位点的材料。在一些实施方案中,施加器是雌鹿脚施加器(doefooted applicator)。在一些实施方案中,施加器是植绒雌鹿脚施加器。在一些实施方案中,植绒雌鹿脚施加器由HDPE(高密度聚乙烯)、尼龙和粘合剂组成。在一些实施方案中,溶液每天一次、每天两次、每周一次、每周两次、每周三次、每隔一天一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、或按包装或医师或提供者指导被施加,以实现期望的临床结果。
在一些实施方案中,治疗皮肤病况的方法包括施用本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,施用本文实施方案的组合物的操作包括使治疗位点与施加器的尖端接触,其中施加器包括有组合物设置于其中的合适的容器。在一些实施方案中,施用本文实施方案的组合物的操作包括使治疗位点与施加器的尖端接触,其中施加器包括有局部用组合物设置于其中的易碎安瓿、有易碎安瓿布置于其中的施加器主体、与施加器主体流体连通的施加器毂、布置于施加器毂的近端的尖端、以及布置于易碎安瓿与尖端之间的过滤器。在一些实施方案中,施用局部用组合物的操作包括通过改变施加到施加器主体外部表面的挤压力来控制离开尖端的局部用组合物的流速。在一些实施方案中,施用局部用组合物的操作包括使尖端与皮肤病况的靶标病变接触,借此局部用组合物通过尖端被分配到靶标病变上。在一些实施方案中,施用局部用组合物的操作还包括向布置于施加器主体外表面上的压力区域施加压力,使易碎安瓿破裂。在一些实施方案中,施用局部用组合物的操作包括使易碎安瓿破裂并且通过尖端释放局部用组合物;以及使尖端与皮肤病况的靶标病变接触。
本文的一些实施方案涉及用于治疗皮肤病况的试剂盒,所述试剂盒包括容器和使用说明书,所述容器包括具有过氧化氢的隔室、具有2-丙醇的隔室。本文的一些实施方案涉及用于治疗皮肤病况的试剂盒,所述试剂盒包括容器和使用说明书,所述容器包括过氧化氢和2-丙醇。一些实施方案涉及用于治疗皮肤病况的试剂盒,所述试剂盒包括容器和使用说明书,所述容器包括过氧化氢和2-丙醇。在一些实施方案中,试剂盒还包括施加器。在一些实施方案中,试剂盒可以包含两个或更多个施加器。例如,在一些实施方案中,在存在超过一个待治疗病变的情况下(例如,在非处方试剂盒或用于由医师多次施用的试剂盒中)或者如果试剂盒还包含用于多次施加的组合物的家用制剂的情况下,试剂盒可以含有许多施加器。在一些实施方案中,试剂盒可以包括带有具有过氧化氢溶液和醇的易碎玻璃安瓿的施加器。在一些实施方案中,试剂盒可以包括带有具有过氧化氢溶液的易碎玻璃安瓿的施加器,其中施加器还在施加器主体中包括具有醇(如(但不限于)2-丙醇)的隔室。在一些实施方案中,施加器还可以包含具有胶凝剂的隔室。在一些实施方案中,试剂盒可以包括两个或更多个局部用过氧化氢制剂的容器。在一些实施方案中,两个或更多个局部用过氧化氢制剂的容器可以包括相同过氧化氢浓度的过氧化氢制剂。在一些实施方案中,两个或更多个局部用过氧化氢制剂的容器可以包括不同过氧化氢浓度的过氧化氢制剂。例如,在一些实施方案中,试剂盒可以包括用于由医师在办公室中施用的包括大于40%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的容器、以及用于患者带回家以随后向靶位点施加的不同浓度(例如,较稀浓度)的过氧化氢的其他容器。在一些实施方案中,试剂盒可以包含两个或更多个带有多个施加器的局部用过氧化氢制剂的一次性容器。在一些实施方案中,试剂盒可以包含容器,所述容器具有带有多个施加器的局部用过氧化氢制剂的多剂量容器。皮肤病况可以为病毒诱导的或非病毒诱导的皮肤生长或增生。在一些实施方案中,皮肤病况可以选自人乳头瘤病毒诱导的病变,例如,疣、寻常疣、掌跖疣、扁平疣、复发性疣、丝状疣、外生殖器疣、生殖器疣、顽固性疣、初治疣、疣状表皮发育不良相关疣、肛门生殖器疣、尖锐湿疣、宫颈非典型增生或瘤样病变(例如,宫颈上皮内瘤样病变(CIN));痘病毒诱导的病变(例如,传染性软疣或羊痘疮)、或其组合病变。在一些实施方案中,施加器可以选自海绵、拭子、泡沫头棒、棉球、刷子、织造织物或非织造织物、纱布卷、纱布、笔等。在一些实施方案中,施加器是植绒、吸收性、和/或足够牢固的以向病变施加压力。在一些实施方案中,施加器是烧结聚合物尖端施加器。在一些实施方案中,施加器耐高浓度过氧化物溶液、与高浓度过氧化物溶液相容、或对高浓度过氧化物溶液是惰性的。在一些实施方案中,施加器能够以可控速率分配溶液,以便帮助将活性剂限制到感兴趣的病变并且不伤害周围的正常皮肤。在一些实施方案中,可以使用在隔室中具有过氧化氢溶液的装置施用溶液,所述装置在需要时将溶液分配到施加器尖端或通过施加器尖端分配溶液。在一些实施方案中,施加器可以包括被设计以在组合物施用之前或施用时磨蚀皮肤病变或治疗位点或者为皮肤病变或治疗位点清创的材料或特征。在一些实施方案中,施加器具有材料或特征,以机械地或物理地增强过氧化氢向病变内的渗透或者以另外的方式增强组合物的治疗功效。在一些实施方案中,施加器的材料或特征被设计以在施用局部用组合物之前对受试者的治疗位点进行打磨、锉、刮除、磨蚀或清创。
在一些实施方案中,施加器是雌鹿脚施加器。在一些实施方案中,施加器是植绒雌鹿脚施加器。在一些实施方案中,植绒雌鹿脚施加器由HDPE(高密度聚乙烯)、LDPE(低密度聚乙烯)、尼龙、粘合剂、或其任何组合组成。在一些实施方案中,容器可以选自小瓶、安瓿、罐、瓶、药管、注射器、或用于储存液体的任何其他容器。在一些实施方案中,隔室可以选自小瓶、管、安瓿、罐、瓶、药管、注射器、或用于储存液体的任何其他容器。在一些实施方案中,容器可以是玻璃、硼硅玻璃、I型硼硅玻璃、有色玻璃或其他避光玻璃、琥珀色玻璃、琥珀色I型硼硅玻璃、HDPE、硅酮、ABS(丙烯腈丁二烯苯乙烯)、或其他兼容性聚合物或材料。在一些实施方案中,试剂盒可以包含有过氧化氢溶液和醇设置于其中的玻璃小瓶或玻璃瓶。在一些实施方案中,玻璃小瓶或玻璃瓶可以包含琥珀色玻璃小瓶或琥珀色玻璃瓶。在一些实施方案中,试剂盒可以包括有过氧化氢溶液和醇设置于其中的至少部分由HDPE形成的小瓶或瓶。在一些实施方案中,容器可以由与过氧化物具有低反应性的材料形成。在一些实施方案中,隔室可以包含与过氧化物具有低反应性的材料。在一些实施方案中,过氧化氢是稳定化的过氧化氢。在一些实施方案中,试剂盒的一个或更多个容器中的过氧化氢可以为本文所描述的任何实施方案的量,所述量包含,例如,大于40%w/w、约45%w/w、约50%w/w、约54%w/w、约55%w/w、约59%w/w、约60%w/w。在一些实施方案中,醇(如(但不限于)2-丙醇)的量小于约25%w/w(包含,例如,约5%w/w或约2.5%w/w)。在一些实施方案中,试剂盒可以供健康护理提供者使用。在一些实施方案中,试剂盒可以供有需要的受试者使用。在一些实施方案中,试剂盒仅可经处方获得。在一些实施方案中,试剂盒可作为非处方药获得,供有需要的受试者使用。
本文的一些实施方案涉及用于施用本文实施方案的组合物的装置。在一些实施方案中,装置可以包含施加器,所述施加器被配置以安全且有效地将本文实施方案的组合物递送至患者的靶标皮肤。本文的一些实施方案包含施加器,所述施加器被配置以储存和分配局部用组合物,所述局部用组合物包括选自苛性剂、不稳定剂或其组合的剂,所述施加器包括有局部用组合物设置于其中的易碎安瓿、有易碎安瓿布置于其中的施加器主体、与施加器主体流体连通的施加器毂、布置于施加器毂的近端的尖端、以及布置于易碎安瓿与尖端之间的过滤器。在一些实施方案中,局部用组合物包括从约40%w/w至约60%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,剂包括从约40%w/w的过氧化氢至约60%w/w的过氧化氢。在一些实施方案中,易碎安瓿还包含大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。在一些实施方案中,施加器主体还包括设置于其中的局部用组合物的附加成分,借此在施用局部用组合物之前,剂响应于易碎安瓿破裂从易碎安瓿中释放并且与施加器主体中的附加成分混合。在一些实施方案中,局部用组合物响应于易碎安瓿破裂从易碎安瓿中释放并且流动通过施加器主体、过滤器并且通过尖端离开施加器。在一些实施方案中,施加器还包含布置于施加器主体的外表面上的压力区域,以指示施加器主体的一部分施加压力使易碎安瓿破裂。
一些实施方案涉及被配置以储存和分配局部用组合物的施加器,所述局部用组合物包括从约25%w/w至约60%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇,所述施加器包括有局部用组合物设置于其中的易碎安瓿、有易碎安瓿布置于其中的施加器主体、与施加器主体流体连通的施加器毂、布置于施加器毂的近端的尖端、以及布置于易碎安瓿与尖端之间的过滤器。在一些实施方案中,易碎安瓿由玻璃、塑料、硼硅玻璃、1型硼硅玻璃和有色玻璃中的至少一种形成。在一些实施方案中,施加器主体由聚丙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚氯乙烯、聚乙烯、或其组合形成。在一些实施方案中,过滤器被配置以防止破裂的易碎安瓿的碎片通过并且允许局部用组合物流动通过。在一些实施方案中,过滤器由聚丙烯、高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、陶瓷材料、泡沫材料、砂、硅藻土和纸纤维中的至少一种形成。
一些实施方案涉及治疗皮肤病况的方法,所述方法包括使用施加器施用包括多达约60%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇的局部用组合物,所述施加器包括有局部用组合物设置于其中的易碎安瓿、有易碎安瓿布置于其中的施加器主体、与施加器主体流体连通的施加器毂、布置于施加器毂的近端的尖端、以及布置于易碎安瓿与尖端之间的过滤器。在一些实施方案中,施用局部用组合物的操作包括向施加器主体的外表面施加挤压力以分配组合物。在一些实施方案中,施用局部用组合物的操作包括使尖端与皮肤病况的靶标病变接触,借此局部用组合物通过尖端分配到靶标病变。在一些实施方案中,施用局部用组合物的操作还包括向布置于施加器主体外表面上的压力区域施加压力,使易碎安瓿破裂。在一些实施方案中,施用局部用组合物的操作包括使易碎安瓿破裂并且通过尖端释放局部用组合物;以及使尖端与皮肤病况的靶标病变接触。
在一些实施方案中,施加器可以包含布置于施加器主体内的被配置以储存本文实施方案的组合物的易碎安瓿。在一些实施方案中,安瓿可以由玻璃或其他类似的易碎材料(如硼硅玻璃)形成。在一些实施方案中,施加器主体可以由各种柔性材料形成,所述柔性材料包含(但不限于)高密度聚乙烯(HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)或其各种组合或掺和物。在一些实施方案中,可以通过在施加器主体上在朝向安瓿的方向上施加足以使安瓿裂开的手动压力(例如,“挤压”),使本文实施方案的组合物从安瓿中释放。在一些实施方案中,从安瓿中释放的本文实施方案的组合物可以流动通过过滤器,所述过滤器被配置以过滤来自破碎的安瓿的玻璃碎片,同时允许本文实施方案的组合物流动通过所述过滤器。在一些实施方案中,施加器的至少一个部分可以包含疏水性材料,如过滤器和/或尖端。在一些实施方案中,疏水性材料由聚酯或共聚酯聚合物、丙烯酸类、改性丙烯酸类(例如,变性聚丙烯腈)、聚丙烯、聚乙烯、或其组合或混合物组成。疏水性材料的非限制性实例还可以包括包含硅烷、烷基硅烷、氟烷基硅烷、硅酮、其组合、及其衍生物的材料,涂覆有硅烷、烷基硅烷、氟烷基硅烷、硅酮、其组合、及其衍生物的材料,和/或经硅烷、烷基硅烷、氟烷基硅烷、硅酮、其组合、及其衍生物改性的材料。在一些实施方案中,施加器的疏水性部分可以起作用以阻止、降低、限制、防止和/或基本上防止已经从安瓿中释放的本文实施方案的组合物流动通过施加器的多个部分和/或离开施加器的尖端。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可以流动通过过滤器并且经由施加器尖端离开施加器以在患者的皮肤上施加。在一些实施方案中,尖端可以包含由各种化学相容性和非反应性材料的细丝(如尼龙)形成的植绒部分。
图11描绘根据第一实施方案配置的说明性施加器。如图11中所示,施加器1200可以包含施加器主体1205。在一些实施方案中,施加器管1205可以在其远端被端盖1215封闭。在一些实施方案中,施加器主体1205和/或端盖1215可以由各种柔性材料(包含(但不限于)柔性聚合物材料)形成。柔性聚合物材料的非限制性实例可以包含聚丙烯(PP)、高密度聚乙烯(HDPE)或低密度聚乙烯(LDPE)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、其衍生物、及其任何组合。在一些实施方案中,施加器主体1205可以具有大致纵向的形状。在一些实施方案中,施加器主体1205可以具有大致圆柱体的形状。根据一些实施方案,施加器主体1205可以具有各种长度,所述长度包含约80毫米、约90毫米、约98毫米、约99毫米、约100毫米、约110毫米、约120毫米、约130毫米、约140毫米、约150毫米、约80毫米至约100毫米、约80毫米至约150毫米、约90毫米至约100毫米、约100毫米至约120毫米、约100毫米至约150毫米、以及这些值中任意之间的任何值或范围(包含端点)。根据一些实施方案,施加器主体1205可以具有各种外部尺度,所述尺度包含约5毫米、约7毫米、约9毫米、约10毫米、约12毫米、约15毫米、约18毫米、约20毫米、约5毫米至约7毫米、约5毫米至约10毫米、约7毫米至约10毫米、约9毫米至约15毫米、约10毫米至约15毫米、约5毫米至约20毫米、约10毫米至约20毫米、以及这些值中任意之间的任何值或范围(包含端点)。
在一些实施方案中,被配置为储存本文实施方案的组合物的安瓿1210可以被布置于施加器主体1205内形成的腔中。在一些实施方案中,安瓿1210可以是易碎的,例如,被配置以响应于对其施加足够的压力而粉碎、碎片化、破裂、破碎、或以另外的方式裂开。例如,可以手动施加足够的压力,如,通过人手(例如,通过挤压或按压)在施加器主体1205上在朝向安瓿1210的方向上在安瓿所定位的施加器主体的区域施加力。以这种方式,向施加器主体1205施加的力可以转移到安瓿1210并且安瓿可以响应于对其施加足够的力而裂开。在一些实施方案中,安瓿1210可以由各种易碎材料(包含玻璃、塑料、聚合物材料、硼硅玻璃、I型硼硅玻璃、有色玻璃、及其任何组合)形成。在一些实施方案中,安瓿1210可以包含一个或更多个弱化区域,以便利安瓿1210破裂。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可以为苛性的和/或可以与施加器1200的材料或环境反应。在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可以被降解或者以另外的方式被污染物和/或与环境的接触影响。因此,使用一个或更多个安瓿1210储存本文实施方案的组合物可以保护施加器1200材料和/或本文实施方案的组合物免于降解,直至其从安瓿中释放。通过使用安瓿1210,除了别的以外,施加器1200可以允许安全且稳定地储存本文实施方案的组合物和其他组分,直至需要递送。
储存在安瓿1210内的本文实施方案的组合物可以响应于安瓿1210的破碎在施加器主体1205内释放。安瓿1210可以被配置以容纳各种体积的本文实施方案的组合物,所述体积包含约0.1毫升、约0.2毫升、约0.5毫升、约1毫升、约1.5毫升、约2毫升、约2.4毫升、约3毫升、约3.2毫升、约4毫升、约5毫升、约10毫升、约20毫升、约30毫升、约50毫升、约100毫升、约500毫升、约0.1毫升至约3毫升、约0.1毫升至约4毫升、约0.1毫升至约5毫升、约0.1毫升至约10毫升、约0.1毫升至约100毫升、约0.1毫升至约500毫升、约1毫升至约3毫升、约1毫升至约4毫升、约1毫升至约5毫升、约1毫升至约100毫升、约1毫升至约500毫升、约2毫升至约3毫升、约2毫升至约4毫升、约2毫升至约5毫升、约2毫升至约10毫升、约3毫升至约4毫升、约3毫升至约5毫升、约3毫升至约10毫升、约3毫升至约100毫升、约4毫升至约5毫升、约4毫升至约10毫升、约4毫升至约100毫升、约5毫升至约10毫升、约5毫升至约100毫升、约100毫升至约500毫升、以及这些值中任意之间的任何值或范围(包含端点)。在一些实施方案中,安瓿1210可以被配置以容纳有效剂量的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,安瓿1210可以被配置以容纳足以治疗单个靶病变或皮肤区域的有效剂量的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,安瓿1210可以被配置以容纳足以治疗多个靶病变或皮肤区域的有效剂量的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以是从约0.0025毫升至约3毫升的本文实施方案的组合物,包含约0.0025毫升、约0.01毫升、约0.025毫升、约0.05毫升、约0.075毫升、约0.1毫升、约0.15毫升、约0.5毫升、约1毫升、约1.5毫升、约2毫米、约2.5毫升、约3毫升、其组合、或对病变具有临床效果的任何量。在一些实施方案中,有效剂量与病变的尺寸成正比。在一些实施方案中,组合物的有效剂量小于每处病变约0.1毫升。在一些实施方案中,有效剂量可以为约3毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约2毫升至约3毫升的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,有效剂量可以为从约2毫升至约5毫升的本文实施方案的组合物。
虽然图11中仅描绘了一个安瓿1210,但实施方案不受这样的限制,因为施加器1200可以包含多个安瓿。例如,施加器1200可以包含用于多个剂量的本文实施方案的组合物的多个安瓿1210。在另一种情况下,施加器1200可以包含多个容置不同组合物的安瓿1210。在一些实施方案中,施加器1200可以包含容置第一组合物(例如,胶凝剂、过氧化氢)的隔室(未示出)和一个或更多个容置一种或更多种第二组合物(例如,2-丙醇、本文实施方案的组合物)的安瓿1210。例如,一个或更多个壁可以将施加器主体分隔成一个或更多个隔室部分。在一些实施方案中,隔室或其部分(例如,在施加器主体1205内形成隔室的壁部分)可以通过向隔室施加足够的力而破碎。在一些实施方案中,可以将一种或更多种第一组合物设置于施加器主体1205内,使得设置于一个或更多个安瓿1210和/或一个或更多个隔室内的一种或更多种第二组合物可以响应于一种或更多种第二组合物的释放而接触一种或更多种第二组合物。第一组合物的非限制性实例可以包含醇(例如,2-丙醇)或胶凝剂,并且第二组合物的非限制性实例可以包含苛性制剂(如过氧化氢溶液)。在一些实施方案中,各种组合物(例如,一种或更多种第一组合物和一种或更多种第二组合物)可以在其施加之前或同时混合在一起。
在一些实施方案中,施加器毂1225可以在施加器1200的近端处与施加器主体1205流体连通。施加器毂1225可以被配置以响应于本文实施方案的组合物从安瓿1210的释放而接收从施加器主体1205流出的本文实施方案的组合物。在一些实施方案中,施加器毂1225的至少一部分可以被布置于施加器主体1205内。在一些实施方案中,施加器毂1225可以固定附连到施加器主体1205,如通过使用粘合剂、摩擦配合、压入配合、螺纹配合等。在一些实施方案中,施加器毂1225的外部部分可以固定附连到施加器主体1205的近端的内部部分。在一些实施方案中,施加器毂1225可以通过摩擦配合、粘合剂、螺纹配合等与施加器主体1205形成气密性密封部。在一些实施方案中,施加器毂1225可以由聚合物材料(包含(不限于)PE、PP、HDPE和LDPE)形成。在一些实施方案中,保护盖1235可以被配置以将施加器毂1225封闭在施加器1200的近端。
在一些实施方案中,过滤器1220可以布置于施加器1200内介于安瓿1210与施加器1200的近端之间。在一些实施方案中,过滤器1220可以布置于施加器毂1225的面向安瓿1210的远端部分内。过滤器1220可以被配置以过滤掉破碎的安瓿1210的碎块,同时允许本文实施方案的组合物流动通过所述过滤器。过滤器1220可以由各种材料(包含能够将安瓿碎片从本文实施方案的组合物中过滤掉的任何材料)形成。过滤器1220材料的非限制性实例可以包含各种聚合物材料(PE、PP、HDPE、LDPE、聚苯乙烯(PS)、碳、泡沫材料、陶瓷、砂、硅藻土(DE)、纸纤维、及其任何组合)。在一些实施方案中,可以选择过滤器1220材料,以提供本文实施方案的组合物通过过滤器的特定流速。
在一些实施方案中,施加器1200可以包含布置于其近端部分的尖端1230。在一些实施方案中,尖端1230可以固定布置于施加器毂1225的中心孔内。尖端1230可以被配置以便利将本文实施方案的组合物施加到患者的皮肤上。在一些实施方案中,尖端1230可以由吸收性材料或基本上吸收性材料形成。在一些实施方案中,尖端1230可以被配置成烧结聚合物尖端。在一些实施方案中,尖端1230可以被配置成雌鹿脚尖端。在一些实施方案中,尖端1230可以被配置成植绒尖端,例如,所述植绒尖端可以包含植绒材料(包含(不限于)由各种材料的细丝形成的绒)和/或可以由植绒材料(包含(不限于)由各种材料的细丝形成的绒)形成。在一些实施方案中,植绒尖端可以通过将植绒材料粘贴到尖端1230上形成。在一些实施方案中,尖端1230可以由不与本文实施方案的组合物反应或在其它方面与本文实施方案的组合物化学相容的各种材料形成。在一些实施方案中,尖端1230可以由各种生物相容性材料形成。在一些实施方案中,尖端1230可以由各种材料形成,所述材料包含(不限于)纤维素、尼龙、人造丝、聚酯、其纤维、其植绒材料、及其任何组合。
在一些实施方案中,尖端1230可以如通过粘合剂、摩擦配合、螺纹配合、滑入或锁紧配合、压入配合等固定布置于施加器1200内(如施加器毂1225中)。在一些实施方案中,施加器1200可以被配置以在每次使用期间或每次使用之后允许更换尖端1230。在一些实施方案中,安瓿1210可以在施加器1200内更换。例如,操作者可以移除端盖1215,移除破碎的安瓿1210的碎片,并且插入带有本文实施方案的相同的和/或不同的组合物的新安瓿。以这种方式,施加器1200可以多次使用和/或用于治疗相同患者的多种皮肤病况(即,单独的病变、疣、或其他皮肤形成物)。在一些实施方案中,施加器1200可以为一次性施加器。在一些实施方案中,一次性施加器旨在在一次性使用之后被丢弃。
在一些实施方案中,本文实施方案的组合物可以从安瓿1210中释放并且流动通过施加器主体1205(包含其任何腔室)、过滤器1220、施加器毂1225,并且通过尖端1230离开施加器。在一些实施方案中,施加器主体1205和/或尖端1230可以被配置以允许操作者控制苛性制剂离开施加器1200的流动。在非限制性实例中,在本文实施方案的组合物已经从安瓿1210中释放之后,操作者可以通过在施加器主体1205上挤压、从而在其中产生足够的压力以迫使本文实施方案的组合物通过尖端1230流出来引发本文实施方案的组合物离开施加器1200的流动。在一些实施方案中,将尖端1230按压在患者皮肤上的操作可以产生毛细管作用,所述毛细管作用足以使已经从安瓿1210中释放并且与尖端接触的本文实施方案的组合物流动通过尖端并且离开施加器1200。在一些实施方案中,操作者可以通过改变用于挤压施加器主体1205的侧面和/或将尖端1230按压在患者的皮肤上的力的水平来控制流速。在一些实施方案中,施加器1200可以包含被配置以使本文实施方案的组合物从施加器分配的致动器(未示出)。
在一些实施方案中,施加器的至少一个部分可以包含疏水性材料,如过滤器1220和/或尖端1230。在一些实施方案中,疏水性材料由聚酯或共聚酯聚合物、丙烯酸类、改性丙烯酸类(例如,变性聚丙烯腈)、聚丙烯、聚乙烯、或其组合或混合物组成。在一些实施方案中,例如,过滤器可以包括聚丙烯和聚酯或共聚酯聚合物的掺和物。疏水性材料的非限制性实例还可以包括包含硅烷、烷基硅烷、氟烷基硅烷、硅酮、其组合、及其衍生物的材料,涂覆有硅烷、烷基硅烷、氟烷基硅烷、硅酮、其组合、及其衍生物的材料,和/或经硅烷、烷基硅烷、氟烷基硅烷、硅酮、其组合、及其衍生物改性的材料。在一些实施方案中,可以通过涂覆或以另外的方式在其中掺入疏水性材料来赋予根据本文所描述的一些实施方案用于形成施加器及其部分的材料以疏水性。在一些实施方案中,施加器的疏水性部分可以起作用以阻止、降低、防止、和/或基本上防止已经从安瓿中释放的本文实施方案的组合物流动通过施加器的多个部分和/或离开施加器的尖端。
在一些实施方案中,施加器1200可以被配置,使得从安瓿1210中释放的本文实施方案的组合物在无操作者向施加器施加压力(如通过挤压或以另外的方式向施加器主体1205施加力)的情况下不可以被动地从施加器1200分配。在一些实施方案中,对操作者动作(即,向施加器1200施加压力)的要求可以通过使用根据一些实施方案的疏水性材料来便利。在一些实施方案中,施加器1200可以被配置,使得可以在施加器主体1205内在从安瓿1210释放的一定体积的本文实施方案的组合物之后(例如,当施加器被取向在垂直、基本垂直或部分垂直的位置时)形成空隙。在一些实施方案中,空隙可以起真空的作用以阻止、降低、限制、防止、和/或基本上防止从安瓿1210中释放的本文实施方案的组合物离开施加器1200的流动。以这种方式,施加器1200的疏水性部分和/或施加器主体1205内形成的空隙可以起作用,以在本文实施方案的组合物已经从易碎安瓿1210中释放之后(包含当施加器处于有助于分配本文实施方案的组合物的位置(如垂直的位置或基本上垂直的位置)时)防止本文实施方案的组合物从施加器的渗漏。
施加器1200可以被配置以储存、分配和施加本文实施方案的组合物中的任何一种作为本文公开的病况中的任何一种的治疗方法的一部分。例如,施加器1200可以被配置以储存、分配和施加包括2-丙醇和多达约60%w/w的过氧化氢的局部用组合物。在一些实施方案中,局部用组合物可以为本文实施方案中所描述的任何组合物。
虽然本文所阐述的实施方案是用“包括”来描述的,但全部前述实施方案还包含仅由所列举的成分或步骤组成或基本上由所列举的成分和步骤组成的组合物和方法,以及不实质性影响组合物或方法的基本和新颖性质的可选地附加成分或步骤。
可以通过参考下列非限制性实施例进一步理解本公开和阐明所使用的方法和材料的实施方案。
实施例1
用包括40%w/w的过氧化氢(FMC/PeroxiChem“Super D”)和5%w/w的2-丙醇(Spectrum Chemical USP级)的溶液治疗56岁白人男性(Fitzpatrick 2型皮肤)脸颊上的寻常疣(瘊)。用70%w/w的2-丙醇清洁皮肤之后,使用植绒雌鹿脚形施加器向疣病变局部施加溶液。使用强力的压力和适于靶病变尺寸的施加技术,施加溶液大约20-30秒。大约1-2分钟之后,重复施加过程。重复此顺序直至已经进行了4次施加。过程期间没有疼痛或不适。在接下来的几天中,病变显示表面结痂和轻度红斑(发红)。治疗之后2周的随访显示瘊完全消退,无红斑并且无瘢痕形成或色素变化(色素沉着过多或色素沉着不足)迹象。治疗之后8周的随访显示无病变复发并且无不利美容后遗症。受试者对结果非常满意。
实施例2
以22个受试者进行随机、双盲、空白(vehicle)对照、平行组研究,以评估过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的40%w/w局部用溶液在向四肢上(非甲周或甲下)初治寻常疣每周一次施加(最多施加4次)时,与匹配的局部用空白溶液(solution vehicle)相比的有效性。治疗方案包含(1)通过用经70%w/w的2-丙醇润湿的拭子/擦擦涂来清洁靶疣;(2)用足以使靶疣被薄膜润湿的量的研究药物润湿提供的施加器;(3)使用强力的压力和圆周运动向靶疣施加研究药物大约10秒;(4)用干净的吸收性擦(或等同物)吸收过量的研究药物,以最小化对正常的周围皮肤的暴露;(5)每次施加之后在等待约20秒的时间段之后重复施加过程3次。在完成向靶疣的第三次研究药物施加之后,靶疣未被扰乱,直至全部可见反应(如果有的话)已经停止。大约10分钟之后,任何剩余的研究药物被吸收,并且靶疣是干燥的,而无需擦拭或擦涂。17个受试者完成全部四周的治疗。全部受试者对过程耐受良好,未报告不利事件,并且局部皮肤反应报告为无或轻度。虽然在此初步研究(4个周剂量)结束时无疣病变完全消退-但预期疣病变中的一些会显示改善,但是病变的完全治愈可能需要超过四次治疗(例如,多达10次或多达30次治疗或更多)-这是局部疣治疗常见的(例如,每天用非处方水杨酸治疗)或将需要比每周一次更加频繁的施加(例如,每周两次或每天一次)-证明了病变在统计学上显著的改善并且证实了概念验证。如通过依据就诊的平均疣改善评估分数(图7)和通过依据就诊的疣严重性评估分数自基线的平均变化(图8)所测量的,受试者在疣严重性方面显示统计学上显著的改善。下文表1描述了疣改善评估分数和疣严重性评估分数。
表1
实施例3
进行体外药物释放和体外皮肤渗透研究。使用50%w/w FMC/PeroxyChem“SuperD”稳定化的过氧化氢原液作为过氧化物源来制备十三种40%w/w的过氧化氢的制剂,具有不同的1-丙醇和2-丙醇水平以进行评估-如表2中所示。
表2
用13种制剂进行体外药物释放研究(基于SUPAC准则)。接收器流体是PBS,合成膜是硅酮(在初步适用性研究之后所选择的),并且取样体积为1mL,其中补充1mL。测量时间点为0min、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时和8小时。图1阐明了在施加全部制剂之后每单位面积释放的过氧化氢的平均累积量。图2和图3分别比较了含1-丙醇和2-丙醇的制剂之间的过氧化氢的释放,证明一般增加制剂中的1-丙醇或2-丙醇含量引起硅酮膜上释放的过氧化氢的量的增加。
虽然一般而言,相比于2-丙醇,在施加含有1-丙醇的制剂之后,释放更高量的过氧化氢(按w/w计),但是这种趋势在1-丙醇制剂中和醇浓度更高的制剂中最明显-从大约高于5%w/w的醇浓度开始-并且当醇浓度增加到10%w/w、15%w/w和20%w/w时,观察到达到大得多的程度。这种效果通过图4和图5阐明,图4显示对于不同浓度的1-丙醇和2-丙醇而言在0.5h和4h之间过氧化氢的稳态释放量,图5显示在含有5-20%w/w w/w水平的1-丙醇和2-丙醇的制剂之间过氧化氢稳态释放量的差异。对于含有1-丙醇的制剂而言,增加1-丙醇含量时过氧化氢的稳态释放量增加(0.5h至4h内),然而对于含有2-丙醇的制剂而言,过氧化氢的稳态释放量在测试的2-丙醇的浓度间似乎保持基本不变。
令人惊讶并且重要的是,揭示了在较低的醇浓度下(例如,低于大约5%w/w的醇),过氧化氢从1-丙醇制剂释放(0.5h-4h)的速率大于相应的2-丙醇制剂的这种效果,其中在较低的醇浓度(例如,<5%)下过氧化氢从2-丙醇制剂释放的速率大于过氧化氢从含有1-丙醇的制剂释放的速率。因此,在最期望的制剂的优选实施方案中待掺入的较低醇浓度范围中,因为最小化待添加的醇的浓度可以最小化引入过氧化物制剂中的潜在杂质,因此出乎意料地发现2-丙醇可以比1-丙醇更优选。不希望受理论束缚,似乎在较低2-丙醇浓度下的过氧化氢的释放速率将大于在较低1-丙醇浓度下的过氧化氢的释放速率。
实施例4
通过氧化还原电势测量进行的氧化评估:在t=0、1、6和24小时用皮肤和不用皮肤,对如表2中所总结的13种制备的40%w/w的过氧化氢制剂进行氧化评估(通过测量氧化还原电势)(进行n=3次重复)。图9中阐明了以上表2中总结的13种制剂中的每一种的氧化还原电势数据。
虽然对于含有小于5%w/w的丙醇的制剂,数据不是统计学上显著的,但是对于含有5%w/w至20%w/w的丙醇的制剂,当与2-丙醇相比时,测量到含有1-丙醇的制剂的更高(更加为正)的氧化还原电势。即,当1-丙醇以此浓度范围(即40%)掺入过氧化氢制剂中时,其将具有比2-丙醇掺入这些相同的过氧化氢制剂中时更大的氧化倾向。在存在皮肤的情况下观察到类似趋势,其中含有1-丙醇和2-丙醇的制剂之间的相对氧化还原电势被保持。图10中阐明了调查在有皮肤和无皮肤两者的情况下含有5%w/w 1-丙醇或2-丙醇的40%w/w的过氧化氢制剂的氧化还原电势的研究的数据。因此,虽然可能理论上预期仲醇(例如,2-丙醇)固有地在高浓度的过氧化氢中比伯醇较不稳定,但是事实上,这种出乎意料的结果证明了在这些实施方案中2-丙醇比1-丙醇更不大可能被氧化,并且将优选向这些溶液中掺入2-丙醇。
实施例5
在37℃(一式两份)使用Kruss张力计和Wilhelmy平板技术对来自表2的13种具有不同1-丙醇或2-丙醇浓度的40%w/w的过氧化氢制剂进行表面张力分析。使用去离子水校准系统显示在37℃1.0mN/m的文献值内的结果(约70mN/m)。每份样品具有30分钟运行时间,并且由最后10个读数的平均值计算结果。
在37±0.5℃使用±1.4%w/w的置信水平一式两份地进行样品分析。在获得的重复结果在此范围之外的情况下,进行第三次测试,并且使用2个最接近的独立结果计算报告结果。全部数据已经呈现于下文的表3中并且在图6中阐明。
表3
数据证明了,一般而言,掺入1-丙醇或2-丙醇减小被测试的过氧化氢制剂的表面张力,并且这种表面张力减小效果与添加的1-丙醇或2-丙醇的浓度大致成正比。理论上,从表面张力的观点来看,可能认为将任一种掺入本文公开的实施方案中都是有用的。
然而,1-丙醇对过氧化物制剂的表面张力降低的效果比2-丙醇对过氧化物制剂的表面张力降低的效果更强,使得在优选实施方案中含有1-丙醇的制剂将具有比相应的2-丙醇制剂低得多的表面张力,并且将更有可能散布出施加区域并且散布离病变处,散布到周围非病变皮肤上,从而减弱治疗剂的有效性并且用作皮肤中ADH的底物-导致刺激周围皮肤的增加的刺激、红斑和不利皮肤影响。在此说明性研究和实施例中采用40%w/w的过氧化氢,但是通过改变本文所描述的实施方案的其他过氧化氢组合物(例如,25%w/w、32.5%w/w、40%w/w、42.5%w/w的过氧化氢浓度)中醇(例如,2-丙醇)组分的浓度,可以容易地确定将产生最佳表面张力降低、实现期望的临床效果、并且最小化局部不利皮肤影响的风险的最佳醇浓度。
实施例6
使用稳定化的过氧化氢(Peroxal CGArkema,Inc.)和2-丙醇99%w/w(Spectrum Chemical,USP级)制备溶液,以制造包括40%w/w的稳定化的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的组合物以及包括25%w/w的稳定化的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的组合物。使溶液在I型琥珀色硼硅玻璃螺旋盖小瓶中处于稳定并且保持在25℃/60%w/w的相对湿度(RH);40℃/75%w/w RH;和5℃(冷藏)下。25%w/w的稳定化的H2O2/5%w/w的IPA溶液在40℃条件下在6个月时、以及在25℃条件和5℃条件下在24个月时保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,“ICH Harmonised Tripartite Guideline:Stability Testingof New Drug Substances and Products Q1A(R2)”,“符合规格”)。40%w/w的稳定化的H2O2/5%w/w的IPA溶液在40℃条件下在6个月时、在25℃条件和5℃条件下在24个月时保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,“ICH Harmonised TripartiteGuideline:Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2)”,“符合规格”)。
实施例7
使用稳定化的过氧化氢(Peroxal CG Arkema,Inc.)和2-丙醇99%w/w(Spectrum Chemical,USP级)制备溶液,以制造包括40%w/w的稳定化的过氧化氢和15%w/w的2-丙醇的组合物以及包括25%w/w的稳定化的过氧化氢和15%w/w的2-丙醇的组合物。使溶液在I型琥珀色硼硅玻璃螺旋盖小瓶中处于稳定并且保持在25℃/60%w/w的相对湿度(RH);40℃/75%w/w RH;和5℃(冷藏)下。25%w/w的稳定化的H2O2/15%w/w的IPA溶液在40℃条件下在6个月时、以及在5℃条件和25℃条件下在24个月时保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,“ICH Harmonised Tripartite Guideline:StabilityTesting of New Drug Substances and Products Q1A(R2)”,“符合规格”)。40%w/w的稳定化的H2O2/15%w/w的IPA溶液在40℃条件下在6个月时、以及在5℃条件和25℃条件下在24个月时保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,“ICH HarmonisedTripartite Guideline:Stability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1A(R2)”,“符合规格”)。
实施例8
使用稳定化的过氧化氢(FMC/PeroxyChem“Super D 50%”(FMC/PeroxyChem))和2-丙醇99%w/w(Spectrum Chemical,USP级)制备溶液,以制造包括45%w/w的稳定化的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的组合物。使溶液在稳定箱中在1型琥珀色硼硅玻璃小瓶中处于稳定并且保持在25℃/60%w/w的相对湿度(RH);40℃/75%w/w RH;和5℃(冷藏)下。45%w/w的稳定化的H2O2/5%w/w的IPA溶液在40℃条件下在6个月时、以及在5℃条件和25℃条件下在12个月时保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,“ICH HarmonisedTripartite Guideline:Stability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1A(R2)”,“符合规格”)。
实施例9
使用稳定化的过氧化氢(FMC/PeroxyChem“Super D 50%”(FMC/PeroxyChem))和2-丙醇99%w/w(Spectrum Chemical,USP级)制备溶液,以制造包括40%w/w的稳定化的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的组合物。将溶液等分到热封可压碎的玻璃安瓿中。使溶液/安瓿在腔室中处于稳定并且保持在25℃/60%w/w的相对湿度(RH);40℃/75%w/w RH;和5℃(冷藏)下。40%w/w的稳定化的H2O2/5%w/w的IPA溶液在5℃条件和25℃条件下在12个月时迄今保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,“ICH Harmonised TripartiteGuideline:Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2)”,“符合规格”)。
实施例10
使用稳定化的过氧化氢(FMC/PeroxyChem“Super D 50%”(FMC/PeroxyChem,Inc.))和2-丙醇99%w/w(Spectrum Chemical,USP级)制备溶液,以制造包括40%w/w的稳定化的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的组合物。制备溶液并且等分到琥珀色I型硼硅玻璃螺旋盖小瓶中。使溶液在腔室中处于稳定并且保持在25℃/60%w/w的相对湿度(RH)和5℃(冷藏)条件下。40%w/w的稳定化的H2O2/5%w/w的IPA溶液在25℃条件和5℃条件下在12个月时迄今保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,“ICH Harmonised TripartiteGuideline:Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2)”,“符合规格”)。
实施例11
使用稳定化的过氧化氢(Peroxal CGArkema,Inc.)、2-丙醇99%w/w(Spectrum Chemical,USP级)制备下列制剂,所述下列制剂包括约44%w/w至约46%w/w(w/w)的稳定化的过氧化氢、0%w/w或5%w/w的2-丙醇(如表4中所示)、以及包括卡波普ETD2020、卡波普974P或卡波普Ultrez 10的胶凝剂,浓度如表4中所示。EDTA二钠也作为螯合剂掺入全部制剂中,并且将pH调节到约pH 3.5-约pH 4.0之间。为了最大化凝胶制剂中过氧化氢的水平,在制备制剂之后进行pH调节步骤(使用1%w/w和10%w/w的三乙胺),并且因此表4中的组合物(重量%w/w)表示为处于稳定的制剂的实际浓度。
使制剂在腔室内处于稳定并且保持在25℃/60%w/w的相对湿度(RH);40℃/75%w/w RH;和5℃(冷藏)下。评估以上稳定化的过氧化氢凝胶制剂的稳定性并且基于对过氧化氢回收的评估,pH和布氏粘度(Brookfield viscosity)表明在t=6周之后,卡波普ETD、卡波普974P和卡波普Ultrez 10 2020保持其过氧化氢浓度及其化学稳定性和物理稳定性。这种时长的稳定性对于在施加时或立即施加前混合的两个部分的凝胶制剂(或具有附加的赋形剂(如2-丙醇)的三个部分或更多个部分的制剂)而言是足够的稳定性,其中例如过氧化氢和胶凝剂保存在单独的隔室中(例如,由易碎品分离,在单独的小瓶、单独的注射器中)并且在需要时合并或混合。
实施例12
施加器将具有由HDPE、LDPE、或HDPE/LDPE掺和物形成的有硼硅玻璃安瓿布置于其中的施加器主体。单治疗剂量的40%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的制剂将被设置于安瓿内。操作者将以类似于握书写用具以书写的方式将施加器握在其手中。操作者将把食指定位在布置于施加器主体的外部表面上的第一压力区域上并且把相对的拇指定位在布置于施加器主体的基本相对侧的第二压力区域上。操作者将在第一压力区域和第二压力区域之间使用其食指和相对的拇指以足够的力挤压施加器主体,以使布置于施加器主体内的安瓿破裂。操作者将把其手在施加器上的位置下移到施加器主体的近端部分上的抓握区域。操作者将通过使用其手指在抓握区域上挤压来使制剂从与施加器管流体连通的施加器的尼龙植绒雌鹿脚形尖端释放。
由LDPE形成的涂覆有被配置以赋予过滤器疏水性的硅酮材料的过滤器将被布置于施加器内,以过滤来自破裂的安瓿的碎片。除非操作者向施加器主体施加压力,否则过滤器将防止制剂流过所述过滤器。操作者将通过改变施加到抓握区域的压力来控制从施加器流到靶施加位点(例如,皮肤病变)的速率。然后操作者将治疗该靶病变或多处病变。
实施例13
使用(i)45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇,(ii)40%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇,以及(iii)患有寻常疣的受试者中的空白溶液(solution vehicle)的制剂来进行随机、双盲、空白(vehicle)对照、平行组研究。此研究的主要目的是评估两种不同的过氧化氢/5%w/w的2-丙醇溶液(45%w/w的H2O2和40%w/w的H2O2)在向躯干和四肢的寻常疣施加时与匹配的空白(vehicle)相比的临床效果。次要目的是评估过氧化氢溶液在向寻常疣施加时与空白(vehicle)相比的安全性。如果受试者在躯干或四肢上具有至少一个靶疣,所述靶疣具有(i)其最长轴≥3mm且≤10mm,(ii)厚度≤3mm,以及(iii)医师疣评估(PWA)≥2,则受试者被纳入研究中。患有初治疣和持续性/复发性疣两者的受试者被招募进临床试验。
90个受试者完成研究并且被随机分成下列组:第1组:45%w/w的溶液(n=32);第2组:40%的w/w溶液(n=31);第3组:空白溶液(solution vehicle)(n=27)。每周一次治疗受试者,总计8次治疗。然后在最后一次治疗后一周将受试者带回,以进行功效和安全性评估(第10次就诊)。然后受试者继续进行附加的11周(最终治疗就诊之后12周)的研究的非盲部分(,以便评估临床效果的持续时间。
研究的主要终点是使用协方差分析在第10次就诊时PWA分数自基线的平均变化。PWA被确定,如表5中所示:
基于每个方案群体使用最小二乘均数进行空白(vehicle)与每个治疗组之间的比较。次要终点包含两个应答者分析:在第10次就诊时根据PWA靶疣被判断为清除的患者的比例;以及在第10次就诊时根据PWA靶疣被判断为清除或几乎不明显的患者的比例。使用卡方统计量(Chi Square statistic)对每个方案群体进行两种应答者分析。进行另外的探索性分析,以观察在第10次就诊时实现PWA分数的2个序数的降低的受试者的比例。
如图12和图14中所示,相比于安慰剂,用45%w/w的过氧化氢溶液治疗的患者显示PWA分数的统计学上显著的变化(p=0.01)。此外,如图13和图15中所示,相比于安慰剂,45%w/w的H2O2局部用溶液在第10次就诊时在疣的完全清除(图13)方面和实现清除或轻度的PWA分数(图15)方面达到统计学上的显著性(p=0.02)。图16显示统计学上显著比例的受试者也在用45%w/w的H2O2局部用溶液在第10次就诊时实现PWA分数的2个序数的降低。40%w/w的H2O2局部用溶液(图19)和45%w/w的H2O2局部用溶液(图18)两者的局部皮肤反应与空白(vehicle)类似(图20)。如图17中所示,在治疗期间仅观察到轻度至中度的瞬时局部皮肤反应。治疗耐受非常好,并且治疗组中最频繁报告的不利事件是轻度红斑。因此,45%w/w的H2O2局部用溶液被证明是对于寻常疣统计学上显著安全且有效的治疗。令人惊讶并且出乎意料的是,相比于40%w/w的H2O2局部用溶液,45%w/w的H2O2局部用溶液显示这样显著的积极结果。尽管40%w/w的H2O2局部用溶液在与空白(vehicle)相比时在疣严重性方面没有显示统计学上显著的改善,但45%w/w的H2O2局部用溶液不仅在与空白(vehicle)相比时显示统计学上显著的改善,而且能够在治疗期间清除约25%w/w的疣并且耐受非常好。
研究的非盲部分的最终随访(第13次就诊)比主要功效终点(第10次就诊)延长了附加的11周,以便在最终治疗期之后12周评估治疗组相比于空白(vehicle)组的临床效果的持续时间。在最终就诊时的响应的持久性(即“清除”-PWA=0的维持)维持在在第10次就诊时是应答者的45%w/w的H2O2治疗组中87.5%w/w的受试者。在第10次就诊时是应答者的40%w/w的H2O2治疗组中的单个受试者在第13次就诊时依然为应答者。这些受试者在最终随访时证明了对靶疣病变的临床清除/治愈的维持。
实施例14
使用稳定化的过氧化氢(FMC/PeroxyChem“Super D 50%”(FMC/PeroxyChem,Inc.))和2-丙醇99%w/w(Spectrum Chemical,USP级)制备溶液,以制造包括45%w/w的稳定化的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇的组合物。制备溶液并且等分(2.2ml)到9mm直径安瓿中。使溶液在腔室中处于稳定并且保持在40℃/75%w/w的相对湿度(RH)、25℃/60%w/wRH、和5℃(冷藏)条件下。45%w/w的稳定化的H2O2/5%w/w的IPA溶液在全部三种条件下:在40℃条件下在6个月时(图23)、以及在25℃条件(图22)和5℃条件(图21)下在12个月时迄今保持稳定(根据日期为2003年2月6日的现行第4步版本,“ICH Harmonised TripartiteGuideline:Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A(R2)”,“符合规格”)。
实施例15
使用(i)45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇,以及(ii)患有寻常疣的8岁及以上的儿科受试者和成人受试者两者中的空白溶液(solution vehicle)的制剂来进行随机、双盲、空白(vehicle)对照、平行组研究。成人受试者将自我施加研究药物,并且儿科受试者将由父母或监护人施加研究药物。此研究的主要目的是评估45%w/w的过氧化氢/5%w/w的2-丙醇溶液在由受试者自己向躯干和四肢的寻常疣施加长达八周(每周一次或每周两次)时与匹配的空白(vehicle)相比的有效性。次要目的是评估45%w/w的过氧化氢/5%w/w的2-丙醇溶液在向全部被治疗的疣(靶加上非靶)每周两次施加长达八周时的临床效果以评估最终研究药物施加之后长达三个月全部被治疗的疣(靶疣加上非靶疣)的响应持续时间,并且是评估45%w/w的过氧化氢/5%w/w的2-丙醇溶液在向寻常疣施加时与空白(vehicle)相比的安全性。被纳入研究中的受试者将在躯干和四肢上具有从一个至六个靶疣,所述靶疣具有(i)其最长轴≥3mm且≤8mm,(ii)厚度≤3mm,以及(iii)医师疣评估(PWA)≥2。患有初治疣和持续性/复发性疣两者的儿科受试者(年龄>8岁)和成人受试者将被招募进临床试验。
将每周一次或每周两次治疗受试者,总计长达8周(8或16次药物施加)。在研究过程中,受试者将被带回以进行定期随访和评估,并且将在最后一次治疗后一周被带回以进行疗效和安全性评估(第10次就诊)。然后受试者将继续进行附加的11周(最终治疗就诊之后12周)的研究,以便评估临床效果(包含“清除”-PWA=0的维持)的持续时间。
研究的主要终点将是使用协方差分析在第10次就诊时PWA分数(表5)的自基线的平均变化。
将基于每个方案群体使用最小二乘均数进行空白与治疗组之间的比较。次要终点将包含两个应答者分析:在第10次就诊时靶疣根据PWA被判断为清除的患者的比例;以及在第10次就诊时靶疣根据PWA被判断为清除或几乎不明显的患者的比例。将使用卡方统计量对每个方案群体进行两种应答者分析。将进行另外的探索性分析,以观察在第10次就诊时实现PWA分数的2个序数的降低的受试者的比例。
相比于安慰剂,用45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇溶液每周一次和每周两次治疗的儿科患者和成人患者两者被预期显示PWA分数的统计学上显著的变化。此外,相比于安慰剂,45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇局部用溶液被预期在最终研究药物施加(第10次就诊)之后一周在疣的完全清除(PWA=0)方面和实现清除或轻度的PWA分数方面达到统计学上的显著性。此外,预期统计学上显著比例的受试者还将在用45%w/w的H2O2局部用溶液在第10次就诊时实现PWA分数的2个序数的降低。与45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇溶液的局部皮肤反应被预期与空白类似,其中预期在治疗期间仅观察到轻度至中度的瞬时局部皮肤反应。
治疗被预期是耐受良好的。因此,预期45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇溶液将被证明在由受试者自己(或未成年人的父母或监护人)每周一次或每周两次施加长达八周时对于患有单一寻常疣或多种寻常疣的儿科受试者和/或成人受试者是统计学上显著安全且有效的治疗,并且此响应将是持久的-即-维持在最终研究随访就诊时(最终研究药物施加之后12周)。
还预期的是,由于45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇溶液作为其作用机制的一部分可以诱导局部免疫应答和/或全身免疫应答(即,寻常疣),没有45%w/w的过氧化氢和5%w/w的2-丙醇溶液直接施加至所述寻常疣也可以显示一些改善和/或完全消退。还预期表明,在这样的情况下,响应(完全清除或改善)也是持久的(如上所述)。
尽管已参考本发明的某些优选的实施方案相当详细地描述了本发明,但其他版本是可能的。因此,所附权利要求书的精神和范围不应当限于本说明书中含有的描述和优选的版本。
Claims (30)
1.一种在有需要的受试者中治疗疣或疣相关病况的方法,所述方法包括向所述受试者施用包括大于40%w/w至约70%w/w的过氧化氢的局部用组合物。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述局部用组合物包括约45%w/w、约50%w/w、约54%w/w、约55%w/w、约59%w/w、或这些值中的任何两个的范围的量的过氧化氢。
3.如权利要求1所述的方法,其中所述局部用组合物还包括大于0%w/w至约15%w/w的2-丙醇。
4.如权利要求1所述的方法,其中所述局部用组合物还包括大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。
5.如权利要求1所述的方法,其中所述疣或疣相关病况选自由寻常疣、丝状疣、生殖器疣、外生殖器疣、尖锐湿疣、复发性疣、持续性疣、甲周疣、甲下疣、跖疣、镶嵌疣、顽固性疣、初治疣、掌跖疣、扁平疣、疣状表皮发育不良相关疣、屠夫疣、口咽疣、喉疣、喉乳头状瘤、喉发育异常、肛门生殖器疣、宫颈非典型增生、宫颈疣、宫颈瘤样病变、或其组合组成的组。
6.如权利要求1所述的方法,其中施用所述组合物的操作与其他方法组合,所述其他方法机械地、物理地或化学地增强过氧化氢向病变中的渗透或可以以另外的方式增强所述组合物的治疗功效。
7.如权利要求6所述的方法,其中机械地增强过氧化氢向所述病变中的渗透的操作包括对所述受试者的治疗位点进行打磨、挫、刮除、或清创。
8.如权利要求6所述的方法,其中机械地增强过氧化氢向病变中渗透进入治疗位点的操作可以在所述组合物的施用之前、在所述组合物的施用之后或与所述组合物的施用同时发生。
9.如权利要求1所述的方法,其中施用所述组合物的操作是每天一次、每天两次、每周一次、每周两次、每隔一周一次、每隔一天一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次、或按包装或医师指导,以实现期望的临床结果。
10.如权利要求1所述的方法,其中施用所述组合物至少约一周、至少约两周、至少约三周、至少约四周、至少约五周、至少约六周、至少约七周、至少约八周、至少约九周、至少约十周、至少约十一周、至少约十二周、至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月、至少约六个月、这些值中的任何两个的范围、或直至病变消退。
11.如权利要求1所述的方法,其中过氧化氢是活性药物成分级(API)级过氧化氢。
12.如权利要求1所述的方法,所述方法还包括向所述受试者施用第二组合物,所述第二组合物包括约25%w/w至约70%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约15%w/w的2-丙醇。
13.如权利要求1所述的方法,所述方法还包括向所述受试者施用第二组合物,所述第二组合物包括约25%w/w至约70%w/w的过氧化氢和大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。
14.如权利要求13所述的方法,其中在所述局部用组合物的初始施用之后至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少1个月、至少两个月、至少三个月、至少4个月、至少5个月、或至少6个月施用所述第二组合物。
15.如权利要求1所述的方法,其中所述局部用组合物是溶液或凝胶。
16.如权利要求1所述的方法,其中施用所述组合物的操作包括使治疗位点与施加器接触,所述施加器选自由海绵、拭子、泡沫头棒、棉球、刷子、织造织物或非织造织物、纱布卷、纱布、手套、笔式施加器、植绒雌鹿脚施加器、或其组合组成的组。
17.如权利要求1所述的方法,其中施用所述组合物的操作包括使治疗位点与施加器的尖端接触,其中所述施加器包括:易碎安瓿、施加器主体、施加器毂、尖端、以及过滤器,所述易碎安瓿具有设置于所述易碎安瓿中的所述组合物,所述施加器主体具有布置于所述施加器主体中的所述易碎安瓿,所述施加器毂与所述施加器主体流体连通,所述尖端布置于所述施加器毂的近端,所述过滤器布置于所述易碎安瓿与所述尖端之间。
18.如权利要求17所述的方法,其中所述施加器具有机械地或物理地增强过氧化氢向病变中的渗透或以另外的方式增强所述组合物的治疗功效的特征。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述施加器的所述特征旨在在所述局部用组合物的施用之前对所述受试者的治疗位点进行打磨、锉、刮除或清创。
20.一种在有需要的受试者中治疗寻常疣的方法,所述方法包括向所述受试者局部施用包括大于40%w/w至约70%w/w的过氧化氢的局部用组合物。
21.如权利要求20所述的方法,其中所述局部用组合物包括约45%w/w、约50%w/w、约54%w/w、约55%w/w、约59%w/w、或这些值中的任何两个的范围的量的过氧化氢。
22.如权利要求20所述的方法,其中所述局部用制剂还包括大于0%w/w至约15%w/w的2-丙醇。
23.如权利要求20所述的方法,其中所述局部用制剂还包括大于0%w/w至约5%w/w的2-丙醇。
24.如权利要求20所述的方法,其中所述局部用组合物包括约45%w/w的量的过氧化氢和约5%w/w的量的2-丙醇。
25.如权利要求20所述的方法,其中施用所述局部用组合物的操作是每周一次或每周两次。
26.如权利要求20所述的方法,所述方法还包括施用附加的治疗方式,所述附加的治疗方式包括第二过氧化氢制剂、佐剂、抑制剂、胶带剥离、冷冻疗法、电外科、刮除术、激光疗法、水杨酸、三氯乙酸、鬼臼树脂、斑蝥素、5-氟尿嘧啶、博来霉素、局部用咪喹莫特、病变内念珠菌抗原、局部用方酸二丁酯、口服西咪替丁、外科病变去除、电干燥法、各种波长的激光(消融性和非消融性)、射频消融、擦皮法、刮除术、手术切除、消融剂、化学剥离剂、扰乱病变表面、减小病变的厚度或尺寸或总体积、增加病变的表面积、或其组合。
27.一种用于治疗疣的试剂盒,所述试剂盒包括容器,所述容器包括大于40%w/w至约70%w/w的过氧化氢和量为大于0%至约5%的2-丙醇。
28.如权利要求27所述的试剂盒,所述试剂盒还包括施加器。
29.如权利要求28所述的试剂盒,其中所述施加器具有机械地增强过氧化氢向病变中的渗透或以另外的方式可以增强所述组合物的治疗功效的特征。
30.如权利要求27所述的试剂盒,所述试剂盒还包括具有旨在对受试者的治疗位点进行打磨、锉、刮除、或清创的特征的材料或施加器。
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