CN106632282A - 1,3‑二甲基‑7‑取代喹唑啉‑2,4‑二酮含氟酰胺类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

1,3‑二甲基‑7‑取代喹唑啉‑2,4‑二酮含氟酰胺类化合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,3‑二甲基‑7‑取代喹唑啉‑2,4‑二酮含氟酰胺类化合物，化合物的如通式为：其中，R1为氢或乙基，R2为苯环、苯环衍生物、杂环或脂肪烃。经生物活性测试实验证明，本发明的部分化合物对白色念珠菌、黄曲霉菌、新型隐球菌和烟曲霉菌表现出较好的抑制活性，而且对几丁质合成酶抑制活性明显，抑菌效果较好，可用于制备抗病原微生物的药物。

Description

1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物及其 合成方法和应用
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体是一种1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物及其合成方法和应用。
背景技术
真菌感染已经严重威胁到人类健康，目前临床上使用的一些抗真菌药物，由于光谱活性较窄、肾毒副作用较大等缺点，使这些抗真菌药物的应用受到极大的限制，因此，迫切需要开发出光谱、高效、对人体无毒的抗真菌药物。几丁质是真菌细胞壁的主要组成成分，不存在于人体和哺乳动物当中。几丁质合成酶是生物合成几丁质的关键酶，几丁质合成酶抑制剂可以抑制几丁质合成酶的活性，阻断几丁质的生物合成，从而达到杀菌的目的。几丁质因其在真菌细胞壁中特殊的存在形式，使得几丁质合成酶作为药物作用靶点，设计和开发新型结构的几丁质合成酶抑制剂成为当前医药领域的研究热点。
喹唑啉的环结构是多种生物碱的骨架。喹唑啉酮类药物具有多重生物活性，近年来，喹唑啉酮类化合物在抗艾滋、抗肿瘤、抗癌、抗病毒、抗菌等方面的应用均有报道，这类化合物的研究文章可见：Eur J Med Chem.2009,3046-3055；Expert Opin TherPat..2015,789-804；American Journal of PharmTech Research.2013,466-475；Eur JMed Chem.2010,1200-1205；Chin J Chem.2003,339-346；International ResearchJournal of Pharmacy.2014,476-480；Prog Nat Sci.1998,359-365；Chem Biol DrugDes.2015,672-684.
研究发现，氟原子引入到有机化合物中，其电效应和模拟效应不仅能改变分子内部电子密度分布，而且能够提高化合物的脂溶性和渗透性，使化合物在生物膜上的溶解性得到增强，促进其在生物体内的吸收和传递速度，使生理作用发生变化。不少含氟化合物在医药农药等药物性能上具有用提高生物活性，改善药物新陈代谢稳定性，提高药物的生物利用度等优点。随着对氟化作用对分子生物学特征影响的认识不断深入，越来越多的含氟药物被合成，这些药物可用于抗癌、抗肿瘤、抗病毒、消炎、抗菌等方面。这类化合物的研究文章可见：Chem.Eng.Res.Des.2014,92(7):1296-1303；J.Fluorine Chem.2015,171:148-161；Bioorg.Med.Chem.2005,13(5):1641；Bioorg.Med.Chem.Let.2009,19(22)：6264；Eur.J.Pharm.Sci.2008,35(4):247.
这些文献均未覆盖或包括本发明所涉及的新型化合物的结构、合成方法和用途。本发明设计合成了一类1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物。以多氧霉素B为对照，测定了新化合物对几丁质合成酶的抑制作用，并测定了其在抗真菌，抗细菌方面的活性，拓展了喹唑啉的应用研究。到目前为止，本发明所涉及的新型化合物在抑制几丁质合成酶活性方面还未见报道，所以将其作为几丁质合成酶的抑制剂，开发成新型的抗真菌制剂，为人类的健康做出更大的贡献。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物及其合成方法和应用，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物，所述化合物的结构通式为：
式中R1为氢或乙基；R2为苯环、苯环衍生物、杂环或脂肪烃。
进一步的，所述化合物的结构通式具体为：
其中，R1为H或CH2CH3；
R2包括但不限于4-CH3℃6H4、4-CH3C6H4、4-FC6H4、4-ClC6H4、4-CF3C6H4、2-ClC6H4、CH2CH3。
再进一步的，1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物为下述化合物的任意一种，
一种所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物的合成方法，所述化合物按如下方式进行合成：
a)以甘露醇为起始原料，与丙酮缩合，形成保护的甘露醇；
b)甘露醇通过高碘酸钠氧化，得化合物R-甘露醛缩丙酮13；
c)化合物13与二氟溴乙酸乙酯经Reformatsky反应得2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯14；
d)化合物14再与胺15a-15t反应，通过酯的氨解，生成中间体16a-16t；
e)中间体16a-16t和中间体6经缩合反应生成最终产物17a-17t。
进一步的，上述合成过程的具体反应条件为：
1)在反应器中，依次加入丙酮，无水氯化锌，冰浴降温搅拌25～35min，加入甘露醇室温反应16～18h后，得白色浑浊液体；
2)化合物12与NaIO4的KHCO3摩尔比为1：1：1.8～2.2，17～19℃反应1.5～2.5h，水和THF为溶剂；
3)在反应器中加入锌粉、THF、乙醚、1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷为引发剂，滴加二氟溴乙酸乙酯、R-甘油醛缩丙酮混合物，48～52℃反应3.5～4.5h；
4)化合物14、DMAP、苯胺、摩尔比为1：1.8～2.2：1，甲苯为溶剂，105～115℃反应11～13h；
5)化合物6、17a-17t、DMAP、DCC的摩尔比为1：1：0.22～0.28：1，二氯甲烷为溶剂，冰浴反应2h。
一种所述1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物在制备抗病原微生物药物中的应用。
进一步的，所述微生物包括但不限于大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、变形杆菌、铜绿色假单胞菌、白色念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌。
一种所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物在几丁质合成酶抑制剂药物中的应用。
一种药物组合物，其含有权利要求1或2所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物以及药学上可接受的载。
作为本发明进一步的方案：
作为本发明再进一步的方案：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
经生物活性测试实验证明，部分化合物对白色念珠菌、黄曲霉菌、新型隐球菌和烟曲霉菌表现出较好的抑制活性。而且对几丁质合成酶抑制活性明显，抑菌效果较好，可用于制备抗病原微生物的药物。
附图说明
图1为测试化合物浓度为150μg/ml时的几丁质合成酶抑制率对比图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在500mL圆底烧瓶中加入240mL丙酮，冰浴降温，加入无水氯化锌(35g，260mmol)搅拌30min，撤去冰浴，加入D-甘露醇(23g，130mmol)，室温反应17h后，得白色浑浊液体。加入碳酸钾溶液(35g碳酸钾溶解到35mL水中)，搅拌30min后抽滤，滤液用CH2Cl2(50mL)洗涤得无色滤液,在滤液中滴加氨水调节pH＝7.5左右，有白色沉淀生成，过滤得无色液体，滤液经旋转蒸发得油状物质，再加CH2Cl2(50mL)，部分沉淀溶解，抽滤得滤液，取CH2Cl2层，用无水硫酸镁干燥，旋蒸得白色固体，用400mL乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂(1:10)重结晶，得白色固体27.6g，产率为83.0％，熔点119.3℃。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.22–4.15(m,2H),4.12(dd,J＝10.8,4.0Hz,2H),3.97(dd,J＝8.4,5.8Hz,2H),3.75(d,J＝6.4Hz,2H),2.57(s,2H),1.42(s,6H),1.36(s,6H).
实施例2
在250mL圆底烧瓶中加入NaIO4(15g,70mmol)，水(80mL)搅拌，冰水浴条件下分批加入KHCO3(14g,140mmol)，滴加化合物12(17.75g，70mmol)的THF(55mL)溶液，30min滴完，撤去冰浴，18℃下反应2h,抽滤得浑浊溶液，用20mL乙酸乙酯萃取3次，合并有几层，加入无水硫酸镁干燥，旋蒸出去溶剂得淡黄色色油状液体，减压蒸馏收集65℃馏分，得无色油状液体7.135g，产率为40.1％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.35(s,2H),1.47(s,6H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ167.54,119.01,65.03,26.80.
实施例3
溶液配置：称取二氟溴乙酸乙酯(9.472g，50mmol)，R-甘油醛缩丙酮13(6.812g,50mmol)，重蒸THF(10mL)，乙醚(10mL)，混合均匀，得无色透明溶液。
称取锌粉(3.102g,50mmol)加入到100mL三口圆底烧瓶中，加入6mL重蒸THF,6mL乙醚，3滴1，2-二溴乙烷，3滴三甲基氯硅烷，48℃加热回流30min,滴加配置好的上述溶液，半h滴加完，50℃反应4h,停止反应，冷却至室温，将反应液倒入60mL 1mol/L的HCl溶液和60g冰中，搅拌使冰完全溶解，用20mL乙醚萃取3次，合并有机层。依次用饱和氯化钠(15mL),饱和碳酸氢钠(15mL)分别洗涤三次，无水硫酸镁干燥，旋蒸得油状黄色液体8.798g，产率为74.1％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.43–4.36(m,1H),4.33(q,J＝5.8Hz,1H),4.11(t,J＝5.6Hz,2H),3.86(q,J＝6.3Hz,2H),2.86(s,1H),1.35(s,3H),1.31(s,3H),1.28(t,J＝6.4Hz,3H).
实施例4
在50mL圆底烧瓶中依次加入上述化合物14(0.508g,2mmol)，甲苯(25mL)，DMAP(0.488g,4mmol)，苯胺(0.186g,2mmol)，室温搅拌30min后升温至110℃反应12h,反应结束后，将反应液冷却至室温，滴加0.1mol/L的盐酸，调节pH至2-3，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，旋蒸得化合物16a(0.199g)。
化合物16b-16t的合成方法同上。
实施例5
在50mL圆底烧瓶中加入化合物6(0.180g,0.82mmol)，CH2Cl2(20mL),DMAP(0.010g,0.082mmol)，DCC(0.168g,0.82mmol)，冰水浴搅拌20min后，滴加化合物16a(0.262g,0.82mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，滴加完毕，撤去冰水浴，室温反应2h，放-20℃冰箱冷藏2h，抽滤，滤饼用CH2Cl2洗涤，取滤液旋蒸得淡黄色固体，干法上样，过柱(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)，即得产物17a(0.326g)。
化合物17b-17t的合成方法同上，17a-17t的物理常数及光谱数据如下所示。
白色粉末，收率77％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(t,J＝7.8Hz,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),5.99–5.92(m,1H),4.55(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),4.16–4.10(m,1H),4.06(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),3.56(s,3H),3.43(s,3H),1.25(s,3H),1.21(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.65,161.13,159.83,150.93,140.46,134.43,131.88,129.45,123.34,122.24,118.98,116.11,115.57,110.23,72.78,65.65,33.92,30.74,28.66,26.08,24.87.HRMS:calcd for C25H25F2N3O7[M+Na]+,540.1559,found,540.1560。
黄色粉末，收率70％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,2H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.07–5.99(m,1H),4.63(dd,J＝11.1,5.5Hz,1H),4.22–4.17(m,1H),4.14(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.63(s,3H),3.50(s,3H),1.33(s,3H),1.28(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.63,161.14,159.81,150.93,140.48,134.53,133.17,129.78,129.50,123.40,120.24,119.00,115.57,110.16,72.87,71.90,65.63,55.82,33.82,30.93,28.66,24.86.HRMS:calcd for C26H27F2N3O8[M+Na]+,570.1664,found,570.1663。
3-((4-chlorophenyl)amino)-1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2,2-difluoro-3-oxopropyl1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-7-carboxylate(17c)
淡黄色粉末，收率67％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.33(t,J＝6.8Hz,2H),6.03–5.96(m,1H),4.59(dd,J＝11.3,5.8Hz,1H),4.22–4.16(m,1H),4.11(dd,J＝9.0,5.0Hz,1H),3.65(s,3H),3.50(s,3H),1.31(s,3H),1.27(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.68,161.16,159.80,150.93,140.49,134.36,131.12,129.52,129.39,123.37,121.44,119.06,115.61,110.38,72.75,71.75,65.83,30.97,28.69,26.09,24.90.HRMS:calcd forC25H24ClF2N3O7[M+Na]+,574.1169,found,574.1168。
白色粉末，收率66％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(dd,J＝8.2,4.5Hz,2H),6.97(t,J＝8.3Hz,2H),5.97–5.88(m,1H),4.56–4.50(m,1H),4.17–4.09(m,1H),4.05(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),3.55(s,3H),3.41(s,3H),1.24(s,3H),1.19(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.69,161.15,159.83,150.90,140.46,134.43,131.89,129.45,123.34,122.24,118.98,116.13,116.08,115.93,115.57,110.23,72.78,65.66,33.92,30.94,28.66,26.08,24.87.HRMS:calcd forC25H24F3N3O7[M+Na]+,558.1464,found,558.1465。
白色粉末，收率73％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝7.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.40(s,1H),7.15(s,1H),5.99(s,1H),4.58(s,1H),4.19(s,1H),4.12(s,1H),3.66(s,3H),3.51(s,3H),1.32(s,3H),1.28(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.68,161.16,159.80,150.93,140.49,134.36,131.12,129.52,129.39,123.37,122.28,121.44,119.06,117.90,115.61,110.38,72.75,71.75,65.83,30.97,28.69,26.09,24.90.HRMS:calcd for C25H23Cl2F2N3O7[M+Na]+,608.0779,found,608.0780。
白色粉末，收率69％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.2Hz,1H),8.27–8.17(m,1H),7.91(d,J＝11.9Hz,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.42(dd,J＝21.3,8.0Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.05–5.80(m,1H),4.73–4.55(m,1H),4.26–4.16(m,1H),4.16–4.07(m,1H),3.65–3.54(m,3H),3.49(d,J＝9.7Hz,3H),1.40(s,1H),1.35(s,2H),1.32(s,2H),1.28(s,2H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.68,161.16,160.67,150.93,140.49,136.92,135.03,134.38,130.28,129.52,125.97,123.38,120.44,119.06,118.24,115.60,110.37,72.75,65.79,33.90,30.96,28.68,26.09,24.90.HRMS:calcd for C25H24ClF2N3O7[M+Na]+,574.1169,found,574.1168。
白色粉末，收率72％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(s,2H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(s,1H),5.99(dt,J＝17.2,7.2Hz,1H),4.57(dd,J＝11.3,6.2Hz,1H),4.22–4.16(m,1H),4.10(dd,J＝9.1,4.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.51(s,3H),1.31(s,3H),1.28(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.66,161.15,159.83,150.93,140.45,134.43,131.88,129.45,129.38,123.34,122.24,118.98,116.11,115.57,110.23,72.78,65.65,33.92,30.74,28.66,26.08,24.87.HRMS:calcd for C27H23F8N3O7[M+Na]+,676.1306,found,676.1307。
白色粉末，收率71％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(t,J＝10.4Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),6.02(ddd,J＝15.1,9.7,5.3Hz,1H),4.63(dd,J＝11.4,5.5Hz,1H),4.20–4.16(m,1H),4.13(dd,J＝9.0,5.2Hz,1H),3.61(s,3H),3.47(s,3H),2.24(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.66,161.15,159.83,150.91,140.45,134.51,133.54,130.75,129.57,129.46,127.00,126.55,123.36,122.97,118.99,115.60,110.19,72.86,72.79,65.63,30.94,28.65,26.12,24.93,17.33.HRMS:calcd forC26H27F2N3O7[M+Na]+,554.1715,found,554.1718。
黄色粉末，收率74％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.92(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.16–6.02(m,1H),4.65(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),4.22–4.18(m,1H),4.16(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.61(s,3H),3.50(s,3H),1.32(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.66,161.15,159.81,150.91,140.45,134.51,133.54,130.75,129.57,129.46,127.00,126.55,123.36,122.97,118.99,115.60,110.19,72.86,72.79,65.63,55.81,30.94,28.65,26.12,24.93.HRMS:calcd for C26H27F2N3O8[M+Na]+,570.1664,found,570.1663。
白色粉末，收率78％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.93–7.85(m,4H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(tt,J＝12.2,7.1Hz,3H),6.07(ddd,J＝15.1,9.2,5.7Hz,1H),4.69(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H),4.29–4.18(m,1H),4.15(dd,J＝9.0,5.0Hz,1H),3.56(s,3H),3.47(s,3H),1.33(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ162.71,160.15,159.50,149.89,139.45,133.48,133.10,129.04,128.47,127.92,126.17,125.96,125.74,125.37,124.60,122.41,120.22,119.10,117.98,114.61,109.39,71.90,70.98,64.80,32.93,29.90,27.65,25.14,23.97.HRMS:calcd for C29H27F2N3O7[M+Na]+,590.1715,found,554.1714。
1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)-2,2-difluoro-3-oxo-3-(m-tolylamino)propyl1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-7-carboxylate(17k)
白色粉末，收率70％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(s,1H),7.88(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),6.08–5.99(m,1H),4.63(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),4.22–4.18(m,1H),4.16–4.11(m,1H),3.63(s,3H),3.50(s,3H),2.35(s,3H),1.33(s,3H),1.28(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ164.36,161.18,159.80,150.94,140.96,139.36,135.63,135.15,129.50,129.11,126.71,123.41,120.83,119.01,117.30,115.58,110.17,72.87,65.62,33.82,30.93,28.67,26.11,24.88,21.39.HRMS:calcd for C26H27F2N3O7[M+Na]+,554.1715,found,554.1718。
白色固体，收率65％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝8.1Hz,1H),8.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),,7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),5.99–5.92(m,1H),4.55(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),4.16–4.10(m,1H),4.06(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),3.54(s,3H),3.43(s,3H),1.25(s,3H),1.21(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.65,161.13,159.83,150.93,140.46,134.43,131.88,129.45,124.4,123.34,122.24,118.98,116.11,115.57,110.23,72.78,65.65,33.92,30.74,28.66,26.08,24.87.HRMS:calcd for C24H24F2N4O7[M+Na]+,541.1511,found,541.1513。
白色粉末，收率75％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝7.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝7.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.40(s,1H),7.15(s,1H),5.99(s,1H),4.58(s,1H),4.19(s,1H),4.12(s,1H),3.66(s,3H),3.51(s,3H),1.32(s,3H),1.28(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.68,161.16,159.80,150.93,140.49,134.36,131.12,129.52,129.39,123.37,121.44,119.89,119.06,117.90,115.61,110.38,72.75,71.75,65.83,30.97,28.69,26.09,24.90.HRMS:calcd for C25H23ClF3N3O7[M+Na]+,592.1075,found,592.1077。
白色粉末，收率66％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,2H),6.07(s,1H),5.99–5.92(m,1H),4.55(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),4.16–4.10(m,1H),4.06(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.56(s,3H),3.43(s,3H),1.25(s,3H),1.21(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.65,161.13,159.83,150.93,150.35,149.32,140.46,138.25,134.43,131.88,122.24,118.98,116.11,110.23,72.78,65.65,54.10,33.92,30.74,28.66,26.08,24.87.HRMS:calcd forC24H25F2N5O8[M+Na]+,572.1569,found,572.1570。
白色粉末，收率69％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(t,J＝8.2,2H),7.37(t,J＝8.3Hz,2H),5.97–5.88(m,1H),4.56–4.50(m,1H),4.17–4.09(m,1H),4.05(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),3.56(s,3H),3.41(s,3H),1.24(s,3H),1.20(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.69,161.15,159.83,150.90,140.46,134.43,131.89,129.45,123.34,122.24,122.10,118.98,116.13,116.08,115.93,115.57,110.23,72.78,65.66,33.92,30.94,28.66,26.08,24.87.HRMS:calcd for C26H24F5N3O7[M+Na]+,608.1432,found,608.1435。
白色粉末，收率78％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),6.06–5.98(m,1H),4.63(dd,J＝11.2,5.4Hz,1H),4.23–4.17(m,1H),4.14(dd,J＝8.9,5.1Hz,1H),3.63(s,3H),3.50(s,3H),2.33(s,3H),1.32(s,3H),1.27(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.67,161.18,159.57,150.94,140.48,134.53,133.17,129.78,129.50,123.40,120.24,119.00,115.57,110.16,72.87,71.90,65.63,33.82,30.93,28.66,24.86,20.89.HRMS:calcd for C26H27F2N3O7[M+Na]+,554.1715,found,554.1718。
白色粉末，收率77％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.28–7.21(m,5H),6.86(s,1H),6.03–5.96(m,1H),4.61(dd,J＝10.8,5.4Hz,1H),4.49(d,J＝5.7Hz,2H),4.16(t,J＝7.7Hz,1H),4.13–4.08(m,1H),3.81(s,1H),3.63(s,3H),3.50(s,3H),1.33(s,3H),1.26(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.57,161.19,160.59,150.95,140.46,136.43,134.55,129.47,128.89,128.09,127.85,123.34,118.95,115.63,109.94,72.81,65.33,43.71,30.97,28.68,26.10,24.91.HRMS:calcd for C26H27F2N3O7[M+Na]+,554.1715,found,554.1716。
白色粉末，收率73％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.94(d,J＝6.0Hz,2H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.07–5.99(m,1H),4.63(dd,J＝11.1,5.5Hz,1H),4.22–4.17(m,1H),4.14(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),3.90(q,J＝6.8Hz,2H),3.63(s,3H),3.50(s,3H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),1.32(s,3H),1.28(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.63,161.14,159.81,150.93,140.48,134.53,133.17,129.78,129.50,123.40,120.24,119.00,115.57,110.16,72.87,71.90,65.63,60.82,33.82,30.93,28.66,24.86,16.81.HRMS:calcd for C27H29F2N3O8[M+Na]+,584.1821,found,584.1823。
白色粉末，收率75％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22–8.17(m,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),5.81–5.73(m,1H),4.46(q,J＝5.6Hz,1H),4.31–4.24(m,1H),4.24–4.18(m,1H),4.13–4.05(m,1H),4.04–3.99(m,1H),3.57(s,3H),3.38(s,3H),3.12(q,J＝6.5Hz,4H)1.27–1.23(m,6H),1.22(t,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.63,161.14,159.81,150.93,140.48,133.17,129.78,123.40,120.24,119.00,111.57,110.16,72.87,71.90,65.63,60.82,33.82,30.93,28.66,24.86,16.80.HRMS:calcd for C23H29F2N3O7[M+Na]+,520.1871,found,520.1872。
白色粉末，收率76％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22–8.17(m,1H),7.83(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),5.81–5.73(m,1H),4.46(q,J＝5.6Hz,1H),4.31–4.24(m,1H),4.24–4.18(m,1H),4.13–4.06(m,1H),4.04–3.99(m,1H),3.57(s,3H),3.38(s,3H),3.11(q,J＝6.5Hz,2H)1.27–1.23(m,6H),1.22(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ163.63,161.14,159.81,150.93,140.48,133.17,129.78,123.40,120.24,119.00,111.57,110.16,72.87,71.90,65.63,60.82,33.82,30.93,28.66,24.86,16.80.HRMS:calcd for C21H25F2N3O7[M+Na]+,492.1559,found,492.1557。
实施例9：1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物抗微生物活性实验
本发明的化合物用DMSO溶解后，用高压灭菌的蒸馏水制成溶液备用，将96孔板，西林瓶，枪头等物品高压灭菌，用移液枪移取稀释好的菌液溶液100μL到96孔板中，用氧氟沙星、链霉素、氟康唑、多氧霉素B作为参比对照。细菌，真菌在37℃培养24h，观察现象，结果见附表。
附表1 1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物抗细菌微生物活性数据(MIC ug/mL)
附表2 1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物抗真菌微生物活性数据(MIC ug/mL)
上述实验以链霉素，氧氟沙星；氟康唑，多氧霉素B为对照药，属抗生素药物，是公认的抗微生物活性很强的抗生素，但它目前已出现微生物耐药现象。本发明新化合物无耐药性，上述活性数据结果表明，本发明新化合物具有较明显的抑菌作用，特别地，其中化合物化合物17t具有非常好的抗白色念珠菌活性，MIC值为16μg/mL，抑制活性与氟康唑(MIC＝16μg/mL)相当，优于多抗霉素B(MIC＝32μg/mL)。化合物17c和17d对黄曲霉菌有较好的抑制效果。MIC值均为32μg/mL，抑制活性与氟康唑(MIC＝32μg/mL)相当，表现出比多抗霉素B(MIC＝64μg/mL)更好的抑制效果。化合物17e对烟曲霉菌的MIC值为8μg/mL，抑制活性优于多抗霉素B(MIC＝16μg/mL)和氟康唑(MIC＝16μg/mL)。化合物17e对新型隐球菌的MIC值为32μg/mL，抑制活性与多抗霉素B(MIC＝32μg/mL)和氟康唑(MIC＝32μg/mL)相当。
实施例10：1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物几丁质酶抑制活性实验
几丁质合成酶来源于啤酒酵母细胞膜，酶与底物在微孔板上一起孵化反应，产生的几丁质与板上包被的WGA结合在一起而被固定，然后加入WGA-HRP，WGA-HRP可与固定在板上的几丁质结合，将多余的试剂用蒸馏水洗掉，然后使用TMB底物溶液检测HRP的活性，使用2M的硫酸终止反应后在450nm处检测其OD，计算出化合物的IC50值。结果见附图1。
从图中可以看出以及分析出，大多数化合物对几丁质合成酶有一定的抑制作用，化合物17d、17o在浓度为150μg/ml时，其抑制率分别为46.2％和46.3％，但是与多抗霉素B相比还存在一定的差距。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

Claims (8)

1.一种1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式为：
式中R1为氢或乙基；R2为苯环、苯环衍生物、杂环或脂肪烃。
2.根据权利要求1所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物，其特征在于，所述化合物的结构通式具体为：
其中，R1为H或CH2CH3；
R2包括但不限于4-CH3℃6H4、4-CH3C6H4、4-FC6H4、4-ClC6H4、4-CF3C6H4、2-ClC6H4、CH2CH3。
3.一种如权利要求1或所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物按如下方式进行合成：
a)以甘露醇为起始原料，与丙酮缩合，形成保护的甘露醇；
b)甘露醇通过高碘酸钠氧化，得化合物R-甘露醛缩丙酮13；
c)化合物13与二氟溴乙酸乙酯经Reformatsky反应得2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯14；
d)化合物14再与胺15a-15t反应，通过酯的氨解，生成中间体16a-16t；
e)中间体16a-16t和中间体6经缩合反应生成最终产物17a-17t。
4.根据权利要求3所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，上述合成过程的具体反应条件为：
1)在反应器中，依次加入丙酮，无水氯化锌，冰浴降温搅拌25～35min，加入甘露醇室温反应16～18h后，得白色浑浊液体；
2)化合物12与NaIO4的KHCO3摩尔比为1：1：1.8～2.2，17～19℃反应1.5～2.5h，水和THF为溶剂；
3)在反应器中加入锌粉、THF、乙醚、1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷为引发剂，滴加二氟溴乙酸乙酯、R-甘油醛缩丙酮混合物，48～52℃反应3.5～4.5h；
4)化合物14、DMAP、苯胺、摩尔比为1：1.8～2.2：1，甲苯为溶剂，105～115℃反应11～13h；
5)化合物6、17a-17t、DMAP、DCC的摩尔比为1：1：0.22～0.28：1，二氯甲烷为溶剂，冰浴反应2h。
5.一种如权利要求1或2所述1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物在制备抗病原微生物药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述微生物包括但不限于大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、变形杆菌、铜绿色假单胞菌、白色念珠菌、新型隐球菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌。
7.一种如权利要求1或2所述1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物在几丁质合成酶抑制剂药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于，其含有权利要求1或2所述的1,3-二甲基-7-取代喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物以及药学上可接受的载体。
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