CN106536469B

CN106536469B - 2,2‑二氟乙醛的保存稳定性的提高方法

Info

Publication number: CN106536469B
Application number: CN201580038511.5A
Authority: CN
Inventors: 武田将彰; 秋叶进也; 滩野亮
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 2014-07-30
Filing date: 2015-06-19
Publication date: 2018-02-13
Anticipated expiration: 2035-06-19
Also published as: WO2016017318A1; EP3176149A1; EP3176149B1; JP6213417B2; EP3176149A4; US9845278B2; CN106536469A; JP2016033114A; US20170197899A1

Abstract

本发明的2,2‑二氟乙醛的保存稳定性的提高方法至少包括如下的第1工序和第2工序。第1工序：制备包含2,2‑二氟乙醛的半缩醛和余下的醇的“2,2‑二氟乙醛/醇复合体”的工序。其中，醇的总摩尔数相对于2,2‑二氟乙醛总摩尔数为1.15～4.00摩尔。第2工序：将第1工序中得到的“2,2‑二氟乙醛/醇复合体”在保存容器内保存的工序。根据该方法，可以抑制2,2‑二氟乙醛‑半缩醛向二聚体的变化，维持醛原有的反应性，并且历经长时间地组成不易变化。

Description

2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高方法

技术领域

本发明涉及2,2-二氟乙醛(以下，也称为DFAL)的保存稳定性的提高方法。

背景技术

式(1)所示的2,2-二氟乙醛是作为先进材料领域的材料或医药农药用的中间体有用的化合物。

CHF₂-CHO (1)

特别是其二氟甲基(-CHF₂)的具有高的电负性的2个氟原子和1个氢原子与同一碳原子键合。认为，该特异的结构与使用其而合成的各种材料的防水性、透明性、低介电性、特异的生理活性、模拟效应等特征有很深的关系。因此，使用2,2-二氟乙醛作为基础材料的物质在先进材料领域和医药农药中间体等领域中成为活跃的研究开发的对象。

例如，专利文献1中，作为用于制造作为医药农药中间体有用的卤代羟基羰基类的原料之一，提出了2,2-二氟乙醛的使用。另外，专利文献2中，作为用于制造新型的杀虫剂的原料之一，使用了2,2-二氟乙醛。

以往，作为2,2-二氟乙醛的合成手段，已知有：将α,α-二氟乙酸酯类通过氢化锂铝等氢化还原剂进行部分还原的方法(非专利文献1)。相对于此，本申请人得到如下见解：通过以特定的钌络合物作为催化剂，使α,α-二氟乙酸酯类与氢(H₂)气体接触，从而可以以催化的方式制造2,2-二氟乙醛，并已经进行了申请(专利文献3)。

另一方面，已知的是，醛这样的物质不稳定，逐渐与其他醛分子聚合，作为醛的活性消失(非专利文献2)。因此，提倡：将醛制成水溶液(水合体)，向其中混合特定的表面活性剂、pH调节剂和缓冲剂，从而防止醛的聚合的方法(专利文献4)。与其不同地，还已知有：通过使醛与大幅过量的醇接触，转化为稳定性高的缩醛的方法(非专利文献3)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平06-263684号公报

专利文献2：日本特开2010-209073号公报

专利文献3：国际公开2014/115801号公报

专利文献4：日本特表2010-523600号公报

非专利文献

非专利文献1：J.Org.Chem.第58卷(1993年)，2302～2312页

非专利文献2：有机合成化学第19卷第3号(1961年)，254～260页

非专利文献3：Org.Synth.第5卷(1973年)303页

发明内容

发明要解决的问题

将醛制成水溶液(水合体)的专利文献4所述的方法可以说是用于将醛稳定储藏的有力的方法之一。然而，该方法中，存在如下问题：必须使表面活性剂等多种物质共存，另外如果不严格管理溶液的pH，则难以防止前述“聚合”。另外，在使用醛作为试剂之前，多数情况必须进行强力的脱水(例如参照日本特开昭50-12405号)，总体上来看，操作变复杂。

另一方面，使醛与醇接触而转化为缩醛(使2分子的醇与1分子醛反应而成的化学物质)的方法也是作为使醛稳定化的方法的优异的手段。

然而该方法中，必须相对于醛使大幅过量的醇共存。即，如果体系内不使大幅过量的醇共存，则未必能够转化为缩醛。另外为了将生成的缩醛保存，还必须从体系内强力地去除水，储藏中吸湿时，缩醛容易转化为水合物、半缩醛，液体组成会变化。进而，缩醛其本身是稳定化学物质，因此，与对应的醛、半缩醛(仅1分子的醇与醛反应而成的化学物质)相比，中央的碳原子的活性相当低，该状态下大多不显示出醛原有的活性。即，供于作为试剂的使用前，大多需要利用任意手段将缩醛恢复至“反应活性的化学物质(例如游离的醛)”的操作，上述情况下，操作反而变复杂。

如此，作为稳定地保存本发明的对象的2,2-二氟乙醛的方法，要求代替上述方法的新型方法。

鉴于以上情况，本发明人等对有无不生成缩醛而以使1分子的醇与1分子醛反应而成的“半缩醛”的状态使2,2-二氟乙醛稳定化的方法进行了各种探索。其结果判断：通式(2)所示的醇1分子与2,2-二氟乙醛1分子键合而成的式(3)所示的半缩醛的稳定性也相当高，通过转化为该化合物，可以充分抑制非专利文献2所述那样的“聚合”(C-C键成链而分子量变大的现象)。

R²-OH (2)

(式中，R²表示碳数1～6的环状或链状或支链的烃，任选氢原子的一部分或全部被氟原子所取代。)

然而，作为式(3)的半缩醛存在的问题，进一步经历长时间(数月或其以上)储藏时，发现了如下新的问题：下式(4)所示的化合物(有时将其在本申请说明书中称为“二聚体”)在体系内缓慢生成，液体组成随之变化。

作为该“二聚体”的R²，大多变为体系内最大量存在的醇的R²。如后述的实施例那样，“乙醇”为主要的醇时，“二聚体”的R²主要变为乙基。该“二聚体”与非专利文献2所记载的“醛的聚合物(C-C键连续的化合物)”相比是完全不同种类的物质。即，为“2,2-二氟乙醛的稳定等价体(半缩醛)”的一种，通过加入酸并进行较强加热等操作，可以恢复至原来的醛。

然而，该“二聚体”与式(3)所示的半缩醛相比，是相当稳定的化学物质，该化学物质的状态下作为醛试剂不容易引起所期望的反应。另外，长时间储藏时，随着这样的二聚化的进行而液体组成发生变化时，本身在试剂的管理上不能说是优选的。进而，即使该“二聚体”可以恢复至原来的醛，加入酸并进行加热在作业上也未必容易。“半缩醛”原也是反应活性充分的化合物，因此，期望尽量不进行特殊的前处理而直接作为反应试剂使用。

如此，将2,2-二氟乙醛以半缩醛的形式保存时，要求提高其保存稳定性的有效的方法。

需要说明的是，与本发明对象的2,2-二氟乙醛的结构类似的2,2,2-三氟乙醛(下式(a))的半缩醛(下式(b))的情况下，明显观测不到类似这种“二聚体”的化合物的经时生成。

CF₃-CHO (a)

即，这样的“二聚体”的生成是2,2-二氟乙醛的半缩醛所特有的现象(固有的课题)。

用于解决问题的方案

本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究。其结果发现：对于2,2-二氟乙醛与通式(2)所示的醇之间产生的式(3)所示的半缩醛，使上述式(2)所示的醇余下地共存，而形成“2,2-二氟乙醛/醇复合体”，并且使该“2,2-二氟乙醛/醇复合体”的液性实质上为中性，且使水的含量为1000ppm以下，并且使上述式(2)所示的醇的总摩尔量(是指“游离醇”与“2,2-二氟乙醛半缩醛”的总计摩尔量。以下相同。)相对于2,2-二氟乙醛的总摩尔量(是指“游离的2,2-二氟乙醛”与“2,2-二氟乙醛半缩醛”的总计摩尔量。以下相同。)为1.15倍以上且4.00倍以下，从而解决前述课题。

R²-OH (2)

具体而言，以使“2,2-二氟乙醛/醇复合体”的液性实质上为中性，且水的含量为1000ppm以下，式(2)所示的醇的总摩尔量相对于2,2-二氟乙醛为1.15倍以上且4.00倍以下(即，醇过剩15％～过剩300％)的方式进行调整时，体系内，式(3)所示的半缩醛为主产物。

(式中，R²的含义与式(2)相同。)

即，该条件下，游离的2,2-二氟乙醛基本检测不到，醇2分子反应而成的“缩醛”也基本检测不到。即体系内，该半缩醛与余下的游离醇作为主成分共存。

此处意外的是发现如下的特异现象：体系内的醇的总摩尔量低于1.15倍时，无法抑制前述的“二聚体”的经时生成，而醇的总摩尔量变为1.15倍以上时，“二聚体”格外难以生成。具体而言，本发明人等发现在该条件下式(3)所示的半缩醛容易稳定存在。

此处，如后述的合成例所示，作为用于合成2,2-二氟乙醛的原料化合物，使用α,α-二氟乙酸酯。

(上式中，A表示碳数1～6的环状或链状或支链的烃，任选氢原子的一部分或全部被氟原子所取代。)

将α,α-二氟乙酸酯供于部分还原时，上式的酯部位的“-O-A”基本原样保留而变为产物的2,2-二氟乙醛的半缩醛的“-O-R²”。(在醇溶剂中进行还原反应时，一部分发生酯交换，上述情况下，体系中的醇的总量也不变。)一旦转化为半缩醛后，半缩醛的“-O-R²”被算入“醇总量”(因为具有通过分解反应而产生醇的能力)。如果仅着眼于“2,2-二氟乙醛的半缩醛”这样的化学物质，则无论其来源如何，该化合物中的“醛：醇”的比率都准确地为1：1，“醇相对于醛1摩尔的量”准确地为“1摩尔(1倍摩尔)”。

即，以α,α-二氟乙酸酯作为起始原料合成“2,2-二氟乙醛的半缩醛”时，反应液中，已经存在有源自原料的“醇成分”1倍摩尔。结果，本发明中所谓“体系内的醇的总摩尔量相对于醛1摩尔为1.15摩尔以上且4.00摩尔以下”是指，扣除“形成半缩醛键的醇成分”的“游离醇”相对于醛存在“15％以上且300％以下”。推定该体系内共存的少量的“游离醇”通过某些理由而阻止“二聚体”的生成。其详细机制尚不清楚，但根据该见解，可以将2,2-二氟乙醛以“式(3)所示的半缩醛”的形式历经长时间稳定地保存。

本发明中，“式(3)所示的半缩醛”中的“R²”与“式(2)所示的醇”中的“R²”为同一定义，但只要在该定义的范围内，“式(3)所示的半缩醛”的“R²”与“式(2)所示的醇”的“R²”可以为同一基团也可以为不同基团。另外，“式(3)所示的半缩醛”“式(2)所示的醇”均可以为多种“R²”的化学物质的混合物(参照后述的实施例)。

需要说明的是，本发明中，以能够将“式(3)所示的半缩醛”稳定地保存的状态，表现为“2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高”。

即，本发明为一种2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高方法，其包括如下工序：

第1工序：制备包含式(3)所示的2,2-二氟乙醛的半缩醛和式(2)所示的游离醇的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”的工序

R²-OH (2)

(式中，R²的含义与式(3)相同。)；和，

第2工序：将该“2,2-二氟乙醛/醇复合体”在保存用容器内保存的工序，并且，

在该保存用容器中开始保存的时刻的该“2,2-二氟乙醛/醇复合体”实质上为中性，且水的含量为1000ppm以下，在该保存用容器中开始保存的时刻的该“2,2-二氟乙醛/醇复合体”中的该醇的总摩尔量(是指“游离醇”与“2,2-二氟乙醛的各种半缩醛”的总计摩尔量。以下相同。)相对于2,2-二氟乙醛的总摩尔量(是指“游离的2,2-二氟乙醛”与“2,2-二氟乙醛的各种半缩醛”的总计摩尔量。以下相同。)为1.15倍以上且4.00倍以下。

发明的效果

根据本发明，可以将作为医药农药中间体有用的2,2-二氟乙醛以对应的半缩醛的形式历经长时间稳定地保存。即，可以利用简便的方法抑止前述“二聚体”的生成所导致的液体组成的经时变化。

具体实施方式

以下，对构成本发明的各要素进行说明。本发明不限定于以下的实施方式，在不脱离本发明的主旨的范围内，基于本领域技术人员的通常知识，对以下的实施方式加以适当变更、改良当然也落入本发明的范围内。

本发明如前述，包括如下2个工序：

第1工序：使2,2-二氟乙醛与式(2)所示的醇共存，制备含有式(3)所示的半缩醛的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”的工序；和，

第2工序：将该“2,2-二氟乙醛/醇复合体”在保存用容器内保存的工序。

分别对其进行以下说明。

[1]关于第1工序

第1工序为制作“2,2-二氟乙醛/醇复合体”的工序。

[关于醇的量]

本发明中所谓“2,2-二氟乙醛/醇复合体”是指，式(3)所示的2,2-二氟乙醛的半缩醛和与其不同地余下存在的式(2)所示的醇的复合体(组合物)。而且式(2)所示的醇总量相对于“2,2-二氟乙醛的总量”存在“1.15倍摩尔以上且4.00倍摩尔以下”。

式(2)所示的醇可以为1种也可以为式(2)中包含的多种醇的混合物。后者的情况下，多种醇的摩尔数的总计值相对于2,2-二氟乙醛为1.15倍摩尔以上且4.00倍摩尔以下。

在该条件下2,2-二氟乙醛转化为式(3)所示的半缩醛，且“缩醛”事实上没有生成。即，体系内，半缩醛与过剩的游离醇作为主成分而共存。通过反应后的后处理的条件，有时一部分还变为式(4)所示的“二聚体”，但保存开始的时刻时该“二聚体”的量极其少。

需要说明的是，醇的总量相对于2,2-二氟乙醛的总量存在超过2.00倍摩尔时，也难导致2,2-二氟乙醛的稳定性进一步的提高。超过2.00倍摩尔的条件下也基本没有“缩醛”的生成，可以达成“对于2,2-二氟乙醛，维持醛原有的反应性，并且提高其保存稳定性”这样的目的。然而使用相当大量的醇时，变得浪费。因此，醇的总量更优选为1.15～2.00倍摩尔、进一步为1.15～1.60倍摩尔、或进一步优选为1.15～1.30倍摩尔这样极其小过剩的状态(即游离醇存在15％～30％的状态)是在经济上是最有利的，而且也可以确保保存稳定性。

本发明的第1工序中，制作“2,2-二氟乙醛/醇复合体”的方法只要使式(3)所示的2,2-二氟乙醛的半缩醛与式(2)所示的余下的醇共存就没有特别限定。

也可以为“将2,2-二氟乙醛的单体与醇的单体混合”这样的方法，也可以为“在除了醇以外的溶剂中合成2,2-二氟乙醛后，在反应液中添加式(2)的醇，进行溶剂置换”这样的方法。还可以为“预先在包含醇的溶剂中，合成2,2-二氟乙醛，使余下的醇残留”这样的方法。

另外，如上述，以α,α-二氟乙酸酯作为起始原料合成“2,2-二氟乙醛的半缩醛”的情况下，反应液中已经存在有源自原料的“醇部位(-OR²)”1倍摩尔(即等摩尔)。针对于此，也可以采用添加余下的醇等方法。

[关于液性]

本发明中，供给至该保存用容器的时刻的该“2,2-二氟乙醛/醇复合体”必须实质上为中性。该“实质上为中性”是指，采集液体浸渍pH试纸时pH为5～10这样的液性(根据本领域技术人员的常识认为是“中性附近”的液性)，进一步优选为6～9。超过这些pH的范围而变为酸性侧时，半缩醛部位有时通过酸而分解，故不优选。另外相反地，超过这些pH的范围而变为碱性侧时，容易引起坎尼扎罗(Cannizzaro)反应等副反应，难以实现作为本发明的主旨的2,2-二氟乙醛的稳定化，故不优选。

[关于含水量]

本发明中，水的含量也必须为1000ppm(“2,2-二氟乙醛/醇复合体”的液体整体中的质量基准的值)以下。在其以上存在大量水时，2,2-二氟乙醛与水反应而生成如下“水合体”。

该“水合体”其本身是不太稳定的化学物质，并且对于该水合体的水溶液，例如会限定对于羰基的亲核反应条件。另外对于反应性，与“2,2-二氟乙醛/醇复合体”相比也降低，为不优选。进而也可以从水合体转化为半缩醛，在过剩的醇存在下必须蒸馏去除水，操作复杂。从该观点出发，含水量进一步优选为500ppm以下，进一步优选200ppm以下。脱水(含水量的降低)可以通过脱水剂(氯化镁、氯化钙等无水金属盐、沸石等)进行，此外，还可以通过利用蒸发的浓缩-溶剂置换来实现。组合这些多种手段而进行脱水时更有效。

[2,2-二氟乙醛的合成法之一]

对于2,2-二氟乙醛，通过非专利文献1的方法，将下式所示的α,α-二氟乙酸酯用氢化铝锂、硼氢化钠等“氢化还原剂”部分还原，以式(3)的半缩醛{(-O-A)的部位相当于(-O-R²)。}的形式得到，这是一般已知的合成法。

(上式中，A表示碳数1～6的环状或链状或支链的烃，任选氢原子的一部分或全部被氟原子所取代，特别优选的是，可以适合采用乙基、甲基。)

该还原反应如后述的“合成例1”所述，可以在无水醚系溶剂中，优选在-70℃～-100℃下进行。通过在这样极低温下进行反应，可以抑制作为过度还原化合物的2,2-二氟乙醇的生成。

需要说明的是，作为过度还原化合物的2,2-二氟乙醇也属于式(2)所示的醇，在与目标物2,2-二氟乙醛之间形成半缩醛(将其也称为“DFAL-DFOL”)。上述情况下，(-O-CH₂-CF₂)相当于(-O-R²)。即，该2,2-二氟乙醇可以说是也是有利于2,2-二氟乙醛的稳定化的物质。而且，上述后处理中，例如过量的乙醇加入到体系内，利用蒸发进行溶剂置换，体系内“DFAL-DFOL”经常残留(参照后述的实施例)。如此，体系中大多共存有多种半缩醛。

然而，通过还原反应“生成2,2-二氟乙醇”是指，“氢化还原中的2,2-二氟乙醛的收率降低”。而且，即使为更廉价的非取代醇也可以充分实现2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高。由此，该还原反应中，敢于使非常昂贵的2,2-二氟乙醇副产，由此实现2,2-二氟乙醛的稳定化的必然性低。即，使α,α-二氟乙酸酯通过氢化铝锂还原时，优选的是，以使反应温度低(例如，-70～-100℃)、缓慢地(边控制温度)进行试剂的混合等尽量不引起过度还原的方式使其反应。

反应溶液呈现强碱性，因此优选的是，反应结束后立即与冰水接触，通过酸中和，实质上形成中性(前述)。具体而言，如前述，加入酸进行中和直至pH变为5～10(优选6～9)为止，实质上形成中性的状态。此时，为了防止超过中和点且液体变为酸性侧，例如优选用乙酸、碳酸、硼酸等弱酸中和(特别优选乙酸)。是否为该“实质上为中性”的判定例如可以通过采集反应液，浸渍市售的pH试纸来进行。

而且，在该实质上变为中性的反应液中添加式(2)的醇(例如乙醇)时，引起半缩醛部位的交换，可以使最后添加的醇的半缩醛为主成分。但是，该操作不是必须(这是由于，即使为多种半缩醛存在的复合液也可以达成2,2-二氟乙醛的稳定化的提高)。

该“半缩醛”可以利用非水溶性的有机溶剂(例如二乙醚)提取，可以将氢化反应的反应液中大量包含的水溶性物质在水相中分离去除。将该有机层用干燥剂进行干燥处理(去除水)，而且通过蒸发进行溶剂蒸馏去除，从而反应液的含水量可以降低至1000ppm以下，可以得到式(3)所示的半缩醛(1-烷氧基-2,2-二氟乙醇)。但是，经过以上的后处理得到的物质为式(3)所示的半缩醛，由于经过溶剂提取，因此，基本不存在余下的醇。即，该状态下无法实现本发明的课题的长时间的保存稳定性的提高。因此，必须将其转化为本发明规定的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”。因此，重新添加式(2)所示的醇，可以以式(2)所示的醇的总量相对于2,2-二氟乙醛的总量变为1.15倍摩尔以上且4.00倍摩尔的方式进行调整。添加醇后，兼顾脱水地进行蒸发，仅使例如1.15倍摩尔～1.60倍摩尔这样小过剩的醇(然而对保存稳定性的提高极其有效的量)在体系内残留，也可以回收其他醇。

需要说明的是，在非水溶性有机溶剂中提取缩醛，用脱水剂进行脱水处理后，马上过剩地添加式(2)所示的醇，接着实施蒸发，可以同时进行非水溶性溶剂的蒸馏去除和该醇的蒸馏去除。

另外，假定想要去除高沸点成分时，与进行醇的蒸馏去除的工艺分开地，提高减压度，也可以将该半缩醛本身作为馏分而回收。此时，余下的醇也可以作为馏分与半缩醛同时回收(即可以将“2,2-二氟乙醛/醇复合体”暂时作为馏分回收)而不太提高塔板数，这是便利的。

作为式(2)所示的醇，碳数1～6的非取代的醇是廉价的且充分地具有本发明的稳定化效果，故特别优选。其中，甲醇和乙醇可以以大量规模容易获得无水试剂，而且稳定性提高的效果也大，故特别优选。

[2,2-二氟乙醛的合成法之二]

另一方面，以特定的钌络合物作为催化剂，使α,α-二氟乙酸酯类(与上述合成法1为相同的原料)与氢(H₂)气体接触，从而也可以制造2,2-二氟乙醛(专利文献3)(合成例2)。以该钌催化剂作为催化剂的与氢的直接反应需要钌这样的催化剂，但是即使不采用大量难以操作的氢化还原剂也可，因此在进行大量规模中的合成方面是特别有利的。

本反应中能够使用的钌催化剂为下述络合物。

[式中，R分别独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳香环基或取代芳香环基，Ar分别独立地表示芳香环基或取代芳香环基，X分别独立地表示形式电荷为-1或0的配体(其中，3个X的形式电荷的总计为-2)，n分别独立地表示1或2的整数。]

上述，取代烷基、取代芳香环基中所谓“取代基”是指，在前述烷基或芳香环基的任意碳原子上以任意数量和任意组合存在。上述取代基为：氟、氯和溴等卤素原子、甲基、乙基和丙基等低级烷基、氟甲基、氯甲基和溴甲基等低级卤代烷基、甲氧基、乙氧基和丙氧基等低级烷氧基、氟甲氧基、氯甲氧基和溴甲氧基等低级卤代烷氧基、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等低级烷氧基羰基、苯基、萘基、蒽基、吡咯基(也包含氮保护体)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(也包含氮保护体)、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基等芳香环基、羧基、羧基的保护体、氨基、氨基的保护体、羟基、以及羟基的保护体等。进而，对于该取代烷基，前述烷基的任意碳-碳单键也可以以任意的数量和任意的组合取代为碳-碳双键或碳-碳三键(当然，取代为这些不饱和键的烷基也可以同样地具有前述取代基)。根据取代基的种类而取代基本身也有时参与副反应，但通过采用适合的反应条件，可以抑制为最低限。需要说明的是，本说明书中，“低级”是指，碳数1～6的直链状或支链状的链式或环式(碳数3以上的情况)。另外，前述的“上述取代基”的“芳香环基”中，也可以用卤素原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、低级烷氧基羰基、羧基、羧基的保护体、氨基、氨基的保护体、羟基和羟基的保护体等取代。进而，吡咯基、吲哚基、羧基、氨基和羟基的保护基为Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,1999,JohnWiley&Sons,Inc.等所述的保护基。

其中，下式所示的钌催化剂(作为Ru-MACHO^TM而已知)的活性特别高，特别优选。

[式中，Ph表示苯基。]

其他该钌络合物也可以以Ru-MACHO^TM的制造方法等作为参考同样地制造。另外，也可以同等地使用包含水、甲苯等有机溶剂等的物质，只要纯度为70％以上即可，优选80％以上，特别优选90％以上。

该钌络合物的用量只要相对于原料α,α-二氟乙酸酯类1mol使用0.000001mol以上即可，优选0.00001～0.005mol，特别优选0.00002～0.002mol。

该催化剂还原反应必须在碱的存在下进行，在该钌络合物的3个X配体内，至少1个采用BH₄时，也可以在碱的非存在下进行反应。

碱为：碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐、碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾等碱金属的碳酸盐、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属的氢氧化物、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四正丙基氢氧化铵和四正丁基氢氧化铵等四烷基氢氧化铵、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾等碱金属的醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱、锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺、钠双(三甲基甲硅烷基)酰胺和钾双(三甲基甲硅烷基)酰胺等碱金属的双(三烷基甲硅烷基)酰胺、以及硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾等碱金属的氢化硼等。其中，优选碱金属的醇盐(醇盐的碳数为1～6)，特别优选甲醇锂、甲醇钠和甲醇钾。需要说明的是，如后述的合成例，甲醇钠通常可以以甲醇溶液的形式获得。因此，反应系中，甲醇残留(即，甲醇至少一部分发挥作为式(2)的醇的作用。)。

使用碱时的该用量只要相对于原料的α,α-二氟乙酸酯类1mol使用0.001mol以上即可，优选0.005～5mol，特别优选0.01～3mol。

氢气的用量只要相对于α,α-二氟乙酸酯类1mol使用1mol以上即可，优选大幅过量，特别优选加压下的大幅过量。

氢压没有特别限制，优选2～0.001MPa，更优选1～0.01MPa。

反应溶剂为：正己烷、环己烷和正庚烷等脂肪族烃系、甲苯、二甲苯和均三甲苯等芳香族烃系、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和α,α,α-三氟甲苯等卤素系、二乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、二乙二醇二甲基醚和苯甲醚等醚系、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇和环己醇等醇系、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和1,3-二甲基-2-咪唑烷酮等酰胺系、乙腈、丙腈和苄腈等腈系、二甲基亚砜、以及水等。其中，优选脂肪族烃系、芳香族烃系、卤素系、醚系和醇系，特别优选脂肪族烃系、芳香族烃系、醚系和醇系。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。

其中，醇系的反应溶剂(以下，A)具有反应速度的加速效果，脂肪族烃系、芳香族烃系、卤素系和醚系的反应溶剂(以下，B)具有对β,β-二氟乙醇的过度还原的抑制效果。为了使本发明的有用性最大限度地发挥，优选使用A与B的混合溶剂的方案(方案1)，该容量比(A：B，将A与B的和设为100)只要使用60以上：40以下即可，优选70以上：30以下，特别优选80以上：20以下。

反应溶剂的用量只要相对于原料的α,α-二氟乙酸酯类1mol使用0.03L(升)以上即可，优选0.05～10L，特别优选0.07～7L。

对于反应温度，使用醇系的反应溶剂时，只要在+30℃以下进行即可，优选+25～-50℃，特别优选+20～-40℃，极优选+15～-30℃，使用脂肪族烃系、芳香族烃系、卤素系或醚系的反应溶剂时，只要在+50℃以下进行即可，优选+45～-30℃，特别优选+40～-20℃，极优选+35～-10℃。需要说明的是，混合溶剂的情况下，对于含量最多的溶剂，只要在上述温度范围内实施反应即可。

为了使本发明的有用性最大限度地发挥，适合的是，使用醇系的反应溶剂，使反应温度为20℃以下进行，或者，适合的是，使用脂肪族烃系、芳香族烃系、卤素系或醚系的反应溶剂在40℃以下进行。

在超过上述温度的温度下进行反应时，过度还原容易进行，2,2-二氟乙醇的选择率提高，目标物的收率降低，故不优选。

总之，利用使用该钌催化剂的还原反应，与使用氢化还原剂的还原(上述)相比，在格外高的温度(室温附近的稳定的条件)下可以以良好的收率得到目标物2,2-二氟乙醛。

反应时间只要在72小时以内进行即可，根据原料基质和反应条件而不同，因此，通过气相色谱法、液相色谱法、核磁共振等分析手段追踪反应的进行情况，以基本确认不到原料基质的减少的时刻作为终点即可。

该催化剂的还原反应的后处理与“氢化还原”的后处理原则上是同样的。即，将呈碱性的反应液用酸(优选弱酸)中和后，添加式(2)的醇(例如乙醇)，将产物2,2-二氟乙醛转化为对应的半缩醛。将该半缩醛提取至非水溶性的有机溶剂，将该有机层用干燥剂干燥(去除水)，并且通过蒸发进行溶剂蒸馏去除，从而反应液的含水量降低至1000ppm以下，可以得到式(3)所示的半缩醛(1-烷氧基-2,2-二氟乙醇)。之后，如果添加余下的醇，则可以得到本发明的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”。

或者，也可以将半缩醛提取至非水溶性的有机溶剂，将其用干燥剂进行干燥处理后，添加余下的醇，通过蒸发将非水溶性有机溶剂蒸馏去除。

与此相对，“以金属醇盐作为碱进行还原反应时”，与上述相比可以进行简便的后处理。首先，对于反应液添加冰乙酸、无水乙酸等“不含水的酸”，使液性实质上为中性。此处以“金属醇盐”作为碱时，通过与酸的中和而副产的物质就是“式(2)所示的醇”(不副产水)。因此，只要进行副产的碱物质的分离，就无需特别进行“溶剂提取”这样的工艺。即，“变为式(2)所示的醇已经与溶解有金属醇盐的溶剂(通常为醇)一同在体系内存在的状态。由此，变为可以进行通常的蒸馏的状态。可以直接将作为低沸点物质的游离的醇蒸馏去除，但为了去除高沸点物质，可以以馏分形式得到本发明规定的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”。对于如此取出的馏分，也可以根据需要，追加添加式(2)所示的醇，重复浓缩。如此，可以得到低沸点物质、高沸点物质均被去除了的高品质的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”。需要说明的是，采用这样的后处理方法时，也适当地使其与干燥剂接触，进一步降低含水量，没有任何问题。

作为式(2)所示的醇，碳数1～6的非取代的醇廉价，并且充分具有本发明的稳定化效果，故特别优选。其中，甲醇和乙醇可以以大量规模容易地获得无水试剂，并且稳定性提高的效果也大，故特别优选。

[液体组成的确定法]

利用上述任意合成法得到2,2-二氟乙醛的情况下，优选的是，进行反应后的后处理的过程中，或在结束整套后处理、供给至保存用容器内的时刻，求出反应液的组成。对求出反应液的组成的方法没有限定，¹H-NMR是特别有利的方法。根据化学物质而使用¹⁹F-NMR进行定量时，有时准确(如后述的实施例，DFAL-DFOL的定量为该例)。因此，以¹H-NMR为基本同时组合¹⁹F-NMR来进行定量是有效的方法。

具体而言，根据质子或氟的化学位移可以鉴定各化合物(游离的醇、半缩醛、二聚体)的峰，进而考虑各化合物所具有的质子数，根据与内标物的比较，可以在短时间内计算各化学物质的摩尔数。如果求出组成，则可以计算前述“2,2-二氟乙醛的总摩尔数与醇的总摩尔数之比”。

通过进行该分析，容易判断出应当进一步追加多少醇。醇的总量未达到本发明的规定的范围时，优选立即进行醇的追加。相反地，醇过多时，利用蒸发进行醇的去除。

[2]关于第2工序

第2工序为将前述第1工序中制备的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”在保存用容器内保存的工序。

如上所说明，开始保存的时刻的该“2,2-二氟乙醛/醇复合体”必须满足如下条件：(a)实质上为中性，(b)水的含量为1000ppm以下，且(c)该醇的总摩尔量(是指“游离醇”与“2,2-二氟乙醛的各种半缩醛”的总计摩尔量。以下相同。)相对于2,2-二氟乙醛的总摩尔量(是指“游离的2,2-二氟乙醛”与“2,2-二氟乙醛的各种半缩醛”的总计摩尔量。以下相同。)为1.15倍以上且4.00倍以下。将满足这些条件的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”在保存容器内保存。

作为该第2工序，将如前述制备的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”导入至保存容器内是最通常的手段。然而，也不能排除如下方法：例如将“2,2-二氟乙醛-半缩醛”的单体放入至保存容器内，向其中追加规定量的游离的醇，在保存容器内形成“2,2-二氟乙醛/醇复合体”方法；或者，相反地，首先向保存容器内导入游离的醇后加入“2,2-二氟乙醛-半缩醛”的单体的方法(上述情况下，变为第1工序和第2工序的一部分可以同时进行的形式)。

如上所述，2,2-二氟乙醛与水反应而形成“水合体”。该“水合体”如上所述，相当不稳定，而且反应性与“2,2-二氟乙醛/醇复合体”相比明显降低，因此水溶液中的操作会限定反应条件。因此，“2,2-二氟乙醛/醇复合体”优选以不吸收空气中的水分的方式保存在密闭了的容器内。

也可以使脱水剂共存，或者添加例如氮气、氩气等非活性气体。但是，本发明的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”的稳定性充分高，因此，通常也可以不进行如此严格的管理。

该“2,2-二氟乙醛/醇复合体”可以任意在玻璃制容器(也包含搪玻璃)、不锈钢制的容器中适合地保存。

对保存温度没有特别限制，可以在-40～+70℃这样宽范围的温度下进行保存。其中，例如优选在-30～+50℃下保存，特别优选常温附近(10～45℃，尤其是20～35℃)。如果涉及二聚体的生成，则温度高时反而可被抑制。然而，此外，如果考虑物质的综合的稳定性，则最优选的是，在常温附近、光难以照射的环境下保存。尤其是，不完全排除以储藏于保存容器的状态进行运输。极其暂时性暴露于脱离此处列举的温度的条件，也不会因此立即产生问题。

进行历经长时间的保存时，优选的是，即将作为试剂使用前再次进行取样，测定液体的组成。然而，如上所述，利用该方法保存的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”的液体组成与保存开始时的液体组成相比不容易大幅变化，且容易高水平地保持作为醛试剂的活性，因此可以立即直接用于反应用。

实施例

以下，列举实施例对本发明进行详细说明。但是，本发明不限定于以下的实施例。

[合成例1]DFAL-EtOH的合成

使α,α-二氟乙酸乙酯(CHF₂COOC₂H₅)2.5g(20毫摩尔)溶解于二乙醚30mL，滴加到冷却至-78℃的氢化锂铝1.9g(50毫摩尔)和四氢呋喃溶液50mL。搅拌3小时后，加入乙醇5mL升温至室温。将反应溶液注入至冰水，加入浓硫酸15mL，用二乙醚提取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，将二乙醚蒸馏去除并蒸馏纯化，从而以60％的收率得到1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)。

[合成例2]DFAL-EtOH的合成

在不锈钢制高压釜中加入α,α-二氟乙酸乙酯(CHF₂COOC₂H₅)450g(3.6摩尔)、下述式所示的钌络合物470mg(730微摩尔)、甲醇钠28％甲醇溶液170g(以甲醇钠计为910毫摩尔)、甲醇1.2L。

将反应器内用氢气置换5次，将氢压设定为1.0MPa，在15℃下进行8小时搅拌并反应。反应结束后，通过¹⁹F-NMR分析，α,α-二氟乙酸甲酯的转化率为49％，DFAL-半缩醛(甲基半缩醛体和乙基半缩醛体的总计)的选择率为95％。¹⁹F-NMR以内标物α,α,α-三氟甲苯进行定量。

在反应结束液中加入乙酸51.9g(860毫摩尔)，结果pH变为8，因此判断为实质上变为中性，中止添加。将该液体直接供于蒸馏(底部温度～66℃，减压度～2.1kPa)，从而得到包含DFAL-半缩醛的甲醇溶液。将该溶液进行精密蒸馏(理论塔板数35级，馏出温度92℃，减压度～35kPa)，从而将大部分的甲醇分离。在蒸馏釜(底部)中加入乙醇850g(19摩尔)，继续蒸馏，以馏分的形式得到二氟乙醛的乙基半缩醛(DFAL-EtOH)450g。

可知，馏分中包含甲醇、乙醇、β,β-二氟乙醇、甲基半缩醛体(DFAL-MeOH)、乙基半缩醛体(DFAL-EtOH)、下述式(i)所示的β,β-二氟乙基半缩醛体和下述式(ii)所示的源自乙基半缩醛的“二聚体”。

各自的纯度(摩尔％)为“低于0.1％、5.6％、3.3％、1.8％、87.3％、0.6％、1.5％”。考虑了纯度的收率约为30％。

[测定方法]

为了更准确地估计DFAL-EtOH的经时变化，使用¹H-NMR和¹⁹F-NMR的定量方法如以下所述。

分别准确称量试样0.15mL、作为内标的对三氟甲基三氟甲基苯(PTF-TFM)50μL，添加氘代氯仿1.0mL，溶解后将0.55mL移液至NMR试样管。通过NMR(JNM-ECA400：日本电子株式会社制造)测定¹H、¹⁹F。将各自的化学位移示于以下。

PTF-TFM：7.53-7.93ppm(4H)，

DFAL-EtOH：4.50-4.71ppm(1H)，

DFAL-MeOH：3.51-3.53ppm(3H)，

DFAL-DFOL[CF₂HCH(OH)OCH₂CF₂H]：-125～-126ppm(2F)

二聚体：4.92-5.11ppm(1H)，

乙醇：3.65-3.73ppm(2H)

甲醇：3.41-3.45ppm(3H)

游离的DFOL：-128～-127ppm(2F)

(需要说明的是，DFAL-EtOH、DFAL-MeOH以及DFAL-DFOL中，作为¹H的测定对象的是1位的H。另外，未检测到游离的甲醇、缩醛。)

以下的实施例中使用的样品通过与上述“合成例2”同样的方法制作。但是与“合成例2”的样品不同，初期的“二聚体”的存在量与“合成例”相比，稍变多。然而，其是因为后处理的时机等些许差别而产生的。而且一旦生成“二聚体”时，该“二聚体”通常不会恢复至原来的半缩醛、也不会进而转化为其他化学物质。因此，本发明中，不以初期(保存开始时刻)的“二聚体的存在量”的多寡为问题而着眼于如下方面：在保存期间(1年)内，DFAL-半缩醛到底减少多少，是否新生成了二聚体。

需要说明的是，以下的实施例和比较例中使用的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”的、保存开始时刻的pH通过浸渍pH试纸的方法测定，结果均为8。另外将保存开始时刻的水分量通过卡尔费歇尔水分计测定，结果为180～200ppm。

[实施例1]DFAL-半缩醛的保存稳定性试验

本实施例中的“总醇量/总醛”(摩尔比)＝1.50

总醇量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半缩醛(DFAL-DFOL)、二氟乙醇、乙醇的总计摩尔数。

总醛量是指，1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇、β,β-二氟乙基半缩醛(DFAL-DFOL)的总计摩尔数。

将包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)62.1摩尔％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.4％摩尔、二氟乙醇1.4摩尔％、β,β-二氟乙基半缩醛体(DFAL-DFOL)0.5摩尔％、二聚体4.0摩尔％、乙醇30.6摩尔％的溶液在室温下保管，结果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)为60.8摩尔％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇为1.3摩尔，二氟乙醇为1.4摩尔％，DFAL-DFOL为0.4摩尔％，二聚体为4.3摩尔％，乙醇为31.8摩尔％。以下，示出经时变化的表。

[表1]

如此“余下的醇”相对于醛存在50摩尔％的“实施例1”的情况下，经过1年后，二聚体止于微增，作为半缩醛的DFAL-EtOH、DFAL-MeOH、DFAL-DFOL基本不变。与后述的“比较例”相比，可知，保存稳定性明显提高。

[实施例2]DFAL-半缩醛的保存稳定性试验

总醇量/总醛＝1.23

将包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)75.8摩尔％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.5％摩尔、二氟乙醇1.4摩尔％、β,β-二氟乙基半缩醛体(DFAL-DFOL)0.6摩尔％、二聚体4.0摩尔％、乙醇16.7摩尔％的溶液在室温下保管，结果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)为71.9摩尔％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇为1.3摩尔，二氟乙醇为1.3摩尔％，DFAL-DFOL为0.4摩尔％，二聚体为4.8摩尔％，乙醇为19.7摩尔％。以下，示出经时变化的表。

[表2]

如此可知，“余下的醇”相对于醛存在23摩尔％的“实施例2”的情况下，仅次于实施例1，保存稳定性也优异。

[实施例3]DFAL-半缩醛的保存稳定性试验

总醇量/总醛＝1.19

将包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)78.1摩尔％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.6％摩尔、二氟乙醇1.4摩尔％、β,β-二氟乙基半缩醛体(DFAL-DFOL)0.6摩尔％、二聚体4.1摩尔％、乙醇14.2摩尔％的溶液在室温下保管，结果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)为74.4摩尔％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇为1.3摩尔，二氟乙醇为1.3摩尔％，DFAL-DFOL为0.4摩尔％，二聚体为5.4摩尔％，乙醇为17.1摩尔％。以下，示出经时变化的表。

[表3]

如此可知，“余下的醇”相对于醛存在19摩尔％的“实施例3”的情况下，仅次于实施例1、2，保存稳定性也优异。

[实施例4]DFAL-半缩醛的保存稳定性试验

总醇量/总醛＝1.17

将包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)79.5摩尔％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.9％摩尔、二氟乙醇0.9摩尔％、β,β-二氟乙基半缩醛体(DFAL-DFOL)1.1摩尔％、二聚体3.7摩尔％、乙醇13.0摩尔％的溶液在室温下保管，结果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)为74.6摩尔％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇为1.6摩尔，二氟乙醇为1.1摩尔％，DFAL-DFOL为0.8摩尔％，二聚体为5.8摩尔％，乙醇为16.1摩尔％。以下，示出经时变化的表。

[表4]

如此“余下的醇”相对于醛存在17摩尔％的“实施例4”的情况下，经过1年，没有大的组成变动，确认了优异的保存稳定性。

[比较例1]DFAL-半缩醛的保存稳定性试验

总醇量/总醛＝1.11

将包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)83.5摩尔％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇1.6％摩尔、二氟乙醇0.6摩尔％、β,β-二氟乙基半缩醛体(DFAL-DFOL)1.0摩尔％、二聚体4.3摩尔％、乙醇9.0摩尔％的溶液在室温下保管，结果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)为74.7摩尔％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇为1.4摩尔，二氟乙醇为0.8摩尔％，β,β-二氟乙基半缩醛体(DFAL-DFOL)为0.7摩尔％，二聚体为9.7摩尔％，乙醇为12.8摩尔％。以下，示出经时变化的表。

[表5]

如此“余下的醇”相对于醛存在11摩尔％的“比较例1”的情况下，经过1年后的、二聚体的增加为5％以上。游离的乙醇的量也明显增加。认为其对应于如下现象，二分子的DFAL-EtOH发生反应，形成“二聚体”，释放多出的一分子的乙醇。

[比较例2]DFAL-半缩醛的保存稳定性试验

总醇量/总醛＝1.07

将包含1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)86.7摩尔％、2,2-二氟-1-甲氧基乙醇0.9％摩尔、二氟乙醇1.5摩尔％、β,β-二氟乙基半缩醛体(DFAL-DFOL)0.7摩尔％、二聚体4.7摩尔％、乙醇5.7摩尔％的溶液在室温下保管，结果一年后1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(DFAL-EtOH)为71.2摩尔％，2,2-二氟-1-甲氧基乙醇为0.7摩尔，二氟乙醇为1.3摩尔％，β,β-二氟乙基半缩醛体(DFAL-DFOL)为0.8摩尔％，二聚体为12.5摩尔％，乙醇为13.4摩尔％。以下，示出经时变化的表。

[表6]

如此“余下的醇”相对于醛存在7摩尔％的“比较例2”的情况下，经过1年后的、二聚体的增加、游离的乙醇的增加均显著。对于这样的组成，(短期间的稳定性得以确保)，但是未必适于数月～1年的储藏。相反，验证了本发明的敢于使余下的醇存在15％以上的特征的优异的效果。

产业上的可利用性

本发明的2,2-二氟乙醛的稳定化方法可以期待作为医药农药中间体的保管/流通方法。

Claims

1.一种2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高方法，其包括如下工序：

第1工序：制备包含式(3)所示的2,2-二氟乙醛的半缩醛和式(2)所示的游离醇的“2,2-二氟乙醛/醇复合体”的工序；和，

在该保存用容器中开始保存的时刻的该“2,2-二氟乙醛/醇复合体”实质上为中性，且水的含量为1000ppm以下，在该保存用容器中开始保存的时刻的该“2,2-二氟乙醛/醇复合体”中的该醇的总摩尔量相对于2,2-二氟乙醛的总摩尔量为1.15倍以上且4.00倍以下，

该“实质上为中性”是指，采集液体浸渍pH试纸时pH为5～10这样的液性，

式中，R²表示碳数1～6的环状或链状或支链的烃，任选氢原子的一部分或全部被氟原子所取代；

R²-OH (2)

式中，R²的含义与式(3)相同。

2.根据权利要求1所述的2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高方法，其中，该醇的总摩尔量相对于2,2-二氟乙醛的总摩尔量为1.15倍以上且1.60倍以下。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高方法，其中，式(2)所示的醇至少为甲醇或乙醇。

4.根据权利要求1所述的2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高方法，其中，式(2)所示的醇为碳数1～6的非取代的醇。

5.根据权利要求2所述的2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高方法，其中，式(2)所示的醇为碳数1～6的非取代的醇。

6.根据权利要求1所述的2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高方法，其特征在于，第2工序中的保存温度为-40～+70℃。

7.根据权利要求1所述的2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高方法，其特征在于，第2工序中的保存温度为-30～+50℃。

8.根据权利要求1所述的2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高方法，其特征在于，第2工序中的保存温度为10～45℃。

9.根据权利要求1所述的2,2-二氟乙醛的保存稳定性的提高方法，其特征在于，第2工序中的保存温度为20～35℃。