CN106491531B - 一种注射用维生素c的生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用维生素C，包括称量、总混、分装和抽真空；同时还提供了无菌维生素C的生产制备工艺，包括称量、溶解、脱碳、结晶、洗涤和粉碎。本发明提供的注射用维生素C的生产工艺简单、成本低、易操作，所得注射用维生素C稳定性高，纯度好，使用便捷，利于临床应用。无菌维生素C的制备工艺便捷，可有效去除维生素C原料中的杂质，无溶剂残留，所得无菌维生素C收率良好，性状稳定，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及维生素C的生产工艺，具体地涉及一种注射用维生素C的生产工艺。
背景技术
维生素C又称抗坏血酸，是一种含有6个碳原子的酸性多羟基化合物，在生物体内，维生素C是一种抗氧化剂，保护身体免于自由基的威胁，维生素C同时也是一种辅酶。最广为人知的是缺乏维生素C会造成坏血病。
目前，市场上出售的维生素C多为维生素C注射液或维生素粉针。然而维生素C在水溶液中不稳定，很容易被氧化成脱氢抗坏血酸，因此在生产维生素注射液时通常会加入碳酸钠等碱性辅料，有的还会加入一些络合剂等，由于辅料众多，这就容易造成维生素C注射液的制备工艺复杂，且存储过程中，由于强还原性的维生素C注射液中连二烯醇，易被氧、光、热、碱金属离子等因素加速其氧化反应，产品质量难以保证。而维生素C粉针在临床使用时需要加入一定量的注射用水来将维生素溶解，而且维生素C中的烯醇基团会与碳酸钠发生反应产生大量CO2气体，造成密闭瓶中压力增大，有时甚至会发生爆炸，为医护人员操作带来安全隐患。
注射用维生素C的重要原料就是无菌维生素C，然而现有无菌维生素C的生产工艺中经常需要大量制剂以保证其纯度，在使用大量制剂的同时必然会造成工艺复杂、成本高、收益低等缺点。
发明内容
本发明为解决现有技术问题，提供了一种生产工艺简单、成本低、易操作，所得注射用维生素C稳定性高、纯度好、使用便捷的注射用维生素C的生产工艺，同时提供了一种收率良好，性状稳定，纯度高的无菌维生素C的制备工艺。
本发明采用的技术方案为：一种注射用维生素C生产工艺，包括如下步骤：
1)称量：称取维生素C和无水碳酸钠，其重量比为(3.5～4.5)：1；
2)总混：将称量的维生素C和无水碳酸钠在百级层流条件下倒入三维混合机中进行混合，转速为4～6转/min，时间为175～185min，得到混合总料；
3)分装：将所得混合总料在百级层流条件下等份分装至低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
4)抽真空：将装有维生素C和无水碳酸钠混合物的低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行抽真空，压力为-0.085MPa～-0.090MPa，时间为3～5秒，然后胶塞密封，即得成品注射用维生素C。
进一步地，所述维生素C为无菌维生素C，其制备工艺为：
a、称量：称取维生素C原料、活性炭，其重量比为200：(0.5～1)，备用；
b、溶解：将注射用水加入到溶解罐中，降温至40～45℃，然后将称量好的维生素C原料加入到溶解罐中，搅拌使其完全溶解；再将称量好的活性炭加入到溶解罐中，搅匀、吸附，所得混匀液放置待用；
c、脱碳：将所得混匀液依次经过5μm钛棒循环脱碳，0.45μm滤芯、0.22μm滤芯、0.22μm滤芯过滤，所得滤液导入45～50℃的结晶罐内；
d、结晶：对c步骤中结晶罐内药液在百级层流条件下进行搅拌；当药液变白，药液温度降至45-50℃时，加入维生素C晶种，待结晶罐中药液温度降至20～30℃时，在结晶罐中加入无水乙醇作为防冻液，搅拌冷却至-6℃至-8℃，养晶5～8小时，至大量白色结晶析出；
e、洗涤：将含结晶的药液进行抽滤，无水乙醇洗涤，45℃以下减压干燥，得到固体物料；
f、粉碎：所得固体物料通过真空系统抽入无菌粉碎机进行粉碎，无菌粉碎机的筛网为40目筛，分装即得无菌维生素C产品。
进一步地，所述低硼硅玻璃管制注射剂瓶中的维生素C有关物质限度不大于1.0％。
进一步地，所述步骤1)中维生素C和无水碳酸钠的重量比为4：1。
进一步地，所述步骤2)中混合机混合时的转速为5转/min，时间为180min。
进一步地，所述步骤4)中抽真空时的压力为-0.088MPa，时间为4秒。
进一步地，无水乙醇洗涤结晶时，无水乙醇需浸泡结晶15～20分钟，所需压力≤0.15MPa。
进一步地，所述步骤b中搅拌溶解维生素C原料时，采用55～65℃加热溶解罐使维生素C原料溶液的温度维持在40～45℃。
进一步地，所述步骤b中加入活性炭后的吸附时间为10min以上。
本发明获得的有益效果为：本发明提供的注射用维生素C的生产工艺简单、成本低、易操作，所得注射用维生素C稳定性高，纯度好，使用便捷，利于临床应用。无菌维生素C的制备工艺便捷，可有效去除维生素C原料中的杂质，无溶剂残留，所得无菌维生素C收率良好，性状稳定，纯度高。
通过将装有维生素C和无水碳酸钠混合物的低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行抽真空，所得注射用维生素C不易被氧化，有利于药品的长期贮存；由于维生素C中的烯醇基团会与碳酸钠发生反应产生大量CO2气体，造成密闭瓶中压力增大，低硼硅玻璃管制注射剂瓶抽真空后可避免密闭瓶内压力过大而导致破瓶，减少安全隐患，节省临床使用时间。注射用维生素C有关物质限度不大于1.0％，与国家药品标准WS-10001-(HD-0070)-2002-2011相比，本发明的质量标准对有关物质要求严格，可更加有效的控制注射用维生素C的产品质量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。
实施例1
一种注射用维生素C生产工艺，包括如下步骤：
1)、称量：称取维生素C和无水碳酸钠，其重量比为3.5：1；
2)、总混：将称量的维生素C和无水碳酸钠在百级层流条件下倒入三维混合机中进行混合，转速为4转/min，时间为175min，得到混合总料；
3)、分装：将所得混合总料在百级层流条件下等份分装至低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
4)、抽真空：将装有维生素C和无水碳酸钠混合物的低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行抽真空，压力为-0.085MPaMPa，时间为3秒，然后胶塞密封，即得成品注射用维生素C，低硼硅玻璃管制注射剂瓶中的维生素C有关物质限度不大于1.0％。
无菌维生素C制备工艺为：
a、称量：称取维生素C原料、活性炭，备用，其重量比为200：0.7；
b、溶解：将注射用水加入到溶解罐中，降温至40℃，然后将称量好的维生素C原料加入到溶解罐中，采用55～65℃加热溶解罐使维生素C原料溶液的温度维持在40℃，搅拌使其完全溶解；再将称量好的活性炭加入到溶解罐中，搅匀、吸附，时间为10min以上，所得混匀液放置待用；
c、脱碳：将所得混匀液依次经过5μm钛棒循环脱碳，0.45μm滤芯、0.22μm滤芯、0.22μm滤芯过滤，所得滤液导入45℃的结晶罐内；
d、结晶：对c步骤中结晶罐内的药液在百级层流条件下进行搅拌；当药液变白、结晶罐中温度恢复到45℃时，加入维生素C晶种，待结晶罐中药液温度降至20℃时，在结晶罐中加入无水乙醇作为防冻液，压力0.15MPa下，无水乙醇需浸泡结晶15分钟；然后搅拌冷却至-6℃至-8℃左右，养晶8小时，至大量白色结晶析出；
e、洗涤：将含结晶的药液进行抽滤，无水乙醇洗涤，45℃以下减压干燥，得到固体物料；
f、粉碎：所得固体物料通过真空系统抽入无菌粉碎机进行粉碎，无菌粉碎机的筛网为40目筛，分装即得无菌维生素C产品，无菌维生素C收率为84.69％。
实施例2
一种注射用维生素C生产工艺，包括如下步骤：
1)、称量：称取维生素C和无水碳酸钠，其重量比为4.5：1；
2)、总混：将称量的维生素C和无水碳酸钠在百级层流条件下倒入三维混合机中进行混合，转速为6转/min，时间为185min，得到混合总料；
3)、分装：将所得混合总料在百级层流条件下等份分装至低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
4)、抽真空：将装有维生素C和无水碳酸钠混合物的低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行抽真空，压力为-0.090MPa，时间为3秒，然后胶塞密封，即得成品注射用维生素C，低硼硅玻璃管制注射剂瓶中的维生素C有关物质限度不大于1.0％。
无菌维生素C制备工艺为：
a、称量：称取维生素C原料、活性炭，备用，200：0.5；
b、溶解：将注射用水加入到溶解罐中，降温至45℃，然后将称量好的维生素C原料加入到溶解罐中，采用65℃加热溶解罐使维生素C原料溶液的温度维持在45℃，搅拌使其完全溶解；再将称量好的活性炭加入到溶解罐中，搅匀、吸附，时间为10min以上，所得混匀液放置待用；
c、脱碳：将所得混匀液依次经过5μm钛棒循环脱碳，0.45μm滤芯、0.22μm滤芯、0.22μm滤芯过滤，所得滤液导入50℃的结晶罐内；
d、结晶：对c步骤中结晶罐内的药液在百级层流条件下进行搅拌；当药液变白、结晶罐中温度恢复到50℃时，加入维生素C晶种，待结晶罐中药液温度降至20～30℃时，在结晶罐中加入无水乙醇作为防冻液，压力0.12MPa下，无水乙醇需浸泡结晶20分钟；然后搅拌冷却至-6℃至-8℃左右，养晶8小时，至大量白色结晶析出；
e、洗涤：将含结晶的药液进行抽滤，无水乙醇洗涤，45℃以下减压干燥，得到固体物料；
f、粉碎：所得固体物料通过真空系统抽入无菌粉碎机进行粉碎，无菌粉碎机的筛网为40目筛，分装即得无菌维生素C产品，无菌维生素C收率83.24％。
实施例3
一种注射用维生素C生产工艺，包括如下步骤：
1)、称量：称取维生素C和无水碳酸钠，其重量比为4：1；
2)、总混：将称量的维生素C和无水碳酸钠在百级层流条件下倒入三维混合机中进行混合，转速为5转/min，时间为180min，得到混合总料；
3)、分装：将所得混合总料在百级层流条件下等份分装至低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
4)、抽真空：将装有维生素C和无水碳酸钠混合物的低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行抽真空，压力为-0.088MPa，时间为4秒，然后胶塞密封，即得成品注射用维生素C，低硼硅玻璃管制注射剂瓶中的维生素C有关物质限度不大于1.0％。
无菌维生素C制备工艺为：
a、称量：称取维生素C原料、活性炭，备用，200：1；
b、溶解：将注射用水加入到溶解罐中，降温至43℃，然后将称量好的维生素C原料加入到溶解罐中，采用55～65℃加热溶解罐使维生素C原料溶液的温度维持在43℃，搅拌使其完全溶解；再将称量好的活性炭加入到溶解罐中，搅匀、吸附，时间为10min以上，所得混匀液放置待用；
c、脱碳：将所得混匀液依次经过5μm钛棒循环脱碳，0.45μm滤芯、0.22μm滤芯、0.22μm滤芯过滤，所得滤液导入45℃的结晶罐内；
d、结晶：对c步骤中结晶罐内的药液在百级层流条件下进行搅拌；当药液变白、结晶罐中温度恢复到45℃时，加入维生素C晶种，待结晶罐中药液温度降至25℃时，在结晶罐中加入无水乙醇作为防冻液，压力0.15MPa下，无水乙醇需浸泡结晶17分钟；然后搅拌冷却至-6℃至-8℃左右，养晶7.5小时，至大量白色结晶析出；
e、洗涤：将含结晶的药液进行抽滤，无水乙醇洗涤，45℃以下减压干燥，得到固体物料；
f、粉碎：所得固体物料通过真空系统抽入无菌粉碎机进行粉碎，无菌粉碎机的筛网为40目筛，分装即得无菌维生素C产品，无菌维生素C收率83.15％。
实施例4
一种注射用维生素C生产工艺，包括如下步骤：
1)、称量：称取维生素C和无水碳酸钠，其重量比为3.7：1；
2)、总混：将称量的维生素C和无水碳酸钠在百级层流条件下倒入三维混合机中进行混合，转速为4转/min，时间为178min，得到混合总料；
3)、分装：将所得混合总料在百级层流条件下等份分装至低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
4)、抽真空：将装有维生素C和无水碳酸钠混合物的低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行抽真空，压力为-0.087MPa，时间为3秒，然后胶塞密封，即得成品注射用维生素C，低硼硅玻璃管制注射剂瓶中的维生素C有关物质限度不大于1.0％。
无菌维生素C制备工艺为：
a、称量：称取维生素C原料、活性炭，备用，200：0.6；
b、溶解：将注射用水加入到溶解罐中，降温至42℃，然后将称量好的维生素C原料加入到溶解罐中，采用55～65℃加热溶解罐使维生素C原料溶液的温度维持在42℃，搅拌使其完全溶解；再将称量好的活性炭加入到溶解罐中，搅匀、吸附，时间为13min，所得混匀液放置待用；
c、脱碳：将所得混匀液依次经过5μm钛棒循环脱碳，0.45μm滤芯、0.22μm滤芯、0.22μm滤芯过滤，所得滤液导入47℃的结晶罐内；
d、结晶：对c步骤中结晶罐内的药液在百级层流条件下进行搅拌；当药液变白、结晶罐中温度恢复到47℃时，加入维生素C晶种，待结晶罐中药液温度降至23℃时，在结晶罐中加入无水乙醇作为防冻液，压力0.15MPa下，无水乙醇需浸泡结晶18分钟；然后搅拌冷却至-6℃至-8℃左右，养晶6小时，至大量白色结晶析出；
e、洗涤：将含结晶的药液进行抽滤，无水乙醇洗涤，45℃以下减压干燥，得到固体物料；
f、粉碎：所得固体物料通过真空系统抽入无菌粉碎机进行粉碎，无菌粉碎机的筛网为40目筛，分装即得无菌维生素C产品，无菌维生素C收率80.74％。
实施例5
一种注射用维生素C生产工艺，包括如下步骤：
1)、称量：称取维生素C和无水碳酸钠，其重量比为4.3：1；
2)、总混：将称量的维生素C和无水碳酸钠在百级层流条件下倒入三维混合机中进行混合，转速为5转/min，时间为182min，得到混合总料；
3)、分装：将所得混合总料在百级层流条件下等份分装至低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
4)、抽真空：将装有维生素C和无水碳酸钠混合物的低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行抽真空，压力为-0.088MPa，时间为4秒，然后胶塞密封，即得成品注射用维生素C，低硼硅玻璃管制注射剂瓶中的维生素C有关物质限度不大于1.0％。
无菌维生素C制备工艺为：
a、称量：称取维生素C原料、活性炭，备用，200：0.8；
b、溶解：将注射用水加入到溶解罐中，降温至44℃，然后将称量好的维生素C原料加入到溶解罐中，采用55～65℃加热溶解罐使维生素C原料溶液的温度维持在44℃，搅拌使其完全溶解；再将称量好的活性炭加入到溶解罐中，搅匀、吸附，时间为15min，所得混匀液放置待用；
c、脱碳：将所得混匀液依次经过5μm钛棒循环脱碳，0.45μm滤芯、0.22μm滤芯、0.22μm滤芯过滤，所得滤液导入48℃的结晶罐内；
d、结晶：对c步骤中结晶罐内的药液在百级层流条件下进行搅拌；当药液变白、结晶罐中温度恢复到48℃时，加入维生素C晶种，待结晶罐中药液温度降至28℃时，在结晶罐中加入无水乙醇作为防冻液，压力≤0.15MPa下，无水乙醇需浸泡结晶18分钟；然后搅拌冷却至-6℃至-8℃左右，养晶7小时，至大量白色结晶析出；
e、洗涤：将含结晶的药液进行抽滤，无水乙醇洗涤，45℃以下减压干燥，得到固体物料；
f、粉碎：所得固体物料通过真空系统抽入无菌粉碎机进行粉碎，无菌粉碎机的筛网为40目筛，分装即得无菌维生素C产品，无菌维生素C收率82.81％。
实施例6
一种注射用维生素C生产工艺，包括如下步骤：
1)、称量：称取维生素C和无水碳酸钠，其重量比为4：1；
2)、总混：将称量的维生素C和无水碳酸钠在百级层流条件下倒入三维混合机中进行混合，转速为3转/min，时间为180min，得到混合总料；
3)、分装：将所得混合总料在百级层流条件下等份分装至低硼硅玻璃管制注射剂瓶中；
4)、抽真空：将装有维生素C和无水碳酸钠混合物的低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行抽真空，压力为-0.090MPa，时间为5秒，然后胶塞密封，即得成品注射用维生素C，低硼硅玻璃管制注射剂瓶中的维生素C有关物质限度不大于1.0％。
无菌维生素C制备工艺为：
a、称量：称取维生素C原料、活性炭，备用，200：0.7；
b、溶解：将注射用水加入到溶解罐中，降温至45℃，然后将称量好的维生素C原料加入到溶解罐中，采用55～65℃加热溶解罐使维生素C原料溶液的温度维持在45℃，搅拌使其完全溶解；再将称量好的活性炭加入到溶解罐中，搅匀、吸附，时间为14min，所得混匀液放置待用；
c、脱碳：将所得混匀液依次经过5μm钛棒循环脱碳，0.45μm滤芯、0.22μm滤芯、0.22μm滤芯过滤，所得滤液导入45℃的结晶罐内；
d、结晶：对c步骤中结晶罐内的药液在百级层流条件下进行搅拌；当药液变白、结晶罐中温度恢复到45℃时，加入维生素C晶种，待结晶罐中药液温度降至20～30℃时，在结晶罐中加入无水乙醇作为防冻液，压力0.15MPa下，无水乙醇需浸泡结晶17分钟；然后搅拌冷却至-6℃至-8℃左右，养晶6.5小时，至大量白色结晶析出；
e、洗涤：将含结晶的药液进行抽滤，无水乙醇洗涤，45℃以下减压干燥，得到固体物料；
f、粉碎：所得固体物料通过真空系统抽入无菌粉碎机进行粉碎，无菌粉碎机的筛网为40目筛，分装即得无菌维生素C产品，，无菌维生素C收率85.09％。
发明人对实施例1-6所得产品进行了加速实验和长期稳定性试验，以考察
注射用维生素C的质量。
(一)加速试验
考察条件：温度40℃±2℃，RH75％±5％
表1(实施例1)
表2(实施例2)
表3(实施例3)
表4(实施例4)
表5(实施例5)
表6(实施例6)
(二)长期稳定性试验
考察条件：温度25℃±2℃，RH60％±10％
表7(实施例1)
表8(实施例2)
表9(实施例3)
表10(实施例4)
表11(实施例5)
表12(实施例6)
Claims (8)
1.一种注射用维生素C生产工艺，其特征在于：包括如下步骤：
1)称量：称取维生素C和无水碳酸钠，其重量比为(3.5～4.5)：1；
2)总混：将称量的维生素C和无水碳酸钠在百级层流条件下倒入三维混合机中进行混合，转速为4～6转/min，时间为175～185min，得到混合总料；
3)分装：将所得混合总料在百级层流条件下等份分装至低硼硅玻璃管
制注射剂瓶中；
4)抽真空：将装有维生素C和无水碳酸钠混合物的低硼硅玻璃管制注射剂瓶进行抽真空，压力为-0.085MPa～-0.090MPa，时间为3～5秒，然后胶塞密封，即得成品注射用维生素C；
所述维生素C为无菌维生素C，其制备工艺为：
a、称量：称取维生素C原料、活性炭，其重量比为200：(0.5～1)，备用；
b、溶解：将注射用水加入到溶解罐中，降温至40～45℃，然后将称量好的维生素C原料加入到溶解罐中，搅拌使其完全溶解；再将称量好的活性炭加入到溶解罐中，搅匀、吸附，所得混匀液放置待用；
c、脱碳：将所得混匀液依次经过5μm钛棒循环脱碳，0.45μm滤芯、0.22μm滤芯、0.22μm滤芯过滤，所得滤液导入45～50℃的结晶罐内；
d、结晶：对c步骤中结晶罐内药液在百级层流条件下进行搅拌；当药液变白，药液温度降至45-50℃时，加入维生素C晶种，待结晶罐中药液温度降至20～30℃时，在结晶罐中加入无水乙醇作为防冻液，搅拌冷却至-6℃至-8℃，养晶5～8小时，至大量白色结晶析出；
e、洗涤：将含结晶的药液进行抽滤，无水乙醇洗涤，45℃以下减压干燥，得到固体物料；
f、粉碎：所得固体物料通过真空系统抽入无菌粉碎机进行粉碎，无菌粉碎机的筛网为40目筛，分装即得无菌维生素C产品。
2.根据权利要求1所述一种注射用维生素C生产工艺，其特征在于：所述低硼硅玻璃管制注射剂瓶中的维生素C有关物质限度不大于1.0％。
3.根据权利要求1所述一种注射用维生素C生产工艺，其特征在于：所述步骤1)中维生素C和无水碳酸钠的重量比为4：1。
4.根据权利要求1所述一种注射用维生素C生产工艺，其特征在于：所述步骤2)中混合机混合时的转速为5转/min，时间为180min。
5.根据权利要求1所述一种注射用维生素C生产工艺，其特征在于：所述步骤4)中抽真空时的压力为-0.088MPa，时间为4秒。
6.根据权利要求1所述一种注射用维生素C生产工艺，其特征在于：无水乙醇洗涤结晶时，无水乙醇需浸泡结晶15～20分钟，所需压力≤0.15MPa。
7.根据权利要求1所述一种注射用维生素C生产工艺，其特征在于：所述步骤b中搅拌溶解维生素C原料时，采用55～65℃加热溶解罐使维生素C原料溶液的温度维持在40～45℃。
8.根据权利要求1所述一种注射用维生素C生产工艺，其特征在于：所述步骤b中加入活性炭后的吸附时间为10min以上。
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