CN106478752B - 一种替比夫定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替比夫定的制备方法，该方法包括如下步骤：1）将胸腺嘧啶和六甲基二硅烷胺加入到有机溶剂中反应；所述有机溶剂包括二甲亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二乙基甲酰胺中的一种；2）加入(2S,3R)‑5‑氯‑2‑(((4‑甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃‑3‑基)‑4‑甲基苯甲酸酯反应，加入NaHCO3溶液，搅拌过滤，对滤液进行减压浓缩；3）加入醇类溶剂，再加入乙醇钠反应，加入阳离子交换树脂，保温搅拌；降温过滤，对滤液进行浓缩直至有固体析出，进行析晶，得到替比夫定粗品。本发明所采用试剂和原料均为低毒；制备工艺简单、反应条件温和、易于操作、原料理化性质稳定；副产物少，收率高。
Description
技术领域
本发明属于替比夫定的制备领域，具体涉及一种所需试剂毒性低、工艺操作容易和收率高的替比夫定的制备方法。
背景技术
替比夫定是诺华研发的乙肝治疗药物，用于治疗有病毒复制证据以及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎。
传统的制备方法，如US6395716和WO2001034618，不仅制备工艺步骤繁多以及所需试剂昂贵，重要的是其收率不尽人意。
在现有技术中，虽然已产生步骤较短且收率较好的工艺，然而在其制备过程中，常需要使用吡啶作为反应溶剂，以及需要利用对甲基苯磺酰氯作为原料，如CN200810121107。众所周知，吡啶对人体的毒性很大且容易污染环境，容易引发健康问题和污染事件，而使用甲基苯磺酰氯作为原料时，生产操作复杂困难，且容易降解变质，影响产物质量。
因此，在保证工艺的简单性以及良好的收率前提下，如何避免制备工艺对人体健康和环境污染的威胁，以及避免使用甲基苯磺酰氯作为原料带来的不利影响，成为本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种替比夫定的制备方法，该方法不仅可以避免使用毒性较高的吡啶，还可以进一步降低制备工艺的复杂度及避免原料降解带来的损失，更重要的是出乎意料的进一步提高了产品的收率，该方法包括如下步骤：
1）将胸腺嘧啶和六甲基二硅烷胺（HMDS）加入到有机溶剂中，加热反应，所述有机溶剂包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺中的一种；
2）向步骤1）所得物加入 (2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基)-4-甲基苯甲酸酯，60℃温度以下反应，之后加入饱和NaHCO3溶液，搅拌至溶液呈乳白色混悬状后过滤，取滤液，对滤液进行浓缩，优选减压浓缩；
3）向步骤2）所得物加入醇类溶剂，再加入乙醇钠，加热反应，加入阳离子交换树脂，保温搅拌；降温进行过滤，对滤液进行浓缩直至有固体析出；降温析晶，过滤、干燥后得到替比夫定粗品；
还任选的包括步骤4）：替比夫定粗品的精制。
化学反应式如下：
其中，步骤4）：替比夫定粗品的精制，可以采用现有技术提供的精制替比夫定粗品的方法完成精制步骤，也可以采用本发明提供的步骤4）替比夫定粗品的精制方法进行精制，可以得到更优的收率和纯度。
优选的，步骤1）中，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，步骤1）中，所述六甲基二硅烷胺的加入量为胸腺嘧啶重量的1.0-2.5倍，优选为1.5～2倍,进一步优选为1.8倍。按此原料添加比既能保证反应速率，又有益于反应收率和杂质的控制。
优选的，步骤1）中，反应温度为60～130℃，优选为125～130℃。
优选的，步骤2）中，(2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基)-4-甲基苯甲酸酯的加入量为胸腺嘧啶重量的1.0-3.0倍，优选为2.4-3.0倍。按此原料添加比既能保证反应速率，又有益于反应收率和杂质的控制。
优选的，步骤2）中，反应温度为50℃以下，优选为20～40℃，进一步优选为25～35℃；反应温度为25～35℃，此温度下反应既能保证反应顺利进行，又能较好控制副产物生成。
优选的，步骤3）中，乙醇钠的加入量为胸腺嘧啶重量的0.1-0.3倍，优选为0.16～0.18倍；阳离子交换树脂加入量为胸腺嘧啶的2倍以上的，优选为2.5～8倍，进一步优选为4～5倍。
优选的，步骤3）中，加热反应的反应温度为40℃以上，优选为50～100℃，进一步65～75℃，控制反应温度可以使得反应液颜色更浅，所得产品外观更好。
根据本领域的一般理解，利用吡啶和对甲基苯磺酰氯是实现较高替比夫定收率的关键。本发明的发明人经过大量的实验摸索，发现可以利用包括二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺在内的高沸点有机溶剂作为反应溶剂与本发明所述原料进行替比夫定的制备，并通过反应参数的控制，特别是上述关键反应参数的控制，例如反应温度和原料加入量比，不仅实现了获得较高收率的目的，同时还意外的发现所得收率比现有技术所记载的还要优秀，并且杂质控制效果突出。因此，本发明对现有技术的贡献不仅仅在于解决了现有技术为了保证收率而不得不采用容易对人体健康和环境造成危害且原料易于降解、反应操作复杂的工艺的技术难题，更重要的是还进一步提高了替比夫定的收率，同时替比夫定的纯度满足使用要求。
优选的，步骤1）中，所述有机溶剂的加入量为5～10ml有机溶剂/g胸腺嘧啶，优选加入量为7ml有机溶剂/g胸腺嘧啶。
优选的，步骤1）中，反应时间为18小时以上，优选为24小时以上，进一步优选为24-48小时。
优选的，步骤2）中，所述(2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基 4-甲基苯甲酸酯的加入方式为一次性加入或分批加入，优选分4～6批加入。分批加入可以很好控制反应速度，减少杂质生成。
优选的，步骤2）中，反应时间为6～12小时。
优选的，步骤2）中，饱和NaHCO3溶液加入量为胸腺嘧啶重量的20-25倍。
优选的，步骤3）中，醇类溶剂的加入量为12-15ml醇类溶剂/g胸腺嘧啶。
优选的，步骤3）中，所述醇类溶剂包括甲醇、无水乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。考虑到试剂的成本，更优选无水乙醇。
优选的，步骤3）中，加热反应的反应时间为12小时以上，优选为12-18小时。
优选的，步骤3）中，保温搅拌的搅拌时间为30分钟以上，优选为30-60分钟。
优选的，步骤3）中，析晶温度为-20～30℃，优选为-5～0℃。在-5～0℃下进行析晶，收率高，杂质少。
优选的，步骤3）中，降温过滤为降温至56-66℃进行过滤，进一步优选降温至60℃进行过滤。
优选的，步骤3）中，滤液浓缩为在51-61℃对滤液进行浓缩，优选于55℃对滤液进行浓缩。
优选的，步骤4）中，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯中的一种，优选为乙酸乙酯；所述有机溶剂与替比夫定粗品的重量体积比为1:3～10，优选1:4～6；析晶温度为-5～0℃。在上述方案下，所得替比夫定收率较高，纯度也更好。
本发明的替比夫定的制备方法，替比夫定粗品的收率可以达到83.8%，纯度达到98.60%，精制后的替比夫定的收率可以达到94%，纯度可以达到99.50%，总收率可达78.7%。
本发明的有益效果：
1）本发明所采用试剂和原料均为低毒，对人体和环境危害小；
2）本发明制备工艺简单、反应条件温和、易于操作、原料理化性质稳定；
3）本发明在制备过程中，副产物少，收率高。
附图说明
图1为实施例1的合成路线图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
1）：称取10g胸腺嘧啶，室温下加入50ml二甲基亚砜，加入15g六甲基二硅烷胺（HMDS），加热至60～70℃反应28小时，降至0-5℃后保存于反应容器中待用。
2）：称取24g (2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基)4-甲基苯甲酸酯，均分为四份，即每份6g。将称好的物料每隔10分钟加入一份，加毕保温20-25℃反应12小时。计时结束缓慢加入200g饱和NaHCO3溶液，搅拌至溶液呈乳白色混悬状后过滤。滤液70℃减压浓缩即得含大量化合物B的黏稠混合物。
3）：取120ml甲醇加入上步浓缩容器中，取1.6g乙醇钠加入，搅拌升温至50-60℃反应18小时，加入40g阳离子交换树脂，保温搅拌30分钟。降温至60℃过滤，滤液55℃浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温析晶。保温-20～-15℃析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定粗品10.12g,收率：82.3%，纯度为98.76%。
4）：取1重量份替比夫定粗品，加入30ml乙酸乙酯，升温至回流搅拌2小时。降温析晶，-20～-15℃保温析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定9.42g,精制收率：93.0%，总收率：76.4%，纯度为99.73%。
实验例2
1）：称取10g胸腺嘧啶，室温下加入70ml二甲基甲酰胺，加入18g六甲基二硅烷胺（HMDS），加热至80～90℃反应26小时，降至0-5℃后保存于反应容器中待用。
2）：称取24g (2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基)-4-甲基苯甲酸酯，均分为四份，即每份6g。将称好的物料每隔10分钟加入一份，加毕保温25-35℃反应10小时。计时结束缓慢加入220g饱和NaHCO3溶液，搅拌至溶液呈乳白色混悬状后过滤。滤液70℃减压浓缩即得含大量化合物B的黏稠混合物。
3）：取130ml无水乙醇加入上步浓缩容器中，取1.7g乙醇钠加入，搅拌升温至65-75℃反应16小时，加入42g阳离子交换树脂，保温搅拌40分钟。降温至60℃过滤，滤液55℃浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温析晶。保温-5-0℃析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定粗品10.30g,收率：83.8%，纯度为98.89%。
4）：取10g替比夫定粗品，加入50ml乙酸乙酯，升温至回流搅拌2小时。降温析晶，-5-0℃保温析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定9.4g,精制收率：94.0%，总收率：78.7%，纯度为99.81%。
实验例3
1）：称取10g胸腺嘧啶，室温下加入80mlN’N-二乙基基甲酰胺，加入19g六甲基二硅烷胺（HMDS），加热至90～100℃反应26小时，降至0-5℃后保存于反应容器中待用。
2）：称取24g (2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯，均分为四份，即每份6g。将称好的物料每隔10分钟加入一份，加毕保温35-40℃反应8小时。计时结束加入230g饱和NaHCO3溶液，搅拌至溶液呈乳白色混悬状后过滤。滤液70℃减压浓缩即得含大量化合物B的黏稠混合物。
3）：取140ml异丙醇加入上步浓缩容器中，取1.7g乙醇钠加入，搅拌升温至75-85℃反应14小时，加入45g阳离子交换树脂，保温搅拌50分钟。降温至60℃过滤，滤液55℃浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温析晶。保温10-15℃析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定粗品10.0g,收率：81.4%，纯度为98.80%。
4）：取10g替比夫定粗品，加入70ml乙酸正丁酯，升温至回流搅拌2小时。降温析晶，10-15℃保温析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定9.2g,精制收率：92.0%，总收率：74.9%，纯度为99.86%。
实验例4
1）：称取10g胸腺嘧啶，室温下加入100ml二甲基甲酰胺，加入20g六甲基二硅烷胺（HMDS），加热至125～130℃反应24小时，降至0-5℃后保存于反应容器中待用。
2）：称取24g (2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基4-甲基苯甲酸酯，均分为四份，即每份6g。将称好的物料每隔10分钟加入一份，加毕保温35-40℃反应6小时。计时结束缓慢加入250g饱和NaHCO3溶液，搅拌至溶液呈乳白色混悬状后过滤。滤液70℃减压浓缩即得含大量化合物B的黏稠混合物。
3）：取150ml正丁醇加入上步浓缩容器中，取1.8g乙醇钠加入，搅拌升温至90-100℃反应12小时，加入50g阳离子交换树脂，保温搅拌60分钟。降温至60℃过滤，滤液55℃浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温析晶。保温25-30℃析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定粗品10.3g,收率：83.8%，纯度为98.67%。
4）：取10g替比夫定粗品，加入100ml乙酸异丙酯，升温至回流搅拌2小时。降温析晶，25-30℃保温析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定9.3g,精制收率：93.0%，总收率：77.9%，纯度为99.78%。
实施例5
除步骤2）中，(2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基)-4-甲基苯甲酸酯的加入量为30g，每份为7.5g之外，其余与实施例1一致。得替比夫定粗品（10.26），收率（83.4%），纯度为98.58%；精制收率（93.2%），总收率（77.6%），纯度为99.84%。
实施例6
除步骤2）中，(2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基)-4-甲基苯甲酸酯的加入量为28g，每份为7g之外，其余与实施例1一致。得替比夫定粗品10.06g，收率81.8%，纯度为98.66%；精制收率92.6%，总收率75.7%，纯度为99.74%。
Claims (4)
1.一种替比夫定的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)：称取10g胸腺嘧啶，室温下加入50ml二甲基亚砜，加入15g六甲基二硅烷胺，加热至60～70℃反应28小时，降至0～5℃后保存于反应容器中待用；
2)：称取24g(2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基-4-甲基苯甲酸酯，均分为四份，每份6g，将称好的物料每隔10分钟加入一份，加毕保温20～25℃反应12小时，计时结束缓慢加入200g饱和NaHCO3溶液，搅拌至溶液呈乳白色混悬状后过滤，滤液70℃减压浓缩得含大量化合物B的黏稠混合物；
3)：取120ml甲醇加入上步浓缩容器中，取1.6g乙醇钠加入，搅拌升温至50～60℃反应18小时，加入40g阳离子交换树脂，保温搅拌30分钟，降温至60℃过滤，滤液55℃浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温析晶，保温-20～-15℃析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定粗品10.12g,收率：82.3％，纯度为98.76％；
4)：取1重量份替比夫定粗品，加入30ml乙酸乙酯，升温至回流搅拌2小时，降温析晶，-20～-15℃保温析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定9.42g,精制收率：93.0％，总收率：76.4％，纯度为99.73％。
2.一种替比夫定的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)：称取10g胸腺嘧啶，室温下加入70ml二甲基甲酰胺，加入18g六甲基二硅烷胺，加热至80～90℃反应26小时，降至0～5℃后保存于反应容器中待用；
2)：称取24g(2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基-4-甲基苯甲酸酯，均分为四份，每份6g，将称好的物料每隔10分钟加入一份，加毕保温25～35℃反应10小时，计时结束缓慢加入220g饱和NaHCO3溶液，搅拌至溶液呈乳白色混悬状后过滤，滤液70℃减压浓缩得含大量化合物B的黏稠混合物；
3)：取130ml无水乙醇加入上步浓缩容器中，取1.7g乙醇钠加入，搅拌升温至65～75℃反应16小时，加入42g阳离子交换树脂，保温搅拌40分钟，降温至60℃过滤，滤液55℃浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温析晶，保温-5～0℃析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定粗品10.30g,收率：83.8％，纯度为98.89％；
4)：取10g替比夫定粗品，加入50ml乙酸乙酯，升温至回流搅拌2小时，降温析晶，-5～0℃保温析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定9.4g,精制收率：94.0％，总收率：78.7％，纯度为99.81％。
3.一种替比夫定的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)：称取10g胸腺嘧啶，室温下加入80ml N’,N-二乙基基甲酰胺，加入19g六甲基二硅烷胺，加热至90～100℃反应26小时，降至0～5℃后保存于反应容器中待用；
2)：称取24g(2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基-4-甲基苯甲酸酯，均分为四份，每份6g，将称好的物料每隔10分钟加入一份，加毕保温35～40℃反应8小时，计时结束加入230g饱和NaHCO3溶液，搅拌至溶液呈乳白色混悬状后过滤，滤液70℃减压浓缩得含大量化合物B的黏稠混合物；
3)：取140ml异丙醇加入上步浓缩容器中，取1.7g乙醇钠加入，搅拌升温至75～85℃反应14小时，加入45g阳离子交换树脂，保温搅拌50分钟，降温至60℃过滤，滤液55℃浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温析晶，保温10～15℃析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定粗品10.0g,收率：81.4％，纯度为98.80％；
4)：取10g替比夫定粗品，加入70ml乙酸正丁酯，升温至回流搅拌2小时，降温析晶，10～15℃保温析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定9.2g,精制收率：92.0％，总收率：74.9％，纯度为99.86％。
4.一种替比夫定的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
1)：称取10g胸腺嘧啶，室温下加入100ml二甲基甲酰胺，加入20g六甲基二硅烷胺，加热至125～130℃反应24小时，降至0～5℃后保存于反应容器中待用；
2)：称取24g(2S,3R)-5-氯-2-(((4-甲基苯甲酰基)氧基)甲基)四氢呋喃-3-基-4-甲基苯甲酸酯，均分为四份，每份6g，将称好的物料每隔10分钟加入一份，加毕保温35～40℃反应6小时，计时结束缓慢加入250g饱和NaHCO3溶液，搅拌至溶液呈乳白色混悬状后过滤，滤液70℃减压浓缩得含大量化合物B的黏稠混合物；
3)：取150ml正丁醇加入上步浓缩容器中，取1.8g乙醇钠加入，搅拌升温至90～100℃反应12小时，加入50g阳离子交换树脂，保温搅拌60分钟，降温至60℃过滤，滤液55℃浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温析晶，保温25～30℃析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定粗品10.3g,收率：83.8％，纯度为98.67％；
4)：取10g替比夫定粗品，加入100ml乙酸异丙酯，升温至回流搅拌2小时，降温析晶，25～30℃保温析晶4小时，过滤、干燥得替比夫定9.3g,精制收率：93.0％，总收率：77.9％，纯度为99.78％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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