CN106478707B - 一种利用连续流反应器生产3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的方法 - Google Patents
一种利用连续流反应器生产3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种利用微通道连续流反应器生产3‑二氟甲氧基‑5‑氟苯硼酸的合成工艺，属于精细化工中间体合成工艺技术领域。该工艺是以3‑二氟甲氧基‑5‑氟溴苯、硼酸酯和正丁基锂为原料，在微通道连续流反应器中进行反应。反应速度快、生产周期短、避免了超低温反应条件、副反应少，产品容易纯化。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用微通道连续流反应器生产3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成方法，属于精细化工合成工艺领域。
背景技术
3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸或硼酸酯是一种重要的精细化工中间体，主要用于制备高性能的液晶材料和医药中间体，其市场需求越来越大，而且品质要求越来越高。因此，对3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸或硼酸酯的合成方法的研究具有实际意义。
目前，3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成尚未见公开资料报道，只有一篇专利US2014371201中报道了3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸酯的合成，采用均相钯催化3-二氟甲氧基-5-氟溴苯和联硼酸频那醇酯反应制得，由于均相钯催化剂和联硼酸频那醇酯成本高，所以3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸酯的合成不适用于大规模生产。
芳基硼酸化合物的合成方法主要有两种，一种是卤代芳烃和金属镁反应制成格氏试剂，然后和硼酸酯反应经水解制成硼酸，另一种是采用卤代芳烃和丁基锂反应制备芳基锂，然后和硼酸酯反应经水解制成硼酸。但两种方法条件都要求较苛刻，尤其是锂化试剂的使用一般要求在-70℃左右，常规釜式反应器不可避免会产生因混合不均匀而导致局部过热等问题，反应过程的副反应多，目标产品的纯度和收率不高，且能耗较大。
发明内容
本发明的目的就是针对上述方法存在的不足之处，提供一种3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成工艺，该工艺是以3-二氟甲氧基-5-氟溴苯、硼酸酯和正丁基锂为原料，在微通道连续流反应器中进行反应，反应速度快、生产周期短、避免了超低温反应条件、副反应少，产品容易纯化。
本发明一种3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成工艺，具体技术方案如下：
一种利用连续流反应器生产3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成工艺，其特征在于：该方法是以3-二氟甲氧基-5-氟溴苯、硼酸酯和正丁基锂为原料，在微通道连续流反应器中进行反应，各步骤具体如下：
将两个微通道反应器并联后和第三、四个微通道反应器串联 ，四个反应器按照上下和左右顺序依次标记为A1，A2和B，C。所用的微通道反应器采用持液体积为8-10 mL的康宁G1反应器，见附图1。附图1为微通道反应器流程示意图。
将3-二氟甲氧基-5-氟溴苯和硼酸酯溶于醚类溶剂得到均相混合溶液，3-二氟甲氧基-5-氟溴苯与硼酸酯的摩尔比例为1：1~2；3-二氟甲氧基-5-氟溴苯与醚类溶剂的质量比为1：2~10；所用的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃或甲基环戊基醚，优选四氢呋喃；所用的硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三丁酯，优选硼酸三异丙酯。
将上述均相混合溶液与正丁基锂正己烷溶液按照体积流量比1：0.15~1分别泵入A1和A2进行预冷，然后进入反应器B，C进行混合反应，反应温度为-30℃~0℃，停留时间5s~20s，出料为反应液I ；所用的正丁基锂正庚烷溶液浓度为1.0~2.5M/L
将反应液 I加入稀盐酸调节至PH=1~3，静止，分离油层，水洗分液，得到3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的粗产品溶液，减压脱溶，得到的固体粗品经庚烷打浆纯化得到高纯度3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸；
发明有益效果
本发明采用微通道连续流反应器合成3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸，避免了超低温，反应条件温和，反应时间短，可连续生产，有效提高了转化率，减少了副反应，降低了生产成本；操作工艺较为简单，而且工艺稳定，安全性高，产品纯度高，更适合于工业大规模生产；在优化条件下本发明的产品收率≥80%；纯度≥99%。
具体实施方式
以下实施例详述本发明：
以下实施例所使用的微通道反应器型号为康宁G1系列，反应器持液体积为8mL；实验中所用试剂均为工业级。
实施例1
将A1，A2两个微通道反应器并联后与B、C二个微通道反应器依次串联，微通道反应器用无水四氢呋喃置换；
称取3-二氟甲氧基-5-氟溴苯242 g和硼酸三异丙酯226 g溶于1500 g四氢呋喃中形成均相溶液，体积约1900 mL；量取1.6 M/L正丁基锂正己烷溶液810 mL；
控制3-二氟甲氧基-5-氟溴苯的混合溶液的流速为80 mL/min；控制正丁基锂溶液的流速为35 mL/min，两股物料分别流经A1和A2微反应器进行预冷（-30℃），然后同时进入微反应器B、C；反应停留时间为8.3s，反应温度-30℃；
出口反应液在氮气保护下滴加入10%的稀盐酸中调节pH=2，反应结束静止分液，有机层用饱和食盐水洗涤，分液，有机层脱去溶剂，加庚烷打浆，得白色固体169 g，收率82%，HPLC含量99.3%。
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实施例2
将A1，A2两个微通道反应器并联后与B、C二个微通道反应器依次串联，微通道反应器用无水四氢呋喃置换；
称取3-二氟甲氧基-5-氟溴苯242 g和硼酸三甲酯125 g溶于1500 g四氢呋喃中形成均相溶液，体积约1900 mL；量取2.5 M/L正丁基锂正己烷溶液600 mL；
控制3-二氟甲氧基-5-氟溴苯的混合溶液的流速为80 mL/min；控制正丁基锂溶液的流速为25 mL/min，两股物料分别流经A1和A2微反应器进行预冷（-30℃），然后同时进入微反应器B、C；反应停留时间为9.1s，反应温度-30℃；
出口反应液在氮气保护下滴加入10%的稀盐酸中调节pH=1-2，反应结束静止分液，有机层用饱和食盐水洗涤，分液，有机层脱去溶剂，加庚烷打浆，得白色固体176 g，收率85%，HPLC含量99.5%。
实施例3
将A1，A2两个微通道反应器并联后与B、C二个微通道反应器依次串联，微通道反应器用无水四氢呋喃置换；
称取3-二氟甲氧基-5-氟溴苯242 g和硼酸三异丙酯226 g溶于1500 g四氢呋喃中形成均相溶液，体积约1900 mL；量取2.5 M/L正丁基锂正己烷溶液600 mL；
控制3-二氟甲氧基-5-氟溴苯的混合溶液的流速为80 mL/min；控制正丁基锂溶液的流速为25 mL/min，两股物料分别流经A1和A2微反应器进行预冷（-10℃），然后同时进入微反应器B、C；反应停留时间为9.1s，反应温度-10℃；
出口反应液在氮气保护下滴加入10%的稀盐酸中调节pH=2-3，反应结束静止分液，有机层用饱和食盐水洗涤，分液，有机层脱去溶剂，加庚烷打浆，得白色固体172 g，收率83%，HPLC含量99.1%。
实施例4
将A1，A2两个微通道反应器并联后与B、C二个微通道反应器依次串联，微通道反应器用无水四氢呋喃置换；
称取3-二氟甲氧基-5-氟溴苯242 g和硼酸三正丁酯277 g溶于1500 g四氢呋喃中形成均相溶液，体积约1900 mL；量取1.6 M/L正丁基锂正庚烷溶液810 mL；
控制3-二氟甲氧基-5-氟溴苯的混合溶液的流速为80 mL/min；控制正丁基锂溶液的流速为35 mL/min，两股物料分别流经A1和A2微反应器进行预冷（0℃），然后同时进入微反应器B、C；反应停留时间为8.3s，反应温度0℃；
出口反应液在氮气保护下滴加入10%的稀盐酸中调节pH=2-3，反应结束静止分液，有机层用饱和食盐水洗涤，分液，有机层脱去溶剂，加庚烷打浆，得白色固体165 g，收率80%，HPLC含量99.0%。
Claims (5)
1.一种利用连续流反应器生产3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成工艺，其特征在于：该方法是以3-二氟甲氧基-5-氟溴苯、硼酸酯和正丁基锂为原料，在微通道连续流反应器中进行反应，各步骤具体如下：
(1) 将两个微通道反应器并联后和第三、四个微通道反应器串联 ，四个反应器按照上下和左右顺序依次标记为A1，A2和B，C；
（2）将3-二氟甲氧基-5-氟溴苯和硼酸酯溶于醚类溶剂得到均相混合溶液，3-二氟甲氧基-5-氟溴苯与硼酸酯的摩尔比例为1：1~2；3-二氟甲氧基-5-氟溴苯与醚类溶剂的质量比为1：2~10；
（3）将上述均相混合溶液与正丁基锂正己烷溶液按照体积流量比1：0.15~1分别泵入A1和A2进行预冷，然后进入反应器B，C进行混合反应，反应温度为-30℃~0℃，停留时间5s~20s，出料为反应液I；
（4）将反应液I加入稀盐酸调节至pH=1~3，静止，分离油层，水洗分液，得到3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的粗产品溶液，减压脱溶，得到的固体粗品经庚烷打浆纯化得到高纯度3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸。
2.根据权利要求1所述的利用连续流反应器生产3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成工艺，其特征在于：所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃或甲基环戊基醚。
3.根据权利要求1所述的利用连续流反应器生产3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成工艺，其特征在于：所述的硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯或硼酸三丁酯。
4.根据权利要求1所述的利用连续流反应器生产3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成工艺，其特征在于：所述的正丁基锂正己烷溶液浓度为1.0~2.5M。
5.根据权利要求1所述的利用连续流反应器生产3-二氟甲氧基-5-氟苯硼酸的合成工艺，其特征是：所述的微通道反应器采用持液体积为8-10 mL的康宁G1反应器。
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