CN110016030A - 一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛的制备方法,其特征是,包括以下步骤:将5‑氟‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中,在碱性条件下,加入三异丙基氯硅烷反应得到5‑氟‑1‑三异丙基硅烷基‑吡咯并[2,3‑b]吡啶;将5‑氟‑1‑异丙基硅烷基‑吡咯并[2,3‑b]吡啶溶于溶剂中,在碱性条件下,加入甲酰化试剂反应后,加入脱硅试剂原位脱保护得到5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛。本发明的5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛的制备方法,采用两步法制备,其制备线路短、原料易得,操作简便,显著降低了生产成本,且无重金属固体废物生成,适于规模化生产5‑氟‑1H‑吡咯‑[2,3‑b]吡啶‑4‑甲醛。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛(I)是合成一类二氢吡咯萘啶JAK激酶抑制剂的重要中间体。目前,JAK激酶抑制剂在血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎等疾病的治疗中有着重要应用。此外,含氟化合物的合成一直是化学领域,医药领域的热门研究方向之一。由于C-F键键能的稳定性,含氟的药物通常在体内有更好的代谢稳定性。同时,由于氟化物有更高的亲脂性,氟取代的药物通常能更好地被身体吸收,因而有更好的生物利用度。医药市场,特别是新药开发领域,对含氟化合物的需求与日俱增。因此,5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛在药物化学领域市场前景比较广阔。
5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛目前报道的合成路线如下:
试剂和条件:a) LiAlH4, THF, 0℃,98%; b)MnO2,60℃,65.5%。
该路线的原料5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸甲酯(II)市场价格昂贵,且合成尚无报道。此外,II到III的还原需要用到LiAlH4, LiAlH4活性较高,不适于大量使用。此外,III氧化到I需要用到大量MnO2,除了造成产物的分离困难外,还会产生大量的含重金属Mn的固体废物。因此,报道的工艺不适于规模化生产5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛(I)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷,提供一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,该路线有效地降低了原料的成本,解决现有方法原料不易得,产物分离纯化困难和产生大量重金属危险废物的问题。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的:
一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,包括以下步骤:
(1)将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中,在碱性条件下,加入三异丙基氯硅烷反应得到5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(2)将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中,在碱性条件下,加入甲酰化试剂反应后,加入脱硅试剂原位脱保护得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛;
反应过程为:
。
通过采用上述技术方案,两步法制备得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛,制备方法简单、试剂廉价易得。
优选地,所述步骤(1)中的碱为NaH或正丁基锂中的一种。
优选地,所述步骤(1)中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0 :0.8 ~ 1.0 :1.2。
优选地,所述步骤(1)中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和三异丙基氯硅烷的摩尔比为1.0 :0.8 ~ 1.0 :1.2。
通过采用上述技术方案,采用一定摩尔比的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和三异丙基氯硅烷进行反应,有利于反应的进行和后处理。
优选地,所述步骤(1)中的溶剂为DMF或THF中的一种。
通过采用上述技术方案,使得化合物间的反应更彻底,有利于化合物间的充分反应。
优选地,所述步骤(2)中的碱为正丁基锂,仲丁基锂,LDA, LiHMDS, NaHMDS,或KHMDS中的一种。
通过采用上述技术方案,可在低温下保持碱性环境。
优选地,所述步骤(2)中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0 :0.8 ~ 1.0 :1.5。
优选地,所述步骤(2)中的甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺,甲酸甲酯或甲酸乙酯中的一种。
通过采用上述技术方案,通过加入N,N-二甲基甲酰胺,甲酸甲酯或甲酸乙酯等廉价、易反应试剂,使得醛基引入到反应物基体中。
优选地,所述步骤(2)中的溶剂为乙醚或THF中的至少一种。
优选地,所述步骤(2)中的脱硅试剂为四丁基氟化铵或四丁基氟化铵水合物。
通过采用上述技术方案,脱掉三异丙基硅烷基,并保护得到的醛基。
综上所述,本发明具有以下有益效果:
(1)本发明的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,采用两步法制备,其制备线路短、原料易得,操作简便,显著降低了生产成本,且无重金属固体废物生成,适于规模化生产5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛。
(2)本发明的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,得到的产物的纯度高、收率高,不需要复杂的分离过程,节约了大量的成本。
附图说明
图1是本发明的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的1HNMR图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,包括以下步骤:
(1)将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中,在碱性条件下,加入三异丙基氯硅烷反应得到5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(2)将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中,在碱性条件下,加入甲酰化试剂反应后,加入脱硅试剂原位脱保护得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛;
反应过程为:
。
本发明的5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的1HNMR图如图1所示。
实施例1
(1)5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成:
将5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶(35.00 g,257.1 mmol, 1.0 equiv.)溶于200 ml DMF中,降温至0℃,分批加入NaH(60 Wt% in mineral oil, 10.80 g,270.0 mmol, 1.05equiv.),反应30min,加入三异丙基氯硅烷(54.53 g,282.8 mmol, 1.1 equiv.),于0℃反应2小时,TLC显示反应完全。滴加50 ml水淬灭,将体系倾入1L水,加入石油醚1L,分液,垫硅胶过滤,母液浓缩得82.10 g黄色油状物粗品,直投下一步。
LC-MS (ESI+): m/z 293.29 (M+H)。
(2)5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的合成:
将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶(82.10 g,257.1 mmol, 1.0 equiv.,理论含量)溶于400 ml THF中,降温至-70℃,滴加正丁基锂(2.5 M,135 ml,337.5 mmol,1.31equiv.),滴加完毕,保持在-70℃继续搅拌30min。小心滴加DMF(26.67 g,365 mmol,1.42equiv.),控温-60℃以下反应2小时,加入四丁基氟化铵三水合物(97.27g,308.3 mmol,1.20 equiv.),于室温搅拌1.5小时。TLC显示反应完成,加入500ml水,乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗4次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,柱层析得黄色固体29.95 g。
两步总收率为71%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 12.28(s,1H),10.58(s,1H),8.42(d,J =3.04 Hz, 1H),7.85(t,J = 3.00 Hz, 1H),6.99(dd,J = 3.28, 1.84 Hz, 1H)。
LC-MS (ESI-): m/z 163.2 (M-H)。
实施例2
(1)5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成:
将5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶(IV)(13.61 g,100 mmol, 1.0 equiv.)溶于200 mlTHF中,降温至0℃,滴加正丁基锂(2.5 M,50 ml,120 mmol,1.2 equiv.),于0℃反应30min,加入三异丙基氯硅烷(21.21 g,110 mmol, 1.1 equiv.),自然升至室温反应2小时,TLC显示反应完全。小心加入300 ml水, 500 ml石油醚,分液,无水硫酸钠干燥,有机相减压浓缩,得32.17 g黄色油状物,直投下一步。
LC-MS (ESI+): m/z 293.29 (M+H)。
(2)5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的合成:
将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶(32.17 g,100 mmol, 1.0 equiv., 理论含量)溶于乙醚 150 ml,降温至-70℃,滴加LiHMDS(1.0 M in THF,120 ml,1.2eq),滴完,反应30min,加入甲酸乙酯(14.82 g,200 mmol, 2.0 equiv.),控温-60℃以下,滴毕,TLC监控至反应结束,加入四丁基氟化铵三水合物(41.00 g,130 mmol, 1.3 equiv.),缓慢升至室温,搅拌1.5h,TLC显示反应完成,加入500 ml水和100 ml乙酸乙酯,分液,有机相水洗3次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩, 柱层析得黄色固体6.39 g。
两步总收率为39%。
1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ(ppm): 12.28(s,1H),10.58(s,1H),8.42(d,J =3.04 Hz, 1H),7.85(t,J = 3.00 Hz, 1H),6.99(dd,J = 3.28, 1.84 Hz, 1H)。
LC-MS (ESI-): m/z 163.2 (M-H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,其特征是,包括以下步骤:
(1)将5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中,在碱性条件下,加入三异丙基氯硅烷反应得到5-氟-1-三异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶;
(2)将5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于溶剂中,在碱性条件下,加入甲酰化试剂反应后,加入脱硅试剂原位脱保护得到5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛;
反应过程为:
。
2.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中的碱为NaH或正丁基锂中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0 :0.8~ 1.0 :1.2。
4.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和三异丙基氯硅烷的摩尔比为1.0 :0.8 ~ 1.0 :1.2。
5.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,其特征是,所述步骤(1)中的溶剂为DMF或THF中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,其特征是,所述步骤(2)中的碱为正丁基锂,仲丁基锂,LDA, LiHMDS, NaHMDS,或KHMDS中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,其特征是,所述步骤(2)中的5-氟-1-异丙基硅烷基-吡咯并[2,3-b]吡啶和碱的摩尔比为1.0 :0.8~ 1.0 :1.5。
8.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,其特征是,所述步骤(2)中的甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺,甲酸甲酯或甲酸乙酯中的一种。
9.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,其特征是,所述步骤(2)中的溶剂为乙醚或THF中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法,其特征是,所述步骤(2)中的脱硅试剂为四丁基氟化铵或四丁基氟化铵水合物。
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WO2010144486A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydropyrrolonaphtyridinone compounds as inhibitors of jak |
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WO2010144486A1 (en) * | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dihydropyrrolonaphtyridinone compounds as inhibitors of jak |
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