CN106459971A - 用于治疗自身免疫性疾病的联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗患有自身免疫性疾病如1型糖尿病的受试者的化合物及它们的联合。本发明提供了T细胞拮抗剂，所述T细胞拮抗剂在患有自身免疫性疾病特别是1型糖尿病的受试者中顺次地或同时地与细胞因子CXCL10拮抗剂联合使用。

Description

用于治疗自身免疫性疾病的联合疗法
发明领域
本发明涉及用于预防或治疗患有自身免疫性疾病如1型糖尿病的受试者的化合物及它们的联合。本发明提供了T细胞拮抗剂，所述T细胞拮抗剂在患有自身免疫性疾病特别是1型糖尿病的受试者中顺次地或同时地与细胞因子CXCL10拮抗剂联合使用。
描述
1型糖尿病是一种导致免疫系统对胰腺中的朗格汉斯胰岛(Langerhans islet)的胰岛素生成性β细胞的破坏的重度自身免疫性病症。没有胰岛素的不断补充，患有1型糖尿病的患者将由于对β细胞的破坏而形成高血糖症，所述高血糖症是一种以血浆中循环的过量的葡萄糖为特征的状况。在缺乏胰岛素补充的情况下，患者将最终死于毒性血液葡萄糖水平。破坏在几个月或几年里以亚临床进展，直至β细胞团降低到胰岛素浓度不再足以控制血浆葡萄糖水平的点。1型糖尿病一般在儿童或青少年中形成，并且直到最近是年龄30岁前诊断的最常见的形式；然而，它也可以在成年人中形成。即使在不断补充胰岛素下，经治疗的患者形成长期损伤，如血液循环的重度病症和眼盲。
在患者的免疫系统开始破坏β细胞前，认为免疫抑制剂的施用预防或至少延迟疾病的进展。实例包括施用环孢菌素A，即一种免疫抑制剂，其已经明显停止对β细胞的破坏，但是其中毒性肾损害和其它副作用使它高度不适合于长期使用。
CD3在T细胞上表达。最近已经在人中证明了用针对CD3的抗体短期治疗新发作的1型糖尿病患者能够减弱对β细胞的进一步破坏，从而促进患者的血糖控制改善。最后，这在糖尿病后期并发症的形成方面给患者更好的预后。抗CD3抗体(包括替利珠单抗(teplizumab)和奥昔珠单抗(otelixizumab))可以在新诊断的1型糖尿病患者中维持胰岛素生成(如通过持续的C肽生成证明)。然而，在2011年，用奥昔珠单抗和替利珠单抗的III期研究都无法显示临床效力，可能是由于不足的给药日程表所致。一般地，CD3抗体的施用仅可延迟疾病进展，而无法长期防止β细胞破坏(Keymeulen B等,N Engl J Med 2005)。抗CD20抗体利妥昔单抗(rituximab)抑制B细胞，并且已经显示在诊断1型糖尿病后3个月激发C肽应答，但是这点的长期效果也尚未得到报告。
目前，有几种可用于管理血液葡萄糖水平的疗法作为I型糖尿病的治疗，如定期胰岛素注射或自动胰岛素泵。此类疗法是患者体验得不愉快的，并且干扰日常生活。一种备选的1型糖尿病治疗是将从尸体供体胰腺分离的同种异体朗格汉斯胰岛输注到门静脉中。此方法称为埃德蒙顿(Edmonton)方案。此方法的缺点在于它是相当低效的，因为约80％的移植的胰岛在输注后几天内死亡。此外，胰岛素不依赖性通常不能长期持续，通常小于半数的经治疗的患者在治疗后1年是不依赖于胰岛素的。埃德蒙顿方案的另一个缺点是一名患者的治疗需要多个(优选三个)供体胰腺。这加重已经存在的器官供体缺乏。
因此，直至今日，没有提供长期疾病控制的可用的1型糖尿病疗法。虽然许多治疗联合可能是理论上能想到的，但是至今，现有技术中无联合治疗(特别是包括免疫抑制剂)产生令人满意的结果。对于熟练技术人员，设计针对疾病的可以比目前的治疗选项提供可测量的优点的疗法仍然是一项挑战。因此，本发明寻求提供治疗自身免疫性疾病，如1型糖尿病的新型治疗方法。
在第一方面中，上述问题通过用于预防或治疗受试者中的自身免疫性疾病的T细胞拮抗剂解决，其中额外用C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂治疗所述受试者。
C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)是一种结合受体CXCR3的趋化因子，并且其指导携带CXCR3的细胞的迁移，包括天然杀伤(NK)细胞和活化的T细胞的迁移。通常，NK细胞和T细胞的一个作用是帮助病毒的清除，或是通过直接裂解病毒感染的细胞，或是经由可溶性介质如IFN-γ的释放来抑制病毒的复制。CXCL10又称为干扰素γ诱导性蛋白10(IP-10)。名称CXCL10和IP-10代表相同的蛋白质。
现在，本发明提供一种联合疗法，该联合疗法旨在消减或抑制患有1型糖尿病的受试者中的T细胞，例如通过与施用细胞因子CXCL10拮抗剂联合施用抗CD3抗体。令人惊讶地，证明了本发明的联合疗法在经过长时间以后比单独的任一种治疗有效得多。因此，使用T细胞拮抗剂与CXCL10拮抗剂的联合方法提供了用于预防受试者自身的免疫系统对β细胞的破坏的新策略。本发明的联合的特殊优点包括本发明的两种化合物与它们单独使用时相比具有协同活性，因此1型糖尿病得以更好的治疗和长期抑制，该优点得到了所公开的实施例的支持。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的所述预防或治疗包括对患有自身免疫性疾病的受试者施用所述T细胞拮抗剂，并且其中所述受试者接受过、接受或将接受用CXCL10拮抗剂的治疗。
因此，本实施方案涉及对患有自身免疫性疾病的受试者的特定组进行治疗，其中受试者正在用CXCL10拮抗剂进行治疗或者被指定用CXCL10拮抗剂进行治疗。CXCL10拮抗剂治疗可以在与T细胞拮抗剂治疗的相同时间段期间进行，或者备选在之前或之后完成。后者可以是优选的，以避免负面效应的叠加。技术人员理解的是，当本发明的T细胞拮抗剂和本发明的CXCL10拮抗剂的生理学效应重叠，或者在需要此类治疗的受试者中联合时，创造性的效果得以实现。并不是刻意需要以这两种作用剂的混合物的形式来施用该联合。由于在某种疗法中施用最后一剂药物后，通常由药物诱导的生理学效应不会立即消失，而是在施用后会持续有效并且随时间缓慢降低。因此，在顺次的治疗周期中使用本发明的拮抗剂而不是同时使用本发明的拮抗剂，医学从业人员仍可以实现这两种拮抗剂的临床效果的联合。因此，顺次施用方案落入根据本发明的联合疗法的意义下。
因此，在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的所述预防或治疗包括所述T细胞拮抗剂和所述CXCL10拮抗剂的同时或顺次施用。
在本发明的另一个方面中，此问题通过用于预防或治疗受试者中的自身免疫性疾病的C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂来解决，其中所述受试者额外用T细胞拮抗剂治疗。在此方面中，一个优选的实施方案涉及在预防或治疗中的用途，所述用途包括对患有自身免疫性疾病的受试者施用所述CXCL10拮抗剂，并且其中所述受试者接受过、接受或将接受用T细胞拮抗剂的治疗。相应地，对本发明的T细胞拮抗剂所说的上述内容适用于本发明的CXCL10拮抗剂。
因此，也在此方面中，本发明的一个优选的实施方案涉及CXCL10拮抗剂，其中所述预防或治疗包括同时或顺次施用所述CXCL10拮抗剂和所述T细胞拮抗剂。
然后，本发明的第三个方面涉及同时或顺次用于预防或治疗自身免疫性疾病的联合，所述联合包含(i)T细胞拮抗剂和(ii)C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂。
术语“联合”在本文中意指配制剂中的两种活性成分(拮抗剂)的联合或者在治疗性处理中彼此以特定的时间间隔施用的活性物质的单个配制剂的联合。因此，术语“联合”应当包括共施用两种拮抗剂的临床现实，就像它在本发明的上下文中描述一样。
共施用：在本申请的背景中，两种化合物的共施用定义为在一年内对患者施用两种化合物，包括分开施用两种各含有化合物之一的药物、以及同时施用，无论两种化合物在一种配制剂中联合与否或者无论它们在两种分开的配制剂中与否。
本发明的优选的实施方案涉及上述用途的联合，其中通过在所述预防或治疗期间对受试者顺次或同时施用联合拮抗剂(i)和(ii)，优选地，其中在所述预防或治疗期间顺次施用拮抗剂。
在一些实施方案中，优选首先对所述受试者施用T细胞拮抗剂，随后施用CXCL10拮抗剂。
优选地，本发明的拮抗剂选自由抑制性RNA、抑制性抗体、和/或小分子组成的化合物组。下文中提供了本发明的拮抗剂的详细描述，并且应当在所有的各个描述的方面和实施方案中限定本发明的拮抗剂。
在本发明的上下文中，术语“自身免疫性疾病”优选是糖尿病，并且更优选1型糖尿病。因此，如本文中描述的本发明的所有方面和实施方案在更优选的实施方案中指1型糖尿病。术语“1型糖尿病”和“糖尿病1型”指相同的疾病。
在某些优选的实施方案中，根据本发明的任一个方面使用的T细胞拮抗剂是针对CD3的抗体。优选地，根据本发明的任一个方面使用的CXCL10拮抗剂选自由抗CXCL10抗体、可溶性C-X趋化因子受体3(CXCR3)、和CXCR3融合蛋白组成的组。
本发明的进一步优选的实施方案在所有其方面中涉及至少一种有效针对所述自身免疫性疾病的备选治疗剂的额外使用。优选地，对所述受试者施用所述额外的治疗剂。例如，所述至少一种额外的治疗剂选自胰岛细胞抗原、雷帕霉素(rapamycin)和益生菌(probiotic)如乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)的组。下文中描述了要在本发明的所有方面和实施方案中使用的额外治疗剂的更多实例。
本发明的问题进一步通过用于预防或治疗受试者中的自身免疫性疾病的方法来解决，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的T细胞拮抗剂和CXCL10拮抗剂的步骤。在本发明的此方面的一个优选的实施方案中，对所述受试者顺次或同时施用所述T细胞拮抗剂和所述CXCL10拮抗剂。最优选的是顺次施用，其中首先施用本发明的T细胞拮抗剂，接着施用CXCL10拮抗剂。
优选地，所述自身免疫性疾病是糖尿病，最优选1型糖尿病。
在一些实施方案中，本发明的方法可以包括对所述患者施用至少一种有效针对所述自身免疫性疾病的额外的治疗剂。此类额外的治疗剂选自胰岛细胞抗原、雷帕霉素和益生菌如乳酸乳球菌的组。下文中公开了优选用于此实施方案的背景中的其它额外的治疗剂。
根据本发明，“受试者”是哺乳动物，优选人，或患有自身免疫性疾病，如1型糖尿病的人患者。更优选地，在本发明的上下文中，所述受试者患有1型糖尿病，并且所述受试者已经接受过胰腺和/或胰岛移植。
T细胞拮抗剂
特别地，在本发明的上下文中的T细胞拮抗剂是降低T细胞的数目或活性的化合物。这可以例如通过使用针对CD3的抑制性抗体实现，所述CD3是T细胞受体装配体的重要组分。T细胞受体经由对靶抗原的结合介导T细胞的免疫识别。抗CD3抗体结合CD3并使CD3失活，因此使相应的T细胞失活。然而，本发明的中心思想涉及联合治疗，所述联合治疗包括(i)对T细胞的抑制以及(ii)对细胞因子CXCL10的活性的拮抗。因此，根据本发明的术语“T细胞拮抗剂”一般指可以抑制T细胞的免疫功能或表达的所有手段。例如，CD3拮抗剂的备选作用剂是CD4或CD8的拮抗剂，其可以用于使受试者中的T细胞失活。例如，优选地，可以在本发明的上下文中使用CD4和CD8拮抗剂的联合。
CD3(分化簇3)T细胞共受体是一种蛋白质复合物，并且由4条不同的链组成。在哺乳动物中，该复合物含有CD3γ链、CD3δ链和两条CD3ε链。这些链与称为T细胞受体(TCR)的分子和ζ链结合以产生T淋巴细胞中的活化信号。TCR、ζ链和CD3分子一起构成TCR复合物。
因此，在本发明的所有实施方案中特别优选CD3拮抗剂作为T细胞拮抗剂的用途。在本文中使用的术语“CD3拮抗剂”意指影响CD3表达或活性的量或速率降低从而影响T细胞功能的物质。例如，此类物质可以通过结合CD3并且降低CD3表达或活性的量或速率而直接起作用。CD3拮抗剂也可以降低CD3表达或活性的量或速率，例如通过以降低或防止CD3与T细胞受体复合物的其它组分的相互作用的方式结合CD3；通过结合CD3并且修饰它，如通过除去或添加分子部分；以及通过结合CD3并且降低其稳定性进行。CD3拮抗剂也可以间接起作用，例如通过结合调节分子或基因区，从而调控调节蛋白或基因区功能，并且影响CD3表达或活性的量或速率的降低。因此，CD3拮抗剂可以通过导致CD3表达或活性的量或速率的降低的任何机制起作用。
例如，CD3拮抗剂可以是天然或非天然存在的大分子，如多肽、肽、肽模拟物、核酸、碳水化合物或脂质。CD3拮抗剂进一步可以是抗体、或其抗原结合片段，如单克隆抗体、人源化抗体、嵌合抗体、微型抗体(minibody)、双功能性抗体、单链抗体(scFv)、可变区片段(Fv或Fd)、Fab或F(ab)2。CD3拮抗剂也可以是对CD3特异性的多克隆抗体。CD3拮抗剂进一步可以是天然存在的大分子的部分或完全合成衍生物、类似物或模拟物，或者小的有机分子或无机分子。
例如，作为抗体的CD3拮抗剂可以是结合CD3并且抑制T细胞受体复合物的形成，或者改变调节CD3表达或活性的分子的活性，使得降低CD3表达或活性的量或速率的抗体。可用于本发明的方法的抗体可以是天然存在的抗体，包括单克隆或多克隆抗体或其片段，或非天然存在的抗体，包括但不限于单链抗体、嵌合抗体、双功能性抗体、植入有互补决定区的(植入有CDR的)抗体和人源化抗体或其抗原结合片段。
例如，作为核酸的CD3拮抗剂可以是反义核苷酸序列、RNA分子、或适体序列。反义核苷酸序列可以结合细胞内的核苷酸序列，并且调控CD3，CXCL0受体的表达水平或者调控控制CD3的表达或活性的另一种基因的表达。类似地，RNA分子，如催化性核酶可以结合并改变CD3基因或者其他控制CD3的表达或活性的基因的表达。适体是具有能够结合分子靶标的三维结构的核酸序列。
作为核酸的CD3拮抗剂也可以是用在RNA干扰方法中的双链RNA分子。RNA干扰(RNAi)是一种通过转录后RNA降解的序列特异性基因沉默的方法，所述转录后RNA降解通过与沉默基因在序列上同源的双链RNA(dsRNA)启动。适合于RNAi的双链RNA(dsRNA)含有与有待靶向的基因对应的约21个连续核苷酸的有义链和反义链，它们形成19个RNA碱基对，在每个3’端留下两个核苷酸的突出端(Elbashir等,Nature 411:494-498(2001)；Bass,Nature411:428-429(2001)；Zamore,Nat.Struct.Biol.8:746-750(2001))。约25-30个核苷酸的dsRNA也已经成功用于RNAi(Karabinos等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 98:7863-7868(2001))。可以在体外合成dsRNA，并且通过本领域中已知的方法导入细胞中。
本发明的特别优选的实施方案涉及称为替利珠单抗和/或奥昔珠单抗的抗CD3抗体。
CXCL10拮抗剂
本文中使用的术语“CXCL10拮抗剂”意指影响CXCL10表达或活性的量或速率降低的物质。例如，此类物质可以通过结合CXCL10并且降低CXCL10表达或活性的量或速率直接起作用。CXCL10拮抗剂也可以降低CXCL10表达或活性的量或速率，例如通过以降低或防止CXCL10与CXCL10受体相互作用的方式结合CXCL10；通过结合CXCL10并且修饰它，如通过除去或添加分子的部分(moiety)；以及通过结合CXCL10并且降低其稳定性进行。CXCL10拮抗剂也可以间接起作用，例如通过结合调节分子或基因区，从而调控调节蛋白或基因区功能，并且影响CXCL10表达或活性的量或速率的降低。因此，CXCL10拮抗剂可以通过导致CXCL10表达或活性的量或速率的降低的任何机制起作用。
例如，CXCL10拮抗剂可以是天然或非天然存在的大分子，如多肽、肽、肽模拟物、核酸、碳水化合物或脂质。CXCL10拮抗剂进一步可以是抗体、或其抗原结合片段，如单克隆抗体、人源化抗体、嵌合抗体、微型抗体、双功能性抗体、单链抗体(scFv)、可变区片段(Fv或Fd)、Fab或F(ab)2。CXCL10拮抗剂也可以是对CXCL10特异性的多克隆抗体。CXCL10拮抗剂进一步可以是天然存在的大分子的部分或完全合成衍生物、类似物或模拟物，或者小有机分子或无机分子。
例如，作为抗体的CXCL10拮抗剂可以是结合CXCL10并且抑制对CXCL10受体的结合，或者改变调节CXCL10表达或活性的分子的活性，使得CXCL10表达或活性的量或速率降低的抗体。可用于本发明的方法的抗体可以是天然存在的抗体，包括单克隆或多克隆抗体或其片段，或非天然存在的抗体，包括但不限于单链抗体、嵌合抗体、双功能性抗体、植入有互补决定区的(植入有CDR的)抗体和人源化抗体或其抗原结合片段。
例如，作为核酸的CXCL10拮抗剂可以是反义核苷酸序列、RNA分子、或适体序列。反义核苷酸序列可以结合细胞内的核苷酸序列，并且调控CXCL10，CXCL0受体的表达水平或者调控控制CXCL10的表达或活性的另一种基因的表达。类似地，RNA分子，如催化性核酶可以结合CXCL10基因或控制CXCL10的表达或活性的另一种基因，并且改变CXCL10基因或控制CXCL10的表达或活性的另一种基因的表达。适体是具有能够结合分子靶标的三维结构的核酸序列。
作为核酸的CXCL10拮抗剂也可以是用于在RNA干扰方法中的用途的双链RNA分子。RNA干扰(RNAi)是一种通过转录后RNA降解的序列特异性基因沉默的方法，所述转录后RNA降解通过与沉默基因在序列上同源的双链RNA(dsRNA)启动。适合于RNAi的双链RNA(dsRNA)含有与有待靶向的基因对应的约21个连续核苷酸的有义链和反义链，它们形成19个RNA碱基对，在每个3’端留下两个核苷酸的突出端(Elbashir等,Nature 411:494-498(2001)；Bass,Nature411:428-429(2001)；Zamore,Nat.Struct.Biol.8:746-750(2001))。约25-30个核苷酸的dsRNA也已经成功用于RNAi(Karabinos等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA98:7863-7868(2001))。可以在体外合成dsRNA，并且通过本领域中已知的方法导入细胞中。
在优选的实施方案中，本发明的CXCL10拮抗剂是抗体MDX-1100，或其功能性衍生物或片段。MDX-1100是一种完全人抗IP-10(抗CXCL10)单克隆抗体(由Medarex生产，自从由Bristol-Myers Squibb获得)，其以高亲和力结合IP-10，但不结合其它CXCR3配体，CXCL9，或CXCL11。
额外的治疗剂
根据本发明的联合治疗可以进一步包括额外的药理学活性物质(治疗剂)，例如选自抗糖尿病剂、抗肥胖剂、食欲调节剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防源自糖尿病或与糖尿病有关的并发症的试剂和用于治疗和/或预防源自肥胖或者与肥胖有关的并发症和病症的试剂。最重要地，当在已经诊断的1型或LADA糖尿病患者中使用治疗时，与胰岛素、胰岛素类似物或口服抗糖尿病剂的共疗法将是常见的。这些药理学活性物质的实例是：胰岛素、GLP-1激动剂、磺脲、双胍、氯茴苯酸(meglitinide)、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、修饰脂质代谢的化合物，如抗高血脂剂，如HMG CoA抑制剂(他汀类)、降低食物摄取的化合物、RXR激动剂和作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的药剂；考来烯胺(Cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、氯贝丁酯(clofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普罗布考(probucol)、右甲状腺素(dextrothyroxine)；β-阻断剂，如阿普洛尔(alprenolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)和美托洛尔(metoprolol)、ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂如贝那普利(benazeprit)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、喹那普利(quinapril)和雷米普利(ramipril)、钙通道阻断剂如硝苯地平(nifedipine)、非洛地平(felodipine)、尼卡地平(nicardipine)、伊拉地平(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、地尔硫卓(diltiazem)和维拉帕米(verapamil)、和α-阻断剂如多沙唑嗪(doxazosin)、乌拉地尔(urapidil)、哌唑嗪(prazosin)和特拉唑嗪(terazosin)；CART(可卡因苯丙胺调节转录物)激动剂、NPY(神经肽Y)拮抗剂、MC4(黑皮质素(melanocortin)4)激动剂、阿立新(orexin)拮抗剂、TNF(肿瘤坏死因子)激动剂、CRF(促皮质素释放因子)激动剂、CRF BP(促皮质素释放因子结合蛋白)拮抗剂、尿皮质素(urocortin)激动剂、β3激动剂、MSH(促黑素细胞刺激激素)激动剂、MCH(黑素细胞浓缩激素)拮抗剂、CCK(胆囊收缩素)激动剂、血清素再摄取抑制剂、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、混合的血清素和去甲肾上腺素能化合物、5HT(血清素)激动剂、铃蟾肽激动剂、加兰肽(galanin)拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH(促甲状腺激素释放激素)激动剂、UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂、瘦蛋白激动剂、DA激动剂(溴隐亭(bromocriptin)、doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、RXR(类视黄醇X受体)调节剂、TRβ激动剂；组胺H3拮抗剂。
用于治疗或预防自身免疫性疾病的组合物和试剂盒
本申请的另一个方面涉及用于治疗或预防自身免疫性疾病的组合物和试剂盒。在一个实施方案中，组合物包含如上文描述的T细胞拮抗剂，和CXCL10拮抗剂，其中优选地，拮抗剂选自抗体、抗体片段、短干扰RNA(siRNA)、适体、共生体(synbody)、结合剂、肽、适体-siRNA嵌合物、单链反义寡核苷酸、三联体形成寡核苷酸、核酶、外部引导序列、编码作用剂的表达载体，和药学可接受载体。
本文中使用的语言“药学可接受载体”意图包括与药学施用相容的任何和所有溶剂、增溶剂、填充剂、稳定剂、粘合剂、吸附剂、基底、缓冲剂、润滑剂、受控释放媒介物、稀释剂、乳化剂、湿润剂、润滑剂、分散介质、涂层材料、抗细菌或抗真菌剂、等张和吸收延迟剂等。此类介质和作用剂对药学活性物质的用途是本领域中公知的。除非任何常规介质或试剂与活性化合物不相容，涵盖其在组合物中的用途。也可以将补充剂掺入组合物中。在某些实施方案中，药学可接受载体包含血清清蛋白。
将本发明的药物组合物配制为与其意图的施用路径相容。施用路径的例子包括胃肠外，例如鞘内、动脉内、静脉内、真皮内、皮下、口服、经皮(局部)和穿粘膜施用。
用于胃肠外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可以包含以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇，甘油；丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和调节张力的作用剂，诸如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱，如盐酸或氢氧化钠调节。肠胃外制剂可以在安瓿，一次性注射器或玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中密封。
适合于可注射用途的药物组合物包含无菌水溶液(在水溶性的情况下)或者分散体和用于无菌可注射溶液或分散体的即时制备的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、商品名为Cremophor ELTM的物质(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况中，可注射组合物应当是无菌的，并且应当是流动的，其程度为具有容易注射的性能。它在制备和贮存的条件下必须是稳定的，并且必须抗微生物，如细菌和真菌的污染作用保存。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)，及其合适的混合物。适当的流动性可以例如通过使用涂层材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持要求的粒度和通过使用表面活性剂来维持。微生物作用的防止可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，酚，抗坏血酸，硫柳汞等。在许多情况下，优选的是在组合物中包括等张剂，例如糖，多元醇，如甘露醇、山梨糖醇、和氯化钠。可以通过在组合物中包含延迟吸收的作用剂，例如单硬脂酸铝和明胶，引起可注射组合物的延长吸收。
可以通过在根据需要具有上文列举的成分之一或组合的合适的溶剂中掺入需要量的活性化合物(例如神经调节蛋白)，接着过滤灭菌，以制备无菌可注射溶液。一般地，通过将活性化合物掺入无菌媒介物中制备分散体，所述无菌媒介物含有碱性分散介质和来自上文列举的那些成分的需要的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分的粉末以及来自其先前无菌过滤溶液的任何另外的期望的成分。
口服组合物一般包含惰性稀释剂或食用载体。它们可以在明胶胶囊中密封或者压缩成片剂。为了口服治疗施用的目的，可以将活性化合物与赋形剂一起掺入，并且以片剂、锭剂或胶囊形式使用。口服组合物也可以使用液体载体制备以用作嗽口水，其中口腔应用液体载体中的化合物，并且口漱并吐出或吞咽。可以包含药学相容性结合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以含有任何下列成分或相似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂，如海藻酸；普拉莫胶(Primogel)；或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或斯特尔茨(Stertes)；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或芳香剂如薄荷，水杨酸甲酯或橙调味剂。
为了通过吸入施用，从加压容器或分配器，或者喷雾器以气雾剂喷雾的形式递送化合物，所述分配器含有合适的推进剂，例如气体如二氧化碳。
系统性施用也可以通过穿粘膜或经皮手段。为了穿粘膜或经皮施用，在配制剂中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂一般是本领域中已知的，并且包括例如对于穿粘膜施用，去污剂、胆汁盐、和夫西地酸衍生物。穿粘膜施用可以经由使用鼻喷雾或栓剂实现。为了经皮施用，将药物组合物配制成本领域中通常知晓的软膏剂、软膏、凝胶、或乳膏。
在某些实施方案中，配制药物组合物以持续或受控释放活性成分。可以使用可生物降解、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯(polyorthoester)、和聚乳酸。用于制备此类配制剂的方法对于本领域技术人员将是显而易见的。材料也可以从例如公司名称为Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals,Inc的公司在商业上获得。脂质体悬浮液(包括用针对病毒抗原的单克隆抗体靶向到受感染的细胞的脂质体)也可以用作药学可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
为了易于施用和剂量的一致性，以剂量单位形式配制口服或胃肠外组合物是特别有利的。如本文中使用的剂量单位形式包括适合作为单一剂量用于有待治疗的受试者的物理离散单位；每个单位含有预先确定数量的活性化合物，其经计算与需要的药用载体结合以产生期望的治疗效果。本发明的剂量单位形式的规格由下列各项控制或者直接依赖于下列各项：活性化合物的独特特征和要实现的特定的治疗效果，和混合用于治疗个体的此类活性化合物的本领域中固有的限制。
此类化合物的毒性和治疗效力可以通过细胞培养物或实验动物中的标准药学方案，例如用于测定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)的方案测定。毒性和治疗效应之间的剂量比率是治疗指数，并且它可以表示为比率LD50/ED50。展现出较大的治疗指数的化合物是优选的。虽然可以使用显现出毒性副作用的化合物，但是应当注意设计递送系统，所述递送系统将此类化合物靶向到受累组织的部位，以使对未感染的细胞的潜在损伤最小化，并且从而降低副作用。
从细胞培养测定法和动物研究获得的数据可用于制定人用剂量范围。优选地，此类化合物的剂量位于循环浓度的范围内，所述循环浓度包括具有较小毒性或无毒性的ED50。根据采用的剂量形式和利用的施用路径，剂量可以在此范围内有所变化。对于本发明的方法中使用的任何化合物，可以最初从细胞培养测定法中预估治疗有效剂量。可以在动物模型中制定剂量以实现循环血浆浓度范围，其包括如在细胞培养中测定的IC50(即实现症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)。可以使用此类信息更准确测定人的可用剂量。药物组合物可以与用法说明书一起包含在容器、包装、或分配器中。
本发明现在将通过参考附图和序列在以下实施例中进一步描述，不过不限于此。为了本发明的目的，以引用方式完整并入如本文中引用的所有参考文献。在图中：
图1：用于糖尿病小鼠的治疗日程表。
图2：1型糖尿病疗法：将接受用抗CD3和抗CXCL10抗体的单一处理(三角形)的糖尿病小鼠与联合治疗(正方形)比较。接受盐水溶液的对照小鼠描绘为圆圈。显示了针对糖尿病的百分比保护。
图3：血液葡萄糖水平：用抗CD3抗体(圆圈)处理的糖尿病小鼠与对照(三角形)和用针对CD3和CXCL10的抗体的联合疗法(正方形)比较。
实施例
实施例1
作为1型糖尿病的模型，使用RIP-LCMV小鼠。转基因RIP-LCMV-GP小鼠在大鼠胰岛素启动子(RIP)的控制下表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)。启动子允许在胰腺的朗格汉斯胰岛的β细胞中的特异性表达(Oldstone MBA等,Cell,1991)。因此，转基因小鼠表达病毒GP，并且容忍蛋白质为“自身的”。然而，用LCMV的感染诱导LCMV特异性免疫应答，其不仅靶向病毒，而且还靶向表达病毒GP蛋白的β细胞。通常，RIP-LCMV-GP小鼠在感染的10至14天后形成1型糖尿病。
对于实验，用3μg/天抗CD3抗体(亚美尼亚仓鼠抗小鼠CD3e IgG F(ab’)，克隆145-2C11；Chate-noud L等1997,J Immunol.)对在糖尿病时的上述小鼠处理3天。随后，用100μg抗CXCL10抗体(亚美尼亚仓鼠抗小鼠Crg-2IgG，克隆IF 11；Khan IA等,Immunity 2000)一周三次处理小鼠至总共10次注射(参见图1)。对照实验涉及用上述抗体的单一处理，和用盐水溶液的处理。
接受用抗CD3和抗CXCL10抗体的单一治疗的糖尿病小鼠显示中等但不显著的效果。用这两种抗体处理的糖尿病小鼠显示显著增强的治疗效果(图2)：联合疗法对比对照(p＝0.01)、抗CD3对比对照(p＝0.12)。使用对数秩(Mantel-Cox)检验测定显著性。
与对照相比，仅用抗CD3抗体处理的糖尿病小鼠显示血液葡萄糖水平的短暂降低。然而，在短时间后，血液葡萄糖水平升高，高于糖尿病阈值(>300mg/dl)。用针对CD3和CXCL10的抗体的联合疗法导致血液葡萄糖水平的长期(超过50天)降低(图3)。
因此，令人惊讶地，结果显示了与单一治疗相比的本发明的联合疗法是有利的，并且将提供用于长期预防和治疗1型糖尿病的真正疗法选项。

Claims (25)

1.一种用于预防或治疗受试者中的自身免疫性疾病的T细胞拮抗剂，其中额外用C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂治疗所述受试者。
2.根据权利要求1使用的所述T细胞拮抗剂，其中所述预防或治疗包括对患有自身免疫性疾病的受试者施用所述T细胞拮抗剂，并且其中所述受试者接受过、接受或将接受用CXCL10拮抗剂的治疗。
3.根据权利要求1或2使用的所述T细胞拮抗剂，其中所述预防或治疗包括同时或顺次施用所述T细胞拮抗剂和所述CXCL10拮抗剂。
4.一种用于预防或治疗受试者中的自身免疫性疾病的C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂，其中额外用T细胞拮抗剂治疗所述受试者。
5.根据权利要求4使用的所述CXCL10拮抗剂，其中所述预防或治疗包括对患有自身免疫性疾病的受试者施用所述CXCL10拮抗剂，并且其中所述受试者接受过、接受或将接受用T细胞拮抗剂的治疗。
6.根据权利要求4或5使用的所述CXCL10拮抗剂，其中所述预防或治疗包括同时或顺次施用所述CXCL10拮抗剂和所述T细胞拮抗剂。
7.一种同时或顺次用于预防或治疗自身免疫性疾病的联合，所述联合包含(i)T细胞拮抗剂和(ii)C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)拮抗剂。
8.根据权利要求7使用的所述联合，其中通过在所述预防或治疗期间对受试者顺次或同时施用而联合拮抗剂(i)和(ii)，优选地，其中在所述预防或治疗期间顺次施用所述拮抗剂。
9.根据权利要求1至3中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据权利要求4至6中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、或根据权利要求7或8使用的所述联合，其中所述拮抗剂选自由抑制性RNA、抑制性抗体、和/或小分子组成的化合物组。
10.根据前述权利要求中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、或根据前述权利要求中任一项使用的所述联合，其中所述自身免疫性疾病是糖尿病，优选1型糖尿病。
11.根据前述权利要求中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、或根据前述权利要求中任一项使用的所述联合，其中所述T细胞拮抗剂选自CD3拮抗剂、CD4拮抗剂、CD8拮抗剂、CD4和CD8拮抗剂的联合的组。
12.根据前述权利要求中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、或根据前述权利要求中任一项使用的所述联合，其中所述T细胞拮抗剂是针对CD3的抗体。
13.根据前述权利要求中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、或根据前述权利要求中任一项使用的所述联合，其中所述CXCL10拮抗剂选自由抗CXCL10抗体、可溶性C-X趋化因子受体3(CXCR3)、和CXCR3融合蛋白组成的组。
14.根据前述权利要求中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、或根据前述权利要求中任一项使用的所述联合，其中对所述受试者施用至少一种额外的有效针对所述自身免疫性疾病的治疗剂。
15.根据权利要求14使用的所述T细胞拮抗剂、根据权利要求14使用的所述CXCL10拮抗剂、或根据权利要求14使用的所述联合，其中所述至少一种额外的治疗剂选自胰岛细胞抗原、雷帕霉素和益生菌如乳酸乳球菌的组。
16.一种用于预防或治疗受试者中的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括对所述受试者施用治疗有效量的T细胞拮抗剂和CXCL10拮抗剂的步骤。
17.根据权利要求16所述的方法，其中对所述受试者顺次或同时施用所述T细胞拮抗剂和所述CXCL10拮抗剂。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述自身免疫性疾病是糖尿病，优选1型糖尿病。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述拮抗剂选自由抑制性RNA、抑制性抗体、和/或小分子组成的化合物组。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其中所述T细胞拮抗剂选自CD3拮抗剂、CD4拮抗剂、CD8拮抗剂、CD4和CD8拮抗剂的联合的组，优选地，其中所述T细胞拮抗剂是针对CD3的抗体。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述CXCL10拮抗剂选自由抗CXCL10抗体、可溶性CXCR3、和CXCR3融合蛋白组成的组。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其中对所述患者施用至少一种额外的有效针对所述自身免疫性疾病的治疗剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述至少一种额外的治疗剂选自胰岛细胞抗原、雷帕霉素和益生菌如乳酸乳球菌的组。
24.根据前述权利要求中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述联合、或根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物，优选人。
25.根据前述权利要求中任一项使用的所述T细胞拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述CXCL10拮抗剂、根据前述权利要求中任一项使用的所述联合、或根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述受试者患有1型糖尿病，并且其中所述受试者接受过胰腺和/或胰岛移植。
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