KR20160133479A - 자가면역 질환의 치료를 위한 조합 요법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 자가면역 질환, 예컨대 1형 당뇨병으로 고통받는 대상체의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 및 이의 조합에 관한 것이다. 자가면역 질환, 특히 1형 당뇨병으로 고통받는 대상체에서, 순차적으로 또는 동시에, 사이토카인 CXCL10 길항제와 조합하여 사용된 T-세포 길항제가 제공된다.

Description

자가면역 질환의 치료를 위한 조합 요법{COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES}
본 발명은 자가면역 질환, 예컨대 1형 당뇨병으로 고통받는 대상체의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 및 이의 조합에 관한 것이다. 자가면역 질환, 특히 1형 당뇨병으로 고통받는 대상체에서, 순차적으로 또는 동시에, 사이토카인 CXCL10 길항제와 조합하여 사용된 T-세포 길항제가 제공된다.
1형 당뇨병은, 면역계에 의해 췌장에서 랑게르한스 섬의 베타 세포를 생성하는 인슐린의 파괴를 야기하는 심각한 자가면역 질병이다. 인슐린의 지속적인 보충없이, 1형 당뇨병으로 고통받는 환자는, 베타 세포 파괴의 결과로서 과혈당증(혈장에서 순환하는 글루코스의 초과량을 특징으로 하는 질환)을 발달시킨다. 인슐린-보충이 없을시, 환자는 결국 독성 혈당치에 의해 사망한다. 베타 세포 질량이, 인슐린 농도가 더 이상 혈당치를 제어하기에 충분하지 않은 지점으로 감소될 때까지, 파괴는 몇 개월 또는 몇 년에 걸쳐 준임상적으로 진행된다. 1형 당뇨병을 일반적으로 아동기 또는 청소년기에 발달하고 최근까지 30세 이전에 진단된 가장 흔한 형태였지만, 또한 성인에서 발달할 수 있다. 지속적인 인슐린 보충하에서도, 치료된 환자는 혈액순환 및 맹증의 심각한 질환과 같은 장기간 손상이 생긴다.
환자의 면역계가 베타 세포를 파괴하는 것을 시작하기 전에, 면역 억제제의 투여는 질병의 진행을 예방하거나 적어도 지연시킨다고 여겨졌다. 예는 분명히 베타 세포의 파괴를 중단시키는 면역억제제인 사이클로스포린 A의 투여를 포함하지만, 이의 신독성 및 다른 부작용은 이를 장기간 사용하기에 매우 부적절하게 만든다.
CD3은 T-세포에서 발현된다. 새로 발병한 1형 당뇨병 환자를 CD3에 대한 항체로 단기간 치료하는 것은 베타 세포의 추가 파괴를 약화시킬 수 있고, 이로 인해 환자의 개선된 혈당 조절을 촉진할 수 있음이 최근에 인간에서 입증되었다. 궁극적으로, 이는 당뇨병 후기 합병증의 발달에 대하여 환자에게 더 나은 진단을 제공한다. 테플리주맙 및 오텔릭시주맙을 비롯한 항-CD3 항체는, 새롭게 진단된 1형 당뇨병 환자에서 (지속된 C-펩티드 생성에 의해 입증된 바와 같이) 인슐린 생성을 보존할 수 있다. 그러나, 2011년에 오텔릭시주맙 및 테플리주맙 둘 다를 사용한 임상 3기 연구는 불충분한 투여 일정으로 인해 잠재적으로 임상적 효능을 나타내지 않았다. 일반적으로, CD3 항체의 투여는 단지 질병 진행을 지연시킬 수 있지만, 장기간에 걸친 베타 세포 파괴를 막지 못한다(문헌[Keymeulen B et al., N Engl J Med 2005]). 항-CD20 항체인 리툭시맙은 B 세포를 억제하고, 1형 당뇨병의 진단 후 C-펩티드 반응을 3개월 유발하는 것으로 나타났지만, 이의 장기 효과는 또한 보고되지 않았다.
현재, 정기적인 인슐린 주사 또는 자동 인슐린 펌프처럼, 1형 당뇨병을 위한 치료로서 혈당치를 관리할 수 있는 여러 요법이 존재한다. 상기 요법은 환자에게 불쾌한 경험이 되고 일상 생활에 방해가 된다. 1형 당뇨병의 대체 치료는 사체 기증 췌장으로부터 문맥으로 단리된 랑게르한스 동종 섬의 주입이다. 이 방법은 에드몬톤 프로토콜(Edmonton Protocol)로서 공지되어 있다. 이 방법의 단점은, 주입 후 며칠 이내에 이식된 섬의 약 80%가 죽는다는 점에서 오히려 비효율적이다. 또한, 인슐린 독립성은 보통, 전형적으로 치료 후 1년에 치료된 환자의 절반 미만이 인슐린 독립적이게 되므로 장기간 지속될 수 없다. 에드몬톤 프로토콜의 또 다른 단점은, 다양한, 바람직하게는 3개의 기증자 췌장이 1명의 환자의 치료에 필요하다는 점이다. 이는 이미 기존의 장기 기증자 부족에 기여한다.
이런 이유로, 현재까지 질병을 장기간 제어할 수 있는 1형 당뇨병을 위한 요법은 없다. 많은 치료 조합이 이론적으로 생각될 수 있을지라도, 조합 치료, 특히 종래의 면역 억제제를 포함하는 것은 선행 기술에서 현재까지 만족할만한 결과를 산출하지 않았다. 당업자의 경우, 현재 치료 옵션에 대하여 주목할만한 장점을 제공할 수 있는 질병에 대한 요법을 설계하는 과제가 남아있다. 따라서, 본 발명은 자가면역 질환, 예컨대 1형 당뇨병을 치료하기 위한 신규한 치료적 접근을 제공하려 한다.
상기 문제는, C-X-C 모티프 케모카인 10(CXCL10) 길항제로 추가로 치료된 대상체에서 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 T-세포 길항제에 의해 제 1 양상에서 해결된다.
C-X-C 모티프 케모카인 10(CXCL10)은 수용체 CXCR3에 결합하는 케모카인이고, 자연 살해(NK) 세포 및 활성화된 T-세포를 포함하는 CXCR3-함유 세포의 이동을 지시한다. 일반적으로 NK 세포 및 T-세포의 한가지 역할은, 바이러스-감염된 세포의 직접 용해 또는 가용성 매개체, 예컨대 IFN-γ의 방출을 통한 바이러스 복제의 억제에 의해 바이러스의 제거를 촉진하는 것이다. 또한, CXCL10은 인터페론 감마 유도 단백질 10(IP-10)으로서 공지되어 있다. 명칭 CXCL10 및 IP-10은 동일한 단백질을 나타낸다.
본 발명은 1형 당뇨병으로 고통받는 대상체에서, 예를 들면 사이토카인 CXCL10의 작용제의 투여와 함께 항-CD3 항체의 투여를 통해 T-세포의 감소 또는 억제를 목표로 하는 조합 요법을 제공한다. 놀랍게도, 본 발명의 조합 요법은 오랜 시간에 걸쳐 단독 치료보다 훨씬 더 효과적인 것으로 확인되었다. 이런 이유로, T-세포 길항제와 CXCL10 길항제를 사용하는 조합 접근법은 대상체 자신의 면역계에 의한 베타 세포의 파괴를 막는 신규한 전략을 제공한다. 본 발명의 조합의 특이적인 장점은, 이들의 단일 사용과 비교하여 본 발명의 2가지 화합물의 상승적인 활성을 포함하고, 따라서 개시된 실시예에 의해 지지되는 바와 같이 1형 당뇨병의 더 나은 치료 및 장기간 억제를 포함한다.
일 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 예방 또는 치료는 자가면역 질환으로 고통받는 대상체에게 T-세포 길항제의 투여를 포함하고, 상기 대상체는 CXCL10 길항제로 치료받았거나, 치료받거나, 치료받을 것이다.
따라서, 본 실시양태는 자가면역 질환으로 고통받는 대상체의 특정한 군의 치료에 관한 것이고, 상기 대상체는 CXCL10 길항제로 치료중이거나 이를 사용한 치료를 나타낸다. CXCL10 길항제 치료는 T-세포 길항제 치료와 동일한 기간 동안 수행될 수 있거나, 달리 T-세포 길항제 치료 전에 또는 치료 후에 수행된다. 상기 후자는 많은 부작용을 피하기 위해 바람직할 수 있다. 본 발명의 결과는 본 발명의 T-세포 길항제 및 본 발명의 CXCL10 길항제의 생리적 효과가 중첩될 때 달성되거나, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 두 길항제가 조합되는 것을 당업자는 이해한다. 특히 상기 두 길항제의 혼합물로서 조합물이 투여될 필요는 없다. 약제의 마지막 투여 후 특정한 요법으로 투여됨으로써, 통상적으로 상기 약제에 의해 유도된 생리적 효과는 즉시 약해지지 않지만, 투여 후 연장되고 시간에 따라 서서히 감소한다. 따라서, 순차적인 치료 주기에 대신에 동시에 본 발명의 길항제를 사용하여, 의사는 여전히 2개 길항제의 임상 효과의 조합을 달성할 수 있다. 따라서, 순차적인 투여 양생법은 본 발명에 따른 조합 요법의 의미에 속한다.
따라서, 본 발명의 일 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 예방 또는 치료는 T-세포 길항제 및 CXCL10 길항제의 동시 또는 순차 투여를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 상기 문제는, 대상체에서 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 C-X-C 모티프 케모카인 10(CXCL10) 길항제에 의해 해결되고, 이때 상기 대상체는 T-세포 길항제로 추가로 치료된다. 이 양상에서, 일 바람직한 실시양태는 자가면역 질환으로 고통받는 대상체에게 CXCL10 길항제의 투여를 포함하는 예방 또는 치료시의 용도에 관한 것이고, 이때 상기 대상체는 T-세포 길항제로 치료받았거나 치료받거나 치료받을 것이다. 본 발명의 T-세포 길항제에 대한 상기 언급은 본 발명의 CXCL10 길항제에 상응하게 적용한다.
이런 이유로, 또한 이 양상에서, 본 발명의 일 바람직한 실시양태는 CXCL10 길항제와 관련되고, 이때 예방 또는 치료는 CXCL10 길항제 및 T-세포 길항제의 동시 또는 순차 투여를 포함한다.
이어서 본 발명의 제 3 양상은 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 동시 또는 순차 사용을 위한 (i) T-세포 길항제 및 (ii) C-X-C 모티프 케모카인 10(CXCL10) 길항제를 포함하는 조합에 관한 것이다.
용어 "조합"은 본원의 맥락에서 제형의 2개 활성 물질(길항제)의 조합 또는 치유적 치료시 서로로부터 명시된 간격으로 투여된 활성 물질의 개별적인 제형의 의미에서 조합을 의미한다. 따라서, 용어 "조합"은 본 발명의 맥락에서 기재된 바와 같이, 2개 길항제의 공동 투여의 임상적 실재성을 포함하여야 한다.
공동 투여: 본원의 맥락에서, 2개 화합물의 공동 투여는 1년 이내에 환자에게 2개 화합물의 투여로서 정의되고, 예컨대 각각이 상기 화합물 중 1개를 함유하는 2개 약제의 별도의 투여뿐만 아니라 2개 화합물이 1개 제형에서 조합되든지 또는 2개 화합물이 2개의 별도의 제형에 존재하든지 동시 투여를 포함한다.
바람직한 본 발명의 실시양태는 상기 조합의 사용에 관한 것이고, 이때 길항제 (i) 및 (ii)는 예방 또는 치료 동안 대상체에게 동시 또는 순차 투여에 의해 조합되고, 바람직하게는 상기 길항제는 예방 또는 치료 동안 순차 투여된다.
일부 실시양태에서, 먼저 T-세포 길항제가 상기 대상체에게 투여되고, 이후 CXCL10 길항제가 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 길항제는 바람직하게는 억제 RNA, 억제 항체 및/또는 소분자로 이루어진 화합물의 군으로부터 선택된다. 본 발명의 길항제의 상세한 설명은 본원에 후술되고, 기재된 모든 다양한 양상 및 실시양태에서 본 발명의 길항제가 정의되어야 한다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "자가면역 질환"은 바람직하게는 당뇨병, 더욱더 바람직하게는 1형 당뇨병이다. 따라서 본원에 기재된 바와 같이 본 발명의 모든 양상 및 실시양태는, 더욱더 바람직한 실시양태에서, 1형 당뇨병을 지칭한다. 용어 "1형 당뇨병" 및 "당뇨병 1형"은 동일한 질병을 나타낸다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 양상 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 T-세포 길항제는 CD3에 대한 항체이다. 본 발명의 양상 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 CXCL10 길항제는 바람직하게는 항-CXCL10 항체, 가용성 C-X 케모카인 수용체 3(CXCR3) 및 CXCR3-융합 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된다.
모든 이의 양상에서 본 발명의 추가 바람직한 실시양태는 자가면역 질환에 대하여 효과적인 하나 이상의 대체 치료제의 추가 사용과 관련된다. 바람직하게는 추가 체료제는 상기 대상체에게 투여된다. 예를 들면, 하나 이상의 추가 치료제는 섬 세포-항원, 라파마이신 및 프로바이오틱, 예컨대 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 모든 양상 및 실시양태에 사용될 추가 치료제의 더 많은 예는 본원에 후술된다.
본 발명의 문제는, T-세포 길항제 및 CXCL10 길항제를 치료 효과량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 질환의 예방 또는 치료 방법에 의해 추가로 해결된다. 본 발명의 이 양상의 바람직한 실시양태에서, T-세포 길항제 및 CXCL10 길항제는 대상체에게 순차 또는 동시 투여된다. 먼저 본 발명의 T-세포 길항제를 투여한 후 CXCL10 길항제를 투여하는 순차적인 투여가 가장 바람직하다.
상기 자가면역 질환은 바람직하게는 당뇨병, 가장 바람직하게는 1형 당뇨병이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 상기 자가면역 질환에 대하여 효과적인 하나 이상의 추가 치료제를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 추가 치료제는 섬 세포-항원, 라파마이신 및 프로바이오틱, 예컨대 락토코커스 락티스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 실시양태의 맥락에서 바람직하게 사용되는 다른 추가 치료제는 본원에 후술된다.
본 발명에 따라, "대상체"는 포유 동물, 바람직하게는 인간, 또는 자가면역 질환, 예컨대 1형 당뇨병으로 고통받는 인간 환자이다. 더욱 바람직하게는 본 발명의 맥락에서, 상기 대상체는 1형 당뇨병으로 고통받고, 상기 대상체는 이미 췌장 및/또는 섬 이식을 받았다.
T- 세포 길항제
본 발명의 맥락에서 T-세포 길항제는 특히 T-세포의 수 또는 활성을 감소시키는 화합물이다. 이는 예를 들면 T-세포 수용체 어셈블리의 중요한 성분인 CD3으로 전해지는 억제 항체의 사용에 의해 달성될 수 있다. T-세포 수용체는 표적 항원으로의 결합을 통해 T-세포의 면역 인식을 매개한다. 항-CD3 항체는 CD3에 결합하고, CD3을 비활성화시키고, 따라서 각각의 T-세포를 비활성화시킨다. 그러나, 본 발명의 중심 사상은 (i) T-세포의 억제와 함께 (ii) 사이토카인 CXCL10의 활성을 길항화 하는 것을 포함하는 조합적인 치료와 관련된다. 따라서, 본 발명에 따른 용어 "T-세포 길항제"는 일반적으로 T-세포의 면역 기능 또는 발현을 억제할 수 있는 모든 수단을 지칭한다. 예를 들면, CD3 길항제에 대한 대체 약제는 CD4 또는 CD8의 길항제이고, 이는 대상체에서 T-세포를 비활성화시키기 위해 사용될 수 있다. CD4 및 CD8 길항제의 조합은 예를 들면 바람직하게는 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
CD3(분화 클러스터 3) T-세포 공동 수용체는 단백질 착체이고, 4개의 별도 쇄로 구성된다. 포유 동물에서, 착체는 CD3γ 쇄, CD3δ 쇄 및 2개의 CD3ε 쇄를 함유한다. 이러한 쇄는 T-세포 수용체(TCR)로서 공지된 분자 및 ζ-쇄와 회합하여 T 림프구에서 활성화 신호를 생성한다. TCR, ζ-쇄 및 CD3 분자는 함께 TCR 착체를 포함한다.
따라서, 본 발명의 모든 실시양태에서 T-세포 길항제로서 CD3 길항제를 사용하는 것이 구체적으로 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "CD3 길항제"는 CD3 발현 또는 활성의 양 또는 속도의 감소로 인해 T-세포 기능에 영향을 미치는 물질을 의미한다. 상기 물질은 예를 들면 CD3에 결합하고 CD3 발현 또는 활성의 양 또는 속도를 감소시켜 직접 작용할 수 있다. 또한, CD3 길항제는 CD3과 T-세포 수용체 착체의 다른 성분의 상호작용을 줄이거나 막는 방식으로 CD3에 결합함으로써; CD3에 결합하고, 예컨대 잔기를 제거하거나 첨가하여 이를 변형시킴으로써; CD3에 결합하고 이의 안정성을 감소시킴으로써, CD3 발현 또는 활성의 양 또는 속도를 감소시킬 수 있다. 또한, CD3 길항제는 예를 들면 조절 단백질 또는 유전자 영역 기능을 조절하고 CD3 발현 또는 활성의 양 또는 속도의 감소에 영향을 미치기 위해 조절 분자 또는 유전자 영역에 결합함으로써 간접적으로 작용할 수 있다. 따라서, CD3 길항제는 CD3 발현 또는 활성의 양 또는 속도의 감소를 야기하는 임의의 메카니즘에 의해 작용할 수 있다.
CD3 길항제는 예를 들면, 자연적으로 또는 비자연적으로 발생하는 거대 분자, 예컨대 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 탄수화물 또는 지질일 수 있다. 또한, CD3 길항제는 항체, 또는 이의 항원-결합 분획, 예컨대 단클론 항체, 인간화된 항체, 키메릭 항체, 미니바디(minibody), 이작용성 항체, 단일 쇄 항체(scFv), 가변 영역 단편(Fv 또는 Fd), Fab 또는 F(ab)2일 수 있다. 또한, CD3 길항제는 CD3에 특이적인 다클론 항체일 수 있다. 또한, CD3 길항제는 자연적으로 발생하는 거대 분자, 또는 유기 또는 무기 소분자의 부분적으로 또는 완전한 합성 유도체, 유사체 또는 모방체일 수 있다.
항체인 CD3 길항제는 예를 들면, CD3에 결합하고 T-세포 수용체 착체의 형성을 억제하거나, CD3 발현 또는 활성의 양 또는 속도가 감소하도록 CD3 발현 또는 활성을 조절하는 분자의 활성을 변하게 하는 항체일 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 항체는 단클론 또는 다클론 항체, 또는 이의 단편을 포함하는 자연적으로 발생하는 항체, 또는 비제한적으로 단일 쇄 항체, 키메릭 항체, 이작용성 항체, 상보성 결정 부위-이식된(CDR-이식된) 항체 및 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 비자연적으로 발생하는 항체일 수 있다.
핵산인 CD3 길항제는 예를 들면, 안티센스 뉴클레오티드 서열, RNA 분자 또는 앱타머 서열일 수 있다. 안티센스 뉴클레오티드 서열은 세포 내의 뉴클레오티드 서열에 결합하여 CD3, CXCL10 수용체의 발현 수준을 조절하거나, CD3의 발현 또는 활성을 제어하는 또 다른 유전자의 발현을 조절할 수 있다. 유사하게, RNA 분자, 예컨대 촉매 리보자임은, CD3 유전자, 또는 CD3의 발현 또는 활성을 제어하는 다른 유전자에 결합하고 이의 발현을 변하게 할 수 있다. 앱타머는 표적 분자에 결합할 수 있는 3차원 구조를 갖는 핵산 서열이다.
또한, 핵산인 CD3 길항제는 RNA 간섭 방법에 사용하기 위한 이중 가닥 RNA 분자일 수 있다. RNA 간섭(RNAi)은 전사 후 RNA 분해에 의한 서열-특이적 유전자 침묵(silencing) 과정이고, 이는 침묵 유전자에 대한 서열에서 이중 가닥 RNA(dsRNA) 상동체에 의해 개시된다. RNAi에 적합한 이중 가닥 RNA(dsRNA)는 19개 RNA 염기 쌍을 형성하는 표적될 유전자에 상응하여 각각의 3' 말단에서 2개 뉴클레오티드의 오버행을 남기는 약 21개의 인접한 뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥을 함유한다(문헌[Elbashir et al., Nature 411:494-498(2001)]; [Bass, Nature 411:428-429(2001)]; [Zamore, Nat. Struct. Biol. 8:746-750(2001)]). 또한, 약 25 내지 30개 뉴클레오티드의 dsRNA가 RNAi를 위해 성공적으로 사용되었다(문헌[Karabinos et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:7863-7868(2001)]). dsRNA는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 시험관 내에서 합성되고 세포로 도입될 수 있다.
본 발명의 구체적으로 바람직한 실시양태는 테플리주맙 및/또는 오텔릭시주맙으로 공지된 항-CD3 항체와 관련된다.
CXCL10 길항제
본원에 사용된 용어 "CXCL10 길항제"는 CXCL10 발현 또는 활성의 양 또는 속도의 감소에 영향을 미치는 물질을 의미한다. 상기 물질은 예를 들면, CXCL10에 결합하고 CXCL10 발현 또는 활성의 양 또는 속도를 감소시킴으로써 직접 작용할 수 있다. 또한, CXCL10 길항제는 예를 들면, CXCL10과 CXCL10 수용체의 상호작용을 줄이거나 막는 방식으로 CXCL10에 결합함으로써; CXCL10에 결합하고 예컨대 잔기의 제거 또는 첨가에 의해 이를 변형시킴으로써; CXCL10에 결합하고 이의 안정성을 줄임으로써 CXCL10 발현 또는 활성의 양 또는 속도를 감소시킬 수 있다. 또한, CXCL10 길항제는, 예를 들면, 조절 단백질 또는 유전자 영역 기능을 조절하고 CXCL10 발현 또는 활성의 양 또는 속도의 감소에 영향을 미치기 위해 조절 분자 또는 유전자 영역에 결합함으로써 간접적으로 작용할 수 있다. 따라서, CXCL10 길항제는 CXCL10 발현 또는 활성의 양 또는 속도의 감소를 야기하는 임의의 메카니즘에 의해 작용할 수 있다.
CXCL10 길항제는, 예를 들면, 자연적으로 또는 비자연적으로 발생하는 거대 분자, 예컨대 폴리펩티드, 펩티드, 펩티드 모방체, 핵산, 탄수화물 또는 지질일 수 있다. 또한, CXCL10 길항제는 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 단클론 항체, 인간화된 항체, 키메릭 항체, 미니바디, 이작용성 항체, 단일 쇄 항체(scFv), 가변 영역 단편(Fv 또는 Fd), Fab 또는 F(ab)2일 수 있다. 또한, CXCL10 길항제는 CXCL10에 특이적인 다클론 항체일 수 있다. 또한, CXCL10 길항제는 자연적으로 발생하는 거대 분자, 또는 유기 또는 무기 소분자의 부분적으로 또는 완전한 합성 유도체, 유사체 또는 모방체일 수 있다.
항체인 CXCL10 길항제는, 예를 들면, CXCL10에 결합하고 CXCL10 수용체에 결합을 억제하거나, CXCL10 발현 또는 활성의 양 또는 속도가 감소되도록 CXCL10 발현 또는 활성을 조절하는 분자의 활성을 변하게 하는 항체일 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 항체는 단클론 또는 다클론 항체 또는 이의 단편을 포함하는 자연적으로 발생하는 항체, 또는 비제한적으로 단일 쇄 항체, 키메릭 항체, 이작용성 항체, 상보성 결정 부위-이식된(CDR-이식된) 항체 및 인간화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 비자연적으로 발생하는 항체일 수 있다.
핵산인 CXCL10 길항제는, 예를 들면, 안티센스 뉴클레오티드 서열, RNA 분자, 또는 앱타머 서열일 수 있다. 안티센스 뉴클레오티드 서열은 세포 내에서 뉴클레오티드 서열에 결합하고 CXCL10의 발현 수준, CXCL10 수용체를 조절하거나 CXCL10의 발현 또는 활성을 조절하는 또 다른 유전자의 발현을 조절할 수 있다. 유사하게, RNA 분자, 예컨대 촉매 리보자임은 CXCL10 유전자, 또는 CXCL10의 발현 또는 활성을 조절하는 다른 유전자에 결합하여 이의 발현을 변하게 할 수 있다. 앱타머는 분자 표적에 결합할 수 있는 3차원 구조를 갖는 핵산 서열이다.
또한, 핵산인 CXCL10 길항제는 RNA 간섭 방법에 사용하기 위한 이중 가닥 RNA 분자일 수 있다. RNA 간섭(RNAi)은 전사 후 RNA 분해에 의해 침묵하는 서열-특이적 유전자 과정이고, 이는 침묵된 유전자에 대한 서열에서 이중 가닥 RNA(dsRNA) 상동체에 의해 개시된다. RNAi에 적합한 이중 가닥 RNA(dsRNA)는 19개 RNA 염기 쌍을 형성하는 표적될 유전자에 상응하여 각각의 3' 말단에서 2개 뉴클레오티드의 오버행을 남기는 약 21개의 인접한 뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥을 함유한다(문헌[Elbashir et al., Nature 411:494-498(2001)]; [Bass, Nature 411:428-429(2001)]; [Zamore, Nat. Struct. Biol. 8:746-750(2001)]). 또한, 약 25 내지 30개 뉴클레오티드의 dsRNA가 RNAi를 위해 성공적으로 사용되었다(문헌[Karabinos et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:7863-7868(2001)]). dsRNA는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 시험관 내에서 합성되고 세포로 도입될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CXCL10 길항제는 항체 MDX-1100, 또는 이의 작용성 유도체 또는 단편이다. MDX-1100은 높은 친화성으로 IP-10에 결합하지만 다른 CXCR3 리간드, CXCL9, 또는 CXCL11에 결합하지 않는 완전 인간 항-IP-10(항-CXCL10) 단클론 항체[메다렉스(Medarex)에 의해 제조되고, 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 의해 수득됨]이다.
추가 치료제
본 발명에 따른 조합 치료는 예를 들면, 당뇨병 치료제, 비만증 치료제, 식욕 조절제, 혈압 강하제, 당뇨병으로부터 야기되거나 이와 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제, 및 비만으로부터 야기되거나 이와 관련된 합병증 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로부터 선택된, 추가 약물학적 활성 물질(치료제)을 추가로 포함할 수 있다. 더욱 중요하게는, 상기 치료가 이미 진단된 1형 또는 LADA 당뇨병 환자에서 사용될 때, 인슐린, 인슐린 유사체 또는 경구 당뇨병 치료제를 사용하는 공동 요법은 통상적일 것이다. 이러한 약물학적 활성 물질의 예는 다음과 같다: 인슐린, GLP-1 작용제, 설포닐우레아, 바이구아니드, 메글리티니드, 글루코시다아제 억제제, 글루카곤 길항제, DPP-IV(다이펩티딜 펩티다아제-IV) 억제제, 글루코오스 신생합성 및/또는 글리코겐 분해의 자극에 수반되는 간 효소의 억제제, 글루코스 흡수 조절제, 지질 대사를 변형시키는 화합물, 예컨대 HMG CoA 억제제(스타틴)와 같은 항고지혈증제, 식품 흡수 저하 화합물, RXR 작용제 및 β-세포의 ATP-의존 칼륨 채널에서 작용하는 약제; 콜레스티르아민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜, 덱스트로티록신; β-차단제, 예컨대 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤 및 메트로프롤롤, ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제, 예컨대 베나제프리트, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴, 칼슘 채널 차단제, 예컨대 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀, 및 α-차단제, 예컨대 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신; CART(코카인 암페타민 조절된 전사) 작용제, NPY(뉴로펩티드 Y) 길항제, MC4(멜라노코르틴 4) 작용제, 오렉신 길항제, TNF(종양 괴사 인자) 작용제, CRF(코르티코트로핀 방출 인자) 작용제, CRF BP(코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질) 길항제, 우로코르틴 작용제, β3 작용제, MSH(멜라닌세포 자극 호르몬) 작용제, MCH(멜라닌세포 응집 호르몬) 길항제, CCK(콜레시스토키닌) 작용제, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린 화합물, 5HT(세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH(티레오트로핀 방출 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3(언커플링 단백질 2 또는 3) 조절제, 렙틴 작용제, DA 작용제(브로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 억제제, RXR(레티노이드 X 수용체) 조절제, TR β 작용제; 또는 히스타민 H3 길항제.
자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물 및 키트
본원의 또 다른 양상은 자가면역 질환을 치료하거나 예방하기 위한 조성물 및 키트에 관한 것이다. 일 양상에서, 조성물은 본원에 상기 기재된 바와 같은 T-세포 길항제 및 CXCL10 길항제를 포함하고, 이때 상기 길항제는 바람직하게는 항체, 항체 단편, 짧은 간섭 RNA(siRNA), 앱타머, 신바디(synbody), 결합제, 펩티드, 앱타머-siRNA 키메라, 단일 가닥 안티센스 올리고뉴클레오티드, 3중 형성 올리고뉴클레오티드, 리보자임, 외부 가이드 서열, 약제-암호화 발현 벡터 및 약학적으로 허용되는 담체로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약학 투여와 호환가능한 임의의 모든 용매, 가용화제, 충전제, 안정화제, 결합제, 흡수제, 염기, 완충제, 활택제, 제어 방출 비히클, 희석제, 유화제, 습윤제, 분산 매질, 코팅제, 항균제 또는 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 등을 포함하는 것으로 의도된다. 약학적 활성 물질을 위한 상기 매질 및 약제의 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 화합물과 호환가능하지 않는 한, 상기 조성물에서 이의 용도가 고려된다. 또한, 보충제가 상기 조성물에 혼입될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 담체는 혈청 알부민을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 호환되도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들면 척추강내, 동맥내, 정맥내, 피내, 피하, 경구, 경피(국소) 및 경점막 투여를 포함한다.
비경구, 피내 또는 피하 적용을 위해 사용된 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석액, 예컨대 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린; 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산 또는 나트륨 바이설페이트; 킬레이트화제, 예컨대 에틸레다이마인테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조절용 약제, 예컨대 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로즈. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 나트륨 하이드록사이드로 조정될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 주사액 병에 동봉될 수 있다.
주사용으로 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(물이 가용성인 경우) 또는 분산액, 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액의 즉석 제제용 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리 식염수, 세균 발육 저지수, 크레모포르 이엘(Cremophor EL: 상표)[바스프(BASF), 미국 뉴저지주 파시패니 소재] 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 주사가능한 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 주사가능성이 존재하는 정도까지 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에 안정하여야 하고, 미생물, 예컨대 세균 및 균류의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들면 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용액 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 코팅물, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 보상된 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 보호는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살, 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장성제, 예를 들면 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 및 나트륨 클로라이드를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물 중에 흡수를 지연시키는 약제, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 제공될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 적합한 용매 중 필요한 양의 활성 화합물(예를 들면 뉴레굴린)을 필요한 만큼 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이의 조합에 혼입한 후 여과 멸균에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 요구된 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입하여 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가 바람직한 성분의 분말을 수득하는 진공 건조법 및 동결 건조법이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 동봉될 수 있거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 트로키(troche) 또는 캡슐 형태로 사용될 수 있다. 또한, 경구 조성물은 구강 청결제로서 사용하기 위해 유동 담체를 사용하여 제조될 수 있고, 이때 상기 유동 담체 중 화합물을 경구로 적용하고 휘두르고 뱉거나 삼킨다. 약학적으로 호환되는 결합제, 및/또는 어쥬번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 중 임의의 것, 유사한 특징의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 검 트래커캔트 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 스테르트(Sterte); 활주제, 예컨대 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 착향제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 착향료.
흡입에 의한 투여를 위해, 화합물을 적합한 추진제, 예를 들면 이산화탄소와 같은 가스, 또는 네뷸라이저를 함유하는 압축된 용기 또는 디스펜서로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다.
또한, 전신 투여는 경점막 또는 경피 수단에 의해 가능할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여를 위해, 장벽에 침투될 적합한 침투제가 제형으로 사용된다. 상기 침투제는 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 경점막 투여를 위해 세제, 담즙산염, 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여를 위해, 약학 조성물은 일반적으로 당해 분야에 공지된 바와 같이 연고, 고약, 젤 또는 크림으로 제형화된다.
특정한 실시양태에서, 약학 조성물은 활성 성분의 지속된 방출 또는 제어된 방출을 위해 제형화된다. 생분해성 생체 적합한 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 풀리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스터 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 상기 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 물질은 예를 들면 알자 코포레이션(Alza Corporation) 및 노바 파마슈티칼스 인코포레이티드(Nova Pharmaceuticals, Inc.)로부터 상업적으로 수득될 수 있다. 또한, 리포솜 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론 항체를 사용하여 감염된 세포를 표적하는 리포솜 포함)은 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위한 투여 단위 형태의 경구 또는 비경구 조성물로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 대상체를 위한 일원화된 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 포함하고; 소정된 양의 활성 화합물을 함유하는 각각의 단위를 계산하여 필요한 약학 담체와 회합하는 목적한 치료 효과를 생성한다. 본 발명의 투여 단위 형태를 위한 설명은, 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정한 치료 효과, 및 개인의 치료를 위해 상기 활성 화합물을 조제하는 분야에서 내재하는 제한에 의해 제시되고 직접 이에 따른다.
상기 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서, 예를 들면 LD50(집단의 50%에 대한 치사량) 및 ED50(집단의 50%에 대한 치료 효과량)을 측정하기 위한 표준 약학 과정에 의해 측정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고, 이는 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 관리는 감염되지 않은 세포에 대한 손상 가능성을 최소화하기 위해 감염된 조직 부위에 상기 화합물을 표적하는 전달 시스템을 설계함으로써 부작용을 감소시켜야 한다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하기 위해 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 이용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 임의의 화합물의 경우, 치료 효과량은 초기에 세포 배양 분석에서 추정될 수 있다. 투여량은 동물 모델에서 제형화되어 세포 배양시 측정된 바와 같이 IC50(즉, 증상의 최대 절반 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성할 수 있다. 상기 정보는 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 측정하기 위해 사용될 수 있다. 약학 조성물은 투여를 위한 설명서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 발명은 첨부된 도면 및 서열을 참조하지만 이에 한정되지 않고 하기 실시예에 추가로 기재될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 본원에 인용된 모든 참고 문헌은 이의 전체가 참조로서 혼입된다.
도 1은 당뇨병 마우스에 대한 치료 일정을 도시한다.
도 2는 1형 당뇨병 치료를 도시한다. 항-CD3 및 항-CXCL10 항체(세모)로 단일 치료를 받고 있는 당뇨병 마우스를 조합 치료(네모)와 비교하였다. 식염수를 받은 대조군 마우스를 원으로 표시하였다. 당뇨병으로부터의 보호율(%)을 나타낸다.
도 3은 혈당치를 도시한다. 항-CD3 항체(원)로 치료된 당뇨병 마우스를 대조군(세모) 및 CD3에 대한 항체 및 CXCL10(네모)을 사용한 조합 요법과 비교하였다.
실시예
1형 당뇨병에 대한 모델로서 RIP-LCMV 마우스를 사용하였다. 형질전환 RIP-LCMV-GP 마우스는 래트 인슐린 프로모터(RIP)의 조절하에 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV)의 당단백질(GP)를 발현한다. 상기 프로모터는 췌장의 랑게르한스 섬의 베타 세포에서 특이적인 발현을 감안한다(문헌[Oldstone MBA et al, Cell, 1991]). 따라서, 형질전환 마우스는 바이러스 GP를 발현하고 "스스로" 단백질을 용인한다. 그러나, LCMV로의 감염은 바이러스뿐만 아니라 바이러스 GP 단백질을 발현하는 베타 세포를 표적하는 LCMV 특이적 면역 반응을 유도한다. 통상적으로, RIP-LCMV-GP 마우스는 감염 10 내지 14일 후 1형 당뇨병으로 발달한다.
실험을 위해, 당뇨병일 때 상기 마우스를 3 ㎍/일의 항-CD3 항체(아메리칸 햄스터 항-마우스 CD3e IgG F(ab'), 클론 145-2C11; 문헌[Chatenoud L, et al. 1997, J Immunol])로 3일 동안 치료하였다. 이후, 상기 마우스를 100 ㎍의 항-CXCL10 항체(아메리칸 햄스터 항-마우스 Crg-2 IgG, 클론 1F11; 문헌[Khan IA et al., Immunity 2000])로 1주에 3회씩 총 10회 주사로 치료하였다(도 1 참조). 대조군 실험은 상기 항체를 사용한 단일 치료 및 식염수를 사용한 치료와 관련된다.
항-CD3 및 항-CXCL10 항체로 단일 치료받은 당뇨병 마우스는 적당하지만 유의미한 효과가 없음을 보였다. 2개 항체로 치료받은 당뇨병 마우스는 유의미하게 강화된 치료 효과를 보였다(도 2): 조합 요법 대 대조군(p = 0.01), 항-CD3 대 대조군(p = 0.12). 로그-랭크(만텔-콕스(Mantel-Cox)) 시험을 사용하여 유의성을 측정하였다.
항-CD3 항체로만 치료받은 당뇨병 마우스는 대조군과 비교하여 혈당치의 일시적인 감소를 보였다. 그러나, 단시간 후, 혈당치는 당뇨병 역치(> 300 mg/dl)를 초과하여 증가하였다. CD3에 대한 항체 및 CXCL10을 사용한 조합 요법은 장기간(50일 초과) 혈당치의 감소를 초래하였다(도 3).
따라서, 놀랍게도 상기 결과는, 본 발명의 조합 요법이 단일 치료와 비교하여 유리하고, 1형 당뇨병의 장기간 예방 및 치료를 위한 실제 치료 옵션을 제공함을 보였다.

Claims (25)

  1. C-X-C 모티프 케모카인 10(CXCL10) 길항제로 추가로 치료된 대상체에서 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 T-세포 길항제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    예방 또는 치료가 T-세포 길항제를 자가면역 질환으로 고통받는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상체가 CXCL10 길항제로 치료받았거나, 치료받거나, 치료받을 것인, T-세포 길항제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    예방 또는 치료가 T-세포 길항제 및 CXCL10 길항제의 동시 또는 순차 투여를 포함하는 T-세포 길항제.
  4. T-세포 길항제로 추가로 치료된 대상체에서 자가면역 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 C-X-C 모티프 케모카인 10(CXCL10) 길항제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    예방 또는 치료가 자가면역 질환으로 고통받는 대상체에게 CXCL10 길항제를 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상체가 T-세포 길항제로 치료받았거나, 치료받거나, 치료받을 것인, CXCL10 길항제.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    예방 또는 치료가 CXCL10 길항제 및 T-세포 길항제의 동시 또는 순차 투여를 포함하는 CXCL10 길항제.
  7. 자가면역 질환의 예방 또는 치료에서의 동시 또는 순차 사용을 위한, (i) T-세포 길항제 및 (ii) C-X-C 모티프 케모카인 10(CXCL10) 길항제를 포함하는 조합.
  8. 제 7 항에 있어서,
    길항제 (i) 및 (ii)가 예방 또는 치료 동안 대상체에게 동시 또는 순차 투여에 의해 조합되고, 바람직하게는 상기 길항제가 예방 또는 치료 동안 순차 투여되는, 조합.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    길항제가 억제 RNA, 억제 항체 및/또는 소분자로 이루어진 화합물의 군으로부터 선택되는, T-세포 길항제, CXCL10 길항제, 또는 조합.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    자가면역 질환이 당뇨병, 바람직하게는 1형 당뇨병인, T-세포 길항제, CXCL10 길항제, 또는 조합.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    T-세포 길항제가 CD3 길항제, CD4 길항제, CD8 길항제, 및 CD4 길항제와 CD8 길항제의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, T-세포 길항제, CXCL10 길항제, 또는 조합.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    T-세포 길항제가 CD3에 대한 항체인, T-세포 길항제, CXCL10 길항제, 또는 조합.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    CXCL10 길항제가 항-CXCL10 항체, 가용성 C-X 케모카인 수용체 3(CXCR3) 및 CXCR3-융합 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는, T-세포 길항제, CXCL10 길항제, 또는 조합.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    자가면역 질환에 대하여 효과적인 하나 이상의 추가 치료제를 대상체에게 투여하는, T-세포 길항제, CXCL10 길항제, 또는 조합.
  15. 제 14 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 치료제가 섬 세포-항원, 라파마이신 및 프로바이오틱, 예컨대 락토코커스 락티스로 이루어진 군으로부터 선택되는, T-세포 길항제, CXCL10 길항제, 또는 조합.
  16. T-세포 길항제 및 CXCL10 길항제를 치료 효과량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 자가면역 질환의 예방 또는 치료 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    T-세포 길항제 및 CXCL10 길항제를 대상체에게 순차 또는 동시 투여하는 방법.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    자가면역 질환이 당뇨병, 바람직하게는 1형 당뇨병인 방법.
  19. 제 16 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    길항제가 억제 RNA, 억제 항체 및/또는 소분자로 이루어진 화합물의 군으로부터 선택되는 방법.
  20. 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    T-세포 길항제가 CD3 길항제, CD4 길항제, CD8 길항제, 및 CD4 길항제와 CD8 길항제의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 T-세포 길항제가 CD3에 대한 항체인, 방법.
  21. 제 16 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    CXCL10 길항제가 항-CXCL10 항체, 가용성 CXCR3 및 CXCR3-융합 단백질로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    자가면역 질환에 대하여 하나 이상의 치료제를 환자에게 투여하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    하나 이상의 추가 치료제가 섬 세포-항원, 라파마이신 및 프로바이오틱, 예컨대 락토코커스 락티스로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 포유 동물, 바람직하게는 인간인, T-세포 길항제, CXCL10 길항제, 조합, 또는 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 1형 당뇨병으로 고통받고, 췌장 및/또는 섬 이식을 받은, T-세포 길항제, CXCL10 길항제, 조합, 또는 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10413605B2 (en) * 2014-04-08 2019-09-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Combination therapy for the treatment of autoimmune diseases
MX2019008722A (es) 2017-01-27 2019-10-02 Ngm Biopharmaceuticals Inc Proteínas de unión al receptor de glucagón y métodos para usarlas.
US20210048429A1 (en) * 2017-10-23 2021-02-18 Vipin Kumar Chaturvedi Plzf+ regulatory cd8 t cells for control of inflammation
EP3829636A1 (en) 2018-07-27 2021-06-09 NGM Biopharmaceuticals, Inc. Use of glucagon receptor antagonists with immunotherapeutic agent
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
IL298999A (en) 2020-06-11 2023-02-01 Provention Bio Inc Methods and compositions for the prevention of type 1 diabetes
WO2024052445A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising an anti-cd3 antibody and a cxcr3 antagonist

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120263733A1 (en) * 2002-11-15 2012-10-18 Morehouse School Of Medicine Anti-cxcl9, anti-cxcl10, anti-cxcl11, anti-cxcl13, anti-cxcr3 and anti-cxcr5 agents for inhibition of inflammation
JP2008545958A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 ジェネンテック・インコーポレーテッド 自己免疫性疾患の被検体の生体試料の前処理
SG177944A1 (en) 2005-07-11 2012-02-28 Macrogenics Inc Methods for the treatment of autoimmune disorders using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity
JO3183B1 (ar) * 2010-01-29 2018-03-08 Regeneron Pharma طرق لمعالجة أمراض المناعة الذاتية مضادات dll4
US20120189621A1 (en) * 2011-01-21 2012-07-26 Yann Dean Combination Therapies and Methods Using Anti-CD3 Modulating Agents and Anti-IL-6 Antagonists
CN104870013A (zh) * 2012-06-27 2015-08-26 吉安特科技公司 用于抑制炎症的抗-cxcl9、抗-cxcl10、抗-cxcl11、抗-cxcl13、抗-cxcr3和抗-cxcr5试剂
US10413605B2 (en) * 2014-04-08 2019-09-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Combination therapy for the treatment of autoimmune diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anastasia G. Daifotis et al., Clinical immunology, 2013, 149, p.268-278 (2013.5.11.)* *
P. Shah et al., Diabetologia, 2012, 55(Suppl. 1), p.S73의 article 162 (2012.08.24.)* *

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Publication number Publication date
WO2015154795A1 (en) 2015-10-15
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