JP2014511392A - 創傷を治癒または治療するための分子標的 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図3
Description
プロテインチロシンホスファターゼレセプタータイプK(PTPRK)は、DKFZp686C2268、DKFZp779N1045およびR−PTP−カッパとしても知られる。プロテインチロシンホスファターゼ(PTP)ファミリのメンバーである。PTPは、細胞増殖、分化、細胞分裂周期および発癌性形質転換を含む、様々な細胞プロセスを調節するシグナル伝達分子であることが知られている。PTPRKは、細胞外領域、単一膜貫通領域および2つのタンデム触媒ドメインを持つため、レセプタータイプのPTPを表す。細胞外領域はメプリン−A5抗原PTPmu(MAM)ドメイン、Ig様ドメインおよび4つのフィブロネクチンタイプIII様リピートを含む。また、PTPRKは、おそらく接着結合におけるβ−およびγ−カテニンとの相互作用を介して、ホモフィリック細胞間相互作用を媒介することが示されている。PTPRK遺伝子の発現は、ケラチノサイト増殖の阻害のために重要であるかもしれないTGF−ベータ1によって刺激されることが明らかとされている。発明者らの乳癌における近年の研究(Sun et al, SABCS, Cancer Res 2010)によって示すように、癌では、PTPRKは悪性の腫瘍を抑制することが明らかとされている。
抗PTPRKトランスジーン1F、および、
Ctgcagagtgagttacacagcctgatgagtccgtgagga
抗PTPRKトランスジーン1R
ActagtgacaaaaactgaccaggatttgtAtttcgtcctcacggact
トランスジーン2は以下の短いオリゴを用いたPTPRK遺伝子の転写によって製造される。
抗PTPRKトランスジーン2F、および、
Ctgcaggatgataggaccatcgccaatctgatgagtccgtgagga
抗PTPRKトランスジーン2R
ActagtgatccaactaaatgccaactcgAtttcgtcctcacggact
トランスジーン3は以下の短いオリゴを用いたPTPRK遺伝子の転写によって製造される。
抗PTPRKトランスジーン3F、および、
Ctgcagtttgctcttttttacaattaatatctgatgagtccgtgagga
抗PTPRKトランスジーン3R
ActagttcatcctccttctcctagttGtttcgtcctcacggact
トランスジーン2の配列構造は、5'Ctgcaggatgataggaccatcgccaatctgatgagtccgtgaggacgaaa tcgagttggcatttagttggatcactagt'3である。
トランスジーン3の配列構造は、Ctgcagtttgctcttttttacaattaatatctgatgagtccgtgaggacgaaa caactaggagaaggaggatgaactagt'3である。
PTPRK遺伝子発現またはPTPRKタンパク質活性のいずれかないしは両方を阻害する治療剤を前記創傷に投与することを含む方法が提供される。
PTPRK遺伝子発現またはPTPRKタンパク質活性のいずれかないしは両方を阻害する治療剤を前記創傷に投与することを含む方法が提供される。
(a)前述の少なくとも一の治療剤と、
(b)前記創傷に適用するための少なくとも一の包帯材
とを具備するキットが提供される。
細胞
ヒトケラチノサイト細胞株であるHaCaTはGerman Cancer Instituteから、ヒト血管内皮細胞であるHECVはInterlab、ミラノ、イタリアから、DB/DBマウスはHarlan UKから購入した。
トランスジーンはヒトPTPRK mRNA二次構造(図1)に基づいた。表1に列挙したそれぞれのオリゴを用いて、ATCおよびGTC部位を標的とする3つのトランスジーンを作製した。タッチダウンPCRによりリボザイムを作製し、その後2%アガロースゲルを用いて確認した。正しいリボザイムをpEF6/V5His−TOPOベクター(Invitrogen)にライゲートし、その後Top10大腸菌にライゲートした生成物を形質転換した。30秒間の熱ショックと2分間の氷上での回復の後、細菌をSOC培地に懸濁し、振とう機(200rpm)上で1時間生育させた。次いで、形質転換した細菌を、100μg/mlのアンピシリンを含むLBアガーディッシュに塗り広げた。37℃で終夜プレートをインキュベートした後、別々のコロニーを識別し、RBBMRおよびRBTPFプライマーに対してT7Fプライマーを用いた定位特異的PCRにより、リボザイムの存在および挿入物の定位についてスクリーニングした。正しいコロニーを拾い上げ、アンピシリンを含むLB培地で生育させた。プラスミドを抽出し、精製し、さらに定方向特異的PCR(T7FおよびRBBMRに対してRBTOPを用いる)によって確認した。
PTPRKについて陽性であるHaCaTおよびHECV細胞に、電気穿孔(270v)によって抗PTPRKトランスジーンを形質移入した。選択培地(10μg/mlのブラストサイジンを含むDMEM)にて10日間かけて選択した後、選択した細胞のコロニーをプールし、その後の分析に用いた。
第一の耐性試験は胸腺欠損CD−1(チャールズリバー研究所)にて行った。簡単に言うと、4〜6週齢の20g重量のCD−1を上部フィルターケージに収容した。PTPRK阻害剤として知られるスチボグルコン酸ナトリウムを毎日腹腔内投与した。化合物は、100μlの容積中100終濃度(およそ10mg/kg体重に等しい)とした。CD−1は毎日観察し、週2回体重を計測した。更なる耐性および有効性試験はdb/db系統を用いて行った。
db/dbの糖尿病系統はHarlanから入手した。 20g体重の4〜6週齢を用いた。創傷は最近記載された方法に従って生成した。簡単に言うと、一週間収容した後、db/dbはまず、直径1ミリメートルの傷(穴)を作るために穿孔機を使って耳を切った。創傷を作った次の日、すべてのdb/dbの体重を量り、デジタルカメラを用いて創傷を撮影した。処置は全身(IP投与)または局所(創傷領域に化合物を含むゲルを手動で充てる)により行った。両処置は1日おき、週2回または週1回行った。毎週画像を撮影した。創傷のサイズは画像分析ソフトウエアを用いて決定し、ピクセルで領域を示す。
スクリーニングにはECIS 9600、モデリングには ECIS1600RおよびECIS Zθといった、3つのECIS機器のモデルを用いた。すべての系で、8W10アレイを用いた(Applied Biophysics Inc., Troy, NY, USA) (Giaever and Keese 1991, Kees et al 2004)。アレイ表面をシステイン溶液にて処理した(またはECIS Zθのアレイ安定化手順)後、アレイを完全培地にて1時間インキュベートした。電気的変化は24時間まで連続的にモニターした。9600系では、モニタリングは30Hzに固定した。1600RおよびECIS Zθ系では、細胞を62.5、125、250、500、1,000、2,000、4,000、8,000、16,000、32,000および64,000Hzでモニターした。接着は集積Rbモデリング法によって分析した。
HaCaTおよび内皮細胞のPTPRKのノックダウンにより細胞接着および遊走が加速された
HaCaT細胞においてPTPRKをノックダウンした後、細胞接着が急速に増加したことが明らかとなった(図2)。PTPRKの欠失の後、内皮細胞はECISアッセイによると接着速度が速くなった。同様に、スチボグルコネートにて処理したHECV/WTもまた、電極表面への接着が速くなった。スチボグルコネートに対するHECV/PTPRKrib細胞の応答がHECV/WTの応答と比較して著しく低減したことが観察されたことは興味深い。内皮細胞モデルの電気創傷アッセイを用いたところ細胞遊走でも同様な変化が見られた(図3および図4)。
ECIS Theta96モデルを用いて、発明者らは、一定範囲濃度のスチボグルコネートに対する細胞の応答を試験した。HaCaT細胞は試験した濃度範囲にわたって応答し、0.16〜20μMでは細胞接着の増加が見られ、20μMでは最大効果を示した(図5および6)。同様に、細胞はスチボグルコネートに応答し、160nM〜100μMほどの低い濃度から遊走を増やした(図7、8および9)。
第一の耐性試験は胸腺欠損CD−1(チャールズリバー研究所)にて行った。簡単に言うと、4〜6週齢の20g重量のCD−1を上部フィルターケージに収容した。スチボグルコン酸ナトリウムを毎日腹腔内投与した。化合物は、100μlの容積中100終濃度(10mg/kg体重に等しい)とした。CD−1は毎日観察し、週2回体重を計測した。更なる耐性および有効性試験はdb/db系統を用いて行った。
化合物の製剤
1. 全身適用のために、スチボグルコン酸ナトリウムをBSSに溶解し、必要な濃度にまで同溶液で希釈した。100μlが正しい量の化合物を含む溶液を調製し、等分して、使用時まで−20℃などに保存した。化合物は1日おきにIP経路により投与した。
2. 局所適用のために、発明者らは、近年創傷ケアで用いられている2つの担体ゲル、すなわちバクトロバンとアクアゲルを用いた。スチボグルコン酸ナトリウムの濃縮したマスター貯蔵物から、100μlの貯蔵溶液を2グラムの各ゲルと混合し、その後携帯ホモジナイザーを用いて2分間低速で均質化した。強さや安定性の変化の徴候がない新規に製剤化したゲルを使用時まで4℃で保存した。使用の際には、少量(150μl)のゲルを創傷領域に適用し、優しく指で擦り合わせた。
3. スチボグルコン酸ナトリウムは十分な耐性があった。
発明者らは、2週間、1日おきにdb/dbに化合物を全身投与した。試験期間の間、発明者らはいずれの副作用も観察しなかった。いずれのグループでも体重減少は見られなかった。
4. スチボグルコン酸ナトリウムはいずれの副作用も生じることなく創傷治癒の速度を増加させた。
スチボグルコン酸ナトリウムは100μMで全身投与した。1週間後、治療した創傷は、図1に示すように、コントロール群よりも小さくなった(p=0.0927対コントロール)。
しかしながら、スチボグルコン酸ナトリウムの局所適用では、バクトロバンおよびアクアゲルのいずれの場合でも1週間後に顕著な効果は見られなかった(図2および3)。
同じdb/dbマウスを用いて、発明者らはさらに、2mg/ml、20mg/mlおよび100mg/mlのスチボグルコネートを局所塗布により適用して生じる用量反応を試験した。同時に、発明者らは、薬剤を週1回の原則で適用する、または週2回の原則で適用するといった2つの処置方法を試験した。発明者らは、週1回を原則に創傷のサイズを測定した。週1回および週2回の適用により、創傷治癒の速度は明らかに速まった。また、スチボグルコネートの治療効果は用量に依存していることも明らかであり、特に、用いた最も高い濃度、すなわち100mg/mlは本試験で用いるすべての濃度の中で最も効果が高いようであった。ツーウエイANOVA(Holm-Sidak model)を用いたところ、両処置投薬計画において、処置群とコントロール群との間で非常に顕著な違いが示された。週2回処置群では、2mg/ml、20mg/mlおよび100mgそれぞれに対してコントロール群p=0.013、0.10および0.009であり、週1回処置群では、p=0.05、0.013、0.009であった。
さらに、発明者らは、週1回または週2回の投薬計画において完全に治癒する前に中断処置を行うと、治癒プロセスに有意な影響が生じ、創縫合が顕著に低減することも示した(図17)。
本研究の主な結果は以下のように要約することができる。
創傷組織では、PTPRKはケラチノサイトの遊走の重要な調節因子である。 PTPRKは、ケラチノサイトの接着および特に遊走と血管内皮細胞の遊走を増加させることによってPTPRK阻害剤であるスチボグルコネートに応答する。また、スチボグルコネートは、ケラチノサイトの遊走に対して濃度依存的な効果を持っている。インビボでは、チボグルコネートの局所および全身投与は、顕著な副作用を生じることなく創傷治癒の速度を増加させた。インビボでの創傷治癒に対するスチボグルコネートの効果は用量依存的であると思われる。週1回および週2回のスチボグルコネートの投与はいずれも、創傷治癒の速度を有意に増加させるが、週2回投与はわずかにより効果的であると思われる。治療投薬計画を中断すると、治癒プロセスに悪影響を与える。
Claims (19)
- PTPRK遺伝子発現またはPTPRKタンパク質活性のいずれかまたは両方の阻害剤、あるいはPTPRKに対して少なくとも50%相同であるタンパク質の阻害剤を含有してなる、創傷の治療に使用するための治療剤。
- 前記阻害剤がPTPRK遺伝子発現の阻害剤である、請求項1に記載の治療剤。
- 前記阻害剤が、ネイキッドな、またはプラスミドやウイルスベクターの形態でのアンチセンスDNAないしはRNA、siRNAまたはリボザイムからなる群から選択される、請求項2に記載の治療剤。
- 前記阻害剤が、
トランスジーン1:5'Ctgcagagtgagttacacagcctgatgagtccgtgaggacgaaa tacaaatcctggtcagtttttgtt actagt'3、
トランスジーン2:5'Ctgcaggatgataggaccatcgccaatctgatgagtccgtgaggacgaaa tcgagttggcatttagttggatcactagt'3、および
トランスジーン3:Ctgcagtttgctcttttttacaattaatatctgatgagtccgtgaggacgaaa caactaggagaaggaggatgaactagt'3
を含む群から選択される抗PTPRKリボザイム/RNAトランスジーンである、請求項3に記載の治療剤。 - 前記阻害剤が、PTPRKタンパク質機構の阻害剤である、請求項1に記載の治療剤。
- 前記阻害剤は、結合して、可逆的ないしは不可逆的にタンパク質機能を阻害する抗体や既知ないしは合成されたPTPRKアンタゴニストなどのPTPRK結合剤、またはPTPRKシグナル伝達機構の上流または下流でPTPRK機能を阻害するように働く薬剤からなる群から選択される、請求項5に記載の治療剤。
- 前記阻害剤が、スチボグルコネートないしはその塩、またはペントスタムTM(グラクソ・スミスクライン社)である、請求項6に記載の治療剤。
- 哺乳動物の創傷の治療に使用するために製剤化されている、請求項1から7のいずれか一に記載の治療剤。
- 静脈潰瘍、糖尿病性潰瘍および褥瘡を含む慢性創傷の治療に使用するために製剤化されている、請求項1から8のいずれか一に記載の治療剤。
- ヒトの創傷の治療に使用するために製剤化されている、請求項1から9のいずれか一に記載の治療剤。
- 局所適用のために製剤化されている、請求項1から10のいずれか一に記載の治療剤。
- 包帯材または包帯材への含浸のために製剤化されている、請求項1から11のいずれか一に記載の治療剤。
- 請求項1から12のいずれか一に記載の治療剤を、薬学的に許容可能な担体とともに含有する、薬学的組成物。
- 請求項13に記載の薬学的組成物を、薬学的または獣医学的な許容可能な担体またはビヒクルと併せるかまたは関連させることを含む、請求項13に記載の薬学的組成物の調製方法。
- PTPRK遺伝子発現またはPTPRKタンパク質活性のいずれかないしは両方を阻害する治療剤を創傷に投与することを含む、哺乳動物の創傷の治療方法。
- (a)請求項1から12に記載の少なくとも一の治療剤または請求項13に記載の組成物と、
(b)創傷に適用するための少なくとも一の包帯材
とを具備する、創傷を治療するためのキット。 - PTPRK遺伝子発現の阻害剤とPTPRKタンパク質活性の阻害剤とを含有する、創傷を治療するための併用治療剤。
- (a)PTPRK遺伝子発現の阻害剤またはPTPRKタンパク質活性の阻害剤のいずれかと、
(b)少なくとも一の更なる治療剤
とを含有する、創傷を治療するための併用治療剤。 - PTPRK遺伝子発現またはPTPRKタンパク質活性のいずれかまたは両方の阻害剤、あるいはPTPRKに対して少なくとも50%相同であり、細胞接着や細胞遊走を調節するタンパク質の阻害剤の、創傷を治療するための使用。
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