CN103443276B - 用于愈合或治疗伤口的分子靶标 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及至少一种用于愈合或治疗伤口、尤其是慢性人类伤口的分子靶标。所述分子靶标为PTPRK，或与其50%同源并保留与PTPRK蛋白相同活性的蛋白。此外，本发明涉及用于治疗所述伤口的新的治疗剂和涉及所述分子靶标的用于治疗所述伤口的新的基因治疗方法。

Description

用于愈合或治疗伤口的分子靶标
技术领域
本发明涉及至少一种用于愈合或治疗伤口，尤其是人类伤口的分子靶标。更具体而言，所述分子靶标可应用于治疗慢性伤口。此外，本发明涉及用于治疗所述伤口的新的治疗剂，以及涉及所述分子靶标的治疗所述伤口的新的基因治疗方法。此外，本发明涉及使用所述治疗剂或所述基因疗法治疗伤口的方法。
发明背景
慢性伤口和愈合不良伤口构成了英国医疗体系的主要负担。此外，在欧盟的一些成员国，与伤口愈合有关的健康开支已经接近卫生保健资金消耗的第三位。
本文中的慢性伤口定义为表现为延迟愈合或愈合缺陷的伤口，其不能经历愈合过程(如下所述)的可预期阶段。通常，慢性伤口被归为三大类：静脉性溃疡、糖尿病性溃疡和压力性溃疡。长期的静脉功能不全占慢性伤口的70%至90%，且通常影响老年人。静脉功能不全导致静脉高压，其中血流停止，导致随后的缺血。静脉功能不全的发生可由于静脉排血阻碍或静脉膜受损而导致的反流。缺血一段时间后，组织再灌注可导致再灌注损伤，引起组织损伤而导致伤口形成。
慢性足溃疡为糖尿病的主要并发症，占所有糖尿病入院中高达25%，并每年耗费英国国民医疗保健2.5亿英镑。慢性足溃疡引起高发病率，损害生活质量，且为下肢截肢的主要原因。尽管小心注意足部健康，但高达25%的糖尿病患者在生活中发展为足溃疡。糖尿病患者中下肢溃疡的原因与非糖尿病患者中的原因相同，即神经病变、缺血和创伤。然而，这一“致病三元组”使伤口易于感染，其还与伤口的不愈合性质有关。
压力性伤口是健康费用的另一主要原因。它们通常由于不能提供日常护理或医疗看护引起。在英国，每年有412000人受累于这类伤口，花费14-21亿英镑。
此外，慢性伤口的分类还可以基于它们是由外科手术、烧伤、皮炎、血管炎或辐射引起进行的。
目前的伤口治疗策略涉及去除区域的压力、清创、伤口敷料和控制感染，在更为严重的疾病中可能需要外科切除手术和血管重建，其最终可能需要截肢。这些策略通常致力于解决与慢性伤口相关的问题，例如细菌载荷、缺血和蛋白酶失衡，所有这些都可能进一步影响伤口愈合过程。
伤口愈合受复杂的生物过程控制，这些过程涉及多种细胞类型；细胞和组织间复杂的相互作用；免疫系统的激活和血管生成过程的激活。此外，所有这些过程涉及大量的分子。
典型的愈合过程可以分为5个不同的但紧密相关的阶段：凝血阶段、急性炎症阶段、基质沉积阶段、毛细血管形成阶段和上皮再生阶段。多种因素参与其中并控制每一阶段。所述愈合过程的任何方面的缺陷都可能导致伤口愈合缺陷。因此，由于内部或外部因素，“正常”愈合过程可能是有缺陷的，表现为“异常的不愈合”或‘慢性’伤口。这些慢性或“不愈合”伤口为患者的生活质量提出了很大的挑战，也为医疗保健系统造成越来越大的开支。
慢性伤口经常起因于不能经历伤口愈合的正常阶段，从而引起伤口的初始损伤随后不能得到修复。在慢性伤口的分子环境中发生了变化，例如高水平的炎症细胞因子或蛋白酶，以及低水平的生长因子，这些变化延误或终止愈合过程并增加了败血性感染的可能性。通过增强或操控与伤口愈合有关的因素，可能修正所述过程，从而减小慢性伤口发生的可能性或加速其随后的修复。
PTPRK
蛋白酪氨酸磷酸酶K型受体(PTPRK)也称作DKFZp686C2268、DKFZp779N1045和R-PTP-κ。其为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)家族的成员。已知PTP为信号转导分子，其调控多种细胞进程，包括细胞生长、分化、有丝分裂周期和致瘤性转化。PTPRK具有胞外区、单跨膜区和两个串联的催化结构域，因此代表了受体型PTP。所述胞外区包含meprin-A5抗原-PTP mu(MAM)结构域、Ig样结构域和四个III型纤连蛋白样重复。此外，PTPRK已被证实能介导嗜同种的细胞间相互作用，可能是通过与粘附连接处的β-连环蛋白和γ-连环蛋白发生相互作用。已发现PTPRK基因的表达能被TGF-β1刺激，其可能对抑制角质细胞增殖具有重要作用。在癌症中，已发现在侵袭性肿瘤中PTPRK受到抑制，正如我们最近的乳腺癌研究所示(Sunet al,SABCS,Cancer Res2010)。
尽管已经在一定程度上了解了PTP家族的生物化学功能，但是很少开发PTPRK酶的治疗性应用，尤其是与伤口愈合相关的应用。
因此，我们惊奇地发现PTPRK在伤口愈合中起作用。事实上，我们发现这一蛋白的表达阻碍伤口愈合过程。此外，抑制PTPRK能促进伤口愈合。
PTPRK的抑制剂是已知的。最容易获得的是葡萄糖酸锑的盐。葡萄糖酸锑钠为用于治疗利什曼病的药品，利什曼病是由20多种不同种的利什曼原虫寄生虫之一感染引起的疾病。葡萄糖酸锑钠属于称作五价含锑药物的一类药物。虽然还不了解其对利什曼寄生虫的确切杀寄生虫作用，但认为其通过抑制葡萄糖代谢导致ATP合成减少，从而减少随后的大分子合成并阻止复制来杀伤寄生虫。
葡萄糖酸锑钠在英国以PentostamTM销售(由葛兰素史克公司制造)，且目前仅适合于注射给药。不幸的是，对该药物的广泛抗性限制了葡萄糖酸锑钠的利用，并且在世界的许多地方，使用两性霉素或米替福新代替葡萄糖酸锑钠来治疗利什曼病。
总之，我们鉴定出了至少一种用于治疗伤口，尤其是人类伤口的分子靶标。更具体而言，所述分子靶标可应用于治疗慢性伤口，但不局限于此。所述分子靶标为PTPRK，因此本发明涉及新的治疗剂，其包含PTPRK表达的抑制剂、或PTPRK活性的抑制剂、或PTPRK表达和PTPRK活性的抑制剂。在前一情况，本发明涉及新的基因治疗方法，在后一情况，本发明涉及新的蛋白治疗方法。因此，本发明还涉及新的治疗剂，其包含PTPRK表达的抑制剂、或PTPRK活性的抑制剂、或PTPRK表达和PTPRK活性的抑制剂。在前一情况，本发明涉及新的基因治疗方法，在后一情况，本发明涉及新的蛋白治疗方法。
本文中提及的PTPRK指基因或蛋白，具体如图16所示。
我们的发明能通过确保新伤口不恶化为慢性状态而提高患者的生活质量，且已有的慢性伤口可以以积极促进愈合的方式得到治疗。
发明内容
因此，在本发明的一个方面，提供了用于治疗伤口的治疗剂，其包含PTPRK基因表达的抑制剂、或PTPRK蛋白活性的抑制剂、或PTPRK基因表达和PTPRK蛋白活性的抑制剂。
在前一情况，本发明涉及新的基因治疗方法，在后一情况，本发明涉及新的蛋白治疗方法。因此，在一个实施方案中，所述新的治疗剂包含PTPRK基因表达的抑制剂，该抑制剂可以为裸露的或质粒和病毒载体形式的反义DNA或RNA、siRNA或核酶。本领域技术人员知道以上提及的抑制分子，因此一旦他们了解PTPRK的表达与慢性伤口表型有关，则能够实施本发明。然而，在另一个实施方案中，所述新的治疗剂包含PTPRK蛋白功能的抑制剂，该抑制剂可以为能可逆或不可逆地结合而抑制蛋白功能的PTPRK结合剂，例如抗体或已知的或合成的PTPRK拮抗剂，或者能作用于PTPRK信号转导机制的上游或下游而抑制PTPRK信号转导并从而消除PTPRK蛋白的表达在伤口组织中的效应的试剂。本领域技术人员知道以上提及的抑制分子，因此一旦他们了解PTPRK的表达与慢性伤口表型有关，则能够实施本发明。
在本发明的一个选优实施方案中，所述治疗剂包含PTPRK基因抑制剂，例如本文中描述的转基因1或转基因2或转基因3。这些分子称为抗PTPRK核酶/RNA转基因。通过使用下述短寡核苷酸使PTPRK基因转录而产生转基因1：
抗PTPRK转基因1F
Ctgcagagtgagttacacagcctgatgagtccgtgagga
和抗PTPRK转基因1R
ActagtgacaaaaactgaccaggatttgtAtttcgtcctcacggact。
通过使用下述短寡核苷酸使PTPRK基因转录而产生转基因2：
抗PTPRK转基因2F
Ctgcaggatgataggaccatcgccaatctgatgagtccgtgagga
和抗PTPRK转基因2R
ActagtgatccaactaaatgccaactcgAtttcgtcctcacggact。
通过使用下述短寡核苷酸使PTPRK基因转录而产生转基因3：
抗PTPRK转基因3F
Ctgcagtttgctcttttttacaattaatatctgatgagtccgtgagga
和抗PTPRK转基因3R
ActagttcatcctccttctcctagttGtttcgtcctcacggact。
这些产物为反义锤头状核酶，也称作反义锤头状RNA，理想情况下，它们的侧翼为选择限制性位点，例如pstI和SpeI，且更理想的情况下，它们被克隆到克隆载体中，例如pEF6/V5His-TOPO载体(Invitrogen)，
转基因1的序列结构为：
5'Ctgcagagtgagttacacagcctgatgagtccgtgaggacgaaatacaaatcctggtcagtttttgttactagt'3
转基因2的序列结构为：
5'Ctgcaggatgataggaccatcgccaatctgatgagtccgtgaggacgaaatcgagttggcatttagttggatcactagt'3
转基因3的序列结构为：
Ctgcagtttgctcttttttacaattaatatctgatgagtccgtgaggacgaaacaactaggagaaggaggatgaactagt'3
在本发明的优选实施方案中，所述治疗剂包括可商购的PTPRK蛋白抑制剂，例如，但不限于，葡萄糖酸锑(GSK)或(Santa Cruz Biotechnologies Inc.,Tocris and Sigma-Aldrich)。
在本发明的其他优选实施方案中，所述治疗剂包括可商购的PTPRK蛋白抑制剂，例如PentostamTM(葛兰素史克公司)。
本发明的治疗剂用于治疗伤口，理想地，用于治疗哺乳动物伤口，更理想地，用于治疗慢性哺乳动物伤口，甚至更理想地，用于治疗慢性人类伤口。优选使用本发明治疗的慢性伤口为静脉性溃疡、糖尿病性溃疡和压力性溃疡。优选地，待治疗的伤口为非寄生性的，即，不是由寄生虫引起的或不存在寄生虫。
用于本发明的抗体最理想为单克隆抗体或人源化抗体。
在本发明的以上方面和实施方案中，所述治疗剂被配制用于局部施用。
或者，在本发明的以上方面和实施方案中，所述治疗剂被配制用于经口施用。
或者，在本发明的以上方面和实施方案中，所述治疗剂被配制应用于敷料或敷料中的浸料。
本发明的治疗剂可以与抗生素或抗菌剂联合给药。已知许多这类药剂，并且本领域技术人员能容易地做出合适的选择。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗伤口的药物组合物，其包含本发明的治疗剂以及药学上可接受的载体。
如果对于所治疗的伤口是合适的或可取的，药物组合物中也可以存在其它活性物质。例如，所述组合物也可以含有润肤剂等。
载体(或如果存在多种载体，则每种载体)必须为可接受的，含义在于与制剂的其它成分是相容的且对接受者无害。
所述制剂包括适合于局部给药(包括滴眼剂)、经口给药(包括颊给药和舌下给药)、直肠给药、经鼻给药或阴道给药的制剂，且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
可以通过将本发明的治疗剂和载体结合来制备所述组合物。通常，通过如下方式制备所述制剂：将活性剂与液体载体或者细分的固体载体或者两者均匀地且紧密地结合，然后如有需要的话，将产品成型。本发明延伸至制备药物组合物的方法，包括使本发明的治疗剂与药学上或兽医学上可接受的载体或介质结合或联合。
对于皮肤的局部施用，可以将常规用途的化合物制备成乳霜、软膏、胶、溶液或悬液等。可能用于所述组合物的乳霜或软膏制剂为本领域熟知的常规制剂，例如，描述于制药学的标准教科书，如英国药典。
本发明中用于经口给药的制剂可以提供为：独立单元，例如含预定量活性剂的胶囊、药袋或片剂；粉末或颗粒剂；配制于水性液体或非水性液体的活性剂的溶液或悬液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液；或丸剂等。
对于用于经口给药的组合物(例如片剂和胶囊)，术语“可接受的载体”包括以下介质，例如常用赋形剂，如粘合剂，如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充料和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸氢钙、氯化钠和藻酸；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其它硬脂酸金属盐、硬脂酸甘油酯、硅油、滑石蜡、油和硅胶。也可以使用调味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃香精等。加入着色剂以制备容易分辨的剂量形式可能是合适的。也可以通过本领域熟知的方法将片剂包衣。
适合经口给药的其它制剂包括锭剂和漱口水，锭剂包含配制于调味的或惰性基质的活性剂，漱口水包含配制于合适的液体载体内的活性剂。
在本发明的另一方面中，提供了用于治疗哺乳动物伤口，通常为慢性伤口的方法，该方法包括给予所述伤口能抑制PTPRK基因表达、或能抑制PTPRK蛋白活性、或能抑制PTPRK基因表达和PTPRK蛋白活性的治疗剂。
另外地或可选地，本发明的另一方面包括治疗哺乳动物伤口，通常为慢性伤口的新方法，该方法包括：给予所述伤口能抑制PTPRK基因表达、或能抑制PTPRK蛋白活性、或能抑制PTPRK基因表达和PTPRK蛋白活性的治疗剂。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗伤口，优选慢性伤口的套装，其中所述套装包括：
(a)至少一种上面描述的治疗剂；和
(b)至少一块用于施加到所述伤口的敷料。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗伤口的组合治疗剂，包括PTPRK基因表达的抑制剂和PTPRK蛋白活性的抑制剂。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗伤口的治疗剂，包括PTPRK蛋白或其同源物的抑制剂。
根据本发明的另一方面，提供了PTPRK蛋白或其同源物的抑制剂在制备用于治疗伤口的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了PTPRK或其同源物的抑制剂在治疗伤口中的用途。
本文中所使用的术语“同源物”指具有与PTPRK的氨基酸序列至少50%同源的序列且保留PTPRK序列的生物活性的氨基酸序列。优选地，同源物与所述PTPRK肽序列至少75%同源，按照优选程度递增为，与PTPRK肽序列至少80%，85%，90%，95%或99%同源。
本文中描述的伤口治疗包括涉及人类或兽医应用。
在权利要求中和本发明前面的描述中，词语“包括(comprise)”或其变形词例如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”以涵盖的含义使用，即，表明存在陈述的特征，但不排除在本发明的各实施方案中，存在或增加其他特征，除非由于语言表达或必要的含义而语境中不需要如此。
本发明每个方面的优选特征可以与其它任何方面结合描述。
从下述实施例能使本发明的其它特征更清楚。通常，本发明延伸至说明书(包括附带的权利要求和附图)公开的任何一个新的特征或特征的任何新的组合。因此，结合本发明的具体方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物或化学部分应当理解适用于本文中描述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不能相容。
此外，除非另外指明，本文中公开的任何特征可以被执行相同或相似目的的可选特征所替代。
现在，通过下述实施例、具体参考图1-21来描述本发明，其中：
图1显示了人PTPRK mRNA的二级结构；
图2A显示了与对照相比，通过抗PTPRK转基因的PTPRK敲低后的HaCaT细胞表现出细胞粘附增加。[A]显示了4000Hz的迹线，[B-C]显示了敲低的500Hz至4,000Hz的3D建模；
图2B显示了与对照相比，通过抗PTPRK转基因的PTPRK敲低后的HaCaT细胞表现出细胞粘附增加。[A]显示了500Hz的迹线，[B-C]显示了敲低的500Hz至4,000Hz的3D建模；
图3显示了敲低内皮细胞中的PTPRK对细胞粘附的影响及它们对PTPRK抑制剂(葡萄糖酸锑)的反应。[A’-C’]：4000Hz下的ECIS测定中细胞反应的迹线。[A]：HECV WT细胞的3D建模，[B]：HECV/PTPRKrib的3D建模；[C]：HECV wt加葡萄糖酸锑的3D建模；和[D]：HECV/PTPRKrib加葡萄糖酸锑的3D建模；
图4显示了敲低内皮细胞中的PTPRK对细胞迁移的影响及它们对PTPRK抑制剂(葡萄糖酸锑)的反应。[A’]：ECIS测定中细胞反应的迹线。[A]：HECV WT细胞的3D建模，[B]：HECV/PTPRKrib的3D建模；[C]：HECV wt加葡萄糖酸锑的3D建模；和[D]：cHECV/PTPRKrib加葡萄糖酸锑的3D建模。在6v下伤害细胞30秒并在伤害后立即追踪；
图5显示了对一系列浓度的葡萄糖酸锑的HaCaT(WT)响应的迹线(三平行样品)，其中测试是使用ECIS Zθ96孔系统、在4000Hz下进行的；
图6显示了对0.16-20μM的一系列浓度的葡萄糖酸锑的HaCaT(WT)粘附响应的3D建模；
图7显示了对一系列浓度的葡萄糖酸锑的HaCaT(WT)响应的迹线(二平行样品)。显示了使用ECIS Zθ96孔系统、1000hZ下、12小时观察的迹线；
图8显示了对一系列浓度的葡萄糖酸锑的HaCaT(WT)迁移响应的3D建模，其中[A]：对照，[B]：0.8μM，[C]：20μM，[D]：无细胞。显示了使用ECIS Zθ96孔系统、1000Hz下、12小时观察的迹线；
图9显示了使用Rb建模方法，展示细胞迁移的浓度依赖性刺激。显示了5小时的伤害试验，图中展示了平均值加SD；
图10显示了可商购形式的葡萄糖酸锑PentostamTM(葛兰素史克公司)对细胞迁移的浓度相关效应，其中[B2]：HaCat对照细胞和1μg/ml的Pentostam，[B3]：HaCat对照细胞和10μg/ml的Pentostam，[B6]：HaCaT PRPTKrib细胞和1μg/ml的Pentostam，[B7]：HaCaTPRPTKrib细胞和10μg/ml的Pentostam；
图11显示了通过I.P.途径系统性给予葡萄糖酸锑钠对伤口愈合速率的效果。
图12显示了在db/sb模型中，葡萄糖酸锑对伤口愈合的效果。所述化合物每隔一天进行局部给药；
图13显示了每周一次递送葡萄糖酸锑对伤口愈合速率的效果；
图14显示了每周两次递送葡萄糖酸锑对伤口愈合速率的效果；
图15显示了在治疗两周后(每周一次给药)，葡萄糖酸锑浓度相对于伤口大小的散点图；
图16显示了PTPRK的氨基酸和cDNA序列结构；
图17显示了每周一次给药方案[B]或每周两次给药[A]的方案中，在第三和第四周间取消治疗的效果；
表1显示了用于构建和确认本文中描述的抗人PTPRK核酶转基因的引物和寡核苷酸。
材料和方法
细胞
人角质细胞细胞系HaCaT从德国癌症中心(German Cancer Centre)购买，人血管内皮细胞HECV来自Interlab,Milan,Italy，DB/DB小鼠来自Harlan UK。
构建抗人PTPRK核酶转基因
所述转基因是基于人PTPRK mRNA二级结构(图1)。使用表1中列出的寡核苷酸，靶向于ATC和GTC位点产生三个转基因。通过降落式PCR方式产生核酶，接着使用2%琼脂糖凝胶确认。将正确的核酶连接到pEF6/V5His-TOPO载体(Invitrogen)中，接着将连接产物转化到Top10大肠杆菌。热休克30秒并在冰上恢复2分钟后，将细菌重悬在SOC培养基中，并允许其在振荡器(200rpm)上生长1小时。接着将转化的细菌接种到含有100μg/ml氨苄青霉素的LB琼脂平板上。在37℃下将平板孵育过夜后，鉴定独立的菌落并筛选核酶的存在，以及通过使用方向特异性PCR、使用T7F引物以及RBBMR和RBTPF引物，筛选插入物的方向。挑选正确的菌落，在氨苄青霉素存在下，使其在LB培养基中生长。抽提质粒，纯化质粒，并通过方向特异性PCR(使用RBTOP以及T7F和RBBMR)进一步确认。
产生具有PTPRK差异表达的人角质细胞和内皮细胞的亚系
通过电穿孔(270v)，用抗PTPRK转基因转染PTPRK阳性的HaCaT和HECV细胞。使用选择培养基(含有10μg/ml杀稻瘟菌素的DMEM)选择10天后，收集选择的细胞的克隆，并用于随后的分析。
体内耐受性测试
第一耐受性测试在无胸腺的CD-1(Charles River Laboratories)上进行。简单地说，将4-6周龄、20g重的CD-1关养在顶部带过滤器的笼子内。通过腹膜内途径，每日注射已知的PTPRK抑制剂葡萄糖酸锑钠。以100μl体积中终浓度100(相当于约10mg/kg体重)给予化合物。每日观察CD-1，每周称重两次。使用db/db品系进行另外的耐受性和功效测试。
体内功效测试和伤口愈合
从Harlan获得糖尿病品系db/db。使用4-6周龄，体重为20g的个体。依据目前描述的方法制造伤口。简单地说，为了制造直径1mm的伤口(孔)，在关养一周后，使用穿孔机将db/db首次耳刺穿。制造伤口后的第二天，将所有的db/db称重，且使用数码相机对伤口拍照。以系统性(通过IP注射)或局部(通过手动将凝胶中的化合物施加到伤口区域)方式给予治疗。两种治疗都是每隔一天、每周两次或每周一次给予。每周获得图像。使用图像分析软件测定伤口的大小，并在这里显示为以像素计的面积。
敲低PTPRK对细胞功能的影响
使用了3个ECIS仪器模型：用于筛选的ECIS9600，以及用于建模的ECIS1600R和ECIS Zθ。在所有系统中，使用了8W10阵列(Applied Biophysics Inc.,Troy,NY,USA)(Giaever and Keese1991,Kees et al2004)。使用半胱氨酸溶液处理阵列表面(或对于ECIS Zθ的阵列稳定化步骤)后，使用完全培养基孵育所述阵列1小时。连续监测电流变化，直至24小时。在9600系统中，监测固定在30Hz。在1600R和ECIS Zθ系统中，在62.5、125、250、500、1,000、2,000、4,000、8,000、16,000、32,000和64,000Hz监测细胞。通过集成的Rb建模方法分析粘附。
结果
从HaCaT和内皮细胞敲低PTPRK导致细胞粘附和迁移的加速
我们发现，敲低HaCaT细胞内的PTPRK后，细胞粘附快速增加(图2)。采用ECIS测定发现，丢失PTPRK后的内皮细胞表现出高粘附速率。同样，当使用葡萄糖酸锑处理HECV/WT时，HECV/WT也表现出快速粘附到电极的表面。令人感兴趣的是，观察到了，相比于HECV/WT，HECV/PTPRKrib细胞对葡萄糖酸锑的反应明显降低。采用内皮细胞模型的电伤害测定，观察到细胞迁移发生类似的改变(图3和图4)。
人角质细胞表现出对PTPRK抑制剂葡萄糖酸锑的剂量依赖性反应
使用ECISθ96模型，我们测试了细胞对一系列浓度的葡萄糖酸锑的反应。HaCaT细胞在所测浓度范围内有反应，其中在0.16至20μM间，细胞粘附增加，在20μM时显示最大效果(图5和6)。同样地，从低至160nM至100μM浓度，细胞通过增加它们的迁移也对葡萄糖酸锑产生反应(图7、8和9)。
我们还测试了可商购形式的葡萄糖酸锑PentostamTM(葛兰素史克公司)对细胞迁移的浓度相关效应(图10)。
葡萄糖酸锑在体内耐受性良好
第一耐受性测试在无胸腺的CD-1(Charles River Laboratories)上进行。简单地说，将4-6周龄、20g重的CD-1关养在顶部带过滤器的笼子内。通过腹膜内途径，每日注射葡萄糖酸锑钠。以100μl体积中终浓度100(相当于10mg/kg体重)给予化合物。每日观察CD-1，每周称重两次。使用db/db品系进行另外的耐受性和功效测试。
葡萄糖酸锑加速体内伤口愈合。
化合物的配制
1.对于系统性施用，将葡萄糖酸锑钠溶于BSS，并用BSS稀释成所需的浓度。将所述溶液配制成每100μl含有正确量的化合物，并分成小份，保存在-20℃直到使用。通过IP途径每隔一天注射化合物。
2.对于局部施用，我们使用了两种目前用于伤口护理的载体凝胶，即百多邦(Bactroban)和水凝胶(Aquagel)。从葡萄糖酸锑钠的浓缩母液中，将100μl母液与2克的各种凝胶混合，随后使用手持式均质器低速均质2分钟。将新配制的没有强度和稠度改变迹象的凝胶保存在4℃直到使用。在使用时，将小量(150μl)的凝胶施用到伤口区域，并使用手指轻轻擦入。
3.葡萄糖酸锑钠耐受性良好
在两周的期间内，我们每隔一天向db/db系统性给予化合物。在整个研究中，我们没有观察到任何副作用。没有任何一组发生体重减轻。
4.葡萄糖酸锑钠增加伤口愈合速率，而不产生任何副作用。
以100μM系统性给予葡萄糖酸锑钠。一周后，治疗组的伤口小于对照组，如图1所示(相比于对照，p=0.0927)。
然而，对于Bactroban和Aquagel，葡萄糖酸锑钠的局部施用在一周后未显示出显著效果(图2和3)。
剂量效应的体内测试和施用葡萄糖酸锑的最优方式的探索
使用相同的db/db小鼠，我们通过局部施用2mg/ml、20mg/ml和100mg/ml的葡萄糖酸锑进一步测试了可能的剂量反应。同时，我们测试了两种治疗方法：每周一次或每周两次施用药剂。我们每周测定伤口的大小。能够清楚地发现：每周一次和每周两次施用都实现快速的伤口愈合。还能够清楚地发现：葡萄糖酸锑的治疗效果依赖于剂量，使用的最高浓度(即100mg/ml)似乎是本发明使用的所有浓度中最有效的。使用双因素ANOVA(Holm-Sidak模型)证实了：在两种治疗方案中，治疗组和对照组间存在非常显著的差异，对照相比于2mg/ml、20mg/ml和100mg，对于每周两次治疗，p分别为0.013、0.10和0.009，对于每周一次治疗组，p分别为0.05、0.013和0.009。
使用Spearman相关系数，我们发现：治疗两周后，伤口的大小与浓度显著相关(p=0.049，r=-0.950)。
此外，我们还证实：在完全愈合前中断治疗，无论是每周一次或每周两次的给药方案，都对愈合过程具有显著影响，导致可观察到的伤口闭合减弱(图17)。
总结
本研究的主要发现可以总结为如下：
在伤口组织中，PTPRK为角质细胞迁移的重要调控者。PTPRK响应于PTPRK抑制剂(葡萄糖酸锑)，通过增加粘附，尤其是角质细胞的迁移，以及血管内皮细胞的迁移。此外，葡萄糖酸锑对角质细胞的迁移具有浓度依赖效应。在体内，葡萄糖酸锑的局部给药和系统性给药都增加了伤口愈合的速率，而不具有可观察到的副作用。葡萄糖酸锑对体内伤口愈合的效应似乎为剂量依赖性的。每周一次和每周两次给予葡萄糖酸锑都显著增加伤口愈合的速率，但是每周两次给药似乎效果稍微更好。中断治疗方案对愈合过程具有不利影响。
这些发现共同证实：PTPRK在控制迁移和伤口愈合中具有至关重要的作用。因此，体外和临床数据都表明PTPRK能作为重要的伤口治疗靶标。
表1.本研究使用的引物和寡核苷酸序列。

Claims (10)

1.葡萄糖酸锑或其盐在制备用于治疗伤口的治疗剂中的用途，其中所述治疗剂被配制用于治疗非寄生性慢性伤口。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗剂被配制用于治疗静脉性溃疡、糖尿病性溃疡或压力性溃疡。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗剂被配制用于治疗哺乳动物伤口。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗剂被配制用于治疗人类伤口。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗剂被配制用于局部施用。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述治疗剂被配制用于敷料或敷料中的浸料。
7.(a)葡萄糖酸锑或其盐和(b)至少一块用于施加到非寄生性慢性伤口的敷料在制备用于治疗非寄生性慢性伤口的套装中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述慢性伤口为静脉性溃疡、糖尿病性溃疡或压力性溃疡。
9.a)葡萄糖酸锑或其盐和b)至少一种其他治疗剂在制备用于治疗伤口的组合治疗剂中的用途，其中所述组合治疗剂被配制用于治疗非寄生性慢性伤口。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述组合治疗剂被配制用于治疗静脉性溃疡、糖尿病性溃疡或压力性溃疡。
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