KR20200026826A - Pcsk9 억제제 투여에 의한 당뇨병 환자에서의 고지혈증 치료 방법 - Google Patents

Pcsk9 억제제 투여에 의한 당뇨병 환자에서의 고지혈증 치료 방법 Download PDF

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Abstract

인슐린 요법을 받고 있는, 1형 또는 2형 진성 당뇨병 및 고콜레스테롤혈증을 갖는 고 심혈관 위험 환자의 치료 방법이 제공된다. 이들 방법은 일반적으로 인슐린 요법과 병용하여, hPCSK9 항체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

PCSK9 억제제 투여에 의한 당뇨병 환자에서의 고지혈증 치료 방법
관련 출원
본 출원은 2017년 6월 9일자 출원된 미국 특허 가출원 제62/517,672호, 2017년 7월 13일자 출원된 미국 특허 가출원 제62/532,162호 및 2018년 5월 4일자 출원된 유럽 특허 출원 제18305565.6호에 대한 우선권의 이익을 주장한다. 이들 관련 출원의 각각의 내용은 그들 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 상승된 수준의 지질 및 지질단백질과 연관된 질병 및 장애의 치료적 처치의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 고콜레스테롤혈증을 포함하는 고지혈증을 갖는 당뇨병 환자를 치료하기 위한 PCSK9 억제제의 용도에 관한 것이다.
고지혈증은 상승된 수준의 혈중 지질 및/또는 지질단백질을 특징으로 하거나 이와 연관된 질병 및 장애를 포괄하는 일반적인 용어이다. 고지혈증은 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증, 복합 고지혈증 및 상승된 지질단백질 a(Lp(a))를 포함한다. 다수의 집단에서 고지혈증의 특히 우세한 형태는 고콜레스테롤혈증이다.
고콜레스테롤혈증, 특히 저밀도 지질단백질(LDL) 콜레스테롤(LDL-C) 수준의 증가는 죽상경화증 및 관상동맥 심장병(CHD)의 주요 발병 위험이 된다(문헌[Sharrett et al., 2001, Circulation 104:1108-1113]). 저밀도 지질단백질 콜레스테롤은 콜레스테롤 저하 요법의 주요 표적으로 확인되며, 타당한 대용 치료 종점으로서 허용된다. 수많은 연구에 의해, LDL-C 수준의 감소가 CHD의 위험을 감소시키며, LDL-C 수준과 CHD 사례 간에 강력한 직접적인 관계가 있는 것이 입증되었으며; LDL-C의 각각의 1 mmol/ℓ(약 40 ㎎/㎗)의 감소에 있어서, 심혈관 질병(CVD) 사망률 및 이환율은 22% 감소된다. LDL-C의 더 큰 감소는 CHD 사례의 더 큰 감소를 야기하며, 집중 스타틴 치료 대 표준 스타틴 치료의 비교 데이터는 LDL-C 수준이 더 낮을수록, 매우 높은 심혈관(CV) 위험이 있는 환자에게 더 유익함을 뒷받침한다.
심혈관 질병(CVD)은 1형(T1) 또는 2형(T2) 진성 당뇨병(DM)을 갖는 환자에서의 사망률 및 이환율의 주요 원인이며, 인슐린-치료 당뇨병 환자는 훨씬 더 높은 CV 위험을 갖는다. 또한, 죽상경화성 CVD(ASCVD)를 갖는 환자들 중에 동반이환 DM의 존재는 CV 사례의 위험을 유의미하게 증가시킨다. 몇몇의 연구 및 메타-분석에 의해, 스타틴을 사용한 LDL-C의 저하가 DM 환자에서 CV 사례의 유의미한 감소를 야기하며, 추가의 CV 위험 감소가 동시 에제티미브(ezetimibe)를 사용한 추가의 LDL-C-저하와 연관되는 것이 나타났다. 그러나, 심지어 현재 이용 가능한 치료를 사용하여서도, DM을 갖는 많은 환자는 지속적인 지질 비정상을 계속 가지며, 이에 따라 CV 사례의 잔존 위험에 노출된다.
현재의 LDL-C-저하 약제는 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9) 억제제, 예컨대 항-PCSK9 항체를 포함한다. 항-PCSK9 항체가 대규모의 임상 연구를 겪은 바 있지만, 당뇨병 집단에서 알리로쿠맙(alirocumab)의 효능 및 안전성은 완전히 이해되어 있지 않다. 따라서, CV 위험이 높은 인슐린 요법을 받고 있는 당뇨병 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료를 위하여 최적의 효능 및 안전성을 제공하는 항-PCSK9 항체에 대한 치료 섭생을 확인하는 것이 해당 분야에 필요하다.
본 개시내용은 인슐린 요법을 받고 있는 진성 당뇨병(DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 방법은 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 1회 이상의 용량을 고콜레스테롤혈증 및 당뇨병을 갖는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 환자는 높은 심혈관 위험을 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 인슐린 요법에 더하여, 동시 항-당뇨 요법을 받는다.
일 양태에 따르면, 본 방법은 1형 진성 당뇨병(T1DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법을 포함하며, 본 방법은
(a) (i) T1DM 및 (ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎, 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
특정 구현예에서, 75 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 2주마다 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 150 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 2주마다 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 300 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 4주마다 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3 및 4에 제시된 3개의 중쇄 CDR 및 SEQ ID NO: 7, 8 및 10에 제시된 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 결합을 위하여 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 항체의 에피토프와 중첩하는 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 86, 87, 88, 90, 91 및 92를 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 85에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90%, 95% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 89에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90%, 95% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙(evolocumab), 보코시주맙(bococizumab), 로델시주맙(lodelcizumab), 랄판시주맙(ralpancizumab) 및 LY3015014로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (c) 예를 들어, 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 예를 들어, 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 역치 수준은 70 ㎎/㎗이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (c) 예를 들어, 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 4주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 예를 들어, 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 역치 수준은 70 ㎎/㎗이다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 피하 투여된다.
특정 구현예에서, 환자는 동시 지질-조절 요법(LMT)을 추가로 받는다. 특정 구현예에서, LMT는 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, 니아신, 오메가-3 지방산 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, LMT는 스타틴 요법이다. 특정 구현예에서, 스타틴은 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로바스타틴(lovastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 및 세리바스타틴(cerivastatin)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 스타틴 요법은 최대 허용 용량 스타틴 요법이다. 특정 구현예에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다. 특정 구현예에서, 환자는 스타틴에 대하여 불내성이다.
특정 구현예에서, 인슐린 요법은 인간 인슐린, 인슐린 글라진(Insulin glargine), 인슐린 글루리신(insulin glulisine), 인슐린 디터머(insulin detemir), 인슐린 리스프로(insulin lispro), 인슐린 데글루덱(insulin degludec), 인슐린 아스파트(insulin aspart) 및 기저 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다,특정 구현예에서, 환자는 인슐린 요법에 더하여 추가의 동시 항-당뇨 요법을 추가로 받는다. 특정 구현예에서, 추가의 항-당뇨 요법은 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 요법, 위장 펩티드, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP) 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린(ghrelin) 길항제 또는 역 효능제, 제닌(xenin), 제닌 유사체, 비구아니드(biguanide), 술포닐우레아, 메글리티니드(meglitinide), 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, SGLT-1 억제제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제, 아밀린(amylin), 아밀린 유사체, G-단백질 커플링된 수용체 119(GPR119) 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, 전신 또는 저-흡수성 TGR5 효능제, 당뇨병 면역치료제, 대사 증후군 및 당뇨병의 치료용 항-염증제, 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK) 자극제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 글루코키나제의 활성화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 글루코스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, 지질 저하제 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 LDL-C 수준을 예를 들어, 적어도 30%, 35%, 40% 또는 45% 감소시킨다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 비-HDL-C 수준을 예를 들어, 적어도 25%, 30%, 35% 또는 40% 감소시킨다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 아포지질단백질 C3(ApoC3) 수준을 (예를 들어, 12 또는 24주의 치료 후에 적어도 약 6.0%, 약 6.5%, 약 7.0% 또는 약 7.5%) 감소시킨다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자에서 지질단백질 입자의 수를 (예를 들어, 12 또는 24주의 치료 후에 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50%%) 감소시킨다. 다른 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자에서 지질단백질 입자의 크기를 (예를 들어, 12 또는 24주의 치료 후에 적어도 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5% 또는 약 3%) 감소시킨다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 환자의 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준에 영향을 미치지 않고/않거나; (b) 환자의 공복 혈당(FPG) 수준에 영향을 미치지 않는다.
또 다른 양태에 따르면, 본 방법은 1형 진성 당뇨병(T1DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법을 포함하며, 본 방법은
(a) (i) T1DM 및 (ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계;
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 2주마다 환자에게 투여하는 단계;
(c) 예를 들어, 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 예를 들어, 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
또 다른 양태에 따르면, 본 방법은 1형 진성 당뇨병(T1DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법을 포함하며, 본 방법은
(a) (i) T1DM 및 (ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계;
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 4주마다 환자에게 투여하는 단계; 및
(c) 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 초과이면, 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 4주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이하이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며,
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다. 일 구현예에서, 역치 수준은 15 ㎎/㎗이다. 또 다른 구현예에서, 역치 수준은 25 ㎎/㎗이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 방법은 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법을 포함하며, 본 방법은
(a) (i) T2DM 및 (ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 mg, 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
특정 구현예에서, 75 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 2주마다 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 150 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 2주마다 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 300 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 4주마다 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3 및 4에 제시된 3개의 중쇄 CDR 및 SEQ ID NO: 7, 8 및 10에 제시된 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 결합을 위해 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 경쟁한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 항체의 에피토프와 중첩하는 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 85 및 89에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 86, 87, 88, 90, 91 및 92를 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 85에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90%, 95% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 89에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90%, 95% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙 및 LY3015014로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (c) 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 역치 수준은 70 ㎎/㎗이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 (c) 예를 들어, 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 4주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 예를 들어, 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 역치 수준은 70 ㎎/㎗이다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 피하 투여된다.
특정 구현예에서, 환자는 동시 지질-조절 요법(LMT)을 추가로 받는다. 특정 구현예에서, LMT는 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, 니아신 및 오메가-3 지방산 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, LMT는 스타틴 요법이다. 특정 구현예에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 세리바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 스타틴 요법은 최대 허용 용량 스타틴 요법이다. 특정 구현예에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.
특정 구현예에서, 환자는 스타틴에 대하여 불내성이다.
특정 구현예에서, 인슐린 요법은 인간 인슐린, 인슐린 글라진, 인슐린 글루리신, 인슐린 디터머, 인슐린 리스프로, 인슐린 데글루덱, 인슐린 아스파트 및 기저 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다,
특정 구현예에서, 환자는 인슐린 요법에 더하여 동시 항-당뇨 요법을 추가로 받는다. 특정 구현예에서, 추가의 항-당뇨 요법은 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 요법, 위장 펩티드, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP) 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 효능제, 제닌, 제닌 유사체, 비구아니드, 술포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, SGLT-1 억제제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제, 아밀린, 아밀린 유사체, G-단백질 커플링된 수용체 119(GPR119) 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, 전신 또는 저-흡수성 TGR5 효능제, 당뇨병 면역치료제, 대사 증후군 및 당뇨병의 치료용 항-염증제, 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK) 자극제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 글루코키나제의 활성화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 글루코스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, 지질 저하제 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 LDL-C 수준을 예를 들어 적어도 30%, 35%, 40% 또는 45% 감소시킨다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 비-HDL-C 수준을 예를 들어, 적어도 20%, 25%, 30% 또는 35% 감소시킨다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 아포지질단백질 C3(ApoC3) 수준을 (예를 들어, 12 또는 24주의 치료 후에 적어도 약 6.0%, 약 6.5%, 약 7.0% 또는 약 7.5%) 감소시킨다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자 내의 지질단백질 입자의 수를 (예를 들어, 12 또는 24주의 치료 후에 적어도 약 20%, 약 30%, 약 40% 또는 약 50%%) 감소시킨다. 다른 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자에서 지질단백질 입자의 크기를 (예를 들어, 12 또는 24주의 치료 후에 적어도 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5% 또는 약 3%) 감소시킨다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 (a) 환자의 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준에 영향을 미치지 않고/않거나; (b) 환자의 공복 혈당(FPG) 수준에 영향을 미치지 않는다.
또 다른 양태에 따르면, 본 방법은 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법을 포함하며, 본 방법은
(a) (i) T2DM 및 (ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계;
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 2주마다 환자에게 투여하는 단계;
(c) 예를 들어, 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 예를 들어, 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며,
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
또 다른 양태에 따르면, 본 방법은 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법을 포함하며, 본 방법은
(a) (i) T2DM 및 (ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계;
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 4주마다 환자에게 투여하는 단계; 및
(c) 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 초과이면, 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 4주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 8주 후에, 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이하이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며,
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다. 일 구현예에서, 역치 수준은 15 ㎎/㎗이다. 또 다른 구현예에서, 역치 수준은 25 ㎎/㎗이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 방법은 T2DM 및 죽상경화성 심혈관 질병(ASCVD)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법을 포함하며, 본 방법은
(a) (i) T2DM, (ii) ASCVD 및 (iii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 mg, 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
특정 구현예에서, ASCVD는 관상동맥 심장병(CHD), 허혈성 뇌졸중 또는 말초 동맥 질병으로서 정의된다. 특정 구현예에서, CHD는 급성 심근 경색증, 무증상 심근 경색증 및 불안정 협심증을 포함한다.
특정 구현예에서, 75 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편이 2주마다 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 150 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 2주마다 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 300 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 4주마다 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1/6을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3 및 4에 제시된 3개의 중쇄 CDR 및 SEQ ID NO: 7, 8 및 10에 제시된 3개의 경쇄 CDR을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 항체와 동일한 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 항체의 에피토프와 중첩하는 PCSK9 상의 에피토프에 결합한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 85 및 89에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR)의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 86, 87, 88, 90, 91 및 92를 갖는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 85에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90%, 95% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 89에 제시된 아미노산 서열과 적어도 90%, 95% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙 및 LY3015014로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙이다.
특정 구현예에서, 본 방법은
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 본 방법은
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 4주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 역치 수준은 70 ㎎/㎗이다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 피하 투여된다.
특정 구현예에서, 환자는 동시 지질-조절 요법(LMT)을 추가로 받는다. 특정 구현예에서, LMT는 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, 니아신, 오메가-3 지방산 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, LMT는 스타틴 요법이다. 특정 구현예에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 세리바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 스타틴 요법은 최대 허용 용량 스타틴 요법이다. 특정 구현예에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.
특정 구현예에서, 환자는 스타틴에 대하여 불내성이다.
특정 구현예에서, 인슐린 요법은 인간 인슐린, 인슐린 글라진, 인슐린 글루리신, 인슐린 디터머, 인슐린 리스프로, 인슐린 데글루덱, 인슐린 아스파트 및 기저 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 환자는 인슐린 요법에 더하여 동시 항-당뇨 요법을 받는다. 특정 구현예에서, 추가의 항-당뇨 요법은 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 요법, 위장 펩티드, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP) 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 효능제, 제닌, 제닌 유사체, 비구아니드, 술포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, SGLT-1 억제제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제, 아밀린, 아밀린 유사체, G-단백질 커플링된 수용체 119(GPR119) 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, 전신 또는 저-흡수성 TGR5 효능제, 당뇨병 면역치료제, 대사 증후군 및 당뇨병의 치료용 항-염증제, 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK) 자극제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 글루코키나제의 활성화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 글루코스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, 지질 저하제 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 LDL-C 수준을 예를 들어 적어도 30%, 35%, 40% 또는 45% 감소시킨다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 비-HDL-C 수준을 예를 들어, 적어도 20%, 25%, 30%, 35% 감소시킨다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 ApoC3 수준을 감소시킨다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자 내의 지질단백질 입자의 수 및/또는 크기를 감소시킨다. 특정 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은
(a) 환자의 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준에 영향을 미치지 않고/않거나;
(b) 환자의 공복 혈당(FPG) 수준에 영향을 미치지 않는다.
또 다른 양태에 따르면, 본 방법은 T2DM 및 ASCVD를 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법을 포함하며, 본 방법은
(a) (i) T2DM, (ii) ASCVD 및 (iii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계;
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 2주마다 환자에게 투여하는 단계; 및
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며,
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
다른 구현예는 하기의 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1은 본 명세서에서 실시예 2에 기재된 연구의 주요 단계의 전체 설계를 예시하는 다이어그램이다. 연구는 스크리닝 기간, 이중-맹검 치료 기간 및 안전성 관찰 기간을 포함한다.
도 2는 IVRS에 따라 1형 당뇨병을 갖는 환자의 ITT 집단에서의 기준선으로부터의 계산된 LDL-C 수준의 변화 백분율의 LS 평균(+/-SE)을 보여주는 그래프이다. 최소-제곱(LS) 평균 및 표준 오차(SE)를 반복 측정을 사용한 혼합형 효과 모델(MMRM) 분석으로부터 취하였다. 모델은 치료군, IVRS에 따른 무작위화 계층, 시점, 및 교호작용 시점별 치료군, 시점별 계층, 계층별 치료군 및 시점별 계층별 치료군의 고정 범주형 효과, 및 기준선 계산된 LDL-C 값 및 시점별 기준선 교호작용의 연속형 고정 공변량을 포함한다. MMRM 모델을 ITT 집단 내의 모든 환자(즉, 1형 및 2형 당뇨병 환자)에서 시행하였다.
도 3은 IVRS에 따라 2형 당뇨병을 갖는 환자의 ITT 집단에서의 기준선으로부터의 계산된 LDL-C 수준의 변화 백분율의 LS 평균(+/-SE)을 보여주는 그래프이다. 최소-제곱(LS) 평균 및 표준 오차(SE)를 반복 측정을 사용한 혼합형 효과 모델(MMRM) 분석으로부터 취하였다. 모델은 치료군, IVRS에 따른 무작위화 계층, 시점, 및 교호작용 시점별 치료군, 시점별 계층, 계층별 치료군 및 시점별 계층별 치료군의 고정 범주형 효과, 및 기준선 계산된 LDL-C 값 및 시점별 기준선 교호작용의 연속형 고정 공변량을 포함한다. MMRM 모델을 ITT 집단 내의 모든 환자(즉, 1형 및 2형 당뇨병 환자)에서 시행하였다.
도 4는 2형 당뇨병 및 ASCVD를 갖는 ITT 집단에서의 비-HDL-C, LDL-C, ApoB 및 LDL-PN의 기준선으로부터 제24주까지의 변화 백분율을 보여주는 그래프이다.
도 5는 2형 당뇨병 및 ASCVD를 갖는 ITT 집단에서 제24주에 100 ㎎/㎗ 미만의 비-HDL-C, 70 ㎎/㎗ 미만의 LDL-C 및 80 ㎎/㎗ 미만의 ApoB를 달성하는 개체의 백분율을 보여주는 그래프이다.
본 방법은 이러한 방법 및 실험 조건은 변할 수 있으므로, 기재된 특정 방법 및 실험 조건에 제한되지 않는다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어는, 단지 특정 구현예만을 기술하기 위한 목적을 위한 것이며, 본 발명의 범주가 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.
달리 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는, 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은, 인용된 특정 수치와 관련하여 사용되는 경우, 당해 값이 인용된 값으로부터 1% 이하까지 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 표현 "약 100"은, 99 및 101 및 이들 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그들 전체가 본 명세서에 설명하기 위한 참조로 포함된다.
인슐린 요법이 진행 중인 고콜레스테롤혈증 및 당뇨병을 갖는 환자의 치료 방법
인슐린 요법이 진행 중인 고콜레스테롤혈증을 갖는 당뇨병 환자를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다. 특정 구현예에 따르면, 이들 방법은 이러한 환자의 혈청 중 지질단백질 수준(예를 들어, LDL-C 및/또는 Lp(a))의 감소를 초래한다.
또한, 본 개시내용은 인슐린 요법이 진행 중인 고콜레스테롤혈증을 갖는 당뇨병 환자의 치료에 사용하기 위한 PCSK9 억제제(예를 들어, PCSK9(예를 들어, 인간 PCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 PCSK9 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, PCSK9 억제제 또는 조성물은 이러한 환자의 혈청 중 지질단백질(예를 들어, LDL-C 및/또는 Lp(a))의 수준을 감소시키는 데 유용하다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "지질단백질"은 단백질 및 지질 둘 모두를 함유하는 생물분자 입자를 의미한다. 지질단백질의 예는 예를 들어, 저밀도 지질단백질(LDL), 초저밀도 지질단백질(VLDL), 중간 밀도 지질단백질(IDL) 및 지질단백질(a)(Lp(a))를 포함한다.
당뇨병으로 종종 간단히 지칭되는 진성 당뇨병은 신체가 충분한 인슐린을 생성하지 않거나, 세포가 생성되는 인슐린에 반응하지 않기 때문에, 사람이 고혈당 수준을 갖는 대사 질병의 그룹이다. 가장 흔한 유형의 당뇨병은 (1) 신체가 인슐린을 생성하지 못하는 1형 당뇨병; (2) 시간 경과에 따른 인슐린 결핍의 증가와 조합되는, 신체가 인슐린을 적절하게 사용하지 못하는 2형 당뇨병; 및 (3) 여성이 그들의 임신으로 인해 당뇨병이 발생하는 임신성 당뇨병이다. 당뇨병의 모든 형태는 통상적으로 수년 후에 발생하는 장기간 합병증의 위험을 증가시킨다. 대부분의 이들 장기간 합병증은 혈관에 대한 손상을 기초로 하며, 더 큰 혈관의 죽상경화증으로부터 발생하는 "대혈관" 질병 및 작은 혈관의 손상으로부터 발생하는 "미세혈관" 질병의 2개의 범주로 나뉠 수 있다. 대혈관 질병 상태의 예에는 허혈성 심장병, 심근 경색증, 뇌졸중 및 말초 혈관 질병이 있다. 미세혈관 질병의 예에는 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증 및 당뇨병성 신경병증이 있다.
특정 구현예에 따르면, 치료될 환자는 1형 진성 당뇨병(T1DM) 또는 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 가지며, 인슐린 요법을 받고 있다. 특정 구현예에서, 환자는 적어도 1년 동안 T1DM 또는 T2DM으로 진단받은 바 있다. 특정 구현예에서, 환자는 30세 이전에 T1DM으로 진단받았다. 특정 구현예에서, T1DM 환자는 0.2 pmol/㎖ 미만의 C-펩티드 수준을 갖는다. . 특정 구현예에서, 환자는 10% 미만의 당화 헤모글로빈(HbA1c) 수준을 갖는다.
특정 구현예에 따르면, 치료될 환자는 지질 조절 요법(LMT)에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는다. 고콜레스테롤혈증은 LMT 중 적어도 4주 후에 환자 내의 혈청 LDL-C 농도가 인식되는, 의학적으로-허용 가능한 수준, 예를 들어, (환자의 상대적 관상동맥 심장병의 위험을 고려하여) 70 ㎎/㎗ 미만으로 감소되지 않는다면, LMT에 의해 적당하게 조절되지 않는 것으로 간주된다. 특정 구현예에서, LMT는 최대 허용 스타틴 요법이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "최대 허용 스타틴 요법"은 환자에서 허용 가능하지 않은 유해한 부작용을 야기하지 않으면서 환자에게 투여될 수 있는 최대 용량의 스타틴을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 방법은 아토르바스타틴(아토르바스타틴 + 에제티미브 포함), 로수바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴(심바스타틴 + 에제티미브 포함), 프라바스타틴 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1일 용량의 스타틴에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는 T1DM 또는 T2DM을 갖는 환자를 치료하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 환자가 이러한 요법에 불내성이면, 환자는 동시 스타틴 요법을 받지 않는다. 스타틴 불내성 환자는 예를 들어, 스타틴 요법 동안 시작하거나 증가하며, 스타틴 요법이 중단되는 경우 중지되는 염좌 또는 외상으로 인한 것들 이외의 골격근-관련 증상, 예컨대 통증, 아픔, 쇠약 또는 경련을 가질 수 있다.
환자 선택
본 발명의 방법 및 조성물은 고콜레스테롤혈증 및 당뇨병을 가지며, 인슐린 요법을 받고 있는 환자를 치료하는 데 유용하다. 치료될 환자는 또한 추가의 선택 기준 중 하나 이상을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 환자가 70 ㎎/㎗, 100 ㎎/㎗ 또는 130 ㎎/㎗ 이상의 계산된 LDL-C 수준을 갖는다면, 환자는 치료를 위해 선택될 수 있다. 환자는 적어도 4주 동안 선택적으로 적어도 하나의 다른 지질 조절 요법(LMT)과 조합하여, 최대 허용 용량의 스타틴으로 치료될 수 있거나, 환자가 스타틴 불내성이면 환자는 적어도 4주 동안 최적의 용량의 적어도 하나의 비-스타틴 LMT으로 치료된다. 최대 허용 용량의 스타틴은 예를 들어, 권역 관례 또는 지역 지침에 기초하여 처방되는 용량으로서 정의될 수 있거나, 소아 환자에 대한 지역 처방 정보에 명시된 바와 같이 더 높은 용량에 대한 유해 효과로 인하여 최대로 허용되는 용량이다. 스타틴 불내성은, 예를 들어 스타틴 요법 동안 시작하거나 증가하며, 스타틴 요법이 중단되는 경우 중지되는 염좌 또는 외상으로 인한 것들 이외의 골격근-관련 증상, 예컨대 통증, 아픔, 쇠약 또는 경련으로 인하여, 적어도 2개의 스타틴을 허용할 수 없는 것으로 정의될 수 있다: 가장 낮은 1일 시작 용량의 1개의 스타틴, 및 임의의 용량의 또 다른 스타틴. 스타틴의 매일의 섭생을 받고 있지 않은 환자(예를 들어, 주 1회 내지 3회)는 또한 1일 용량을 허용할 수 없는 것으로 간주된다.
또한, 환자가 고 심혈관(CV) 위험을 갖는다면, 환자는 치료를 위해 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 고 CV 위험 환자는 심혈관 질병(CVD) 및/또는 적어도 하나의 추가의 CV 위험 인자의 문서화된 이력을 갖는다. CVD는 제한 없이, 관상동맥 심장병(CHD) 및 CHD 위험 등가물을 포함한다. CHD는 제한 없이, 급성 심근 경색증(MI), 무증상 MI, 불안정 협심증, 관상동맥 혈관 재생술(예를 들어, 경피 관상동맥 중재술(PCI) 또는 관상동맥 우회 이식 수술(CABG)) 및 임상적으로 유의미한 CHD(예를 들어, 관상동맥 조영술, 런닝 머신을 사용한 스트레스 테스트와 같은 침습적 또는 비침습적 검사, 스트레스 심초음파검사 또는 핵 영상화로 진단됨)를 포함한다. CHD 위험 등가물은 제한 없이, 말초 동맥 질병(예를 들어, 실시예 2의 포함 기준에 기재된 바와 같음) 및 24시간 넘게 지속되는 국소 허혈성 신경학적 결손과 함께 죽상경화증 기원의 이전의 허혈성 뇌졸중을 포함한다. CV 위험 인자는 제한 없이, 고혈압, 현재 흡연, 남성에 있어서 45세 이상 및 여성에 있어서 55세 이상의 연령, 미량/다량알부민뇨의 이력, 당뇨병성 망막병증의 이력, 조기 CHD의 가족력(부 또는 남자형제에서 55세 이전; 모 또는 여자형제에서 65세 이전), 낮은 HDL-C(40 ㎎/㎗[1.0 mmol/ℓ] 미만의 남성 및 50 ㎎/㎗[1.3 mmol/ℓ] 미만의 여성) 및 문서화된 만성 신장병(CKD)(예를 들어, 실시예 2의 포함 기준에 정의된 바와 같음)을 포함한다.
특정 구현예에서, 고 CV 위험 환자는 죽상경화성 심혈관 질병(ASCVD)을 갖는다. 특정 구현예에서, ASCVD는 관상동맥 심장병(CHD), 허혈성 뇌졸중 또는 말초 동맥 질병으로 정의된다. 특정 구현예에서, CHD는 급성 심근 경색증, 무증상 심근 경색증 및 불안정 협심증을 포함한다. 특정 구현예에서, CHD는 급성 심근 경색증, 무증상 심근 경색증 또는 불안정 협심증으로 정의된다.
인슐린 요법
본 명세서에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 방법을 사용한 치료를 위해 선택되는 당뇨병 환자는 인슐린 또는 그의 유도체를 포함하는 인슐린 요법을 받은 바 있고, 계속 받고 있다. 시판 중인 인슐린은 인슐린의 기원(예를 들어, 소, 돼지, 인간 인슐린) 및 또한 그들의 조합이 상이하며, 그에 의해, 작용 프로파일(작용의 시작 및 작용 기간)이 영향을 받을 수 있다. 상이한 인슐린 제품을 조합함으로써, 매우 다양한 작용 프로파일을 수득하고, 가능한 생리학적 수준과 가깝게 혈당 수준을 설정할 수 있다. 예시적인 인슐린 요법은 자연-발생 인슐린, 예컨대 인간 인슐린 및 연장된 작용 기간을 갖는 변형된 인슐린, 예컨대 인슐린 글라진(Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) 인간 인슐린, 예를 들어, 란투스(Lantus)®)을 포함할 수 있다. 인슐린 글라진은 산성 투명한 용액으로서 주사되며, 피하 조직의 생리학적 pH 범위에서의 그의 용액 특성 때문에, 안정한 6량체 회합물로서 침전된다. 인슐린 글라진은 1일 1회 주사되며, 그의 평평한 혈청 프로파일 및 관련된 야간 저혈당증의 위험의 감소 때문에, 다른 장기-작용 인슐린에 비하여 주목할 만하다(문헌[Schubert-Zsilavecz et al., 2:125-130 (2001)]). 인슐린 글라진은 100U/㎖ 초과의 농도로, 예를 들어, 270 내지 330U/㎖의 인슐린 글라진 또는 300U/㎖의 인슐린 글라진(EP 2387989호에 개시된 바와 같음)이 투여될 수 있으며, 다른 예시적인 인슐린 요법은 인슐린 글루리신(예를 들어, 아피드라(Apidra)®), 인슐린 디터머(예를 들어, 레베미르(Levemir)®), 인슐린 리스프로(예를 들어, 휴마로그(Humalog)®, 리프롤로그(Liprolog)®), 인슐린 데글루덱(예를 들어, 데글루덱플러스(DegludecPlus)®, 아이데그리라(IdegLira)(NN9068)), 인슐린 아스파트 및 아스파트 제형(예를 들어, 노보로그(NovoLog)®), 기저 인슐린 및 유사체(예를 들어, LY2605541, LY2963016, NN1436), PEG화 인슐린 리스프로(예를 들어, LY-275585), 장기-작용 인슐린(예를 들어, NN1436, 인슈메라(Insumera)(PE0139), AB-101, AB-102, 센술린(Sensulin) LLC), 중간-작용 인슐린(예를 들어, 휴물린(Humulin)®N, 노볼린(Novolin)®N), 신속-작용 및 단기-작용 인슐린(예를 들어, 휴물린®R, 노볼린®R, 린제타(Linjeta)® (VIAject®), PH20 인슐린, NN1218, HinsBet®), 사전혼합 인슐린, 술릭센(SuliXen)®, NN1045, 인슐린 플러스(plus) 심린(Symlin)®, PE-0139, ACP-002 하이드로겔 인슐린 및 경구, 흡입성, 경피 및 협측 또는 설하 인슐린(예를 들어, 엑수베라(Exubera)®, 나술린(Nasulin)®, 아프레자(Afrezza)®, 인슐린 트레고필(insulin tregopil), TPM-02 인슐린, 캡슐린(Capsulin)®, 오랄-린(Oral-lyn)®, 코발라민(Cobalamin)® 경구 인슐린, ORMD-0801, 오샤디(Oshadi) 경구 인슐린, NN1953, NN1954, NN1956, VIAtab®)을 포함한다. 또한, 2작용성 링커에 의해 알부민 또는 또 다른 단백질에 결합된 인슐린 유도체가 적합하다.
PCSK9 억제제
본 방법은 PCSK9 억제제를 포함하는 치료적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "PCSK9 억제제"는 시험관내 또는 생체내에서 인간 PCSK9에 결합하거나, 그와 상호작용하며, PCSK9의 정상적인 생물학적 기능을 억제하는 임의의 작용제이다. PCSK9 억제제의 범주의 비제한적인 예는 소분자 PCSK9 길항제, 핵산-기반의 PCSK9 발현 또는 활성의 억제제(예를 들어, siRNA 또는 안티센스), PCSK9와 특이적으로 상호작용하는 펩티드-기반의 분자(예를 들어, 펩티바디(peptibody)), PCSK9와 특이적으로 상호작용하는 수용체 분자, LDL 수용체의 리간드-결합 부분을 포함하는 단백질, PCSK9-결합 스캐폴드 분자(예를 들어, DARPin, HEAT 반복 단백질, ARM 반복 단백질, 테트라트리코펩티드 반복 단백질, 피브로넥틴-기반의 스캐폴드 구축물 및 자연 발생 반복 단백질에 기초한 다른 스캐폴드 등[예를 들어, 문헌[Boersma and Pluckthun, 2011, Curr . Opin . Biotechnol. 22:849-857] 및 거기에 인용된 참고문헌 참조]), 및 항-PCSK9 압타머 또는 그의 부분을 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, 본 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 PCSK9 억제제는 항-PCSK9 항체 또는 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체의 항원-결합 단편이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형" 또는 "인간 PCSK9" 또는 "hPCSK9"는 SEQ ID NO: 197에 나타낸 핵산 서열 및 SEQ ID NO: 198의 아미노산 서열을 갖는 PCSK9 또는 그의 생물학적 활성 단편을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 쇄, 이황화 결합에 의해 상호-연결되는 2개의 중(H) 쇄 및 2개의 경(L) 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 그의 다량체(예를 들어, IgM)를 말하고자 한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 보다 보존된, 프레임워크 영역(FR)으로 명명된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된, 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로, 다음 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 배열된, 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다. 상이한 구현예에서, 항-PCSK9 항체(또는 그의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식계 서열과 동일할 수 있거나, 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬 분석을 기준으로 정의될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원과 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연적으로 발생하는, 효소적으로 수득 가능한, 합성, 또는 유전자 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 및 선택적으로 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해 또는 재조합 유전자 조작 기법과 같은 임의의 적합한 표준 기법을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 그러한 DNA는, 예를 들어 상업적 공급처, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 알려져 있고/있거나 그로부터 용이하게 이용 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA를 시퀀싱하고, 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 사용하여 조작하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 배치로 배열하거나 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시키는 등일 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 예컨대, CDR3 펩티드) 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예컨대, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 미니바디(minibody), 나노바디(nanobody)(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인도 또한 본 명세서에 사용되는 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성의 것일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 그와 프레임 내에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합되는 VH 도메인을 가지는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 예시적인 비-제한적인 배치는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 열거한 예시적인 임의의 배치를 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 배치에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나, 또는 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일의 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 유연성 또는 준-유연성 결합을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 더욱이, 항체의 항원-결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 회합된 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 배치의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.
전체 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 각각의 가변 도메인은 개별 항원 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시되는 예시적인 이중특이적 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당업계에서 이용 가능한 일상적인 기법을 사용하여 본 방법의 항체의 항원-결합 단편의 맥락의 용도를 위해 조정될 수 있다.
항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포-의존적 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체의 이소형은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직한지 여부에 기초하여 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래되는 가변 및 불변 영역을 가지는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그럼에도 불구하고, 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3에서 인간 생식계 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내에서 무작위 또는 위치-지정 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본 명세서에 사용되는 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식계로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대, 숙주 세포에 트랜스펙션된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에서 추가로 설명), 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에서 추가로 설명), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉인 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 그러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 구현예에서, 그러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 트랜스제닉인 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 겪고, 이에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그와 관련되는 한편, 생체내 인간 항체 생식계 레퍼토리 내에서 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
인간 항체는 힌지 이질성과 관련된 2가지 형태로 존재할 수 있다. 한 형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 사슬간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 유지되는 대략 150 kDa 내지 160 kDa의 안정한 4개의 사슬 구축물을 포함한다. 제2 형태에서, 이량체는 사슬간 이황화 결합을 통해 연결되지 않고, 약 75 kDa 내지 80 kDa의 분자는 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(절반-항체)로 이루어지도록 형성된다. 이들 형태는 친화성 정제 후에도 분리하는 것이 극도로 어렵다.
다양한 무손상(intact) IgG 이소형에서 제2 형태의 출현 빈도는, 제한되는 것은 아니지만, 항체의 힌지 영역 이소형과 관련된 구조적 차이에 기인한다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일의 아미노산 치환은 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준으로 제2 형태의 출현을 상당히 감소시킬 수 있다(문헌[Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105]). 본 방법은, 예를 들어 생성시 원하는 항체 형태의 수율을 개선시키는 데 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역 내의 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 "단리된 항체"는 확인되고, 그의 천연 환경의 적어도 하나의 구성성분으로부터 분리되고/분리되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 항체가 천연적으로 존재하거나, 천연적으로 생성된 유기체의 적어도 하나의 구성성분으로부터, 또는 조직 또는 세포로부터 분리 또는 제거된 항체는 본 방법의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내의 동소 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 겪는 항체이다. 특정 구현예에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
용어 "특이적으로 결합하는" 등은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 생리적 조건 하에서 상대적으로 안정한 항원과 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 방법의 맥락에서 사용되는 PCSK9에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정시 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로 PCSK9 또는 그의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른(비-인간) 종 유래의 PCSK9 분자와 같은 다른 항원과 교차-반응성을 갖는다.
본 방법에 유용한 항-PCSK9 항체는 항체가 유래되는 상응하는 생식계 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이는 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을, 예를 들어 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 입수 가능한 생식계 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 방법은 본 명세서에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래된 항체 및 그의 항원-결합 단편의 이용을 포함하며, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래되는 생식계 서열의 상응하는 잔기(들) 또는 또 다른 인간 생식계 서열의 상응하는 잔기(들) 또는 상응하는 생식계 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환(그러한 서열 변화는 본 명세서에서 집합적으로 "생식계 돌연변이"로 지칭됨)으로 돌연변이된다. 당업자는 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별 생식계 돌연변이 또는 그들의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생성할 수 있다. 특정 구현예에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래되는 원래의 생식계 서열에서 관찰되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 오직 특정 잔기만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 관찰되는 돌연변이된 잔기만이 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 관찰되는 돌연변이된 잔기만이 원래의 생식계 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 구현예에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식계 서열(즉, 항체가 원래 유래되는 생식계 서열과 상이한 생식계 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 추가로, 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 2개 이상의 생식계 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 여기서, 특정 개별 잔기는 특정 생식계 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래 생식계 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식계 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 하나 이상의 생식계 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 일단 수득되면, 하나 이상의 요망되는 특성, 예를 들어, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항성 또는 효능성 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대하여 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적 방식으로 수득되는 항체 및 항원-결합 단편의 용도는 본 방법에 포함된다.
본 방법은 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-PCSK9 항체의 이용을 포함한다. 예를 들어, 본 방법은 본 명세서에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 비하여 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-PCSK9 항체의 이용을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들어 BIAcore™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도의 변경의 검출에 의해 실시간 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 말한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 말하는 것으로 의도된다.
용어 "에피토프"는 파라토프로서 알려져 있는 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 말한다. 단일의 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체형태 또는 선형 중 어느 하나일 수 있다. 입체형태 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 세그먼트로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬 내의 인접 아미노산 잔기에 의해 생성되는 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기, 또는 술포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
특정 구현예에 따르면, 본 방법에 사용되는 항-PCSK9 항체는 pH-의존적 결합 특징을 갖는 항체이다. 본 명세서에 사용되는 표현 "pH-의존적 결합"은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 "산성 pH에서 중성 pH에 비하여 감소된 PCSK9로의 결합"을 나타내는 것을 의미한다(본 개시내용의 목적을 위해, 둘 모두의 표현은 상호교환 가능하게 사용될 수 있다). 예를 들어, "pH-의존적 결합 특징을 갖는 항체"는 산성 pH에서보다 중성 pH에서 더 큰 친화성으로 PCSK9에 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 구현예에서, 항체 및 항원-결합 단편은 산성 pH에서보다 중성 pH에서 적어도 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100배 또는 그 이상 더 큰 친화성으로 PCSK9에 결합한다.
이러한 양태에 따르면, pH-의존적 결합 특징을 갖는 항-PCSK9 항체는 모체 항-PCSK9 항체와 비교하여 하나 이상의 아미노산 변이를 가질 수 있다. 예를 들어, pH-의존적 결합 특징을 갖는 항-PCSK9 항체는 예를 들어, 모체 항-PCSK9 항체의 하나 이상의 CDR 내에 하나 이상의 히스티딘 치환 또는 삽입을 함유할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에 따르면, 모체 항체의 하나 이상의 CDR의 하나 이상의 아미노산이 히스티딘 잔기로 치환된 것을 제외하고, 모체 항-PCSK9 항체의 CDR 아미노산 서열과 동일한 CDR 아미노산 서열(예를 들어, 중쇄 및 경쇄 CDR)을 포함하는 항-PCSK9 항체를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. pH-의존적 결합을 갖는 항-PCSK9 항체는 모체 항체의 단일의 CDR 내의 또는 모체 항-PCSK9 항체의 다수의(예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6개의) CDR의 도처에 분포된, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 그 이상의 히스티딘 치환을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 모체 항-PCSK9 항체의 HCDR1 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR2 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, HCDR3 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR1 내의 하나 이상의 히스티딘 치환, LCDR2 내의 하나 이상의 히스티딘 치환 및/또는 LCDR3 내의 하나 이상의 히스티딘 치환을 포함하는 pH-의존적 결합을 갖는 항-PCSK9 항체의 이용을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 표현 "산성 pH"는 6.0 이하(예를 들어, 약 6.0 미만, 약 5.5 미만, 약 5.0 미만 등)의 pH를 의미한다. 표현 "산성 pH"는 약 6.0, 5.95, 5.90, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 또는 그 이하의 pH 값을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
본 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 항-PCSK9 항체의 비제한적인 예는 예를 들어, 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙, LY3015014 또는 상기 항체 중 임의의 것의 항원-결합 부분을 포함한다.
인간 항체의 제조
트랜스제닉 마우스에서 인간 항체를 생성하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 임의의 그러한 알려져 있는 방법을 본 방법의 맥락에서 사용하여 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조할 수 있다.
VELOCIMMUNE™ 기술(예를 들어, US 6,596,541호(Regeneron Pharmaceuticals) 참조) 또는 모노클로널 항체를 생성하기 위한 다른 알려져 있는 임의의 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, PCSK9에 대한 고 친화성 키메라 항체를 먼저 단리한다. VELOCIMMUNE® 기술은 마우스가 항원 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하게 하는, 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동 가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 단리하고, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 인코딩하는 DNA에 작동 가능하게 연결한다. 그 다음, DNA를 전체 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현시킨다.
일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 관심 항원으로 시험감염시키고, 림프 세포(예컨대, B-세포)를 항체를 발현하는 마우스로부터 회수한다. 림프 세포를 골수종 세포주와 융합시켜, 불멸화 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 그러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고, 선택하여, 관심 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 확인한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 단리하고, 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소형 불변 영역에 연결할 수 있다. 그러한 항체 단백질은 세포, 예컨대, CHO 세포에서 생성될 수 있다. 대안적으로, 항원-특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 인코딩하는 DNA를 항원-특이적 림프구로부터 직접 단리할 수 있다.
먼저, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고 친화성 키메라 항체를 단리한다. 항체를 특성화하고, 당업자에게 알려져 있는 표준 절차를 사용하여, 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징에 대하여 선택한다. 마우스 불변 영역을 요망되는 인간 불변 영역으로 대체하여, 전체 인간 항체, 예를 들어, 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특정 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.
일반적으로, 사용될 수 있는 항체는 고체상에 고정화되거나 용액 상 중의 항원으로의 결합에 의해 측정시, 상기 기재된 바와 같이 높은 친화성을 갖는다. 마우스 불변 영역을 요망되는 인간 불변 영역으로 대체하여, 전체 인간 항체를 생성한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 달라질 수 있지만, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.
본 방법의 맥락에 사용될 수 있는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 구체적인 예는 SEQ ID NO: 1 및 11로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 함유된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 임의의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 대안적으로, 본 방법의 맥락에 사용될 수 있는 PCSK9에 특이적으로 결합하는 인간 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 구체적인 예는 SEQ ID NO: 37, 45, 53, 61, 69, 77, 85, 93, 101, 109, 117, 125, 133, 141, 149, 157, 165, 173, 181 및 189로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 함유된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 임의의 항체 또는 항원-결합 단편을 포함한다. 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 6 및 15로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 41, 49, 57, 65, 73, 81, 89, 97, 105, 113, 121, 129, 137, 145, 153, 161, 169, 177, 185 및 193으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR) 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR(LCVR1, LCVR2, LCVR3)을 포함할 수 있다.
2개의 아미노산 서열 간의 서열 동일성을 최적의 서열 정렬을 사용하여 참조 아미노산 서열, 즉, SEQ ID NO로 확인된 아미노산 서열의 전체 길이에 걸쳐 및/또는 2개의 아미노산 서열 간의 최적의 서열 정렬의 영역에 걸쳐 결정하며, 여기서, 최적의 서열 정렬은 표준 설정, 바람직하게는 EMBOSS::needle, Matrix: Blosum62, 갭 오픈(Gap Open) 10.0, 갭 연장(Gap Extend) 0.5를 사용하여 당업계에 알려져 있는 툴, 예를 들어, Align으로 수득될 수 있다.
특정 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단백질은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR) 유래의 6개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다. 대안적으로, 특정 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단백질은 SEQ ID NO: 37/41, 45/49, 53/57, 61/65, 69/73, 77/81, 85/89, 93/97, 101/105, 109/113, 117/121, 125/129, 133/137, 141/145, 149/153, 157/161, 165/169, 173/177, 181/185 및 189/193으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR) 유래의 6개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 방법에 사용될 수 있는 항-PCSK9 항체 또는 항원-결합 단백질은 SEQ ID NO: 2/3/4/7/8/10(mAb316P["REGN727" 또는 "알리로쿠맙"으로도 지칭]) 및 12/13/14/16/17/18(mAb300N)(미국 특허 출원 공개 제2010/0166768호 참조) 및 12/13/14/16/17/18로부터 선택되는 HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 아미노산 서열을 가지며, 여기서, SEQ ID NO: 16은 아미노산 잔기 30에서 류신에 대한 히스티딘의 치환(L30H)을 포함한다.
특정 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단백질은 SEQ ID NO: 1/6 및 11/15로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 특정 예시적인 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단백질은 SEQ ID NO: 1의 HCVR 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 6의 LCVR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 예시적인 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단백질은 SEQ ID NO: 11의 HCVR 아미노산 서열 및 SEQ ID NO: 15의 LCVR 아미노산 서열을 포함한다. 특정 예시적인 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단백질은 SEQ ID NO: 11의 HCVR 아미노산 서열 및 아미노산 잔기 30에서 류신에 대한 히스티딘의 치환(L30H)을 포함하는 SEQ ID NO: 15의 LCVR 아미노산 서열을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여 방법
본 방법은 PCSK9 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, PCSK9 억제제는 약제학적 조성물 내에 함유된다. 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제 및 적합한 전달, 운반, 허용 등을 제공하는 다른 작용제와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형은 모든 약제 화학자에게 알려져 있는 의약품집에서 찾을 수 있다: 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 이들 제형은 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포(예컨대 LIPOFECTIN™), DNA 컨쥬게이트, 무수 흡착 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카르보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다.
본 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 항-PCSK9 항체를 포함하는 예시적인 약제학적 제형은 US 8,795,669호(특히, 알리로쿠맙을 포함하는 예시적인 제형을 설명), 또는 WO2013/166448호 또는 WO2012/168491호에 제시된 제형 중 임의의 것을 포함한다.
다양한 운반 시스템, 예를 들어, 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐 내의 캡슐화, 돌연변이 바이러스를 발현시킬 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 엔도시토시스(예를 들어, 문헌[Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조)가 알려져 있고, 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있다. 투여 방법은, 제한되는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함한다. 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡착에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 표준 주삿바늘 및 주사기를 사용하여 피하 또는 정맥내 운반될 수 있다. 또한, 피하 운반에 관하여, 펜형 운반 장치는 용이하게 약제학적 조성물을 운반하는 데 응용을 갖는다. 그러한 펜형 운반 장치는 재사용 가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜형 운반 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약제학적 조성물이 투여되어, 카트리지가 비워지면, 빈 카트리지는 용이하게 폐기될 수 있고, 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 그 다음 펜형 운반 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜형 운반 장치에서, 교체 가능한 카트리지는 없다. 오히려, 일회용 펜형 운반 장치는 장치 내의 저장소에 보유된 약제학적 조성물로 사전에 채워진다. 일단 저장소에서 약제학적 조성물이 비워지면, 전체 장치가 폐기된다.
수많은 재사용 가능한 펜형 및 자기주사기 운반 장치는 약제학적 조성물의 피하 운반에 응용을 갖는다. 예는 몇 가지만을 말하면, AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™(sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 본 방법의 약제학적 조성물의 피하 운반에 응용을 갖는 일회용 펜형 운반 장치의 예는 몇 가지만을 말하면, SOLOSTAR™ 펜(sanofi-aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICK™ 자기주사기(Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™(Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN(Dey, L.P.) 및 HUMIRA™ 펜(Abbott Labs, Abbott Park IL)을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템에서 운반될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(상기 문헌[Langer]; 문헌[Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201] 참조). 또 다른 구현예에서, 폴리머 물질이 사용될 수 있으며; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템을 조성물의 표적에 인접하게 배치하여, 전신 용량의 오직 소정의 분율만을 필요로 할 수 있다(예를 들어, 문헌[Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 조절 방출 시스템은 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]에 의한 검토에 논의되어 있다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여형을 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 상기 기재된 항체 또는 그의 염을 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해시키거나, 현탁화시키거나, 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 및 다른 보조제를 함유하는 등장성 용액 등이 있으며, 이들은 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 병용하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어, 참기름, 대두유 등이 사용되며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 병용하여 사용될 수 있다. 이에 따라 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰풀 내에 충전된다.
유리하게는, 상기 기재된 경구 또는 비경구 이용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 투여형으로 제조된다. 그러한 단위 용량의 투여형은, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰풀), 좌제 등을 포함한다.
투여량
환자에게 투여되는 PCSK9 억제제(예를 들어, 항-PCSK9 항체)의 양은 일반적으로 치료적 유효량이다. 본 명세서에 사용되는 어구 "치료적 유효량"은 LDL-C, ApoB, ApoB100, 비-HDL-C, 총 콜레스테롤, VLDL-C, 트리글리세리드, ApoC3, TRL 입자, Lp(a) 및 잔여 콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터의 검출 가능한 감소(기준선으로부터 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 그 이상)를 초래하는 PCSK9 억제제의 용량을 의미한다).
항-PCSK9 항체의 경우에, 치료적 유효량은 약 0.05 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 예를 들어, 약 0.05 ㎎, 약 0.1 ㎎, 약 1.0 ㎎, 약 1.5 ㎎, 약 2.0 ㎎, 약 10 ㎎, 약 20 ㎎, 약 30 ㎎, 약 40 ㎎, 약 50 ㎎, 약 60 ㎎, 약 70 ㎎, 약 75 ㎎, 약 80 ㎎, 약 90 ㎎, 약 100 ㎎, 약 110 ㎎, 약 120 ㎎, 약 130 ㎎, 약 140 ㎎, 약 160 ㎎, 약 170 ㎎, 약 180 ㎎, 약 190 ㎎, 약 200 ㎎, 약 210 ㎎, 약 220 ㎎, 약 230 ㎎, 약 240 ㎎, 약 250 ㎎, 약 260 ㎎, 약 270 ㎎, 약 280 ㎎, 약 290 ㎎, 약 300 ㎎, 약 310 ㎎, 약 320 ㎎, 약 330 ㎎, 약 340 ㎎, 약 350 ㎎, 약 360 ㎎, 약 370 ㎎, 약 380 ㎎, 약 390 ㎎, 약 400 ㎎, 약 410 ㎎, 약 420 ㎎, 약 430 ㎎, 약 440 ㎎, 약 450 ㎎, 약 460 ㎎, 약 470 ㎎, 약 480 ㎎, 약 490 ㎎, 약 500 ㎎, 약 510 ㎎, 약 520 ㎎, 약 530 ㎎, 약 540 ㎎, 약 550 ㎎, 약 560 ㎎, 약 570 ㎎, 약 580 ㎎, 약 590 ㎎ 또는 약 600 ㎎의 항-PCSK9 항체일 수 있다. 특정한 예시적인 구현예에 따르면, 항-PCSK9 항체의 치료적 유효량은 30 ㎎, 40 ㎎ 또는 75 ㎎(예를 들어, 50 ㎏ 미만의 체중을 갖고/갖거나 17세 이하의 환자에 대하여 알리로쿠맙의 경우), 50 ㎎, 75 ㎎ 또는 150 ㎎(예를 들어, 50 ㎏ 이상의 체중을 갖고/갖거나 17세 이하의 환자에 대하여 알리로쿠맙의 경우), 또는 140 ㎎ 또는 420 ㎎(예를 들어, 에볼로쿠맙의 경우)이다. PCSK9 억제제의 다른 투여량은 당업자에게 명백할 것이다.
개별 용량에 함유되는 항-PCSK9 항체의 양은 환자 체중 킬로그램당 항체 밀리그램(즉, ㎎/㎏)에 관하여 표현될 수 있다. 예를 들어, 항-PCSK9 항체는 약 0.0001 내지 약 10 ㎎/㎏(체중)의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다.
투여 섭생
특정 구현예에 따르면, 다중 용량의 PCSK9 억제제(즉, PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물)는 (예를 들어, 매일의 치료적 스타틴 섭생 또는 다른 백그라운드 LMT 외에) 정의된 시간 경과에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 양태에 따른 방법은 다중 용량의 PCSK9 억제제를 대상체에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 "순차적으로 투여하는"은 PCSK9 억제제의 각 용량이 상이한 시점에, 예를 들어 소정의 간격(예를 들어, 수시간, 수일, 수주 또는 수개월)으로 분리된 상이한 날에 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 본 방법은 단일의 초기 용량의 PCSK9 억제제 이후에 하나 이상의 제2 용량의 PCSK9 억제제 이후에 선택적으로 하나 이상의 제3 용량의 PCSK9 억제제를 환자에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다.
용어 "초기 용량", "제2 용량" 및 "제3 용량"은 개별 용량의 PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여의 시간적 순서를 말한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 섭생의 시작 시에 투여되는 용량("기준선 용량"으로도 지칭)이며; "제2 용량"은 초기 용량 후에 투여되는 용량이며; "제3 용량"은 제2 용량 후에 투여되는 용량이다. 초기, 제2 및 제3 용량은 모두 동일한 양의 PCSK9 억제제를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여의 빈도의 면에서 서로 상이할 수 있다. 그러나 특정 구현예에서, 초기, 제2 및/또는 제3 용량에 함유되는 PCSK9 억제제의 양은 치료 과정 동안 서로 달라진다(예를 들어, 적절한 대로 상향 또는 하향 조정). 특정 구현예에서, 둘 이상(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회) 용량이 "로딩 용량"으로서 치료 섭생의 시작시에 투여된 다음, 덜 빈번하게 투여되는 이후의 용량(예를 들어, "유지 용량")으로 이어진다.
예시적인 구현예에 따르면, 각각의 제2 및/또는 제3 용량은 직전 용량 후 1 내지 26주(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½주 또는 그 이상)에 투여된다. 본 명세서에 사용되는 어구 "직전 용량"은 다수의 투여 순서에서, 개재 용량이 없는 순서의 바로 다음의 용량의 투여 이전에 환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 용량을 의미한다.
이러한 양태에 따른 방법은 임의의 수의 제2 및/또는 제3 용량의 PCSK9 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 오직 단일의 제2 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 제2 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 구현예에서, 오직 단일의 제3 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 이상)의 제3 용량이 환자에게 투여된다.
다수의 제2 용량을 수반하는 구현예에서, 각 제2 용량은 다른 제2 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각 제2 용량은 직전 용량 이후 1 내지 2, 4, 6, 8주 또는 그 이상에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다수의 제3 용량을 수반하는 구현예에서, 각 제3 용량은 다른 제3 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각 제3 용량은 직전 용량 이후 1 내지 2, 4, 6, 8주 또는 그 이상에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 제2 및/또는 제3 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 섭생의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 또한, 투여의 빈도는 임상 시험 후에 개별 환자의 요구에 따라 내과의에 의해 치료의 과정 동안 조정될 수 있다.
본 방법에는 상향적정(up-titration) 선택(본 명세서에 "용량 조정"으로도 지칭)을 포함하는 투여 섭생이 포함된다. 본 명세서에 사용되는 "상향적정 선택"은 특정 수의 용량의 PCSK9 억제제를 받은 후에 환자가 하나 이상의 정의된 치료 파라미터에서 특정 감소를 달성하지 않는다면, 이후에 PCSK9 억제제의 용량을 증가시킨다는 의미이다. 예를 들어, 2주마다 1회의 빈도로의 환자로의 75 ㎎ 용량의 항-PCSK9 항체의 투여를 포함하는 치료 섭생의 경우, 8주(즉, 제0주, 제2주 및 제4주, 제6주 및 제8주에 5회 용량 투여) 후에 환자에서 70 ㎎/㎗ 미만의 혈청 LDL-C 농도가 달성되지 않는다면, 이후에(예를 들어, 제10주 또는 제12주 또는 그 이후에 시작하여) 항-PCSK9 항체 용량을, 예를 들어 2주마다 1회 150 ㎎으로 증가시켜 투여된다.
특정 구현예에서, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 2주마다 1회의 빈도로 약 75 ㎎의 용량으로 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상 또는 5회 이상의 용량 후에 측정되는 환자의 LDL-C가 70 ㎎/㎗ 미만이면, 약 75 ㎎ 용량은 유지된다. 특정 구현예에서, 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상 또는 5회 이상의 용량 후에 측정되는 환자의 LDL-C가 70 ㎎/㎗ 이상으로 유지되면, 약 75 ㎎ 용량은 중단되며, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 후속적으로 약 150 ㎎의 용량으로, 2주마다 1회의 빈도로 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 300 ㎎의 용량으로, 4주마다 1회의 빈도로 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상 또는 5회 이상의 용량 후에 측정되는 환자의 LDL-C가 70 ㎎/㎗ 미만이면, 약 300 ㎎ 용량은 유지된다. 특정 구현예에서, 1회 이상, 2회 이상, 3회 이상, 4회 이상 또는 5회 이상의 용량 후에 측정되는 환자의 LDL-C가 70 ㎎/㎗ 이상으로 유지되면, 약 300 ㎎ 용량은 중단되며, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 후속적으로 약 150 ㎎의 용량으로, 2주마다 1회의 빈도로 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 약 150 ㎎의 용량으로, 2주마다 1회의 빈도로 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 환자에게 약 150 ㎎의 용량으로, 2주마다 1회의 빈도로 투여되는 경우, 적어도 1회의 용량 또는 적어도 2, 3, 4 또는 5회의 연속 용량 후에 측정되는 환자의 LDL-C가 10, 15, 20 또는 25 ㎎/㎗ 미만이면, 약 150 ㎎ 용량은 중단되며, PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 후속적으로 약 75 ㎎의 용량으로, 2주마다 1회의 빈도로 환자에게 투여된다. 이론에 결부되지 않고, 매우 낮은 LDL-C 수준(예를 들어, 10, 15, 20 또는 25 ㎎/㎗ 미만)이 당뇨병을 악화시킬 수 있는 것이 가정된다. 특정 구현예에서, 약 150 ㎎ 용량이 고정 용량으로서 환자에게 투여된다. 특정 구현예에서, (예를 들어, 2주마다 75 ㎎으로부터 또는 4주마다 약 300 ㎎으로부터) 본 명세서에 개시된 바와 같은 용량 조정 후에 약 150 ㎎ 용량이 환자에게 투여된다.
병용 요법
본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이, 본 방법은 PCSK9 억제제를 환자의 이전에 처방된 지질 조절 요법(LMT)과 병용하여("그 외에") 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. LMT는 스타틴, 피브레이트, 니아신(예를 들어, 니코틴산 및 그의 유도체), 담즙산 격리제, 에제티미브, 로미타피드(lomitapide), 피토스테롤(phytosterol), 오를리스타트(orlistat) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, PCSK9 억제제는 안정한 매일의 치료적 스타틴 섭생과 병용하여 환자에게 투여될 수 있다. PCSK9 억제제가 본 방법의 맥락에서 병용하여 투여될 수 있는 예시적인 매일의 치료적 스타틴 섭생은 예를 들어, 아토르바스타틴(1일 10, 20, 40 또는 80 ㎎), (1일 아토르바스타틴/에제티미브 10/10 또는 40/10 ㎎), 로수바스타틴(1일 5, 10 또는 20 ㎎), 세리바스타틴(1일 0.4 또는 0.8 ㎎), 피타바스타틴(1일 1, 2 또는 4 ㎎), 플루바스타틴(1일 20, 40 또는 80 ㎎), 심바스타틴(1일 5, 10, 20, 40 또는 80 ㎎), 심바스타틴/에제티미브(1일 10/10, 20/10, 40/10 또는 80/10 ㎎), 로바스타틴(1일 10, 20, 40 또는 80 ㎎), 프라바스타틴(1일 10, 20, 40 또는 80 ㎎) 및 그들의 조합을 포함한다. 특정 구현예에서, 스타틴 요법은 환자에 대한 최대 허용 스타틴 요법이다. PCSK9 억제제가 본 방법의 맥락에서 병용하여 투여될 수 있는 다른 LMT는 예를 들어, (1) 콜레스테롤 흡수 및 또는 담즙산 재흡수를 억제하는 작용제(예를 들어, 에제티미브); (2) 지질단백질 이화작용을 증가시키는 작용제(예컨대 니아신); 및/또는 (3) 콜레스테롤 제거에서 역할을 수행하는 LXR 전사 인자의 활성화제, 예컨대 22-하이드록시콜레스테롤을 포함한다.
특정 구현예에 따르면, PCSK9 억제제(예를 들어, 항-PCSK9 항체, 예컨대 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙 또는 LY3015014)를 안지오포이에틴-유사 단백질 3의 억제제(예를 들어, 항-ANGPTL3 항체, 예컨대 REGN1500), 안지오포이에틴-유사 단백질 4의 억제제(예를 들어, 항-ANGPTL4 항체, 예컨대 미국 특허 제9,120,851호에 "H1H268P" 또는 "H4H284P"로서 언급된 항-ANGPTL4 항체) 또는 안지오포이에틴-유사 단백질 8의 억제제(예를 들어, 항-ANGPTL8 항체)와 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
특정 구현예에 따르면, PCSK9 억제제(예를 들어, 항-PCSK9 항체, 예컨대 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙 또는 LY3015014)를 인슐린 요법에 더하여, 추가의 항-당뇨 요법과 병용하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예시적인 추가의 항-당뇨 요법은 제한 없이, 하기를 포함한다:
(a) 문헌[Rote Liste 2016]에 언급된 모든 약물(예를 들어, 문헌[Rote Liste 2014, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨제), 문헌[Rote Liste 2016, chapter 06]에 언급된 모든 체중-감소제 또는 식욕 억제제, 문헌[Rote Liste 2016, chapter 58]에 언급된 모든 지질-저하제, 문헌[Rote Liste 2016 chapter 17]에 언급된 모든 항고혈압제, 문헌[Rote Liste]에 언급된 모든 신장보호제 또는 문헌[Rote Liste 2016, chapter 36]에 언급된 모든 이뇨제;
(b) 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 요법제, 예컨대 GLP-1, GLP-1 유사체, 및 GLP-1 수용체 효능제, 예를 들어: GLP-1(7-37), GLP-1(7-36)아미드, 릭시세나티드(lixisenatide)(예를 들어, 릭수미아(Lyxumia)®), 엑세나티드(exenatide)(예를 들어, 엑센딘(exendin)-4, 렉센딘(rExendin)-4, 바이에타(Byetta)®, 바이듀레온(Bydureon)®, 엑세나티드 NexP), 엑세나티드-LAR, 리라글루티드(liraglutide)(예를 들어, 빅토자(Victoza)®), 세마글루티드(semaglutide), 타스포글루티드(taspoglutide), 알비글루티드(albiglutide), 둘라글루티드(dulaglutide), 알부곤(albugon), 옥신토모둘린(oxyntomodulin), 게니프로시드(geniproside), ACP-003, CJC-1131, CJC-1134-PC, GSK-2374697, PB-1023, TTP-054, 란글레나티드(langlenatide)(HM-11260C), CM-3, GLP-1 엘리겐(Eligen), AB-201, ORMD-0901, NN9924, NN9926, NN9927, 노덱센(Nodexen), 비아도르(Viador)-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, ZP-3022, CAM-2036, DA-3091, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, 엑세나티드-XTEN(VRS-859), 엑세나티드-XTEN + 글루카곤-XTEN(VRS-859 + AMX-808) 및 폴리머-결합된 GLP-1 및 GLP-1 유사체;
(c) 이중 GLP-1/GIP 효능제(예를 들어, RG-7697(MAR-701), MAR-709, BHM081, BHM089, BHM098); 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 효능제(예를 들어, BHM-034, OAP-189(PF-05212389, TKS-1225), TT-401/402, ZP2929, LAPS-HMOXM25, MOD-6030);
(d) 이중 GLP-1/가스트린 효능제(예를 들어, ZP-3022);
(e) 위장 펩티드, 예컨대 펩티드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 그의 유사체 및 췌장 폴리펩티드(PP) 또는 그의 유사체;
(f) 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP) 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 효능제, 제닌 및 그의 유사체;
(g) 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-4) 억제제, 예를 들어: 알로그립틴(alogliptin)(예를 들어, 네시나(Nesina)®, 카자노(Kazano)®), 리나글립틴(linagliptin)(예를 들어, 온데로(Ondero)®, 트라젠타(Trajenta)®, 트라드젠타(Tradjenta)®, 트라이엔타(Trayenta)®), 삭사글립틴(saxagliptin)(예를 들어, 온글라이자(Onglyza)®, 콤보글라이즈(Komboglyze) XR®), 시타글립틴(sitagliptin)(예를 들어, 자누비아(Januvia)®, 젤레비아(Xelevia)®, 테사벨(Tesavel)®, 자누메트(Janumet)®, 벨메티아(Velmetia)®, 주비신크(Juvisync)®, 자누메트 XR®), 아나글립틴(anagliptin), 테넬리글립틴(teneligliptin)(예를 들어, 테넬리아(Tenelia)®), 트렐라글립틴(trelagliptin), 빌다글립틴(vildagliptin)(예를 들어, 갈부스(Galvus)®, 갈부메트(Galvumet)®), 게미글립틴(gemigliptin), 오마리글립틴(omarigliptin), 에보글립틴(evogliptin), 두토글립틴(dutogliptin), DA-1229, MK-3102, KM-223, KRP-104, PBL-1427, 피녹사신(Pinoxacin) 하이드로클로라이드 및 Ari-2243;
(h) 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, 예를 들어: 카나글리플로진(canagliflozin), 다파글리플로진(dapagliflozin), 레모글리플로진(remogliflozin), 레모글리플로진 에타보네이트(remogliflozin etabonate), 세르글리플로진(sergliflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 토포글리플로진(tofogliflozin), 루세오글리플로진(luseogliflozin), 에르투글리플로진(ertugliflozin), EGT-0001442, LIK-066, SBM-TFC-039 및 KGA-3235(DSP-3235);
(i) SGLT-2 및 SGLT-1의 이중 억제제(예를 들어, LX-4211, LIK066);
(j) SGLT-1 억제제(예를 들어, LX-2761, KGA-3235) 또는 항-비만 약물, 예컨대 회장 담즙산 전달(IBAT) 억제제(예를 들어, GSK-1614235 + GSK-2330672)와 병용되는 SGLT-1 억제제;
(k) 비구아니드(예를 들어, 메트포르민(metformin), 부포르민(buformin), 펜포르민(phenformin));
(l) 티아졸리딘디온(예를 들어, 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone)), 글리타존 유사체(예를 들어, 로베글리타존(lobeglitazone));
(m) 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제(예를 들어, 사로글리타자르(saroglitazar)(예를 들어, 리파글린(Lipaglyn)®), GFT-505) 또는 PPAR 감마 부분 효능제(예를 들어, Int-131);
(n) 술포닐우레아(예를 들어, 톨부타미드(tolbutamide), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리메피리드(glimepiride), 아마릴(Amaryl)®, 글리피지드(glipizide)) 및 메글리티니드(meglitinide)(예를 들어, 나테글리니드(nateglinide), 레파글리니드(repaglinide), 미티글리니드(mitiglinide));
(o) 알파-글루코시다제 억제제(예를 들어, 아카보스(acarbose), 미글리톨(miglitol), 보글리보스(voglibose));
(q) 아밀린(amylin) 및 아밀린 유사체(예를 들어, 프람린티드(pramlintide), 심린(Symlin)®);
(p) G-단백질 커플링된 수용체 119(GPR119) 효능제(예를 들어, GSK-1292263, PSN-821, MBX-2982, APD-597, ARRY-981, ZYG-19, DS-8500, HM-47000, YH-Chem1);
(q) GPR40 효능제(예를 들어, TUG-424, P-1736, P-11187, JTT-851, GW9508, CNX-011-67, AM-1638, AM-5262);
(r) GPR120 효능제 및 GPR142 효능제;
(s) 전신 또는 저-흡수성 TGR5(GPBAR1 = G-단백질-커플링된 담즙산 수용체 1) 효능제(예를 들어, INT-777, XL-475, SB756050);
(t) 당뇨병 면역치료제, 예를 들어: 경구 C-C 케모카인 수용체 2형(CCR-2) 길항제(예를 들어, CCX-140, JNJ-41443532), 인터류킨 1 베타(IL-1ß) 길항제(예를 들어, AC-201) 또는 경구 모노클로널 항체(MoA)(예를 들어, 메탈로자미드(methalozamide), VVP808, PAZ-320, P-1736, PF-05175157, PF-04937319);
(v) 대사 증후군 및 당뇨병의 치료용 항-염증제, 예를 들어: 핵 인자 카파 B 억제제(예를 들어, 트리올렉스(Triolex)®);
(w) 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK) 자극제, 예를 들어: 이메글리민(Imeglimin)(PXL-008), 데비오(Debio)-0930 (MT-63-78), R-118;
(x) 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1(11-베타-HSD-1)의억제제(예를 들어, LY2523199, BMS770767, RG-4929, BMS816336, AZD-8329, HSD-016, BI-135585);
(y) 글루코키나제의 활성화제(예를 들어, PF-04991532, TTP-399(GK1-399), GKM-001(ADV-1002401), ARRY-403(AMG-151), TAK-329, TMG-123, ZYGK1);
(z) 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제(예를 들어, 프라디가스타트(pradigastat)(LCQ-908)), 단백질 티로신 포스파타제 1의 억제제(예를 들어, 트로두스퀘민(trodusquemine)), 글루코스-6-포스파타제의 억제제, 프룩토스-1,6-비스포스파타제의 억제제, 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 포스포에놀 피루베이트 카복시키나제의 억제제, 글리코겐 신타제 키나제의 억제제, 피루베이트 데하이드로게나제 키나제의 억제제;
(aa) 글루코스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제(예를 들어, MK-4256);
(bb) 하나 이상의 지질 저하제가 또한 병용 파트너로서 적합함, 예를 들어: 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-보조효소-A-환원효소(HMG-CoA-환원효소) 억제제, 예컨대 심바스타틴(예를 들어, 조코르(Zocor)®, 이네기(Inegy)®, 심코르(Simcor)®), 아토르바스타틴(예를 들어, 소르티스(Sortis)®, 카두에트(Caduet)®), 로수바스타틴(예를 들어, 크레스토르(Crestor)®), 프라바스타틴(예를 들어, 리포스타트(Lipostat)®, 셀리프란(Selipran)®), 플루바스타틴(예를 들어, 레스콜(Lescol)®), 피타바스타틴(예를 들어, 리바조(Livazo)®, 리발로(Livalo)®), 로바스타틴(예를 들어, 메바코르(Mevacor)®, 아드비코르(Advicor)®), 메바스타틴(mevastatin)(예를 들어, 콤팩틴(Compactin)®), 리바스타틴(rivastatin), 세리바스타틴(리포바이(Lipobay)®), 피브레이트, 예컨대 벤자피브레이트(bezafibrate)(예를 들어, 세두르(Cedur)® 리타드(retard)), 시프로피브레이트(ciprofibrate)(예를 들어, 하이퍼리펜(Hyperlipen)®), 페노피브레이트(fenofibrate)(예를 들어, 안타라(Antara)®, 리포펜(Lipofen)®, 리판틸(Lipanthyl)®), 겜피브로질(gemfibrozil)(예를 들어, 로피드(Lopid)®, 게빌론(Gevilon)®), 에토피브레이트(etofibrate), 심피브레이트(simfibrate), 로니피브레이트(ronifibrate), 클리노피브레이트(clinofibrate), 클로피브리드(clofibride), 니코틴산 및 그의 유도체(예를 들어, 니아신, 예컨대 니아신의 서방형 제형), 니코틴산 수용체 1 효능제(예를 들어, GSK-256073), PPAR-델타 효능제, 아세틸-CoA-아세틸트랜스퍼라제(ACAT) 억제제(예를 들어, 아바시미베(avasimibe)), 콜레스테롤 흡수 억제제(예를 들어, 에제티미브, 에제트롤(Ezetrol)®, 제티아(Zetia)®, 리프트루제트(Liptruzet)®, 비토린(Vytorin)®, S-556971), 담즙산-결합 물질(예를 들어, 콜레스티라민(holestyramine), 콜레세벨람(colesevelam)), 회장 담즙산 수송(IBAT) 억제제(예를 들어, GSK-2330672, LUM-002), 미세소체 트리글리세리드 전달 단백질(MTP) 억제제(예를 들어, 로미타피드(lomitapide)(AEGR-733), SLx-4090, 그라노타피드(granotapide)), 전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)의 조절제(예를 들어, 알리로쿠맙(alirocumab) (REGN727/SAR236553), AMG-145, LGT-209, PF-04950615, MPSK3169A, LY3015014, ALD-306, ALN-PCS, BMS-962476, SPC5001, ISIS-394814, 1B20, LGT-210, 1D05, BMS-PCSK9Rx-2, SX-PCK9, RG7652), LDL 수용체 상향-조절제, 예를 들어, 간 선택적 갑상선 호르몬 수용체 베타 효능제(예를 들어, 에프로티롬(eprotirome)(KB-2115), MB07811, 소베티롬(sobetirome)(QRX-431), VIA-3196, ZYT1), HDL-상승 화합물, 예컨대: 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질(CETP) 억제제(예를 들어, 아나세트라핍(anacetrapib)(MK0859), 달세트라핍(dalcetrapib), 에바세트라핍(evacetrapib), JTT-302, DRL-17822, TA-8995, R-1658, LY-2484595, DS-1442) 또는 이중 CETP/PCSK9 억제제(예를 들어, K-312), ATP-결합 카세트(ABC1) 조절제, 지질 대사 조절제(예를 들어, BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995), 포스포리파제 A2(PLA2) 억제제(예를 들어, 다라플라딥(darapladib), 타이리사(Tyrisa)®, 바레스플라딥(varespladib), 릴라플라딥(rilapladib)), ApoA-I 향상제(예를 들어, RVX-208, CER-001, MDCO-216, CSL-112), 콜레스테롤 합성 억제제(예를 들어, ETC-1002), 지질 대사 조절제(예를 들어, BMS-823778, TAP-301, DRL-21994, DRL-21995) 및 오메가-3 지방산 및 그의 유도체(예를 들어, 이코사펜트 에틸(icosapent ethyl)(AMR101), 에파노바(Epanova)®, AKR-063, NKPL-66, PRC-4016, CAT-2003);
(cc) 브로모크립틴(bromocriptine)(예를 들어, 사이클로세트(Cycloset)®, 파를로델(Parlodel)®), 펜터민(phentermine) 및 펜터민 제형 또는 조합(예를 들어, 아디펙스(Adipex)-P, 이오나민(Ionamin), 큐시미아(Qsymia)®), 벤즈페타민(benzphetamine)(예를 들어, 디드렉스(Didrex)®), 디에틸프로피온(diethylpropion)(예를 들어, 테누에이트(Tenuate)®), 펜디메트라진(phendimetrazin)(예를 들어, 아디포스트(Adipost)®, 본트릴(Bontril)®), 부프로피온(bupropion) 및 조합(예를 들어, 자이반(Zyban)®, 벨부트린(Wellbutrin) XL®, 콘트라브(Contrave)®, 엠파틱(Empatic)®), 시부트라민(sibutramine)(예를 들어, 레덕틸(Reductil)®, 메리디아(Meridia)®), 토피라마트(topiramat)(예를 들어, 토파맥스(Topamax)®), 조니사미드(zonisamid)(예를 들어, 조네그란(Zonegran)®), 테소펜신(tesofensine), 오피오이드 길항제, 예컨대 날트렉손(naltrexone)(예를 들어, 날트렉신(Naltrexin)®, 날트렉손(naltrexone) + 부프로피온(bupropion)), 카나비노이드(cannabinoid) 수용체 1(CB1) 길항제(예를 들어, TM-38837), 멜라닌-농축 호르몬(MCH-1) 길항제(예를 들어, BMS-830216, ALB-127158(a)), MC4 수용체 효능제 및 부분 효능제(예를 들어, AZD-2820, RM-493), 뉴로펩티드 Y5(NPY5) 또는 NPY2 길항제(예를 들어, 벨네페리트(velneperit), S-234462), NPY4 효능제(예를 들어, PP-1420), 베타-3-아드레날린성 수용체 효능제, 렙틴(leptin) 또는 렙틴 모방체, 5-하이드록시트립타민 2c(5HT2c) 수용체의 효능제(예를 들어, 로르카세린, Belviq®), 프람린티드(pramlintide)/메트렐렙틴(metreleptin), 리파제 억제제, 예컨대 세틸리스타트(cetilistat)(예를 들어, 카메토르(Cametor)®), 오를리스타트(orlistat)(예를 들어, 제니칼(Xenical)®, 칼로발린(Calobalin)®), 혈관신생 억제제(예를 들어, ALS-L1023), 베타히스티딘 및 히스타민 H3 길항제(예를 들어, HPP-404), AgRP(아구티(agouti) 관련 단백질) 억제제(예를 들어, TTP-435), 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 플루옥세틴(fluoxetine)(예를 들어, 플룩틴(Fluctine)®), 둘옥세틴(duloxetine)(예를 들어, 심발타(Cymbalta)®), 이중 또는 삼중 모노아민 흡수 억제제(도파민(dopamine), 노르에피네프린(norepinephrine) 및 세로토닌(serotonin) 재흡수), 예컨대 세르트랄린(sertraline)(예를 들어, 졸로프트(Zoloft)®), 테소펜신(tesofensine), 메티오닌 아미노펩티다제 2(MetAP2) 억제제(예를 들어, 벨로라닙(beloranib)), 및 섬유모세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4)의 생성에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드(예를 들어, ISIS-FGFR4Rx) 또는 프로히비틴(prohibitin) 표적화 펩티드-1(예를 들어, 아디포티드(Adipotide)®); 및
(dd) 산화질소 공여자, AT1 길항제 또는 안지오텐신(angiotensin) II(AT2) 수용체 길항제, 예컨대 텔미사르탄(telmisartan)(예를 들어, 킨잘(Kinzal)®, 미카르디스(Micardis)®), 칸데사르탄(candesartan)(예를 들어, 아타칸드(Atacand)®, 블로프레스(Blopress)®), 발사르탄(valsartan)(예를 들어, 디오반(Diovan)®, 코-디오반(Co-Diovan)®), 로사르탄(losartan)(예를 들어, 코사르(Cosaar)®), 에프로사르탄(eprosartan)(예를 들어, 테베텐(Teveten)®), 이르베사르탄(irbesartan)(예를 들어, 아프로벨(Aprovel)®, 코아프로벨(CoAprovel)®), 올메사르탄(olmesartan)(예를 들어, 보툼(Votum)®, 올메테크(Olmetec)®), 타소사르탄(tasosartan), 아질사르탄(azilsartan)(예를 들어, 에다르비(Edarbi)®), 이중 안지오텐신 수용체 차단제(이중 ARB), 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, ACE-2 활성화제, 레닌(renin) 억제제, 프로레닌(prorenin) 억제제, 엔도텔린 전환 효소(ECE) 억제제, 엔도텔린 수용체(ET1/ETA) 차단제, 엔도텔린 길항제, 이뇨제, 알도스테론 길항제, 알도스테론 신타제 억제제, 알파-차단제, 알파-2 아드레날린성 수용체의 길항제, 베타-차단제, 혼합 알파-/베타-차단제, 칼슘 길항제, 혼합 알파-/베타-차단제, 칼슘 길항제, 칼슘 채널 차단제(CCB), 칼슘 채널 차단제 딜티아젬(diltiazem)의 비강 제형(예를 들어, CP-404), 이중 무기질 코르티코이드/CCB, 중추 작용 항고혈압제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 아미노펩티다제-A 억제제, 혈관펩티드 억제제, 이중 혈관펩티드 억제제, 예컨대 네프릴리신(neprilysin)-ACE 억제제 또는 네프릴리신-ECE 억제제, 이중-작용 AT 수용체-네프릴리신 억제제, 이중 AT1/ETA 길항제, 최종 당화 산물(AGE) 브레이커, 재조합 레날라제(renalase), 혈압 백신, 예컨대 항-RAAS(레닌-안지오텐신-알도스테론-시스템) 백신, AT1- 또는 AT2-백신, 고혈압 약물유전체학에 기초한 약물, 예컨대 항고혈압 반응을 갖는 유전적 다형성의 조절제, 혈소판 응집 억제제 등; 및
(ee) 적합한 그의 조합.
특정 구현예에서, 추가의 항-당뇨 요법은 GLP-1 요법(예를 들어, 릭시세나티드)이다. 특정 구현예에서, GLP-1 요법은 메티오닌(예를 들어, L-메티오닌 또는 D-메티오닌)으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 폴리소르베이트(예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80), 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188), 벤즈알코늄 클로라이드, 히스티딘, 라이신 및/또는 EDTA는 GLP-1 요법의 제형으로부터 부재이거나, 실질적으로 부재이다. 특정 구현예에서, GLP-1 요법의 제형은 계면활성제, 예컨대 폴리올(예를 들어, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머, 플루로닉(Pluronic), 테트로닉(Tetronic)), 다가 알코올의 부분 및 지방산 에스테르 및 에테르, 예컨대 글리세롤 및 소르비톨의 것들(예를 들어 Span.RTM., Tween.RTM., Myrj.RTM., Brij.RTM., Cremophor.RTM)이 없거나, 실질적으로 없다. GLP-1 요법의 제형은 적합한 보존제(예를 들어, 페놀, m-크레솔, 벤질 알코올 및/또는 p-하이드록시벤조에이트 에스테르) 및 적합한 장성 조절제(예를 들어, 글리세롤, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 글루코스, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘 화합물, 예컨대 CaCl2)를 포함할 수 있다. 글리세롤, 덱스트로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨 및 글루코스의 농도는 관례적으로 100 mM 내지 250 mM의 범위이며, NaCl은 최대 150 mM의 농도이다.
특정 구현예에서, 환자가 받는 인슐린 요법은 추가의 항-당뇨 요법(예를 들어, 인슐린 요법이 아닌 상기 항-당뇨 요법 중 임의의 것)과 병용된다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 항-당뇨 요법은 인슐린 요법(예를 들어, 인슐린 글라진) 및 GLP-1 요법(예를 들어, 릭시세나티드)의 병용을 포함한다. 이들 요법은 개별적으로 또는 단일의 약제학적 조성물에서 제공될 수 있다. 예를 들어, 인슐린 글라진 및 릭시세나티드는 매일의 주사를 위하여 단일의 약제학적 조성물(예를 들어, 솔리쿠아(Soliqua)® 100/33)에 제형화될 수 있다.
방법들의 맥락에서, 추가의 치료적 활성 성분(들), 예를 들어, 상기 열거된 작용제 또는 그의 유도체 중 임의의 것은 PCSK9 억제제의 투여 직전에, 그와 동시에, 또는 그 직후에 투여될 수 있다; (본 개시내용의 목적을 위하여, 이러한 투여 섭생은 추가의 치료적 활성 성분"과 병용되는" PCSK9 억제제의 투여를 고려한다). 본 방법은 PCSK9 억제제가 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같은 추가의 치료적 활성 성분(들) 중 하나 이상과 동시-제형화되는 약제학적 조성물 및 그의 이용 방법을 포함한다.
부가 요법으로서의 PCSK9 억제제의 투여
본 치료 방법은 PCSK9 억제제, 예컨대 PCKS9에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 사용하여 고콜레스테롤혈증 및 당뇨병을 갖는 환자를 치료하는 단계를 포함하며, PCSK9 억제제는 환자의 기존의 인슐린 요법 및/또는 LMT(적용 가능하다면)에 대한 부가물, 예컨대 환자의 기존의 매일의 치료적 인슐린 및/또는 스타틴 섭생에 대한 부가물로서 투여될 수 있다.
예를 들어, 본 방법은 부가의 치료적 섭생을 포함하며, PCSK9 억제제는 환자가 PCSK9 억제제를 받기 전에 진행 중이었던 동일한 안정한 다중의 매일의 인슐린 섭생 및/또는 매일의 치료적 스타틴 섭생(즉, 동일한 투여량의 스타틴)에 대한 부가 요법으로서 투여된다. 다른 구현예에서, PCSK9 억제제는 환자가 PCSK9 억제제를 받기 전에 진행 중이었던 인슐린 및/또는 스타틴의 용량을 초과하거나, 그 미만인 양의 인슐린 및/또는 스타틴을 포함하는 치료적 인슐린 및/또는 스타틴 섭생에 대한 부가 요법으로서 투여된다. 예를 들어, 특정 투여 빈도 및 양으로 투여되는 PCSK9 억제제를 포함하는 치료적 섭생을 시작한 후에, 환자에게 투여되거나 처방되는 인슐린 및/또는 스타틴의 1일의 용량은 환자의 치료적 요구에 따라, PCSK9 억제제 치료적 섭생을 시작하기 전에 환자가 진행 중이었던 1일 스타틴 용량에 비하여, (a) 동일하게 유지되거나, (b) 증가되거나, 또는 (c) 감소(예를 들어, 상향-적정 또는 하향-적정)될 수 있다.
치료적 효능
본 방법은 LDL-C, ApoB, ApoB100, 비-HDL-C, 총 콜레스테롤, VLDL-C, 트리글리세리드, Lp(a), HDL-C, LDL 입자 수, LDL 입자 크기, ApoC3, ApoA-1, 트리글리세리드-풍부 지질단백질 콜레스테롤(TRL-C) 및 나머지 콜레스테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 지질 성분의 혈청 수준의 감소를 초래한다. 특정 구현예에 따르면, 환자로의 PCSK9 억제제를 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 혈청 중에서 적어도 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% 또는 그 이상의 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율; 적어도 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% 또는 그 이상의 ApoB의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율; 적어도 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% 또는 그 이상의 ApoB100의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율; 적어도 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% 또는 그 이상의 비-HDL-C의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율; 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 그 이상의 총 콜레스테롤의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율; 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 또는 그 이상의 VLDL-C의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율; 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 또는 그 이상의 트리글리세리드의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율; 적어도 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% 또는 그 이상의 LDL 입자의 수의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율; 적어도 약 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5% 또는 4% 또는 그 이상의 LDL 입자의 크기의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율; 적어도 약 5%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 9.0%, 10% 또는 그 이상의 아포지질단백질 C3(ApoC3)의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율; 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5% 또는 그 이상의 HDL-C의 기준선으로부터의 평균 증가 백분율; 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5% 또는 그 이상의 ApoA-1의 기준선으로부터의 평균 증가 백분율; 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% 또는 그 이상의 TRL-C의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율; 및/또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25% 또는 그 이상의 Lp(a)의 기준선으로부터의 평균 감소 백분율을 초래할 것이다.
본 방법은 인슐린 요법을 받고 있는 고콜레스테롤혈증 및 T1DM을 갖는 환자를 치료하는 것을 포함하며, 본 방법은 다수의 용량의 항-PCSK9 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 용량당 약 75 ㎎ 내지 150 ㎎의 투여량 및 2주마다 또는 4주마다 약 1회의 투여 빈도로 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 상향-적정 투여 섭생에 따른 투여 섭생으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 항-PCSK9 항체로의 약 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24주 또는 그 이상의 치료 후에, 환자는 적어도 35%, 50% 또는 60%의 기준선으로부터의 LDL-C 수준의 감소를 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, 항-PCSK9 항체로의 1주 이상의 치료 후에, 환자는 약 35%, 50% 또는 60% 또는 그 이상의 기준선으로부터의 LDL-C 수준의 감소를 나타낸다.
본 방법은 또한 인슐린 요법을 받고 있는 고콜레스테롤혈증 및 T2DM을 갖는 환자를 치료하는 것을 포함하며, 본 방법은 다수의 용량의 항-PCSK9 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 용량당 약 75 ㎎ 내지 150 ㎎의 투여량 및 2주마다 또는 4주마다 약 1회의 투여 빈도로 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 상향-적정 투여 섭생에 따른 투여 섭생으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 항-PCSK9 항체로의 약 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24주 또는 그 이상의 치료 후에, 환자는 적어도 40%, 48% 또는 54%의 기준선으로부터의 LDL-C 수준의 감소를 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, 항-PCSK9 항체로의 1주 이상의 치료 후에, 환자는 약 40%, 48% 또는 54% 또는 그 이상의 기준선으로부터의 LDL-C 수준의 감소를 나타낸다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 방법은 환자의 당뇨병 파라미터를 변경시키지 않는다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본 방법은 환자의 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준에 영향을 미치지 않는다(예를 들어, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%를 초과하여 변경시키지 않는다). 특정 구현예에서, 본 방법은 환자의 공복 혈당(FPG) 수준에 영향을 미치지 않는다(예를 들어, 2%, 4%, 6%, 8%, 10%, 12%, 15%, 18% 또는 20%를 초과하여 변경시키지 않는다).
추가의 구현예에서, 본 발명은 1형 진성 당뇨병(T1DM)을 갖는 환자에서 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용도에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 1형 진성 당뇨병(T1DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 용도 및/또는 방법은
(a) (i) T1DM, 및
(ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎, 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 2주마다 환자에게 투여한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 150 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편을 2주마다 환자에게 투여한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 300 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편을 4주마다 환자에게 투여한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3 및 4에 제시된 3개의 중쇄 CDR, 및 SEQ ID NO: 7, 8 및 10에 제시된 3개의 경쇄 CDR을 포함한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙 및 LY3015014로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙이다.
일 구현예에서, 상기 용도 및/또는 방법은
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 용도 및/또는 방법은
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 4주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 역치 수준은 70 ㎎/㎗이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 피하 투여된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 환자는 동시 지질-조절 요법(LMT)을 추가로 받는다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, LMT는 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, 니아신, 오메가-3 지방산 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, LMT는 스타틴 요법이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 세리바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 스타틴 요법은 최대 허용 스타틴 요법이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 환자는 스타틴에 대하여 불내성이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 인슐린 요법은 인간 인슐린, 인슐린 글라진, 인슐린 글루리신, 인슐린 디터머, 인슐린 리스프로, 인슐린 데글루덱, 인슐린 아스파트 및 기저 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 환자는 인슐린 요법에 더하여 동시 항-당뇨 요법을 받는다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 추가의 동시 항-당뇨 요법은 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 요법, 위장 펩티드, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP) 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 효능제, 제닌, 제닌 유사체, 비구아니드, 술포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, SGLT-1 억제제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제, 아밀린, 아밀린 유사체, G-단백질 커플링된 수용체 119(GPR119) 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, 전신 또는 저-흡수성 TGR5 효능제, 당뇨병 면역치료제, 대사 증후군 및 당뇨병의 치료용 항-염증제, 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK) 자극제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 글루코키나제의 활성화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 글루코스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, 지질 저하제 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 LDL-C 수준을 적어도 30%, 35%, 40% 또는 45% 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 비-HDL-C 수준을 적어도 25%, 30%, 35% 또는 40% 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 아포지질단백질 C3(ApoC3) 수준을 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자에서 지질단백질 입자의 수 및/또는 크기를 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은:
(a) 환자의 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준에 영향을 미치지 않고/않거나;
(b) 환자의 공복 혈당(FPG) 수준에 영향을 미치지 않는다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 1형 진성 당뇨병(T1DM)을 갖는 환자에서 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 용도 및/또는 방법에 관한 것이며, 본 방법은:
(a) (i) T1DM 및
(ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계;
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 2주마다 환자에게 투여하는 단계; 및
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며,
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 환자에서 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 용도 및/또는 방법에 관한 것이며, 본 방법은
(a) (i) T2DM 및
(ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 mg, 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 75 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 2주마다 환자에게 투여된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 150 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 2주마다 환자에게 투여된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 300 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 4주마다 환자에게 투여된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3 및 4에 제시된 3개의 중쇄 CDR 및 SEQ ID NO: 7, 8 및 10에 제시된 3개의 경쇄 CDR을 포함한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙 및 LY3015014로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서,
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서,
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 4주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 역치 수준은 70 ㎎/㎗이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 피하 투여된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 환자는 동시 지질-조절 요법(LMT)을 추가로 받는다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, LMT는 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, 니아신 및 오메가-3 지방산 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, LMT는 스타틴 요법이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 세리바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 스타틴 요법은 최대 허용 용량 스타틴 요법이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 환자는 스타틴에 대하여 불내성이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 인슐린 요법은 인간 인슐린, 인슐린 글라진, 인슐린 글루리신, 인슐린 디터머, 인슐린 리스프로, 인슐린 데글루덱, 인슐린 아스파트 및 기저 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 환자는 인슐린 요법에 더하여 동시 항-당뇨 요법을 받는다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 추가의 항-당뇨 요법은 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 요법, 위장 펩티드, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP) 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 효능제, 제닌, 제닌 유사체, 비구아니드, 술포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, SGLT-1 억제제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제, 아밀린, 아밀린 유사체, G-단백질 커플링된 수용체 119(GPR119) 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, 전신 또는 저-흡수성 TGR5 효능제, 당뇨병 면역치료제, 대사 증후군 및 당뇨병의 치료용 항-염증제, 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK) 자극제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 글루코키나제의 활성화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 글루코스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, 지질 저하제 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 LDL-C 수준을 적어도 30%, 35%, 40% 또는 45% 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 비-HDL-C 수준을 적어도 20%, 25%, 30% 또는 35% 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 ApoC3 수준을 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자 내의 지질단백질 입자의 수 및/또는 크기를 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은
(a) 환자의 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준에 영향을 미치지 않고/않거나;
(b) 환자의 공복 혈당(FPG) 수준에 영향을 미치지 않는다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 환자에서 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 용도 및/또는 방법에 관한 것이며, 본 방법은
(a) (i) T2DM 및
(ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계;
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 2주마다 환자에게 투여하는 단계; 및
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며,
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 2형 진성 당뇨병(T2DM) 및 죽상경화성 심혈관 질병(ASCVD)을 갖는 환자에서 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한, 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용도에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 T2DM 및 ASCVD를 갖는 환자에서 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 용도 및/또는 방법은
(a) (i) T2DM,
(ii) ASCVD, 및
(iii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 mg, 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, ASCVD는 관상동맥 심장병(CHD), 허혈성 뇌졸중 또는 말초 동맥 질병으로서 정의된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, CHD는 급성 심근 경색증, 무증상 심근 경색증 및 불안정 협심증을 포함한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 75 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 2주마다 환자에게 투여된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 150 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 2주마다 환자에게 투여된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 300 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편은 4주마다 환자에게 투여된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 3 및 4에 제시된 3개의 중쇄 CDR 및 SEQ ID NO: 7, 8 및 10에 제시된 3개의 경쇄 CDR을 포함한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙 및 LY3015014로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 알리로쿠맙이다.
일 구현예에서, 상기 용도 및/또는 방법은
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 상기 용도 및/또는 방법은
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 4주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 역치 수준은 70 ㎎/㎗이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 피하 투여된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 환자는 동시 지질-조절 요법(LMT)을 추가로 받는다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, LMT는 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, 니아신 및 오메가-3 지방산 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, LMT는 스타틴 요법이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 세리바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 스타틴 요법은 최대 허용 용량 스타틴 요법이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 환자는 스타틴에 대하여 불내성이다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 인슐린 요법은 인간 인슐린, 인슐린 글라진, 인슐린 글루리신, 인슐린 디터머, 인슐린 리스프로, 인슐린 데글루덱, 인슐린 아스파트 및 기저 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 환자는 인슐린 요법에 더하여 동시 항-당뇨 요법을 받는다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 추가의 항-당뇨 요법은 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 요법, 위장 펩티드, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP) 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 효능제, 제닌, 제닌 유사체, 비구아니드, 술포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, SGLT-1 억제제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제, 아밀린, 아밀린 유사체, G-단백질 커플링된 수용체 119(GPR119) 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, 전신 또는 저-흡수성 TGR5 효능제, 당뇨병 면역치료제, 대사 증후군 및 당뇨병의 치료용 항-염증제, 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK) 자극제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 글루코키나제의 활성화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 글루코스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, 지질 저하제 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 LDL-C 수준을 적어도 30%, 35%, 40% 또는 45% 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 비-HDL-C 수준을 적어도 20%, 25%, 30% 또는 35% 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자의 ApoC3 수준을 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 환자 내의 지질단백질 입자의 수 및/또는 크기를 감소시킨다.
상기 용도 및/또는 방법의 일 구현예에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은
(a) 환자의 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준에 영향을 미치지 않고/않거나;
(b) 환자의 공복 혈당(FPG) 수준에 영향을 미치지 않는다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 T2DM 및 ASCVD를 갖는 환자에서 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 용도 및/또는 방법에 관한 것이며, 본 방법은
(a) (i) T2DM,
(ii) ASCVD 및
(iii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계;
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 2주마다 환자에게 투여하는 단계; 및
(c) 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 환자에게 투여하거나, 또는 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며,
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하며, 환자는 동시 인슐린 요법을 받는다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시내용 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되고 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 사용된 수치(예를 들어, 양, 온도, 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌으나 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야만 한다. 달리 지시되지 않는 경우, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그의 근처이다.
실시예 1. 인간 PCSK9에 대한 인간 항체의 생성
인간 항-PCSK9 항체를 미국 특허 제8,062,640호에 기재된 바와 같이 생성하였다. 하기의 실시예에 사용되는 예시적인 PCSK9 억제제는 "REGN727" 또는 "알리로쿠맙"으로도 알려져 있는 "mAb316P"로 표기된 인간 항-PCSK9 항체이다. mAb316P는 하기의 아미노산 서열 특징을 갖는다: SEQ ID NO: 5를 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 9를 포함하는 경쇄; SEQ ID NO: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 SEQ ID NO: 6을 포함하는 경쇄 가변 도메인(LCVR); SEQ ID NO: 2를 포함하는 중쇄 상보성 결정 영역 1(HCDR1), SEQ ID NO: 3을 포함하는 HCDR2, SEQ ID NO: 4를 포함하는 HCDR3, SEQ ID NO: 7을 포함하는 경쇄 상보성 결정 영역 1(LCDR1), SEQ ID NO: 8을 포함하는 LCDR2 및 SEQ ID NO: 10을 포함하는 LCDR3.
실시예 2: 1형 또는 2형 당뇨병 및 최대 허용 LDL-C 저하 요법에서 적당하게 조절되지 않는 고 심혈관 위험이 있는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 치료 환자에서 알리로쿠맙의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위화 , 이중- 맹검 , 위약-대조, 평행군 연구
도입
전세계적으로 3억 8000만명이 넘는 사람들이 당뇨병을 가지며, 이 중 대다수는 심혈관 질병(CVD)으로 사망하게 된다. 당뇨병이 없는 사람들에 비하여, 당뇨병을 갖는 사람들은 더 높은 CVD 발생 위험이 있으며, 더욱 이른 연령에 관련 임상 합병증이 발생하며, 약 6년 내지 7년 단축된 기대 수명을 갖는다. 사람의 높은 질병 비용에 더하여, CVD는 이들 환자의 전반적인 건강관리 지출에 크게 기여한다.
오디세이(Odyssey) DM-인슐린으로 명명된 이러한 연구는 인슐린 요법이 진행 중인 1형 또는 2형 진성 당뇨병을 갖는 성인 환자로서, 다른 지질 조절 요법(LMT)과 함께 또는 이것 없이 최대 허용 용량의 스타틴으로 적당하게 조절되지 않는 고 심혈관(CV) 위험이 있는 고콜레스테롤혈증을 갖는 환자를 포함하였다.
연구 목적
연구의 일차 목적은: (a) 인슐린으로 치료되는 당뇨병을 갖고, 최대 허용 LDL-C 저하 요법에서 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는 고 심혈관 위험 환자에서 24주의 치료 후에 계산된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 감소에서의 위약에 비한 알리로쿠맙의 효능을 평가하기 위한 것; 및 (b) 인슐린으로 치료되는 당뇨병을 갖는 환자에서 알리로쿠맙의 안전성 및 허용성을 평가하기 위한 것이었다.
연구의 이차 목적은 제12주 및 제24주에 위약에 비하여 다른 지질 파라미터(예를 들어, 측정되는 LDL-C, 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤(비-HDL-C), 아포지질단백질 B(Apo B), 총 콜레스테롤(TC), 지질단백질 a(Lp(a)), 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C), 트리글리세리드(TG) 수준, 트리글리세리드 풍부 지질단백질(TGRL), 아포지질단백질 A-1(Apo A-1), 아포지질단백질 C3(ApoC3) 및 LDL 입자 수 및 크기에 대한 알리로쿠맙의 효능을 평가하기 위한 것이었다.
연구 설계
이것은 1형 또는 2형 진성 당뇨병을 갖고, 최대 허용 LDL-C 저하 요법에서 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는 고 CV 위험이 있는 인슐린 치료되는 환자에서 피하(SC) 주사에 의해 투여되는 알리로쿠맙의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 단계 3b 무작위화, 이중-맹검, 위약-대조, 다국적 및 다기관 연구였다. 연구는 최대 3주의 스크리닝 기간, 24주의 이중-맹검 치료 기간 및 이중-맹검 치료 기간의 마지막 후 8주의 안전성 관찰 기간으로 이루어져 있다.
환자는 그들이 스타틴 불내성이지 않은 한, 다른 지질 조절 요법(LMT)과 함께 또는 이것 없이, 안정한, 최대 허용 용량의 스타틴 요법을 진행 중이었다. 스타틴 용량 및 투여 섭생, 및 다른 지질 조절 치료(들)(적용 가능하다면)의 용량 및 투여 섭생은 스크리닝 기간 이전의 4주 동안, 스크리닝 기간 동안, 그리고 스크리닝부터 무작위화를 포함하는 전체 연구 기간 내내 안정하였다. 환자는 스크리닝으로부터 제24주 방문까지 전체 연구 기간 내내 당 및 지질 관리를 위하여 안정한 식이가 진행 중이었다. 환자는 지역/권역 관리 표준에 따른 당뇨병에 대한 치료를 받고 있었다.
환자를 당뇨병 유형(즉, 1형 당뇨병 대 2형 당뇨병)에 의해 계층화시켰다. 대략 400명의 환자가 무작위화되었을 때, 2형 당뇨병을 갖는 환자의 모집을 완료하였다. 1형 당뇨병을 갖는 환자의 모집은 목표 모집 기간의 마지막에 완료하였다.
알리로쿠맙을 12주 동안 75 ㎎ Q2W의 시작 용량으로 피하 투여하고, 제8주 방문 시의 LDL-C가 70 ㎎/㎗(1.81 mmol/ℓ) 이상이었다면, 제12주에 알리로쿠맙 150 ㎎ Q2W로 맹검 상향-적정하였다. 제8주 방문 시에 70 ㎎/㎗(1.81 mmol/ℓ) 미만의 LDL-C를 갖는 환자는 치료 기간의 마지막까지 알리로쿠맙 75 ㎎ Q2W를 계속하였다.
혈액 시료로부터의 지질 파라미터에 대한 데이터를 무작위화 후에 마스킹시켰다. 임상시험자의 판단에 따라, 환자의 안전을 위한 경우를 제외하고, 무작위화 후 제24주 방문 후까지, 임상시험자 또는 환자가 환자의 지질 값을 독립적으로 평가하려는 시도가 이루어지지 않았다.
환자는 제-3주, 제0주, 제8주, 제12주, 제20주 및 제24주에 연구 장소에 방문하였으며, 각 방문 시에 연구 과제를 하였다. 또한, 제4주 및 제32주에 전화 방문을 하였다.
임상시험 의약품(IMP)의 마지막 투여 70일 이내에 발생한 유해 사례(AE)를 문서화하였다. 심각한 유해 사례(SAE) 또는 특별한 관심대상의 유해 사례(AESI)를 갖는 환자를 해결, 안정화 또는 사망시까지 추적관찰하였다.
환자 선택
연구에는, T1DM을 갖는 76명의 환자 및 T2DM을 갖는 441명의 환자를 포함하여, 총 517명의 환자가 등록하였다.
포함 기준
본 연구에 등록된 환자는 하기의 기준 모두를 충족하였다:
(1) 다른 LMT와 함께 또는 이것 없이, 스크리닝 방문(제-3주) 이전 적어도 4주 동안 환자에 의해 허용되었던 안정한, 최대 용량/섭생의 스타틴에 의해 적당하게 조절되지 않는 70 ㎎/㎗(1.81 mmol/ℓ) 이상의 LDL-C 수준을 갖고, 인슐린으로 치료되는 1형 또는 2형 당뇨병을 갖는 환자. 환자에 의해 허용되었던 스타틴의 최대 용량/섭생은 임상시험자의 판단 또는 염려에 기초하여 환자에 의해 허용되는 가장 높은 공인된 용량/섭생이었다. 환자가 더 낮은 스타틴 용량을 진행하는 것에 대한 허용 가능한 이유의 일부 예는 더 높은 용량에서의 유해 효과, 노년, 낮은 체질량 지수(BMI), 권역 관례, 지역 처방 정보 또는 동시 약제를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 환자는 용량을 지속적으로 취하는 한, 스타틴의 투여가 격일로 진행 중일 수 있다(예를 들어, 월요일, 수요일, 금요일 등마다 투여). 1가지 초과의 스타틴을 사용한 동시 치료는 허용되지 않았다. 임상시험자에 의해 판단시, 문서화된 스타틴 불내성을 갖고, 결과적으로 더 이상 스타틴 요법이 진행 중이지 않았던 환자도 또한 연구에 적격하였다. 최대 용량/섭생의 스타틴이 진행 중이지 않은 이유(들)(스타틴 불내성 포함)를 사례 기록서에 문서화하였다.
(2) 스크리닝 방문 시에 18세 또는 합법적 연령 중 어느 것이든 더 큰 연령 이상의 환자.
(3) 스크리닝 방문(제-3주) 적어도 1년 전에 1형 또는 2형 당뇨병으로 진단받은 환자. 1형 당뇨병으로 진단받은 환자는 하기의 기준 모두를 만족시킬 필요가 있다:
(a) 30세 이전의 진단;
(b) 진단 후 6개월 이내의 다수의 매일 주사 섭생/기저-식전 인슐린 섭생 또는 인슐린 펌프 섭생으로 치료; 및
(c) 스크리닝 방문 시의 0.2 pmol/㎖ 미만의 C-펩티드.
(4) 스크리닝 방문(제-3주) 시의 10% 미만의 당화 헤모글로빈(HbA1c). 상승된 HbA1c(최대 10%)를 갖는 환자가 적격하되, 임상시험자의 판단에 기초하여, 연구 동안 더 낮은 HbA1c를 표적화하기 위한 계획이 존재하지 않았다.
(5) 문서화된 CVD(CHD 및/또는 CHD 위험 등가물 포함)의 이력 및/또는 적어도 하나의 추가의 CV 위험 인자를 갖는 환자.
CHD의 이력은 하기 중 적어도 하나를 포함하였다:
(a) 급성 심근 경색증(MI);
(b) 무증상 MI;
(c) 불안정 협심증;
(d) 관상동맥 혈관 재생술(예를 들어, 경피 관상동맥 중재술(PCI) 또는 관상동맥 우회 이식 수술(CABG)); 및
(e) 침습적 또는 비침습적 검사(예컨대, 관상동맥 조영술, 런닝 머신을 사용한 스트레스 테스트, 스트레스 심초음파검사 또는 핵 영상화)에 의해 진단받은 임상적으로 유의미한 CHD.
CHD 위험 등가물은 하기 중 적어도 하나를 포함하였다:
(a) 하기의 기준 중 적어도 하나를 충족하는 문서화된 말초 동맥 질병:
(i) 추정되는 죽상경화증 기원의 현재의 간헐 파행(운동에 의해 재현 가능하고 야기되며, 휴식에 의해 10분 이내에 완화되는 하지 근육 불편)과 함께, 휴식 시에 어느 하나의 다리에서 0.90 이하의 발목-상완 지수;
(ii) 간헐 파행(운동에 의해 재현 가능하고 야기되며, 휴식에 의해 10분 이내에 완화되는 하지 근육 불편)의 이력과 함께 죽상경화증 질병으로 인한 한쪽 또는 양쪽 다리에서의 혈관내 수술 또는 외과적 개입; 및
(iii) 중증 하지 허혈의 이력과 함께, 죽상경화증 질병으로 인한 한쪽 또는 양쪽 다리에서의 혈전용해술, 혈관내 수술 또는 외과적 개입; 및
(b) 죽상경화증 기원인 것으로 간주되는, 24시간 넘게 지속되는 국소 허혈성 신경 결손과 함께 문서화된 이전의 허혈성 뇌졸중. 전산화 단층촬영법 또는 자기 무선 영상화를 수행하여, 출혈 및 비-허혈성 신경 질병을 배제하여야 한다.
심혈관 위험 인자는 하기 중 적어도 하나를 포함한다:
(a) 고혈압(항고혈압제 복용 이력에 근거함);
(b) 현재 흡연자;
(c) 남성에 있어서 45세 이상 및 여성에 있어서 55세 이상의 연령;
(d) 미량/다량알부민뇨의 이력;
(e) 당뇨병성 망막병증(증식전 또는 증식성)의 이력;
(f) 조숙 CHD(부 또는 남자형제에서 55세 이전; 모 또는 여자형제에서 65세 이전)의 가족력;
(g) 낮은 HDL-C(40 ㎎/㎗(1.0 mmol/ℓ) 미만의 남성 및 50 ㎎/㎗(1.3 mmol/ℓ) 미만의 여성); 및
(h) 스크리닝 방문을 포함하여, 3개월 이상 동안 15 ≤eGFR <60 ㎖/분/1.73 m2에 의해 정의되는 바와 같은 문서화된 만성 신장병(CKD)).
(6) 기재된 사전 동의서 서명.
배제 기준
상기 포함 기준 전부를 만족하는 환자를 하기의 배제 기준에 대하여 스크리닝하였다:
(1) 연구 방법과 관련된 배제 기준:
(a) 연구 과정 동안 새로운 LMT를 시작하거나, 현재의 LMT의 용량을 변경시킬 계획이 있음;
(b) 스타틴 불내성이 아닌 경우 스크리닝 방문(제-3주) 이전 적어도 4주 동안 또는 스크리닝으로부터 무작위화까지, 안정한 용량의 LMT(스타틴 또는 기타 LMT 포함)가 진행되지 않았고, 스타틴 불내성인 경우 스크리닝 방문 이전 4주 동안/스크리닝 기간 동안 스타틴 치료가 없었음;
(c) 스크리닝 방문(제-3주) 이전 적어도 4주 동안 또는 스크리닝과 무작위화 방문 사이에, 안정한 용량으로 존재하지 않는 지질에 영향을 미칠 수 있는 기능식품 또는 일반의약 요법의 이용;
(d) 스크리닝 방문(제-3주) 4주 이내 또는 스크리닝과 무작위화 방문 사이에, 홍국(red yeast rice) 제품의 이용;
(e) 무작위화 이전 적어도 6주 동안, 안정한 섭생을 사용하여 뇌하수체/부신 질병을 위한 대체 요법으로서 사용되지 않는 한, 전신 코르티코스테로이드의 이용. 국소, 관절내, 비강, 흡입 및 안과용 스테로이드 요법은 "전신"으로 간주하지 않고, 허용하였음;
(f) 스크리닝 방문(제-3주) 이전 지난 6주에 섭생이 안정하고, 연구 동안 섭생을 변경시킬 계획을 갖지 않는 경우 외의, 연속 호르몬 대체 요법의 이용;
(g) 최근의(스크리닝 방문(제-3주) 이전 3개월 이내 또는 스크리닝과 무작위화 방문 사이의) MI, 입원을 야기하는 불안정 협심증, 조절되지 않은 부정맥, CABG, PCI, 경동맥 수술 또는 스텐트삽입(stenting), 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작(TIA), 혈관내 수술 또는 말초 혈관 질병에 대한 외과적 개입;
(h) 연구 동안 예정된 PCI, CABG, 경동맥 또는 말초 혈관재생술을 받을 계획이 있음;
(i) 지난 12개월 이내의 뉴욕 심장 협회(NYHA) 부류 III 또는 IV 심부전(표 1 참조)의 이력;
(j) 스크리닝 또는 무작위화 방문 시의 180 mmHg 초과의 수축기 혈압 또는 110 mmHg 초과의 이완기 혈압;
(k) 스크리닝 방문(제-3주) 이전 2개월 이내, 스크리닝과 무작위화 사이에, 혈장분리반출술을 받은 바 있거나, 그것을 받을 계획이 있는 환자;
(l) 알려져 있는 출혈성 뇌졸중의 이력;
(m) 알려져 있는 PCSK9의 기능의 소실(즉, 유전자 돌연변이 또는 서열 변이)의 이력 또는 알려져 있는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증의 이력;
(n) 적당하게 치료된 기저 세포 피부암, 편평 세포 피부암 또는 동소 자궁경부암을 제외하고, 지난 5년 내의 새로운 암 또는 암의 활발한 진행;
(o) 알려져 있는 양성 HIV 검사의 이력;
(p) 1개월 또는 5 반감기 중 어느 것이든 더 긴 기간 내에 임의의 활성 임상시험 약물을 진행한 바 있는 환자;
(q) 스크리닝 방문(제-3주) 이전에 콜레스테롤 저하 식이가 사전에 지시되지 않은 환자;
(r) (ICF 서명으로부터 시작하여) 스크리닝 동안 동의를 철회한 환자;
(s) 임상시험자에 의해 판단시, 스크리닝 방문 이전 2개월 이내에 5 ㎏ 초과의 변동으로서 정의되는 불안정한 체중;
(t) 45 ㎏/m2 초과의 BMI 또는 연구 과정 동안 비만대사 수술, 체중 감소 프로그램을 받거나, 체중 감소 약물을 개시할 계획;
(u) 최근의 체중 감소 약물(즉, 스크리닝 방문 전 3개월 이내 또는 스크리닝과 무작위화 사이)의 개시 또는 최근의 비만대사 수술(지난 6개월 이내) 및 임상시험자에 의해 판단시 활발한 체중 감소기에 있음;
(v) 스크리닝 방문 이전 적어도 6개월 동안 인슐린으로 치료되지 않거나, 또는 스크리닝 방문 이전 적어도 3개월 동안 안정한 인슐린 섭생이 진행 중이 아닌(즉, 인슐린 유형, 일반적인 주사 시기/빈도, 투여 방식 또는 패턴, 예컨대 기저만(2형 당뇨병), 기저-식전 등의 변화) 환자, 또는 연구 기간 동안 인슐린 유형/주사 빈도 또는 방식의 변화를 필요로 할 가능성;
(w) 스크리닝 전 적어도 3개월 동안 안정한 인슐린 용량이 진행 중이 아니거나(즉, 임상시험자에 의해 판단시 총 1일 인슐린 용량의 30% 초과의 변동), 임상시험자에 의해 판단시 연구 과정 동안 인슐린/항고혈당 섭생의 강화(예를 들어, 새로운 작용제의 부가, 인슐린 용량의 적정 계획 등)를 필요로 할 가능성;
(x) 환자가 받는 다른 항고혈당 약제가 스크리닝 방문 이전 적어도 3개월 동안 안정하지 않음;
(y) 스크리닝 방문 전 2개월 이내의 최근의 당뇨병의 대상부전(즉, 당뇨병 케톤산증 또는 고삼투압성 고혈당 상태(HHS))의 이력;
(z) 연구 동안 신대체요법(예를 들어, 혈액투석, 신장 이식 등)을 받고 있거나, 이를 받을 계획이 있음;
(aa) 혈청 지질 및 지질단백질에 영향을 미치는 것으로 알려져 있는 임의의 임상적으로 유의미한 조절되지 않은 내분비 질병의 존재. 티록신의 투여량이 스크리닝 전 적어도 3개월 동안 안정하고, 환자의 감수성 갑상선 자극 호르몬(s-TSH) 수준이 스크리닝 방문 시에 실험실의 정상 범위의 ±10% 이내였다면, 갑상선 대체 요법이 진행 중인 환자가 포함될 수 있음;
(bb) 스크리닝 기간 동안의 실험실 결과(임신 검사를 제외하고, 무작위화 실험을 포함하지 않음):
(i) 400 ㎎/㎗(4.52 mmol/ℓ) 초과의 혈청 TG(1회의 반복 실험이 허용됨);
(ii) 가임 여성에서의 양성 혈청 또는 소변 임신 검사;
(iii) B형 간염 표면 항원 또는 C형 간염 항체에 대한 양성 검사;
(iv) 4-변수 신장 질병 식이 변경(MDRD) 식에 따라 15 ㎖/분/1.73 m2 미만의 eGFR;
(v) 3 x ULN 초과의 ALT 또는 AST(1회의 반복 실험이 허용됨); 또는
(vi) 3 x ULN 초과의 크레아틴 포스포키나제(CPK)(1회의 반복 실험이 허용됨); 또는
(cc) 조건/상황, 예컨대:
(i) 기대 수명이 짧은 환자;
(ii) 일차 평가에 편견을 갖게 할 수 있는 동시 치료 필요;
(iii) 특정 프로토콜 요건(예를 들어, 입원 요구, 연구 방문 능력 등)을 만족시킬 수 없음;
(iv) 환자가 임상시험자 또는 임의의 부-임상시험자, 연구 보조자, 약사, 연구 코디네이터, 프로토콜을 행하는 데 직접 연루되는 다른 스태프 또는 그의 관계자였음;
(v) 환자를 연구 절차에 잠재적으로 비-순응하게 만들 수 있는 비협조적 또는 임의의 조건;
(vi) 연구에서 환자를 무작위화시킬 수 없게 만드는 임의의 기술적/행정적 이유; 또는
(vii) 임상시험자 또는 부-임상시험자의 판단 하에, 연구의 안전한 완료를 방해하거나, 종점 평가에 제약을 가할, 스크리닝 시에 확인된 임의의 임상적으로 유의미한 비정상, 예컨대 주요 전신 질병, 기대 수명이 짧은 환자.
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(2) 활성 비교기 및/또는 필수 백그라운드 요법과 관련된 배제 기준: 백그라운드 요법에 대한 모든 금기 또는 각각의 국가 제품 라벨링에 표시된 사용 경고/사전 조치(적절한 경우).
(3) 알리로쿠맙의 현재의 지식과 관련된 배제 기준:
(a) 알리로쿠맙에 대한 또는 알리로쿠맙의 임의의 성분에 대한 과민성;
(b) 임산부 또는 수유 중인 여성;
(c) (ICF에 및/또는 특정 지역 요건의 경우에 지역 프로토콜 부록에 정의된 바와 같이) 매우 효율적인 산아 제한 방법(들)에 의해 보호되지 않고/않거나 임신에 대하여 검사하고 싶어하지 않거나, 이를 검사할 수 없는 가임 여성. 가임 여성은 스크리닝 및 포함 방문 시에 음성 임신 검사가 확인되어야 한다. 그들은 전체 연구 치료 기간 내내, 그리고 IMP의 마지막 주사 후 적어도 10주 동안 효율적인 피임 방법을 사용해야 한다. 적용되는 피임 방법은 문헌["International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. M3(R2): Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals. ICH. 2009 Jun: 1-25"]에 따른 매우 효율적인 산아 제한 방법에 대한 기준을 만족해야 한다. 폐경 여성은 적어도 12개월 동안 무월경이어야 한다.
연구 치료
임상시험 의약품
멸균 알리로쿠맙 약물 제품을 자동-주사기(사전충전된 펜으로도 알려져 있음) 내에, 수크로스, 히스티딘 및 폴리소르베이트 20을 함유하는 수성 완충액, pH 6.0 중 75 ㎎/㎖ 및 150 ㎎/㎖의 농도로, 둘 모두 1 ㎖ 부피로서 공급하였다. 알리로쿠맙에 대한 멸균 위약을 주사 훈련을 수행하기 위한 환자를 위하여, 그리고 위약 치료 군에서의 환자를 위하여 사전충전된 펜에 1 ㎖ 부피로서 단백질의 첨가 없이 알리로쿠맙과 동일한 제형에서 제조하였다. 스크리닝 기간 동안, 환자(또는 또 다른 지정된 사람)는 IMP의 처음의 투여 전에 사전충전된 펜을 사용하여 위약 자가-주사 훈련을 수행해야 한다.
알리로쿠맙으로 무작위화된 환자에 있어서, 초기 용량은 Q2W 1회 피하 투여되는 75 ㎎이었다. 알리로쿠맙으로 무작위화된 환자에 있어서, 제8주 LDL-C 값이 70 ㎎/㎗(1.81 mmol/ℓ)이면, 용량을 제12주에 150 ㎎ Q2W로 맹검 방식으로 증가시켰다. 위약으로 무작위화된 환자에게 그들의 주사를 24주 치료 기간 내내 Q2W로 피하 투여하였다.
투여 경로 및 방법
사전충전된 펜 훈련 지침(자동-주사기 훈련 지침)을 현장에 제공하고, 이용을 위한 설명서(이용을 위한 자동-주사기)를 환자에 제공하였다. 각각의 IMP의 투여는 복부, 허벅지 또는 상완의 외부 영역(즉, 삼각근 영역) 내의 1 ㎖ 피하 주사로 이루어져 있다. 또 다른 동시 약물이 IMP 주사를 위해 계획된 것과 동일한 부위에 주사되었다면, 환자는 IMP의 투여를 위하여 대안적인 위치를 사용하도록 권고되었다.
IMP는 자가-주사에 의해 또는 또 다른 지정된 사람(예컨대, 배우자, 친척 등)에 의해 투여될 수 있다. 지정된 사람이 연구 동안 환자에게 알리로쿠맙을 주사하기로 되어 있는 경우, 주사를 투여하기 전에 이러한 사람이 적당하게 훈련되는 것을 보장해야 한다. IMP를 투여할 계획이 있는 사람은 누구나 연구 스태프에 의해 훈련되었다.
설명서는 훈련 시에 그리고 필요에 따라 연구 과정 동안 환자(또는 주사를 투여할 또 다른 지정된 사람(예컨대 배우자, 친척 등))에게 제공되었다. 면밀한 감독 및 피드백이 제1 방문 및 필요에 따라 다른 방문 시에 제공되었다.
사용되는 사전충전된 펜은 환자에게 제공한 침 폐기용기(sharps container)에 폐기되었다. 피하 IMP 주사가 해부학적 영역(예를 들어, 우측 허벅지, 좌측 허벅지 또는 우측 복부에 이어서, 좌측 복부) 내에서 교대되는 것이 권고되었다. 환자는 또한 연구 동안 상이한 해부학적 영역(예를 들어, 허벅지에 이어서 복부 또는 상완의 외측 영역 등)에 주사할 선택을 가졌다.
환자는 IMP를 냉장고에 보관하도록 요청받았다. 투여 전에, IMP를 실온에서 약 30분 내지 40분 동안 안전한 장소에 꺼내 놓아야 한다. 이후에, IMP를 가능한 한 빨리 투여해야 한다.
투여 시기
스크리닝 기간 동안, 환자 또는 지정된 사람은 제1 IMP 주사 이전에 사전충전된 펜을 사용하여 위약 자가-주사 훈련을 수행해야 한다.
무작위화 방문 시에, 제1 IMP 주사를 직접 현장 스태프 감독 하에 환자 또는 또 다른 지정된 사람(예컨대, 배우자, 친척 등)에 의해 현장에서 행하였다. 환자를 이러한 연구에서 제1 주사 후에 적어도 30분 동안 임상시험 현장에서 모니터링하였다. 지정된 사람이 연구 과정 동안 변경된다면, 새로운 지정된 사람을 위약으로 훈련하였다.
그 다음, IMP 피하 주사를 진료소 외부에서 마지막 주사까지 Q2W로 수행하였다. 주사가 현장 방문과 동일한 날에 일어나도록 예정되었다면, 혈액 시료추출을 완료한 후에 IMP를 투여하였다. 예외적인 경우에서, 환자가 연구 현장에서 주사가 수행되는 것을 선호하고, 현장에서의 주사 투여를 수용하도록 지원이 이루어질 수 있다면, 그것을 또한 허용하였다.
IMP를 이상적으로 하루의 대략 동일한 시간에 Q2W로 피하 투여해야 한다. 그러나, ±3일의 윈도우 기간을 갖는 것이 허용 가능하였다. 하루 중 시간은 환자의 선호에 기초하였다.
실수로 또는 다른 상황으로 인하여, 주사가 누락된 날로부터 7일 넘게 지연되거나, 완전히 누락되면, 환자에게 지연된 주사를 투여하지 않고, 원래의 IMP 투여 일정으로 돌아갈 것을 요청하였다. 실수로 또는 다른 상황으로 인하여, 주사가 누락된 날로부터 7일 이하가 지연되면, 환자에게 지연된 주사를 투여한 다음, 원래의 IMP 투여 일정을 재개할 것을 요청하였다.
비임상시험 약제
약제가 백그라운드 요법이거나 잠재적 구제 약제이기 때문에 하기의 약물의 부류를 비-IMP로서 식별하였다:
(a) 스타틴;
(b) 콜레스테롤 흡수 억제제(에제티미브);
(c) 담즙산-결합 격리제(예컨대, 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol), 콜레세벨람(colesevelam));
(d) 니코틴산;
(e) 피브레이트(예컨대 페노피브레이트(Fenofibrate));
(f) 오메가-3 지방산(1일 1000 ㎎ 이상); 및
(g) 인슐린.
스타틴을 포함하는 백그라운드 LMT에 있어서, 현장은 환자의 안전성 모니터링 및 관리를 위한 국가 제품 표지를 따랐다. 환자는 연구 동안 다른 LMT와 함께 또는 이것 없이 환자에 의해 허용되었던 안정한 최대 용량/섭생의 스타틴 요법이 진행 중이었다. 지질 프로파일 값을 무작위화 후에 수득되는 시료로부터 맹검하였다. 그럼에도 불구하고, 안전성의 이유로, 현장에서 환자의 백그라운드 LMT를 결정하기 위하여 TG 경보를 알게 하였다.
스크리닝 방문(제-3주)으로부터 제24주 방문까지, 백그라운드 LMT는 변경되지 않았다. 우선적인 관심사(중앙 실험실이 게시한 TG 경보를 포함하나 이에 제한되지 않음)가 임상조사자의 판단에 따라 이러한 변경을 보증하는 이례적 상황을 제외하고, 다른 스타틴 또는 다른 LMT의 용량 조정, 중단 또는 개시가 이러한 시간 동안 발생하지 않았다. 반복 시험에 의해 확인된 TG 경보에 있어서, 임상시험자는 임상시험을 수행하고, 환자를 관리하고, 임상시험자의 의학적 판단에 따라 백그라운드 LMT를 변경시켰다.
환자가 약제를 허용하고, 안정한 용량에서 유지된다면, 모든 피브레이트가 진입 시에 허용되었다. 환자가 연구 과정 동안 피브레이트의 도입을 필요로 한다면(즉, TG 경보에 대한 반응에서 구제 치료로서), 오직 페노피브레이트만이 첨가되게 하였다. 백그라운드 LMT 및 인슐린은 스폰서에 의해 제공되었다. 환자는 지역 규정에 따라 이들 약제를 수득하였다.
맹검 절차
알리로쿠맙 및 알리로쿠맙에 대한 위약을 동일하게 일치되는 사전충전된 펜에 제공하고, 동일하게 포장하였으며, 이는 맹검을 보호하기 위한 표지화를 포함하였다. 각각의 치료 키트를 스폰서로부터의 컴퓨터 프로그램에 의해 생성되는 번호로 표지하였다. 치료 키트 번호는 환자 무작위화 및 하루 24시간, 주 7일 이용 가능한 IVRS/IWRS를 통해 예정된 이후의 환자 방문 시에 임상시험자에 의해 수득하였다.
이중-맹검 설계에 따라, 연구 환자, 임상시험자 및 연구 현장 인원은 연구 치료에 대한 맹검을 유지하였으며, 하기 기재된 상황을 제외하고, 무작위화(치료 코드)에 접근되지 않았다.
유해 사례
임의의 의심되는 예상못한 심각한 이상 반응(SUSAR), 즉, 예상하지 못한 것이며(CIB의 특정 섹션에 따라), 임상시험자 및/또는 스폰서의 판단에 따라 IMP의 이용과 합리적으로 연관된 임의의 심각한 유해 사례를 보건 당국에 보고하기 위하여 치료 코드는 약물감시 부서에 의해 맹검 해제되었다.
지질 파라미터
중양 실험실에 의해 시행되는 무작위화 방문 후에 수득되는 혈액 시료로부터의 지질 파라미터 값을 현장에 전달하지 않아서, 그들이 달성된 LDL-C 수준에 기초하여 그들의 환자의 치료군을 추론할 수 없게 하였다. 스폰서의 운영팀은 최종 데이터베이스 잠금이 발생한 후까지 환자 식별과 연관된 지질 파라미터에 접근되지 않았다. 안전성 목적을 위하여, 무작위화 이후 임의의 시간에 500 ㎎/㎗ 이상의 TG 값에 대한 TG 경보를 임상시험자에게 보냈다.
이중-맹검 치료 기간의 마지막(제24주 방문)에, 임상시험자는 표준 관행에 따라 환자의 지질을 계속 관리하였다. 무작위화 후의 임의의 지질 값을 원자료에서 수정하고, 스폰서와 공유하지 않았다.
항- 알리로쿠맙 항체
환자 항-알리로쿠맙 항체 결과를 연구가 진행 중인 현장에 전달하지 않았다. 스폰서의 운영팀은 최종 데이터베이스 잠금이 발생한 후까지 환자 식별 번호와 연관된 항-알리로쿠맙 항체 결과에 접근되지 않았다. 환자 항-알리로쿠맙 항체 역가의 결정에 수반되는 실험실 기술자를 운영팀으로부터 배제하였으며, 임의의 가능한 맹검 해제를 방지하기 위하여, 프로세스를 설정하였다.
연구 동안 무작위화 코드 해독
AE의 경우, IMP의 지식이 환자를 치료하는 데 필요한 상황에서 코드를 해독하였다. 가능하다면, 코드 해독 전에 모니터링 팀/연구 의사와 접촉을 개시하였다. 모든 통화는 적절한 대로 통화 날짜 및 시간, 모니터링 팀 내의 접촉한 사람의 이름, 환자 식별번호, 요청의 문서화 및 맹검 해제 또는 맹검에 대한 결정을 포함하도록 모니터링 팀에 의해 문서화되었다.
코드 해독은 현장에 어떤 시스템이 사용되었는지에 따라 대화형 음성 응답 시스템(IVRS)/대화형 웹 응답 시스템(IWRS)의 적절한 모듈을 사용함으로써 및/또는 상기 목적을 위해 스폰서에 의해 제공되는 임의의 다른 전화 번호와 통화함으로써 임의의 시간에 수행될 수 있다. 그러나, 사례를 맹검 해제하기 전에 사례를 논의하기 위하여 연구 의사와 연락하는 것이 바람직하였다. 맹검이 해제되면, 임상시험자에게, 날짜, 하루 중 시간 및 코드 해독에 대한 이유를 문서화하고, e-CRF의 적절한 페이지 상에 이러한 정보를 보고하도록 요청하였다. 맹검 해제에 대한 이유를 문서화하는 경우, 임상시험자는 IMP의 성질에 관한 임의의 상세사항을 제공하지 않았다. 임상시험자는 데이터베이스 폐쇄시까지 스폰서의 대표 또는 임의의 스태프 구성원에게 IMP 상세사항을 누설하지 않았다. 추가로, 서식(예를 들어, AE, SAE)을 완료하는 경우, 연구 치료를 서식에 개시하지 않았다.
또한, 코드 해독 자료는 "24시간 경보 시스템"을 담당하는 엔티티에도 보관되지만; 이러한 시스템은 매우 예외적인 경우(즉, IVR/IWR 시스템을 사용할 수 없거나, 임상시험자 및/또는 현장 스태프에게 연락할 수 없음)에만 사용되어야 한다. 그러나, 바람직한 선택은 IVRS를 사용하여 맹검 해제하는 것이었다. 임상 모니터링팀이 지역 코드-해독 자료의 이용 가능성에 관하여 임상시험자에게 알릴 것이다. 관련 "24시간 경보 시스템" 전화 번호를 포함하는 환자 카드를 연구에 참여할 모든 환자에게 제공하였다. 또한 일부 SAE에 있어서 맹검 해제가 스폰서에 의해 수행되게 하여, (즉, 관련되고 예상치 못한 일부 SAE에 대한) 규제 보고 요건에 따르게 하였다.
코드가 해독되면, 환자는 IMP 투여를 영구적으로 중단하였다.
치료군으로의 환자의 배정 방법
치료 키트 번호의 무작위화된 목록은 스폰서에 의해 중앙에서 생성되었다. IMP(알리로쿠맙 75 mg 또는 150 ㎎ 키트 또는 위약 키트)를 이러한 목록에 따라 포장하였다.
시험 공급 운영 매니저는 치료 키트 번호의 무작위화된 목록을 제공하였으며, 연구 생물통계학자는 무작위화 체계를 중앙집중식 치료 할당 시스템 공급자에게 제공하였다. 그 다음, 이러한 중앙집중식 치료 할당 시스템 공급자는 환자 무작위화 목록을 생성하였으며, 이에 따라 치료를 환자에게 할당하였다.
환자가 이중-맹검 치료 기간 동안 위약 또는 알리로쿠맙 중 어느 하나를 받도록 무작위화시켰다. 알리로쿠맙:위약의 무작위화 비는 2:1이었다. 각각의 무작위화된 환자에 있어서, 몇몇의 상응하는 치료 키트 번호가 존재하였으며(재공급 방문), 이를 중앙집중식 치료 할당 시스템을 통해 할당하였다. 무작위화를 당뇨병 유형(즉, 1형 대 2형)에 의해 계층화하였다.
치료 키트 번호를 무작위화 방문(제1일, 제0주), 다음 재공급 방문으로서 제12주에, 그리고 필요하다면 예정되지 않은 방문 시에 중앙집중식 치료 할당 시스템을 사용하여 할당하였다.
알리로쿠맙 치료 아암 내의 환자에 있어서, 제12주에 할당된 치료 키트는 상향-적정 규칙에 따라 그들의 제8주 LDL-C 수준에 기초하였다. 중앙 실험실과 중앙집중식 치료 할당 시스템 제공자 간의 정기적인 데이터 전송을 계획하여, 연구 현장 및 스폰서를 위하여 맹검 방식으로 진행하였다.
환자를 무작위화시키기 전에, 임상시험자 또는 피지명자가 중앙집중식 치료 할당 시스템에 접촉해야 하였다.
무작위화된 환자는 그의 로그 파일로부터 문서화된 바와 같이, 등록되고, 중앙집중식 치료 할당 시스템으로부터 치료 키트 번호를 할당받은 환자로서 정의하였다. 환자는 연구에서 1회를 초과하여 무작위화될 수 없었다. 치료가 중앙집중식 치료 할당 시스템과의 접촉 없이 사용된다면, 환자를 무작위화되지 않고, 연구를 중단한 것으로 고려하였다.
현장의 선택에 따라 2가지 유형의 중앙집중식 치료 할당 시스템, IVRS 및 IWRS를 사용하였다.
포장 및 표지화
이중-맹검 치료 기간을 위하여, 각각의 이중-맹검 치료 키트, 알리로쿠맙 또는 알리로쿠맙에 대한 위약을 어린이 보호 포장 내에 6개의 사전충전된 펜을 함유하도록 제조하였다. 맹검을 보호하기 위하여, 주사를 위한 모든 이중-맹검 치료 키트 박스는 동일한 외양 및 촉감을 가졌으며, 이에 따라 이중-맹검 표지로 표지될 것이다.
주사를 위한 이중-맹검 치료 키트에 더하여, 알리로쿠맙에 대한 1개의 위약 사전충전된 펜을 함유하는 훈련 키트를 환자에게 스크리닝 방문(제-3주, 방문 1) 시에 무작위화 이전에 수행될 주사 투여의 설명을 위한 목적으로 제조하였다. 필요한 것으로 여겨지면, 알리로쿠맙에 대한 위약을 사용한 제2 주사 훈련을 무작위화 이전에 추가의 훈련 키트를 사용하여 수행하였다. 환자에게 IMP를 투여하는 지정된 사람이 연구 과정 동안 변경되는 경우를 포함하여, 위약을 사용한 주사 훈련을 수행하고, CRF에 문서화하였다.
포장은 투여 일정에 따랐다. 표지의 내용은 지역 규정 설명서 및 요건에 따랐다.
보관 조건 및 저장 기간
임상시험자 또는 다른 공인된 사람(예를 들어, 약사)은 지역 규정, 표지화 설명서, 방침 및 절차에 따라 안전한 보안 장소에서의 IMP의 보관을 담당하였다. IMP 보관 조건의 제어, 특히 온도(예를 들어, 냉장 보관)의 제어, 및 사용 중 안정성에 대한 정보 및 IMP의 취급에 대한 설명서를 스폰서에 의해 제공되는 규칙에 따라 관리하였다.
IMP를 현장에서 +2℃ 내지 +8℃(36℉ 내지 46℉)의 냉장고에 보관하였다. 현장 냉장고의 온도를 매일 점검하고, 로그 시트에 기록하였다. 임상시험 현장에 보관된 IMP를 표지 상에 표기된 보관 조건에 따라 임상시험자 또는 피지명자 또는 다른 공인된 사람의 책임 하에 적절히 잠긴 룸에 유지하였다.
연구 현장 방문 시에 환자로의 IMP 키트의 공급 후에, 연구 현장에서 환자의 냉장고로 IMP 키트를 운송하기 위한 적절한 대비가 마련되었다.
연구 종점
기준선 특징은 표준 인구학(예를 들어, 연령, 인종, 체중, 신장 등), 병력을 포함하는 질병 특징 및 각 환자에 대한 약제 이력을 포함하였다.
일차 효능 종점
일차 효능 종점은 치료의 고수와 상관 없이, 모든 LDL-C 값을 사용하여, 치료 의향(ITT) 집단에서 기준선으로부터 제24주까지의 LDL-C의 변화 백분율이었다(ITT 추정치(estimand)). 변화 백분율은 100x(제24주의 계산된 LDL-C 값 - 기준선의 계산된 LDL-C 값)/기준선의 계산된 LDL-C 값으로서 정의되었다.
기준선 계산된 LDL-C 값은 제1 이중-맹검 IMP 주사 이전에 수득된 마지막 LDL-C 값이었다. 제24주의 계산된 LDL-C는 제24주 분석 윈도우 내에 수득되는 LDL-C 수준이었다. 제8주와 제24주 사이의 모든 계산된 LDL-C 값(예정되거나, 예정되지 않은 공복 또는 비 공복)을 적절하다면 상기 정의에 따라, 일차 효능 종점을 위한 값을 제공하기 위해 사용되게 하였다.
일차 안전성 종점
안전성 파라미터(AE, 실험실 파라미터, 활력 징후)를 연구 내내 평가하였다. 안전성 데이터의 관찰은 하기와 같았다:
(a) 사전-치료 기간은 서명된 정보제공 동의로부터 제1 용량의 이중-맹검 IMP 주사까지로 정의되었으며;
(b) 치료 관련 유해 사례(TEAE) 기간은 치료의 잔류 효과가 이중-맹검 IMP의 중단 후 10주까지 예상되기 때문에, 제1 용량의 이중-맹검 IMP 주사로부터 마지막 용량의 IMP 주사 + 70일(10주)까지의 시간으로서 정의되었으며;
(c) 치료-후 기간은 TEAE 기간의 마지막 다음날 시작하여 어떤 것이든 마지막에 오는 모든 SAE 및 AESI의 해소/안정화까지의 시간으로서 정의되었다.
AE는 약제학적 제품을 투여하고, 본질적으로 해당 치료와 인과 관계를 가질 필요가 없는 환자 또는 임상 조사 환자에서의 임의의 원치 않은 의학적 사건이었다.
SAE는 임의의 용량에서 하기와 같은 임의의 원치 않은 의학적 사건이었다:
(a) 사망 초래;
(b) 생명 위협. "심각한"의 정의에서 용어 "생명-위협"은 환자가 사례 당시 사망할 위험에 있었던 사례를 지칭하며; 그것은 더 중증이었을 경우, 가정적으로 사망을 야기했을 수도 있는 사례를 지칭하지 않는다;
(c) 입원 치료 또는 기존 입원 치료의 연장 요구;
(d) 영구적 또는 유의미한 장애/무능 초래;
(e) 선천성 이상/선천성 기형; 또는
(f) 의학적으로 중요한 사례.
다른 상황, 예컨대 즉각적으로 생명을 위협하지 않거나 사망 또는 입원을 초래할 수 있지만 환자를 위태롭게 할 수 있거나 상기 정의에 열거된 다른 결과 중 하나를 예방하기 위하여 의학적 또는 외과적 개입(즉, 특정 조치 또는 교정 치료)을 필요로 할 수 있는 중요한 의학적 사례에서 신속한 보고가 적절한지 여부를 결정하기 위해 의학적 및 과학적 판단을 연습해야 한다.
의학적으로 중요한 사례의 하기의 목록은 어떤 질환이 의학적으로 중요한 사례로 간주되어야 하는지를 결정하기 위한 지침으로서 제공하고자 하였다. 목록은 배타적인 것으로 의도되지 않았다:
(a) 응급실에서 또는 가정에서 알러지성 기관지 경련, 혈액 이상(dyscrasias)(즉, 무과립구증, 재생불량성 빈혈, 골수 무형성증, 척수형성부전증, 범혈구감소증 등) 또는 경련(convulsions)(발작, 뇌전증, 뇌전증 발작, 소발작 등)에 대한 집중 치료;
(b) 약물 의존성 또는 약물 남용의 발생;
(c) 3 x ULN 초과의 ALT + 2 x ULN 초과의 총 빌리루빈 또는 10 x ULN 초과의 무증상 ALT 증가;
(d) 자살 시도 또는 자살경향성을 시사하는 임의의 사례;
(e) 실신, 의식의 소실(혈액 시료추출의 결과로서 문서화되는 경우를 제외);
(f) 수포성 피부 발진;
(g) 연구 동안 진단되거나 연구 동안 악화되는 암;
(h) 연구 동안 악화되거나 (새로 진단되는) 만성 신경변성 질환; 및
(i) 감염성 물질의 의심되는 전염, 존재한다면, 의료 제품을 통한 감염성 물질의 의심되는 전염(예를 들어, 제품 오염).
특히 흥미있는 유해 사례(AESI)는 사전-특정된 방식으로 모니터링되고, 문서화되고 관리될 필요가 있는 AE(심각한 또는 심각하지 않은)이다. 이러한 연구를 위하여, AESI는 다음과 같았다:
(a) ALT의 증가: (기준선 ALT가 ULN 미만이면) 3 x ULN 이상의 ALT 또는 (기준선 ALT가 ULN 이상이면) 기준선 값의 2배 이상의 ALT;
(b) 알러지 사례: 임상시험자의 의학적 판단에 따라 과민성/알러지의 추가의 평가를 위하여 또 다른 내과의와의 상담을 필요로 하는 임상시험자에 의해 알러지성인(또는 알러지 성분을 갖는) 것으로 간주되는 알러지성 약물 반응 및/또는 국소 주사 부위 반응을 AESI로서 보고해야 함;
(c) 임신: 연구 동안 또는 마지막 용량의 연구 약물 후 70일 이내에 여성 환자 또는 남성 환자의 파트너(여성 파트너에 의해 그리고 지역 규제 기관에 의해 허용된다면)에서 일어나는 임신. 임신을 모든 경우에 AESI로서 기록하였다. 임신이 하나 이상의 SAE 기준을 충족하는 경우에만 임신을 SAE로서 자격을 부여하였다. 연구에 포함되는 여성 환자의 임신의 사례에서, 연구 제품을 중단하였다. 결과가 결정될 때까지 임신의 추적관찰은 의무적이었음;
(d) 증상성 IMP 과다복용. (우발적이거나 의도적인) 과다복용은 (전신 주사 계수에 기초하지 않고) 임상시험자에 의해 의심되거나 환자에 의해 자발적으로 통보되는 사례였으며, 괄호 안의 상황을 나타내는 용어 "증상성 과다복용"(우발적 또는 의도적)(예를 들어, "증상성 과다복용(우발적) 또는 "증상성 과다복용(의도적)")을 사용하여 보고될, 의도되는 치료 간격 내의 의도되는 용량의 적어도 2배로 정의된다. 환자를 모니터링하고, 적절한 증상 치료를 시작하였다. 과다복용의 상황을 축어 및 증상으로 명백하게 명시하였으며, 만약 존재하면, 개별 AE/SAE 서식에 입력하였다. 무증상 과다복용을 표준 AE로서 보고하도록 요청하였음;
(e) 신경학적 사례: 추가의 검사/수술 및/또는 전문가의 소견을 필요로 하는 신경학적 사례를 AESI로서 보고하도록 요청하였다. 사례가 추가의 시험/수술 및/또는 전문가의 소견을 필요로 하지 않았다면, 그것을 표준 AE로서 보고하도록 요청하였음; 및
(f) 신경인지 사례: 모든 신경인지 사례를 AESI로서 간주하였다.
이차 효능 종점
본 연구의 주요 이차 종점은 하기와 같았다:
(a) 효능 치료 기간 동안 모든 LDL-C 값을 사용하여, 기준선으로부터 제24주까지의 계산된 LDL-C의 변화 백분율(치료 중 추정치);
(b) 기준선으로부터 제24주까지의 측정된 LDL-C의 변화 백분율(ITT 추정치);
(c) 기준선으로부터 제12주까지의 계산된 LDL-C의 변화 백분율(ITT 추정치);
(d) 기준선으로부터 제12주까지의 측정된 LDL-C의 변화 백분율(ITT 추정치);
(e) 기준선으로부터 제24주까지의 비-HDL-C의 변화 백분율(ITT 추정치);
(f) 기준선으로부터 제24주까지의 Apo B의 변화 백분율(ITT 추정치);
(g) 기준선으로부터 제24주까지의 총 콜레스테롤의 변화 백분율(ITT 추정치);
(h) 제24주에 70 ㎎/㎗ 미만의 LDL-C에 도달하는 환자의 비율(치료 중 추정치);
(i) 제24주에 50 ㎎/㎗ 미만의 LDL-C에 도달하는 환자의 비율(치료 중 추정치);
(j) 제24주에 100 ㎎/㎗ 미만의 비-HDL-C에 도달하는 환자의 비율(치료 중 추정치);
(k) 제24주에 80 ㎎/㎗ 미만의 비-HDL-C에 도달하는 환자의 비율(치료 중 추정치);
(l) 기준선으로부터 제24주까지의 Lp(a)의 변화 백분율(ITT 추정치);
(m) 기준선으로부터 제24주까지의 HDL-C의 변화 백분율(ITT 추정치);
(n) 기준선으로부터 제24주까지의 TG의 변화 백분율(ITT 추정치);
(o) 기준선으로부터 제24주까지의 LDL-C 입자수의 변화 백분율(ITT 추정치); 및
(p) 기준선으로부터 제24주까지의 LDL-C 입자 크기의 변화 백분율(ITT 추정치).
하기의 당뇨병-관련 종점도 또한 연구에서 측정하였다:
(a) 기준선으로부터 제12주 및 제24주까지의 HbA1c의 절대치 변화(ITT 및 치료 중 추정치);
(b) 기준선으로부터 제12주 및 제24주까지의 FPG의 절대치 변화(ITT 및 치료 중 추정치);
(c) 기준선으로부터 제12주 및 제24주까지의 총 1일 인슐린 용량의 절대치 변화(ITT 및 치료 중 추정치); 및
(d) 기준선으로부터 제12주 및 제24주까지의 당-저하 치료의 횟수의 절대치 변화(ITT 및 치료 중 추정치).
이러한 연구의 다른 효능 종점은 다음을 포함하였다:
(a) 기준선으로부터 제12주까지의 계산된 LDL-C의 변화 백분율(치료 중 추정치);
(b) 기준선으로부터 제12주 및 제24주까지의 측정된 LDL-C의 변화 백분율(치료 중 추정치);
(c) 기준선으로부터 제12주(ITT 및 치료 중 추정치) 및 제24주(치료 중 추정치)까지의 비-HDL, Apo B, 총 콜레스테롤, Lp(a), HDL-C 및 TG의 변화 백분율;
(d) 제12주(ITT 및 치료 중 추정치) 및 제24주(ITT 추정치)에 50 미만 및 또한 70 ㎎/㎗ 미만의 계산된 LDL-C에 도달하는 환자의 비율;
(e) 제12주 및 제24주에 계산된 LDL-C의 기준선으로부터 50% 이상의 감소를 갖는 환자의 비율(ITT 추정치);
(f) 제12주(ITT 및 치료 중 추정치) 및 제24주(ITT 추정치)에 80 ㎎/㎗ 미만 및 또한 100 ㎎/㎗ 미만의 비-HDL-C에 도달하는 환자의 비율;
(g) 제12주 및 제24주에 80 ㎎/㎗ 미만의 Apo B에 도달하는 환자의 비율(ITT 및 치료 중 추정치);
(h) 기준선으로부터 제12주(ITT 및 치료 중 추정치) 및 제24주(치료 중 추정치)까지의 LDL-C 입자 수 및 크기의 변화 백분율;
(i) 기준선으로부터 제12주 및 제24주까지의 TGRL, Apo A-1 및 Apo C-III의 변화 백분율(ITT 및 치료 중 추정치);
(j) 기준선으로부터 제12주 및 제24주까지의 Apo B/Apo A-1 및 TC/HDL-C 비의 절대치 변화(ITT 및 치료 중 추정치);
(k) 8% 미만 또는 8% 이상의 기준선 A1c에 따라 제12주 및 제24주에 70 미만 및 50 ㎎/㎗ 미만의 계산된 LDL-C에 도달하는 환자의 비율(ITT 및 치료 중 추정치); 및
(l) 중간값 A1c 미만 또는 중간값 A1c 이상의 기준선 A1c에 따라 제12주 및 제24주에 70 ㎎/㎗ 미만 및 50 ㎎/㎗ 미만의 계산된 LDL-C에 도달하는 환자의 비율(ITT 및 치료 중 추정치).
연구 절차
제0주에 대한 윈도우 기간은 +3일이었다. 제8주, 제12주 및 제24주에 대한 윈도우 기간은 ±3일이었다. 제4주, 제20주 및 제32주에 대한 윈도우 기간은 ±7일이었다. 제1일/포함 방문 이후의 모든 방문에 있어서, 하나의 방문 일을 변경하였으면, 다음 방문은 도 1에 요약된 바와 같은 원래의 일정에 따라 일어났다.
혈액 시료추출
지질 파라미터(예를 들어, TC, LDL-C, HDL-C, TG, 비-HDL-C, Apo A, Apo B, Apo C-III, Lp(a), LDL 입자 크기 및 수)의 결정을 위한, 그리고 또한 혈당을 위한 혈액 시료추출을 포함하는 모든 혈액 시료추출을 아침에, 공복 조건(즉, 하룻밤, 적어도 10 내지 12시간 공복 및 흡연 자제)에서, 그리고 연구 내내 모든 현장 방문에 있어서 IMP 주사 이전에 수행하였다. 혈액 시료추출 이전 48시간 내의 알코올 섭취 및 24시간 이내의 강렬한 신체 운동을 막았다. 환자가 공복 조건에 있지 않았다면, 혈액 시료를 수집하지 않고, 공복을 지시하면서(상기 조건 참조) 다음날(또는 이 날짜에 가능한 한 가깝게) 새로운 혈액 시료추출 일정을 환자에게 부여하였다.
실험실 검사
실험실 데이터를 도 1에 요약된 연구 일정 및 하기의 지침에 따라 수집하였다:
(a) 혈액학: 제4주 및 제20주를 제외한 모든 방문; 임상시험자의 임상적 판단에 기초하여 적용 가능한 경우 제0주에 수행될 수 있음;
(b) 화학: 방문 3 및 6을 제외한 모든 방문; 모든 환자에 대하여 제0주에 수행되어야 하는 혈당을 제외하고, 임상시험자의 임상적 판단에 기초하여 적용 가능한 경우 제0주에 수행될 수 있음;
(c) HbA1c: 스크리닝 및 제0주, 제12주 및 제24주;
(d) 지질 패널: 스크리닝 및 제0주, 제8주, 제12주, 제20주 및 제24주;
(e) 베타 정량화를 통한 측정된 LDL-C: 제0주, 제12주 및 제24주;
(f) 기타 지질 평가(Apo B, Apo A-1, Apo C-III, LDL 입자 크기 및 수, Lp[a]): 제0주, 제12주 및 제24주;
(g) 간 패널: 방문 3 및 6을 제외한 모든 방문; 임상시험자의 임상적 판단에 기초하여 적용 가능한 경우 제0주에 수행될 수 있음. 정상 범위를 초과하는 총 빌리루빈 값의 경우에, 컨쥬게이트된 및 비-컨쥬게이트된 빌리루빈으로의 구별이 자동으로 발생할 것임;
(h) 크레아틴 포스포키나제(CPK): 방문 3 및 6을 제외한 모든 방문; 임상시험자의 임상적 판단에 기초하여 적용 가능한 경우 제0주에 수행될 수 있음;
(i) B형 간염 표면 항원: 오직 스크리닝만;
(j) C형 간염 항체: 스크리닝 및 제24주에; 연구 동안 ALT 증가의 경우에, C형 간염 항체가 결정되어야 한다. C형 간염 항체가 연구 동안 양성이었다면, 반사성 검사를 수행하였음;
(k) 임신 검사(오직 가임기의 여성에서만): 스크리닝시에만 혈청 임신 검사, 제0주 및 제24주에 소변 임신 검사;
(l) 갑상선 자극 호르몬: 갑상선 호르몬 대체제를 받고 있는 환자에 대해서만 스크리닝;
(m) C-펩티드: 오직 스크리닝만;
(n) 오직 제0주에만 PCSK9 수준; 및
(o) 항-알리로쿠맙 항체(제0주, 제12주 및 제24주).
소변 시료추출
요검사를 스크리닝 및 제24주 방문시에 수행하였다. 딥스틱을 수행하고, pH, 비중에 대하여, 그리고 혈액, 단백질, 글루코스, 케톤, 니트레이트, 백혈구 에스테라제, 우로-빌리노겐 및 빌리루빈의 존재에 대하여 평가하였다. 딥스틱이 비정상이었으면, 표준 현미경관찰을 행하였다. 현미경관찰을 적혈구(RBC), RBC 클럼프, 백혈구(WBC), WBC 클럼프, 상피 세포(이행, 신장 요세관 및 편평), 원주(cast)(유리질, 상피, WBC, RBC, 과립, 지방, 세포, 광원주, 납양), 결정(트리플 포스페이트, 칼슘 옥살레이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 요산, 무정형, 암모늄 비우레이트, 빌리루빈, 류신, 티로신, 시스틴), 박테리아, 효모-출아, 효모-균사, 트리코모나스(trichomonas), 난원형 지방체, 지방, 점액 및 정자의 존재에 대하여 평가하였다.
스폿 소변 검사를 스크리닝 및 제24주 방문 시에 알부민 및 크레아티닌에 대하여 수행하여, 알부민:크레아티닌 비를 계산하였다. 관련 환자에 대하여 임의의 결정을 내리기 전에 임의의 임상적으로 관련된 비정상적인 실험실 값을 확인을 위하여 즉시 재점검하였다.
신체 검사
일반적 신체 검사를 수행하였다. 기준선으로부터 새로운 임상적으로 유의미한 비정상 또는 악화가 포함 후에 검출된다면, AE를 기록하고, 환자는 임상시험자의 의학적 판단에 따라 추가의 임상 시험 및/또는 전문가 상담에 대하여 고려하였다.
혈압 및 심박수
혈압(BP)을 (환자가 적어도 5분 동안 앉은 자세에서 편안하게 휴식한 후) 표준화된 조건하에 앉은 자세에서, 당일의 대략 동일한 시간에, 동일한 팔에, 동일한 장치를 사용하여 측정하였다. 값을 e-CRF에 기록하였으며; 수축기 BP 및 확장기 BP 둘 모두를 기록하였다. 처음의 스크리닝 방문 시에, BP를 양팔에서 측정하였다. 가장 높은 확장기 혈압을 갖는 팔을 이러한 방문 시에 결정하였으며, BP를 연구 내내 이 팔에서 측정하였다. 이러한 가장 높은 값을 e-CRF에 기록하였다.
심박수는 BP의 측정 시에 측정하였다.
체중 및 신장
체중을 속옷 또는 매우 가벼운 옷을 입고, 신을 신지 않고, 방광을 비운 환자에서 수득하였다. 동일한 척도를 연구 내내 사용하였다.
자가-기록된 신장이 허용 가능하지 않기 때문에, 신장을 측정하였다.
iTAQ 설문지
iTAQ는 설문지의 완료 이전 4주 기간에 걸쳐 치료 허용 가능성을 평가하기 위하여 환자 보고된 결과(PRO) 측정치였다. 제8주 및 제24주 방문 시에 환자가 완료하도록 요청되었다.
인슐린 로그
환자에게 각 방문 이전 적어도 7일 동안 환자의 1일 인슐린 용량(적용 가능한 대로, 기저 인슐린 및 식전 인슐린)을 기록하기 위하여 인슐린 로그를 완료하고, 이러한 정보를 다음 연구 방문에 가져오도록 지시하였다. 환자는 연구 방문 이전 7일 넘게 1일 인슐린 용량을 기록할 수 있지만, 각 방문 이전 마지막 7일 동안 수집된 정보만을 CRF에 입력하였다.
결과
T1DM을 갖는 총 76명의 환자 및 T2DM을 갖는 441명의 환자를 등록시켰다.
T1DM을 갖는 무작위화된 모든 76명의 환자를 치료하고, 이에 따라 안전성 집단에 포함시켰다. T1DM이 있는 2명의 무작위화된 환자(둘 모두 알리로쿠맙 군)를 치료 의향(ITT) 집단에 포함시키지 않았다.
441명의 T2DM 환자 중에, 3명(알리로쿠맙 군에서 1명 및 위약 군에서 2명)을 치료하지 않았으며, 이에 따라 안전성 집단에 포함시키지 않았다. T2DM을 갖는 12명의 무작위화된 환자(알리로쿠맙 군에서 7명 및 위약 군에서 5명)를 ITT 집단에 포함시키지 않았다.
기준선에서 또는 제24주까지 분석 윈도우 중 하나 내에서 이용 가능한 계산된 LDL-C 값이 존재하지 않다면, 환자를 ITT 집단에 포함시키지 않았다.
연구 환자
T1DM을 갖는 6명(7.9%)의 환자는 연구 치료를 조기에 중단하였다(알리로쿠맙 군에서 3명[5.9%](2명의 환자가 AE로 인하여 중단됨) 및 위약 군에서 3명[12.0%](2명의 환자가 AE로 인하여 중단됨)). 또한, 알리로쿠맙 군에서 모든 3명의 환자는 연구 기간을 완료하지 않았으며, 위약 군에서, 2명의 환자는 연구 기간을 완료하지 않았으며, 1명의 환자는 연구 기간의 완료까지 연구에 유지되었다.
Figure pct00002
T2DM을 갖는 39명(8.8%)의 환자는 연구 치료를 조기에 중단하였다(알리로쿠맙 군에서 29명(9.9%) 및 위약 군에서 10명(6.8%)). 알리로쿠맙 군에서 29명의 환자 중에, 18명의 환자는 또한 연구를 완료하지 않았고, 11명의 환자는 연구 기간의 완료까지 연구에 유지되었다. 위약 군에서, 10명의 환자 중에, 7명의 환자가 또한 연구 기간을 완료하지 않았고, 3명의 환자는 연구 기간의 완료까지 연구에 유지되었다.
Figure pct00003
Figure pct00004
인구학 및 기준선 특징
기준선 특징은 일반적으로 일리로쿠맙 및 위약 군에서 유사하였다. T1DM을 갖는 무작위화된 환자의 60.5%는 남성인 한편, T2DM을 갖는 무작위화된 환자의 54.2%는 남성이었다. T1DM을 갖는 환자는 평균 64.0세(SD = 9.1)를 갖는 T2DM을 갖는 환자보다 평균 56.1세(SD = 9.5)로, 더 어렸다. T1DM을 갖는 환자에 대한 평균 BMI는 30.0 ㎏/㎡(SD=5.9)였으며, T2DM을 갖는 환자에 대하여 32.6 ㎏/㎡(SD=5.06)의 평균 BMI가 관찰되었다.
Figure pct00005
Figure pct00006
기준선에서 계산된 LDL-C는 T2DM을 갖는 환자(평균 = 110.4 ㎎/㎗, SD = 37.3)보다 T1DM을 갖는 환자(평균 = 121.0 ㎎/㎗, SD = 51.2)에서 더 높았다. 기준선에서의 트리글리세리드는 T2DM 중간값(Q1 : Q3) = 147.0 ㎎/㎗(105.0 : 212.0)를 갖는 환자에서 보다 T1DM 중간값(Q1: Q3) = 102.0 ㎎/㎗(76.5 : 135.0)를 갖는 환자에서 더 낮았다.
Figure pct00007
기타 지질 파라미터에 관하여, T1DM 환자는 제12주에 40.7% 및 제24주에 44.4%의 LDL-C 입자 수(LS 평균)의 기준선으로부터의 감소 백분율 및 제12주에 2.3% 및 제24주에 2.3%의 LDL-C 입자 크기의 감소 백분율을 나타내었다. ApoC3은 이들 환자에서 제12주에 6.9% 및 제24주에 7.5%까지 감소하였다.
Figure pct00008
기타 지질 파라미터에 관하여, T2DM 환자는 제12주에 37.6% 및 제24주에 38.3%의 LDL-C 입자 수(LS 평균)의 기준선으로부터의 감소 백분율, 및 제12주에 2.6% 및 제24주에 2.8%의 LDL-C 입자 크기의 감소 백분율을 나타내었다. ApoC3은 제12주에 6.3% 및 제24주에 5.8%까지 이들 환자에서 감소하였다.
T1DM을 갖는 환자에서, 평균 당뇨병 및 인슐린 이용 기간은 치료군 간에 유사하였다. 평균 당뇨병 기간은 34.92년(SD=12.67)이었으며, 평균 인슐린 사용 기간은 34.81년(SD=12.77)이었다. T2DM을 갖는 환자에서, 평균 당뇨병 및 인슐린 사용 기간은 치료군 간에 유사하였다. T2DM에서 평균 당뇨병 기간은 16.75년(SD=8.13)이었고, 평균 인슐린 사용 기간은 8.01년(SD=6.90)이었다.
고콜레스테롤혈증의 기간은 일반적으로 치료군 간에 그리고 T1DM 및 T2DM을 갖는 환자 간에 유사하였다.
임상시험자에 의해 보고되는 바와 같이, 스타틴 불내성을 갖는 환자의 비율은 T1DM을 갖는 환자에서 31.6% 및 T2DM을 갖는 환자에서 23.8%였다.
무작위화 시에 피브레이트를 받고 있는 환자의 비율은 T1DM을 갖는 환자에서 2.6% 및 T2DM을 갖는 환자에서 8.8%였다.
무작위화 시에 콜레스테롤 흡수 억제제(에제티미브 포함)가 진행 중인 환자의 비율은 위약 군(7.6%)에서보다 알리로쿠맙 군(13.6%)에서, 특히 T2DM을 갖는 환자에서 더 높았다: 45명의 환자(15.3%) 대 10명의 환자(6.8%).
심혈관 이력 및 위험 인자는 일반적으로 치료군 간에 유사하였다. T1DM 및 T2DM을 갖는 환자 간에 하기의 차이가 관찰되었다:
(1) ASCVD는 T1DM을 갖는 환자에서보다 T2DM을 갖는 환자에서 더욱 빈번하였으며(40.1% 대 21.1%), T1DM에 비하여 T2DM 환자에서 관상동맥 심장병(34.7% 대 15.8%) 및 뇌졸중(8.2% 대 2.6%)이 더욱 빈번하고, PAD(4.3% 대 9.2%)가 덜 빈번하였다.
(2) ASCVD가 없는 환자 중에, T2DM을 갖는 환자의 39.4%에 비하여 T1DM을 갖는 환자의 56.7%는 표적 기관 손상(미량알부민뇨, 다량알부민뇨) 및/또는 CKD 및/또는 망막병증을 가졌다. ASCVD가 없는 환자 중에, 하기의 추가의 심혈관 위험 인자가 관찰되었다:
(a) T2DM 환자에서보다 T1DM 환자에서 더욱 빈번함: 현재 흡연자(20.0% 대 14.0%), 증식전 당뇨병성 망막병증(36.7% 대 12.9%) 및 증식성 당뇨병성 망막병증(20.0% 대 5.7%).
(b) T2DM 환자에서보다 T1DM 환자에서 덜 빈번함: 고혈압(55.0% 대 84.8%), 미량알부민뇨(10.0% 대 19.7%), 낮은 HDL-C(16.7% 대 28.0%).
(3) ASCVD가 없는 환자에서 3개 이상의 추가의 CV 위험 인자의 존재가 T1DM을 갖는 환자의 45% 및 T2DM을 갖는 환자의 55.7%에서 관찰되었다.
종합하여, T1DM 및 T2DM 환자를 두 치료군 모두에서 고 및 중등 강도 스타틴으로 치료하였으며, 더 높은 비율의 환자를 중등 강도 스타틴으로 치료하였다(58.9%). 종합하여, T1DM 및 T2DM 환자의 59.0%를 스타틴으로만 치료하였다.
Figure pct00009
임상시험 의약품에 대한 안전성 집단의 노출은 표 10에 요약되어 있다.
Figure pct00010
효능
일차 효능 종점
알리로쿠맙은 T1DM 및 T2DM을 갖는 환자의 ITT 집단에서 기준선으로부터 제24주까지 계산된 LDL-C의 변화의 백분율에서 위약보다 뛰어났다(표 11 및 12 및 도 2 및 3에 나타난 바와 같음). T1DM 환자 중에, 70 ㎎/㎗ 미만(1.8 mmol/ℓ 미만)의 LDL-C를 달성한 개체의 비율은 알리로쿠맙 군에서 70.2% 및 위약 군에서 5.1%였고(P<0.0001), 50 ㎎/㎗(1.3 mmol/ℓ) 미만의 LDL-C를 달성한 개체의 비율은 알리로쿠맙 군에서 55.1% 및 위약 군에서 0%였다(P 값 계산 불가능). T2DM 환자 중에, 70 ㎎/㎗ 미만(1.8 mmol/ℓ 미만)의 LDL-C를 달성한 개체의 비율은 알리로쿠맙 군에서 76.4% 및 위약 군에서 7.4%였고(P<0.0001), 50 ㎎/㎗(1.3 mmol/ℓ) 미만의 LDL-C를 달성한 개체의 비율은 알리로쿠맙 군에서 50.7% 및 위약 군에서 2.4%였다(P<0.0001). 일차 효능 종점에 대한 민감성 분석은 두 집단 모두에서 유사한 결과를 보여주었다(데이터 미도시).
Figure pct00011
Figure pct00012
이차 효능 종점
알리로쿠맙은 T1DM 및 T2DM을 갖는 환자의 ITT 집단에서 기준선으로부터 제24주까지 비-HDL-C, ApoB, 총 콜레스테롤 및 Lp(a)의 수준의 유의미한 감소(위약에 비한 차이) 및 HDL-C의 증가를 초래하였다(각각 표 13 및 14에 나타낸 바와 같음).
Figure pct00013
Figure pct00014
당뇨병-관련 종점
종합하여, FPG 및 HbA1c, 및 당 저하 치료는 두 치료군 모두에서 T1DM 및 T2DM을 갖는 환자에서 시간이 지남에 따라 안정하게 유지하였다.
T1DM 코호트에서 HbA1c에 관하여, 알리로쿠맙 군에서 평균 HbA1c%는 기준선에서 7.84%(SD=0.94)였으며, 평균 절대치 변화는 -0.03%(0.6)인 한편, 위약 군에서, 평균 HbA1c는 기준선에서 7.68%(0.78)였으며, 평균 절대치 변화는 -0.23%(0.36)였다. T2DM 코호트에서, 알리로쿠맙 군에서 평균 HbA1c는 기준선에서 7.52%(0.96)였으며, 평균 절대치 변화는 0.18%(0.74)인 한편, 위약 군에서 평균 HbA1c는 기준선에서 7.54%(1.02)였으며, 평균 절대치 변화는 0.06%(0.66)였다.
T1DM 코호트에서 FPG에 관하여, 알리로쿠맙 군에서 평균 FPG는 기준선에서 173 ㎎/㎗(SD=70.6)였으며, 평균 절대치 변화는 -0.03 ㎎/㎗ (0.6)인 한편, 위약 군에서, 평균 FPG는 기준선에서 166.5 ㎎/㎗(75.6)였으며, 평균 절대치 변화는 14.6 ㎎/㎗(75.9)였다. T2DM 코호트에서, 알리로쿠맙 군에서 평균 FPG는 기준선에서 154.1 ㎎/㎗(50.1)였으며, 평균 절대치 변화는 9.5 ㎎/㎗(61.8)인 한편, 위약 군에서 평균 FPG는 기준선에서 153.5 ㎎/㎗(52.5)였으며, 평균 절대치 변화는 10.0 ㎎/㎗(47.0)였다.
안전성
총 344명의 환자(51명의 T1DM 및 293명의 T2DM)를 알리로쿠맙에 노출시키고, 170명의 환자(25명의 T1DM 및 145명의 T2DM)를 위약에 노출시켰다.
종합하여, 임의의 치료 관련 유해 사례(TEAE)를 갖는 환자의 비는 T1DM 또는 T2DM을 갖는 환자의 안전성 집단에서 치료군에 걸쳐 유사하였다(표 15 참조).
Figure pct00015
TEAE는 하기의 기관계 분류(SOC)에 더욱 빈번하게 보고되었다:
(a) 감염 및 침입(알리로쿠맙에서 21.8% 대 위약에서 21.8%);
(b) 위장 장애(알리로쿠맙에서 13.1% 대 위약에서 12.4%);
(c) 근골격 및 연결 조직 장애(알리로쿠맙에서 21.5% 대 위약에서 15.9%); 및
(d) 일반 장애 및 투여 부위 질환(알리로쿠맙에서 11.0% 대 위약에서 8.8%)
PT 수준에서, 위약 군으로부터 0.5% 이상의 발생률의 차이를 갖는, 알리로쿠맙 군에서 가장 빈번하게 보고되는 TEAE(2% 이상)는 알리로쿠맙 군에서 빈도의 감소 순서로 하기와 같았다: 근육통(4.4% 대 1.8%), 관절통(2.9% 대 1.8%), 기관지염(2.6% 대 0.6%), 어지럼증(2.6% 대 1.2%) 및 말초 부종(2.0% 대 0.6%). 대조적으로, 알리로쿠맙 군으로부터 0.5% 이상의 발생률의 차이를 갖는, 위약 군에서 가장 빈번하게 보고되는 TEAE(2% 이상)는 하기와 같았다: 인플루엔자(2.3% 대 2.9%), 사지의 통증(1.7% 대 2.9%), 저혈당증(1.7% 대 2.4%), 기침(1.5% 대 2.9%), 근골격 통증(1.2% 대 2.4%), 상기도 감염(0.9% 대 2.4%), 고혈당증(0.9% 대 2.4%) 및 폐렴(0.6% 대 2.4%).
종합하여, 치료 관련 SAE는 알리로쿠맙 군의 25명의 환자(7.3%) 및 위약 군의 14명의 환자(8.2%) 환자에서 보고되었다. 어느 하나의 치료군에서 1명 초과의 환자에서 보고된 SAE(PT 수준)는 폐렴(알리로쿠맙 군에서의 1명의 환자(0.3%) 대 위약 군에서의 2명의 환자(1.2%)), 척추관협착증(알리로쿠맙 군에서의 2명의 환자(0.6%) 대 위약 군에서의 환자 부재) 및 요로 감염(2명의 환자(0.6%) 대 위약 군에서의 환자 부재)이었다. 심근 경색증으로 인한 1건의 사망이 제1 IMP 용량 투여(방문 3) 1개월 후에 위약 군의 T2DM 환자에서 보고되었다. 종합하여, 알리로쿠맙 군의 17명의 환자(4.9%) 및 위약 군의 4명의 환자(2.4%)는 영구적인 치료 중단을 야기하는 TEAE를 경험하였다. PT 수준에서, 치료군의 1명 초과의 환자에서 영구적인 치료 중단을 야기하는 TEAE를 갖는 환자의 비는 하기와 같았다: 두통(알리로쿠맙 군에서의 2명의 환자(0.6%) 대 위약 군에서의 환자 부재), 인지 장애(2명의 환자(0.6%) 대 환자 부재), 알러지성 피부염(2명의 환자(0.6%) 대 환자 부재) 및 근육통(3명의 환자(0.9%) 대 2명의 환자(1.2%)).
특별한 관심대상의 유해 사례(AESI)에 관하여, AESI 기준을 만족시키는 ALT의 증가는 (기준선 ALT가 ULN 미만이면) 3 x ULN 이상의 ALT 또는 (기준선 ALT가 ULN 이상이면) 기준선 값의 2배 이상의 ALT로 정의되었다. 이들 사례는 알리로쿠맙 군에서 2명의 환자(0.6%) 대 위약 군에서 1명의 환자(0.6%)에서 보고되었다.
AESI 기준을 만족시키는 알러지성 약물 반응은 추가의 평가를 위하여 또 다른 내과의와의 상담을 필요로 하는 알러지 사례로서 정의되었다. 이들 사례는 알리로쿠맙 군에서 5명의 환자(1.5%) 대 위약 군에서 4명의 환자(2.4%)에서 보고되었다. 이들 반응은 주로 알리로쿠맙 군에서 3명의 환자(0.9%)(1건의 알러지성 피부염, 1건의 습진 및 1건의 감광성 반응) 및 위약 군에서 2명의 환자(1.2%)(1건의 피부염, 1건의 약물 발진)에서 보고되는 피부 및 피하 조직 장애였다. 알리로쿠맙 군에서의 2가지의 다른 AESI 알러지성 약물 반응은 약물 과민증 및 호산구증가증이었다.
AESI 기준을 만족시키는 신경학적 사례는 추가의 검사/수술 및/또는 전문가의 소견을 필요로 하는 신경학적 사례로서 정의되었다. 이러한 사례는 알리로쿠맙 군에서 1명의 환자(0.3%)(지각이상) 대 위약 군에서 1명의 환자(0.6%)(연하곤란)에서 보고되었다. 두 사례 모두는 T2DM 환자에서 보고되었다.
모든 신경인지 사례는 AESI로서 간주되었다. 스폰서 또는 FDA 그룹화에 따른 신경인지 사례는 알리로쿠맙 군에서 4명의 환자(1.2%)에서 보고된 것에 비하여 위약 군의 환자에서는 보고되지 않았다. 모든 사례가 T2DM 환자에서 보고되었다: 인지 장애가 2명의 환자(0.6%)에서 보고되었으며, 기억 손상 및 기억상실증이 각각 1명의 환자(0.3%)에서 보고되었다. 중요한 것은, 2건의 인지 장애가 또한 영구적인 치료 중단을 야기하였다는 것이다.
AESI 기준을 충족시키는 국소 주사 분위 반응은 알러지성이며 또 다른 의사와의 상담을 필요로 하는 국소 주사 부위 반응 또는 임상적으로 유의미하였던 비-알러지성이었던 국소 주사 부위 반응으로서 정의되었다(예를 들어, 2.5 ㎝ 초과의 직경을 갖는 종창 또는 홍반의 반응; 활동을 방해하는 반응). IMP에 관련된 것으로 임상시험자에 대하여('eCRF에 대하여') 확인된 LISR은 알리로쿠맙 군에서 6명의 환자(1.7%) 대 위약 군에서 8명의 환자(4.7%)(알리로쿠맙에 대한 위약의 주사 부위 반응)에서 보고되었다. 추가의 평가를 위하여 또 다른 의사와의 상담을 필요로 하는 반응으로 정의되는 AESI 기준을 만족시키는 국소 주사 부위 반응(LISR)이 보고되지 않았다.
증상성 과다복용 또는 임신의 보고가 존재하지 않았다.
간 기능 검사(ALT, AST, ALP, 총 빌리루빈), CPK 및 신장 기능 검사(크레아티닌, eGFR, BUN)의 분석은 연구된 파라미터 중 임의의 것에 대하여 시간이 지남에 따른 변화에 있어서 치료군 간에 차이를 드러내지 않았다. PCSA 분석에 의해, 연구 동안 임의의 치료군에서 ALT 증가의 PCSA가 확인되지 않았다. 기준선에서 정상의 CPK 값을 갖는 환자에서, 3 ULN 초과(및 10 ULN 이하)의 증가가 알리로쿠맙 군에서 7명의 환자(2.1%) 대 위약 군에서 1명의 환자(0.6%)에서 보고되었다. 모든 환자는 T2DM을 가졌다. 10 ULN 초과의 CPK 증가가 보고되지 않았다.
기준선 상태와 관계 없이, 치료 기간 동안 사구체 여과율(GFR)의 약한, 중등의 또는 심각한 감소를 갖는 환자의 비에서 수치적 미소한 차이가 관찰되었다: 알리로쿠맙 군에서 각각 49.7%, 28.1% 및 3.8%의 환자에서, 그리고 위약 군에서 각각 50.6%, 24.4% 및 3.6%의 환자에서 GFR의 약한, 중등의 및 심각한 감소. 유사하게, 혈액 크레아티닌 증가(30% 이상 및 100% 미만)가 알리로쿠맙 군에서 13명(3.8%)의 환자 대 위약 군에서 5명의 환자(3.0%)에서 측정되었다. 환자는 100% 이상의 혈액 크레아티닌의 증가를 갖지 않았다. 신장 기능의 의미있는 차이가 존재하지 않았다.
치료군 간의 활력 징후에 대한 의미있는 차이가 관찰되지 않았다.
실시예 3: 오디세이 DM-인슐린 임상 시험으로부터의 2형 진성 당뇨병 및 ASCVD를 갖는 개체의 분석
당뇨병을 갖는 개체는 종종 상승된 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C), 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤(비-HDL-C), 아포지질단백질 B(ApoB) 및 저밀도 지질단백질 입자 수(LDL-PN)에 의해 반영되는 높은 수준의 죽종형성 지질단백질 및 콜레스테롤을 갖는다. 죽상경화성 심혈관 질병(ASCVD)의 존재는 장래의 심혈관 사례의 위험을 증가시킨다.
이러한 분석에서, 본 발명자들은 DM-인슐린 연구에서 최대 허용 스타틴을 받고 있는 T2DM, 고 LDL-C 또는 비-HDL-C 및 확립된 ASCVD를 갖는 개체 중에 알리로쿠맙의 효능 및 안전성을 평가하였다. ASCVD 및 T1DM을 갖는 DM-인슐린 연구 참여자는 이러한 군의 적은 수의 개체로 인하여 이러한 분석에 포함되지 않았다(알리로쿠맙: n=11; 위약: n=5). 본 실시예에 사용되는 바와 같이, ASCVD는 관상동맥 심장병(CHD; 급성 및 무증상 심근 경색증(MI) 및 불안정 협심증), 허혈성 뇌졸중 또는 말초 동맥 질병으로서 정의되었다.
기준선 및 효능 데이터를 연구에 따라 분석하였다. 효능 분석은 비-HDL-C, LDL-C, ApoB 및 LDL-PN의 기준선으로부터의 제24주 감소 백분율, 및 제24주에 100 ㎎/㎗ 미만(2.59 mmol/ℓ 미만)의 비-HDL-C, 70 ㎎/㎗ 미만(1.81 mmol/ℓ 미만)의 LDL-C 및 80 ㎎/㎗ 미만의 ApoB를 달성하는 개체의 백분율을 포함하였다. 치료 의향(ITT) 분석은 기준선 LDL-C 값 및 제24주까지 적어도 하나의 LDL-C 값을 갖는 모든 무작위화된 개체를 포함하였다.
이러한 분석은 확립된 ASCVD 및 T2DM을 갖는 177명의 DM-인슐린 개체를 포함하였다(표 16).
Figure pct00016
Figure pct00017
치료 할당과 관련 없이, ASCVD 외에, 분석된 개체의 89.3%는 고혈압의 이력을 가졌으며, 28.2%는 만성 신장병(CKD)을 가졌다. 통틀어, 20.3%는 허혈성 뇌졸중의 이력을 나타내었으며, 10.7%는 말초 동맥 질병(PAD)을 가졌다. 치료 할당과 관계 없이, 기준선에서, 평균(표준 편차[SD]) 비-HDL-C 수준은 144.2(46.2) ㎎/㎗[3.73(1.20) mmol/ℓ]였으며; 평균 LDL-C 수준은 108.7(39.1) ㎎/㎗[2.82(1.01) mmol/ℓ]였다.
효능
알리로쿠맙은 대조군에 비하여 제24주에 기준선으로부터 비-HDL-C, ApoB, LDL-PN 및 LDL-C를 감소시켰다(도 4). 제24주에, 대조군에 비하여 유의미하게 더 높은 비의 개체가 100 ㎎/㎗ 미만(2.59 mmol/ℓ 미만)의 비-HDL-C, 70 ㎎/㎗ 미만(1.81 mmol/ℓ 미만)의 LDL-C 및 80 ㎎/㎗ 미만의 ApoB를 달성하였다(모두 P<0.0001; 도 5).
안전성
DM-인슐린 연구에서 최대 허용 스타틴을 받고 있는 T2DM, 고 LDL-C 또는 비-HDL-C 및 확립된 ASCVD를 갖는 풀링된 개체 및 DM-이상지질혈증 연구에서 최대 허용 스타틴을 받고 있는 T1DM 또는 T2DM, 고 LDL-C 또는 비-HDL-C 및 확립된 ASCVD를 갖는 개체의 집단에서 안전성 분석을 행하였다(본원에 전문이 참조로 포함되는 문헌[Chan et al. (2017) Ann Transl Med. 5(23):477] 참조). 통틀어, 66.4%(알리로쿠맙) 및 67.0%(대조군)의 개체가 치료-관련 유해 사례(TEAE)를 보고하였다(표 17). 유해 사례 패턴은 두 군 모두에서 유사하였다. HbA1c의 평균(SD) 수준은 기준선(알리로쿠맙: 7.3명[0.9]%; 대조군: 7.3명[0.9]%) 및 제24주(알리로쿠맙: 7.6명[1.2]%; 대조군: 7.5명[1.2]%)에 각 치료군에서 유사하였다(안전성 분석). 또한, FPG 수준은 기준선(알리로쿠맙: 154.2[47.9] ㎎/㎗, 8.6[2.7] mmol/ℓ; 대조군: 149.5[43.7] ㎎/㎗, 8.3[2.4] mmol/ℓ) 및 제24주(알리로쿠맙: 164.7[54.9] ㎎/㎗, 9.1[3.0] mmol/ℓ; 대조군: 159.4[48.4] ㎎/㎗, 8.9[2.7] mmol/ℓ; 안전성 분석)에 치료 할당과 관계 없이 유사하였다.
Figure pct00018
결론
최대 허용 스타틴에도 불구하고 높은 LDL-C 수준을 가졌던, T2DM 및 ASCVD를 갖는 개체 중에, 알리로쿠맙은 대조군에 비하여 죽상형성 콜레스테롤 함량 및 LDL-PN을 유의미하게 감소시켰다.
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Description of Artificial Sequence: Synthetic anti-PCSK9 monoclonal antibody pJG04(clones LGT-209 and LGT-210) Vh heavy chain complementarity determining region 3 (CDR3) peptide <400> 112 Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Asn Met Asp Tyr 1 5 <210> 113 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic anti-PCSK9 monoclonal antibody pJG10(clones LGT-209 and LGT-211) Vk light chain variable region (FR1-FR4) polypeptide <400> 113 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Gly Val Phe Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Gly Arg Leu Glu Pro Glu 65 70 75 80 Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Trp Ser Ser Asp Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 114 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209, LGT-210 and LGT-211 light chain CDR1 peptide <400> 114 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 115 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209, LGT-210 and LGT-211 light chain CDR1 peptide <400> 115 Gly Val Phe Arg Arg Ala Thr 1 5 <210> 116 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic mouse anti-PCSK9 monoclonal antibody LFU720 and anti-PCSK9 monoclonal antibody clones LGT-209, LGT-210 and LGT-211 light chain CDR3 peptide <400> 116 Leu Gln Trp Ser Ser Asp Pro Pro Thr 1 5 <210> 117 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 117 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val 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Mus musculus <400> 155 Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser 1 5 <210> 156 <211> 9 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 156 Gln Gln Phe Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 157 <211> 123 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 157 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Gly Ile Tyr Tyr Arg Tyr Asp Arg Asn Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 158 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 158 Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 1 5 <210> 159 <211> 6 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 159 Asn Pro Asn Asn Gly Gly 1 5 <210> 160 <211> 14 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 160 Gly Gly Ile Tyr Tyr Arg Tyr Asp Arg Asn Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 161 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 161 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 162 <211> 11 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 162 Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 163 <211> 7 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 163 Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser 1 5 <210> 164 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 164 Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Phe Thr 1 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acagtcatgg cacccacctg gcaggggtgg tcagcggccg ggatgccggc 720 gtggccaagg gtgccagcat gcgcagcctg cgcgtgctca actgccaagg gaagggcacg 780 gttagcggca ccctcatagg cctggagttt attcggaaaa gccagctggt ccagcctgtg 840 gggccactgg tggtgctgct gcccctggcg ggtgggtaca gccgcgtcct caacgccgcc 900 tgccagcgcc tggcgagggc tggggtcgtg ctggtcaccg ctgccggcaa cttccgggac 960 gatgcctgcc tctactcccc agcctcagct cccgaggtca tcacagttgg ggccaccaat 1020 gcccaagacc agccggtgac cctggggact ttggggacca actttggccg ctgtgtggac 1080 ctctttgccc caggggagga catcattggt gcctccagcg actgcagcac ctgctttgtg 1140 tcacagagtg ggacatcaca ggctgctgcc cacgtggctg gcattgcagc catgatgctg 1200 tctgccgagc cggagctcac cctggccgag ttgaggcaga gactgatcca cttctctgcc 1260 aaagatgtca tcaatgaggc ctggttccct gaggaccagc gggtactgac ccccaacctg 1320 gtggccgccc tgccccccag cacccatggg gcaggttggc agctgttttg caggactgta 1380 tggtcagcac actcggggcc tacacggatg gccacagccg tcgcccgctg cgccccagat 1440 gaggagctgc tgagctgctc cagtttctcc aggagtggga agcggcgggg cgagcgcatg 1500 gaggcccaag ggggcaagct ggtctgccgg gcccacaacg cttttggggg tgagggtgtc 1560 tacgccattg ccaggtgctg cctgctaccc caggccaact gcagcgtcca cacagctcca 1620 ccagctgagg ccagcatggg gacccgtgtc cactgccacc aacagggcca cgtcctcaca 1680 ggctgcagct cccactggga ggtggaggac cttggcaccc acaagccgcc tgtgctgagg 1740 ccacgaggtc agcccaacca gtgcgtgggc cacagggagg ccagcatcca cgcttcctgc 1800 tgccatgccc caggtctgga atgcaaagtc aaggagcatg gaatcccggc ccctcaggag 1860 caggtgaccg tggcctgcga ggagggctgg accctgactg gctgcagtgc cctccctggg 1920 acctcccacg tcctgggggc ctacgccgta gacaacacgt gtgtagtcag gagccgggac 1980 gtcagcacta caggcagcac cagcgaaggg gccgtgacag ccgttgccat ctgctgccgg 2040 agccggcacc tggcgcaggc ctcccaggag ctccag 2076 <210> 198 <211> 692 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 198 Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu 1 5 10 15 Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu 20 25 30 Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu 35 40 45 Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe 50 55 60 His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val 65 70 75 80 Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg 85 90 95 Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu 100 105 110 His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly 115 120 125 Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu 130 135 140 Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg 145 150 155 160 Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly 165 170 175 Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp 180 185 190 His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val 195 200 205 Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp 210 215 220 Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly 225 230 235 240 Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln 245 250 255 Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg 260 265 270 Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro 275 280 285 Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu 290 295 300 Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp 305 310 315 320 Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val 325 330 335 Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly 340 345 350 Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile 355 360 365 Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly 370 375 380 Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu 385 390 395 400 Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile 405 410 415 His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp 420 425 430 Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr 435 440 445 His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His 450 455 460 Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp 465 470 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685 Gln Glu Leu Gln 690

Claims (86)

1형 진성 당뇨병(T1DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법으로서, 상기 방법이
(a) (i) T1DM 및 (ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎, 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자가 동시 인슐린 요법을 받는 방법.
제1항에 있어서, 상기 75 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편이 2주마다 상기 환자에게 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 150 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편이 2주마다 상기 환자에게 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 300 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편이 4주마다 상기 환자에게 투여되는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 2, 3 및 4에 제시된 3개의 중쇄 CDR 및 SEQ ID NO: 7, 8 및 10에 제시된 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 알리로쿠맙(alirocumab), 에볼로쿠맙(evolocumab), 보코시주맙(bococizumab), 로델시주맙(lodelcizumab), 랄판시주맙(ralpancizumab) 및 LY3015014로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제7항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 알리로쿠맙인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
(c) 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 상기 환자에게 투여하거나, 또는 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
(c) 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 4주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 상기 환자에게 투여하거나, 또는 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 역치 수준이 70 ㎎/㎗인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 피하 투여되는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 동시 지질-조절 요법(LMT)을 추가로 받는 방법.
제13항에 있어서, 상기 LMT가 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, 니아신, 오메가-3 지방산 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제14항에 있어서, 상기 LMT가 스타틴 요법인 방법.
제15항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴(atorvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로바스타틴(lovastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 및 세리바스타틴(cerivastatin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스타틴 요법이 최대 허용 스타틴 요법인 방법.
제14항에 있어서, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 방법.
제1항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 스타틴에 대하여 불내성인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 요법이 인간 인슐린, 인슐린 글라진(Insulin glargine), 인슐린 글루리신(insulin glulisine), 인슐린 디터머(insulin detemir), 인슐린 리스프로(insulin lispro), 인슐린 데글루덱(insulin degludec), 인슐린 아스파트(insulin aspart) 및 기저 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 인슐린 요법에 더하여 동시 항-당뇨 요법을 받는 방법.
제21항에 있어서, 상기 추가의 동시 항-당뇨 요법이 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 요법, 위장 펩티드, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP) 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린(ghrelin) 길항제 또는 역 효능제, 제닌(xenin), 제닌 유사체, 비구아니드(biguanide), 술포닐우레아, 메글리티니드(meglitinide), 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, SGLT-1 억제제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제, 아밀린(amylin), 아밀린 유사체, G-단백질 커플링된 수용체 119(GPR119) 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, 전신 또는 저-흡수성 TGR5 효능제, 당뇨병 면역치료제, 대사 증후군 및 당뇨병의 치료용 항-염증제, 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK) 자극제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 글루코키나제의 활성화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 글루코스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, 지질 저하제 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자의 LDL-C 수준을 적어도 40% 감소시키는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자의 비-HDL-C 수준을 적어도 35% 감소시키는 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자의 아포지질단백질 C3(ApoC3) 수준을 감소시키는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자에서 지질단백질 입자의 수 및/또는 크기를 감소시키는 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이
(a) 상기 환자의 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준에 영향을 미치지 않고/않거나;
(b) 상기 환자의 공복 혈당(FPG) 수준에 영향을 미치지 않는 방법.
1형 진성 당뇨병(T1DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법으로서, 상기 방법이
(a) (i) T1DM 및 (ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계;
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 2주마다 상기 환자에게 투여하는 단계; 및
(c) 상기 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 상기 환자에게 투여하거나, 또는 상기 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하며, 상기 환자가 동시 인슐린 요법을 받는 방법.
2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법으로서, 상기 방법이
(a) (i) T2DM 및 (ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 mg, 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자가 동시 인슐린 요법을 받는 방법.
제29항에 있어서, 상기 75 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편이 2주마다 상기 환자에게 투여되는 방법.
제29항에 있어서, 상기 150 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편이 2주마다 상기 환자에게 투여되는 방법.
제29항에 있어서, 상기 300 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편이 4주마다 상기 환자에게 투여되는 방법.
제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 2, 3 및 4에 제시된 3개의 중쇄 CDR 및 SEQ ID NO: 7, 8 및 10에 제시된 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 방법.
제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 방법.
제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙 및 LY3015014로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제35항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 알리로쿠맙인 방법.
제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
(c) 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 상기 환자에게 투여하거나, 또는 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
(c) 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 4주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 상기 환자에게 투여하거나, 또는 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 역치 수준이 70 ㎎/㎗인 방법.
제29항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 피하 투여되는 방법.
제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 동시 지질-조절 요법(LMT)을 추가로 받는 방법.
제41항에 있어서, 상기 LMT가 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, 니아신, 오메가-3 지방산 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제42항에 있어서, 상기 LMT가 스타틴 요법인 방법.
제43항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 세리바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스타틴 요법이 최대 허용 용량 스타틴 요법인 방법.
제42항에 있어서, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 방법.
제29항 내지 제42항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 스타틴에 대해 불내성인 방법.
제29항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 요법이 인간 인슐린, 인슐린 글라진, 인슐린 글루리신, 인슐린 디터머, 인슐린 리스프로, 인슐린 데글루덱, 인슐린 아스파트 및 기저 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제29항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 인슐린 요법에 더하여 동시 항-당뇨 요법을 받는 방법.
제49항에 있어서, 상기 추가의 항-당뇨 요법이 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 요법, 위장 펩티드, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP) 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 효능제, 제닌, 제닌 유사체, 비구아니드, 술포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, SGLT-1 억제제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제, 아밀린, 아밀린 유사체, G-단백질 커플링된 수용체 119(GPR119) 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, 전신 또는 저-흡수성 TGR5 효능제, 당뇨병 면역치료제, 대사 증후군 및 당뇨병의 치료용 항-염증제, 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK) 자극제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 글루코키나제의 활성화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 글루코스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, 지질 저하제 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제29항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자의 LDL-C 수준을 적어도 40% 감소시키는 방법.
제29항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자의 비-HDL-C 수준을 적어도 35% 감소시키는 방법.
제29항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자의 ApoC3 수준을 감소시키는 방법.
제29항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자에서 지질단백질 입자의 수 및/또는 크기를 감소시키는 방법.
제29항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이
(a) 상기 환자의 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준에 영향을 미치지 않고/않거나;
(b) 상기 환자의 공복 혈당(FPG) 수준에 영향을 미치지 않는 방법.
2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법으로서, 상기 방법이
(a) (i) T2DM 및 (ii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계;
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 2주마다 상기 환자에게 투여하는 단계; 및
(c) 상기 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 상기 환자에게 투여하거나, 또는 상기 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하며, 상기 환자가 동시 인슐린 요법을 받는 방법.
T2DM 및 죽상경화성 심혈관 질병(ASCVD)을 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법으로서, 상기 방법이
(a) (i) T2DM, (ii) ASCVD 및 (iii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계; 및
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎, 150 ㎎ 또는 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자가 동시 인슐린 요법을 받는 방법.
제56항에 있어서, 상기 ASCVD가 관상동맥 심장병(CHD), 허혈성 뇌졸중 또는 말초 동맥 질병으로서 정의되는 방법.
제58항에 있어서, 상기 CHD가 급성 심근 경색증, 무증상 심근 경색증 및 불안정 협심증을 포함하는 방법.
제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 75 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편이 2주마다 상기 환자에게 투여되는 방법.
제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 150 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편이 2주마다 상기 환자에게 투여되는 방법.
제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 300 ㎎의 항체 또는 항원 결합 단편이 4주마다 상기 환자에게 투여되는 방법.
제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 2, 3 및 4에 제시된 3개의 중쇄 CDR 및 SEQ ID NO: 7, 8 및 10에 제시된 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 방법.
제57항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 방법.
제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 알리로쿠맙, 에볼로쿠맙, 보코시주맙, 로델시주맙, 랄판시주맙 및 LY3015014로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제65항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 알리로쿠맙인 방법.
제57항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
(c) 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 상기 환자에게 투여하거나, 또는 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제57항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
(c) 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 미만이면, 300 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 4주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 상기 환자에게 투여하거나, 또는 상기 환자에서 LDL-C 수준이 역치 수준 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 역치 수준이 70 ㎎/㎗인 방법.
제57항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 피하 투여되는 방법.
제57항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 동시 지질-조절 요법(LMT)을 추가로 받는 방법.
제71항에 있어서, 상기 LMT가 스타틴, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트, 니아신, 오메가-3 지방산 및 담즙산 격리제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제72항에 있어서, 상기 LMT가 스타틴 요법인 방법.
제73항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 및 세리바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스타틴 요법이 최대 허용 용량 스타틴 요법인 방법.
제72항에 있어서, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 방법.
제57항 내지 제72항 및 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 스타틴에 대해 불내성인 방법.
제57항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 요법이 인간 인슐린, 인슐린 글라진, 인슐린 글루리신, 인슐린 디터머, 인슐린 리스프로, 인슐린 데글루덱, 인슐린 아스파트 및 기저 인슐린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제57항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 인슐린 요법에 더하여 동시 항-당뇨 요법을 받는 방법.
제79항에 있어서, 상기 추가의 항-당뇨 요법이 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1) 요법, 위장 펩티드, 글루카곤 수용체 효능제 또는 길항제, 글루코스-의존성 인슐린분비 폴리펩티드(GIP) 수용체 효능제 또는 길항제, 그렐린 길항제 또는 역 효능제, 제닌, 제닌 유사체, 비구아니드, 술포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 나트륨-의존성 글루코스 수송체 2(SGLT-2) 억제제, SGLT-1 억제제, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(PPAR-)(알파, 감마 또는 알파/감마) 효능제 또는 조절제, 아밀린, 아밀린 유사체, G-단백질 커플링된 수용체 119(GPR119) 효능제, GPR40 효능제, GPR120 효능제, GPR142 효능제, 전신 또는 저-흡수성 TGR5 효능제, 당뇨병 면역치료제, 대사 증후군 및 당뇨병의 치료용 항-염증제, 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK) 자극제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 글루코키나제의 활성화제, 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 글루코스 수송체-4의 조절제, 소마토스타틴 수용체 3 효능제, 지질 저하제 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제57항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자의 LDL-C 수준을 적어도 40% 감소시키는 방법.
제57항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자의 비-HDL-C 수준을 적어도 35% 감소시키는 방법.
제57항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자의 ApoC3 수준을 감소시키는 방법.
제57항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 상기 환자에서 지질단백질 입자의 수 및/또는 크기를 감소시키는 방법.
제57항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이
(a) 상기 환자의 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 수준에 영향을 미치지 않고/않거나;
(b) 상기 환자의 공복 혈당(FPG) 수준에 영향을 미치지 않는 방법.
T2DM 및 ASCVD를 갖는 환자에서의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법으로서, 상기 방법이
(a) (i) T2DM, (ii) ASCVD 및 (iii) 최대 허용 스타틴 요법에 의해 적당하게 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증을 갖는, 인슐린 요법을 받고 있는 고 심혈관 위험 환자를 선택하는 단계;
(b) 인간 프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)에 특이적으로 결합하는 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 2주마다 상기 환자에게 투여하는 단계; 및
(c) 상기 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 미만이면, 75 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 상기 환자에게 투여하거나, 또는 상기 환자에서 LDL-C 수준이 70 ㎎/㎗ 이상이면, 150 ㎎의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약 2주마다 투여하는 후속 용량을 1회 이상 투여하는 단계를 포함하며,
상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하며, 상기 환자가 동시 인슐린 요법을 받는 방법.
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