CN106458874A - 甲磺酰肼化合物和用于制备4‑芳酰基吡唑衍生物的区域选择性方法 - Google Patents

甲磺酰肼化合物和用于制备4‑芳酰基吡唑衍生物的区域选择性方法 Download PDF

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Abstract

Description

甲磺酰肼化合物和用于制备4-芳酰基吡唑衍生物的区域选择 性方法
背景技术
存在对于为区域选择性和高性价比的用于制备4-芳酰基吡唑衍生物的附加方法的需求。本发明涉及某些甲磺酰肼化合物和它们的制备方法。本发明还涉及用于制备可用作除草剂的4-芳酰基吡唑衍生物的区域选择性、高收率方法。
发明内容
本发明涉及式I的化合物(包括所有立体异构体)、其N-氧化物及其盐
其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代；
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代；或
R为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代。
本发明还涉及用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括在酸的存在下，在含水的溶剂混合物中使式II的化合物与式III的芳酰基烯醇盐反应的步骤
其中
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代；或
R为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代；
其中
M为碱金属或NH4；
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代。
本发明还涉及用于制备式IV的化合物的方法
其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代；
B为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代；
所述方法包括在仲胺盐的存在下，使式I的化合物与式V的醛反应
其中
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代；或
R为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代。
具体实施方式
如本文所用，术语“包括”、“包含”、“内含”、“涵盖”、“具有”、“含有”、“包容”、“容纳”、“特征在于”或其任何其它变型旨在涵盖非排它性的包括，以任何明确指明的限定为条件。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺、方法、制品、或设备不必仅限于那些元素，而是可以包括其它未明确列出的元素，或此类组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备固有的元素。
连接短语“由...组成”不包括任何未指定的元素、步骤或成分。如果是在权利要求中，则此类词限制权利要求，以不包含除了通常与之伴随的杂质以外不是所述那些的其它物质。当短语“由...组成”出现在权利要求的主体的子句中，而非紧接前序时，其仅限制在该子句中提到的元素；其它元素总体上不会从权利要求中被排除。
连接短语“基本上由...组成”用于限定所述组合物、方法或设备除了字面公开的那些以外，还包括物质、步骤、部件、组分或元素，前提条件是，这些附加的物质、步骤、部件、组分或元素不会实质上影响受权利要求书保护的本发明的基本特征和新颖特征。术语“基本上由...组成”居于“包含”和“由...组成”中间。
当申请人使用开放式术语(例如“包含”)来限定发明或其部分时，应当容易地理解到(除非另有指明)该说明应被解释为也使用了术语“基本上由...组成”或“由...组成”描述这一发明。
此外，除非明确指明相反，“或”是指包含性的“或”而非排他性的“或”。例如，下列任一项均满足条件A或B：A为真实的(或存在的)且B为虚假的(或不存在的)，A为虚假的(或不存在的)且B为真实的(或存在的)，以及A和B均为真实的(或存在的)。
如本文所用，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一个”、“一种”无意于限制该要素或组分的示例(即出现)的数量。因此，“一个”、“一种”应理解为包括一个/种或至少一个/种，并且要素或组分的单数词语形式还包括复数，除非该数值明显意指单数。
当在本公开和权利要求中涉及时，术语“烷基”，单独使用或在复合词诸如“烷硫基”或“卤代烷基”中使用的术语“烷基”包括直链或支链的烷基，诸如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、或不同的丁基、戊基或己基异构体。“烯基”包括直链或支链的烯烃，诸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“烯基”还包括聚烯，诸如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直链或支链的炔烃，诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔基”还可包括由多个三键构成的部分，诸如2，5-己二炔基。
“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、以及不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷硫基”包括支链或直链的烷硫基部分，诸如甲硫基、乙硫基、以及不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基异构体。“烷基氨基”、“二烷基氨基”等类似于上文示例定义。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。单独的或在复合词诸如“卤代烷基”中的或者当用于描述诸如“被卤素取代的烷基”中时的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。此外，当用于复合词诸如“卤代烷基”中时，或当用于描述诸如“被卤素取代的烷基”中时，所述烷基可以是被卤原子(其可以是相同的或不同的)部分地或完全地取代的。“卤代烷基”或“被卤素取代的烷基”的示例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。术语“卤代烷氧基”、“卤代烷硫基”等等与术语“卤代烷基”类似地定义。“卤代烷氧基”的示例包括CF3O-、CCl3CH2O-、HCF2CH2CH2O-和CF3CH2O-。
取代基基团中的碳原子总数由“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j为1至7的数。例如，C1-C4烷基命名为甲基至丁基；C2烷氧基烷基命名为CH3OCH2-；C3烷氧基烷基命名为例如CH3CH(OCH3)-、CH3OCH2CH2-或CH3CH2OCH2-；并且C4烷氧基烷基命名为被包含总共四个碳原子的烷氧基基团取代的烷基基团的各种异构体，示例包括CH3CH2CH2OCH2-和CH3CH2OCH2CH2-。
除非另外指明，作为式I的组分的“环”或“环系”为碳环或杂环。术语“环系”表示两个或更多个稠环。术语“环成员”是指形成环或环系的主链的原子或其它部分(例如C(＝O)、C(＝S)、S(O)或S(O)2)。
术语“杂环环”或“杂环环系”表示其中形成环主链的至少一个原子不是碳(例如为氮、氧或硫)的环或环系。通常，杂环环包含不超过4个氮、不超过2个氧和不超过2个硫。除非另外指明，杂环环可以是饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的环。当完全不饱和的杂环环满足休克尔法则时，则所述环还被称为“杂芳族环”或“芳族杂环环”。除非另外指明，杂环环和环系可经由任何可得的碳或氮通过替换所述碳或氮上的氢来连接。
“芳族的”是指各环原子基本上在相同平面中，并且具有垂直于所述环平面的p-轨道，并且(4n+2)个π电子(其中n为正整数)与所述环关联，以符合休克尔法则。术语“芳族环系”表示碳环或杂环环系，其中所述环系中的至少一个环是芳族的。术语“芳族碳环环系”表示碳环环系，其中所述环系中的至少一个环是芳族的。“弱酸或温和的酸”包括任何具有pKa大于-3的酸，诸如乙酸、链烷酸、甲磺酸、三氟乙酸或多聚磷酸。
与杂环环有关的术语“任选地取代的”是指这样的基团，其为未取代的或具有至少一个不破坏由未取代的类似物所拥有的生物活性的非氢取代基。如本文所用，除非另外指明，将应用以下定义。术语“任选地取代的”与短语“取代或未取代的”或与术语“(未)取代的”可互换使用。除非另外指明，任选地被取代的基团可在所述基团的每个可取代的位置具有取代基，并且每个取代均彼此独立。
除非另外指明，当A、B或R为5-元或6-元杂环环时，其可通过任何可得的碳或氮环原子连接至式I的其余部分。如上所述，A、B或R可为(除了别的以外)任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自如发明内容中定义的取代基。任选地被一至五个取代基取代的苯基示例为示例1中U-1所示的环，其中Rv如发明内容中对A、B或R所定义的任何取代基，并且r为整数(0至5)。数字r被在环上具有自由价的可得的碳和氮原子所限定。
如上所述，A、B或R可以是(除了别的以外)5-元或6-元杂环环，其可以是饱和或不饱和的，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自如发明内容中所定义的取代基。任选地被一个或多个取代基取代的5-元或6-元不饱和芳族杂环环的示例包括示例1所示的环U-2至U-61，其中Rv为如发明内容中对A、B或R所定义的任何取代基，并且r为0至4的整数，其受限于每个U基团上的可得位置的数目。由于U-29、U-30、U-36、U-37、U-38、U-39、U40、U-41、U-42和U-43仅有一个可得的位置，因此对于这些U基团，r限于整数0或1，并且r为0是指U基团是未取代的，并且存在一个氢在(Rv)r所示的位置处。
示例1
应注意到，当A、B或R为任选地被一个或多个取代基取代的5-元或6-元饱和或不饱和的非芳族杂环环时，所述杂环的一个或两个碳环成员可任选为羰基部分的氧化形式，所述取代基选自如发明内容中对于A、B或R所定义的取代基。
如在示例2中所示，5-元或6-元的包含选自至多两个O原子和至多两个S原子的环成员，并且任选地在碳原子环成员上被至多五个卤原子取代的饱和或非芳族不饱和杂环环的示例包括环G-1至G-35。应注意到，当G基团上的连接点表示成浮置时，所述G基团可通过替换掉氢原子由G基团的任何可得的碳或氮连接到式I的其余部分上。对应于Rv的任选的取代基可通过替换掉氢原子连接到任何可得的碳或氮上。对于这些G环，r通常为0至4的整数，其受每个G基团上可得位置数所限。
应当注意，当A、B或R包含选自G-28至G-35的环时，G2选自O、S或N。应当注意，当G2为N时，氮原子可通过被H或任何发明内容中对应于Rv的对于A、B或R所定义的取代基取代来完成其化合价。
示例2
虽然在结构U-1至U-123中示出Rv基团，但是应注意到，因为它们是任选的取代基，因此它们不是必须存在的。应注意到，当Rv为H时，当连接到原子时，这如同所述原子为未取代的一样。需要取代以填充其化合价的氮原子被H或Rv取代。应注意到，当(Rv)r与U基团间的连接点示出为浮置时，(Rv)r可连接到U基团的任何可得的碳原子或氮原子。应注意到，当U基团上的连接点示出为浮置时，则所述U基团可通过替换氢原子，经由U基团中的任何可得的碳或氮连接到式1的其余部分。应注意到，某些U基团仅能被少于4个Rv基团取代(例如U-2至U-5，U-7至U-48，以及U-52至U-61)。
本领域中已知有多种合成方法能够制备芳族的和非芳族的杂环环和环系；大量的综述参见八卷集的Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees主编，Pergamon Press，Oxford，1984和十二卷集的Comprehensive HeterocyclicChemistry II，A.R.Katritzky，C.W.Rees和E.F.V.Scriven主编，Pergamon Press，Oxford，1996。
本发明的化合物可作为一种或多种立体异构体存在。多种立体异构体包括对映体、非对映体、阻转异构体和几何异构体。立体异构体为构成相同但它们原子空间排列不同的异构体，并且包括对映体、非对映体、顺-反异构体(还称为几何异构体)和阻转异构体。阻转异构体起因于围绕单键的旋转受限制，其中旋转阻隔足够高以允许同分异构物质的分离。本领域的技术人员将会知道，当一种立体异构体相对于其它立体异构体富集时，或当其与其它立体异构体分离时，其可能更有活性和/或可能表现出有益的效果。另外，本领域的技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。本发明的化合物可作为立体异构体的混合物、单独的立体异构体或作为光学活性的形式存在。
由于在式I中双键的立体化学，本发明的化合物可作为一种或多种构象异构体存在。本发明包括构象异构体的混合物。此外，本发明包括相对于其它构象异构体富集了一种构象异构体的化合物。
本领域的技术人员将会理解，不是所有的含氮杂环都可以形成N-氧化物，因为氮需要有可氧化为氧化物的可用孤对电子；本领域的技术人员将识别出可形成N-氧化物的那些含氮杂环。本领域的技术人员还将认识到，叔胺可形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域的技术人员熟知的，包括用过氧酸(诸如过氧乙酸和间-氯过氧苯甲酸(MCPBA))、过氧化氢、烷基氢过氧化物(诸如叔-丁基氢过氧化物)、过硼酸钠和双环氧乙烷(诸如二甲基双环氧乙烷)氧化杂环化合物和叔胺。用于制备N-氧化物的这些方法已广泛描述和综述于文献中，参见例如：T.L.Gilchrist于Comprehensive OrganicSynthesis，第7卷，第748-750页，S.V.Ley编辑，Pergamon Press；M.Tisler和B.Stanovnik于Comprehensive Heterocyclic Chemistry第3卷，第18-20页，A.J.Boulton和A.McKillop编辑，Pergamon Press；M.R.Grimmett和B.R.T.Keene于Advances in HeterocyclicChemistry，第43卷，第149-161页，A.R.Katritzky编辑，Academic Press；M.Tisler和B.Stanovnik于Advances in Heterocyclic Chemistry第9卷，第285-291页，A.R.Katritzky和A.J.Boulton编辑，Academic Press；和G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk于Advances in Heterocyclic Chemistry，第22卷，第390-392页，A.R.Katritzky和A.J.Boulton编辑，Academic Press。
本领域的技术人员认识到，由于在环境和生理条件下化合物的盐与它们相应的非盐形式处于平衡，因此盐与非盐形式共享生物用途。式I的化合物的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸-加成盐，所述酸诸如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸。当式I的化合物包含酸性部分诸如羧酸或苯酚时，盐还包括与有机碱或无机碱诸如吡啶、三乙基胺或氨、或酰胺、或者钠、钾、锂、钙、镁或钡的氢化物、氢氧化物或碳酸盐形成的那些。因此，本发明包括选自式I的化合物、其N-氧化物及其盐。
如发明内容中所述的本发明的实施方案包括(其中如以下实施方案中所用的式I包括其N-氧化物和其盐)：
发明内容中所述的本发明实施方案包括以下：
实施方案A1：一种如发明内容中所述的式I的化合物。
实施方案A2：根据实施方案A1所述的化合物，其中A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案A3：根据实施方案A2所述的化合物，其中A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案A4：根据实施方案A3所述的化合物，其中A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素取代。
实施方案A5：根据实施方案A1所述的化合物，其中A为苯基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代。
实施方案A6：根据实施方案A5所述的化合物，其中A为苯基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案A7：根据实施方案A6所述的化合物，其中A为苯基，其任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案A8：根据实施方案A7所述的化合物，其中A为苯基，其任选地被卤素取代。
实施方案A9：根据实施方案A8所述的化合物，其中A为在3-位和5-位或在2-位和5-位上被卤素取代的苯基。
实施方案A10：根据实施方案A8所述的化合物，其中A为苯基，其任选地被至多5个F取代。
实施方案A11：根据实施方案A1所述的化合物，其中A为5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代。
实施方案A12：根据实施方案A11所述的化合物，其中A为5-元或6-元杂环环，各环任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案A13：根据实施方案A12所述的化合物，其中A为5-元或6-元杂环环，各环任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案A14：根据实施方案A13所述的化合物，其中A为5-元或6-元杂环环，各环任选地被卤素取代。
实施方案A14a：根据实施方案A14所述的化合物，其中A为2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各自任选地被卤素取代。
实施方案A15：根据实施方案A1所述的化合物，其中A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各自任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案A16：根据实施方案A15所述的化合物，其中A为苯基或2-噻吩基，各自任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案A17：根据实施方案A16所述的化合物，其中A为苯基或2-噻吩基，各自任选地被卤素取代。
实施方案A18：根据实施方案A17所述的化合物，其中A为2-噻吩基，其任选地被卤素取代。
实施方案A19：式I的化合物或根据实施方案A1至A18中任一项所述的化合物，其中R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代。
实施方案A20：根据实施方案A19所述的化合物，其中R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
实施方案A20a：根据实施方案A20所述的化合物，其中R为C1-C8烷基。
实施方案A21：根据实施方案A20a所述的化合物，其中R为甲基。
实施方案A22：根据实施方案A20所述的化合物，其中R为苯基，其任选地被C1-C4烷基取代。
实施方案A23：根据实施方案A22所述的化合物，其中R为4-甲基苯。
实施方案B1：一种用于制备如发明内容中所述的式I的化合物的方法。
实施方案B2：根据实施方案B1所述的方法，其中A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案B3：根据实施方案B2所述的方法，其中A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案B4：根据实施方案B3所述的方法，其中A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素取代。
实施方案B5：根据实施方案B1所述的方法，其中A为苯基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基-羰基、苯基或苯氧基取代。
实施方案B6：根据实施方案B5所述的方法，其中A为苯基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案B7：根据实施方案B6所述的方法，其中A为苯基，其任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案B8：根据实施方案B7所述的方法，其中A为苯基，其任选地被卤素取代。
实施方案B9：根据实施方案B8所述的方法，其中A为苯基，其任选地被至多4个卤素取代。
实施方案B10：根据实施方案B9所述的方法，其中A为在3-位和5-位或在2-位和5-位被卤素取代的苯基。
实施方案B10a：根据实施方案B10所述的方法，其中卤素为F。
实施方案B11：根据实施方案B1所述的方法，其中A为5-元或6-元杂环环，各环任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基-羰基、苯基或苯氧基取代。
实施方案B12：根据实施方案B11所述的方法，其中A为5-元或6-元杂环环，各环任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案B13：根据实施方案B12所述的方法，其中A为5-元或6-元杂环环，各环任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案B14：根据实施方案B13所述的方法，其中A为5-元或6-元杂环环，各环任选地被卤素取代。
实施方案B14a：根据实施方案B14所述的方法，其中A为2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各自任选地被卤素取代。
实施方案B15：根据实施方案B1所述的方法，其中A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各自任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案B16：根据实施方案B15所述的方法，其中A为苯基或2-噻吩基，各自任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案B17：根据实施方案B16所述的方法，其中A为苯基或2-噻吩基，各自任选地被卤素取代。
实施方案B18：根据实施方案B17所述的方法，其中A为2-噻吩基，其任选地被卤素取代。
实施方案B19：根据实施方案B1至B18中任一项所述的方法，其中R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代。
实施方案B20：根据实施方案A19所述的方法，其中R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
实施方案B20a：根据实施方案B19所述的方法，其中R为C1-C8烷基。
实施方案B21：根据实施方案B20所述的方法，其中R为Me。
实施方案B22：根据实施方案B20所述的方法，其中R为苯基，其任选地被C1-C4烷基取代。
实施方案B23：根据实施方案B22所述的方法，其中R为4-甲基苯。
实施方案B24：根据实施方案B1至B23中任一项所述的方法，其中M为碱金属或NH4。
实施方案B25：根据实施方案B24所述的方法，其中M为碱。
实施方案B26：根据实施方案B25所述的方法，其中M为Na或K。
实施方案B27：根据实施方案B1至B26中任一项所述的方法，其中酸为弱酸或温和的酸。
实施方案B28：根据实施方案B27所述的方法，其中酸为链烷酸。
实施方案B29：根据实施方案B28所述的方法，其中酸为甲酸、乙酸或丙酸。
实施方案B30：根据实施方案B29所述的方法，其中酸为乙酸。
实施方案B31：根据实施方案B1至B30中任一项所述的方法，其中含水的溶剂混合物包含有机溶剂。
实施方案B32：根据实施方案B31所述的方法，其中含水的溶剂混合物包含醇溶剂。
实施方案B33：根据实施方案B32所述的方法，其中含水的溶剂混合物包含乙醇。
实施方案B34：根据实施方案B1至B33中任一项所述的方法，其中反应温度为约-10℃至约110℃。
实施方案B35：根据实施方案B34所述的方法，其中反应温度为约0℃至约75℃。
实施方案B36：根据实施方案B35所述的方法，其中反应温度为约10℃至约25℃。
实施方案B37：根据实施方案B35所述的方法，其中反应温度为约20℃至约30℃。
实施方案C1：一种用于制备如发明内容中所述的式IV的化合物的方法。
实施方案C2：根据实施方案C1所述的方法，其中A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案C3：根据实施方案C2所述的方法，其中A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案C4：根据实施方案C3所述的方法，其中A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素取代。
实施方案C5：根据实施方案C1所述的方法，其中A为苯基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基-羰基、苯基或苯氧基取代。
实施方案C6：根据实施方案C5所述的方法，其中A为苯基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案C7：根据实施方案C6所述的方法，其中A为苯基，其任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案C8：根据实施方案C7所述的方法，其中A为苯基，其任选地被卤素取代。
实施方案C9：根据实施方案C8所述的方法，其中A为苯基，其任选地被至多4个卤素取代。
实施方案C10：根据实施方案C9所述的方法，其中A为在3-位和5-位或在2-位和5-位被卤素取代的苯基。
实施方案C10a：根据实施方案C10所述的化合物，其中卤素为F。
实施方案C11：根据实施方案C1所述的方法，其中A为5-元或6-元杂环环，各环任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基-羰基、苯基或苯氧基取代。
实施方案C12：根据实施方案C11A所述的方法，其中A为5-元或6-元杂环环，各环任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案C13：根据实施方案C12所述的方法，其中A为5-元或6-元杂环环，各环任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案C14：根据实施方案C13所述的方法，其中A为5-元或6-元杂环环，各环任选地被卤素取代。
实施方案C14a：根据实施方案C14所述的方法，其中A为2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各环任选地被卤素取代。
实施方案C15：根据实施方案C1所述的方法，其中A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各环任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案C16：根据实施方案C15所述的方法，其中A为苯基或2-噻吩基，各自任选地被卤素或C1-C4烷基取代。
实施方案C17：根据实施方案C16所述的方法，其中A为苯基或2-噻吩基，各自任选地被卤素取代。
实施方案C18：根据实施方案C17所述的方法，其中A为2-噻吩基，其任选地被卤素取代。
实施方案C19：根据实施方案C1至C18中任一项所述的方法，其中R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代。
实施方案C20：根据实施方案C19所述的方法，其中R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
实施方案C21：根据实施方案C20所述的方法，其中R为Me。
实施方案C22：根据实施方案C21所述的方法，其中R为苯基，其任选地被C1-C4烷基取代。
实施方案C23：根据实施方案C22所述的方法，其中R为4-甲基苯。
实施方案C24：根据实施方案C1至C23中任一项所述的方法，其中B为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案C25：根据实施方案C24所述的方法，其中B为苯基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基-羰基、苯基或苯氧基取代。
实施方案C26：根据实施方案C25所述的方法，其中B为苯基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案C27：根据实施方案C26A所述的方法，其中B为B1
其中向右边突出的键连接到式IV或V的其余部分上；
X1为卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、-SCHF2或-C≡CH；
X2为卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、-SCHF2或-C≡CH；并且
X3为H或卤素。
实施方案C28：根据实施方案C27所述的方法，其中X1为卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3或-OCF2H。
实施方案C29：根据实施方案C28所述的方法，其中X1为卤素或-CF3。
实施方案C30：根据实施方案C29所述的方法，其中X1为卤素。
实施方案C31：根据实施方案C30所述的方法，其中X1为Cl或Br。
实施方案C32：根据实施方案C31所述的方法，其中X1为Cl。
实施方案C33：根据实施方案C27至C32中任一项所述的方法，其中X2为卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3或-OCF2H。
实施方案C34：根据实施方案C33所述的方法，其中X2为卤素或-CF3。
实施方案C35：根据实施方案C34所述的方法，其中X2为卤素。
实施方案C36：根据实施方案C35所述的方法，其中X2为Cl或Br。
实施方案C37：根据实施方案C36所述的方法，其中X2为Cl。
实施方案C38：根据实施方案C27至C37中任一项所述的方法，其中X3为H、F、Cl或Br。
实施方案C39：根据实施方案C38所述的方法，其中X3为H、F或Cl。
实施方案C40：根据实施方案C39所述的方法，其中X3为H或Cl。
实施方案C41：根据实施方案C40所述的方法，其中X3为H。
实施方案C42：根据实施方案C40所述的方法，其中X3为Cl。
实施方案C43：根据实施方案C1至C42中任一项所述的方法，其中用于形成仲胺盐的碱为非环状的仲胺。
实施方案C44：根据实施方案C1至C42中任一项所述的方法，其中用于形成仲胺盐的碱为环状的仲胺。
实施方案C45：根据实施方案C44所述的方法，其中用于形成仲胺盐的碱为哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶或吗啉。
实施方案C46：根据实施方案C1至C45中任一项所述的方法，其中用于形成盐的酸为弱酸或温和的酸。
实施方案C47：根据实施方案C46所述的方法，其中酸为链烷酸。
实施方案C48：根据实施方案C47所述的方法，其中酸为甲酸、乙酸或丙酸。
实施方案C49：根据实施方案C48所述的方法，其中酸为乙酸。
实施方案C50：根据实施方案C1至C49中任一项所述的方法，其中反应温度为约-10℃至约110℃。
实施方案C51：根据实施方案C50所述的方法，其中反应温度为约25℃至约100℃。
实施方案C52：根据实施方案C51所述的方法，其中反应温度为约50℃至约90℃。
实施方案C53：根据实施方案C1至C52A中任一项所述的方法，其中溶剂包含二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二氧杂环己烷、四氢呋喃或乙腈。
本发明的实施方案，包括上文实施方案A1至A23、B1至B37和C1至C53中的任一项，以及本文所述的任何其它实施方案可以任何方式组合，并且实施方案中的变量的描述不仅涉及式I的化合物，还涉及可用于制备式I的化合物的起始化合物和中间化合物。此外，本发明的实施方案，包括上文实施方案A1至A23、B1至B37和C1至C53的任一项，以及本文所述的任何其它实施方案和它们任何的组合均涉及本发明的组合物和方法。
实施方案A1至A23、B1至B37和C1至C53的组合通过以下示出：
实施方案AA1：式I的化合物，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代；并且
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代。
实施方案AA2：根据实施方案AA1所述的化合物，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素取代；并且
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
实施方案AA3：式I的化合物，其中
A为苯基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代；并且
R为C1-C8烷基。
实施方案AA4：根据实施方案AA3所述的化合物，其中
A为苯基，其任选地被卤素取代；并且
R为CH3。
实施方案AA5：根据实施方案AA2所述的化合物，其中
A为在3-位和5-位或在2-位和5-位上被卤素取代的苯基；并且
R为苯基，其任选地被C1-C4烷基取代。
实施方案AA6：根据实施方案AA2所述的化合物，其中
A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各自任选地被卤素或C1-C4烷基取代；并且
R为4-甲基苯。
实施方案BB1：一种用于制备如发明内容中所述的式I的化合物的方法，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代；并且
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代。
实施方案BB2：根据实施方案BB1所述的方法，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素取代；
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
M为碱金属或NH4；并且
酸为弱酸或温和的酸。
实施方案BB3：根据实施方案BB2所述的方法，其中
A为苯基，其任选地被卤素取代；
R为CH3；
M为碱金属；并且
酸为链烷酸。
实施方案BB4：根据实施方案BB2所述的方法，其中
A为在3-位和5-位或在2-位和5-位被卤素取代的苯基；
R为苯基，其任选地被C1-C4烷基取代；
M为Na或K；
酸为甲酸、乙酸或丙酸；
含水的溶剂混合物包含醇溶剂；并且
反应温度为约0℃至约75℃。
实施方案BB5：根据实施方案BB2所述的方法，其中
A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各自任选地被卤素或C1-C4烷基取代；
R为4-甲基苯；
M为Na或K；
酸为乙酸；
含水的溶剂混合物包含乙醇；并且
反应温度为约10℃至约25℃。
实施方案BB6：根据实施方案BB2所述的方法，其中
A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各自任选地被卤素或C1-C4烷基取代；
R为甲基或任选地被C1-C4烷基取代的苯基；
M为Na或K；并且
酸为乙酸。
实施方案CC1：一种用于制备如发明内容中所述的式IV的化合物的方法，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代；
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代；并且
B为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
实施方案CC2：根据实施方案CC1所述的方法，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素取代；并且
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
实施方案CC3：根据实施方案CC2所述的方法，其中
B为B1，其中
X1为卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、-SCHF2或-C≡CH；
X2为卤素、-CF3、-CF2H、-OCF3、-OCF2H、-SCHF2或-C≡CH；并且
X3为H或卤素。
实施方案CC4：根据实施方案CC3所述的方法，其中
A为在3-位和5-位或在2-位和5-位被卤素取代的苯基；
R为苯基，其任选地被C1-C4烷基取代；
X1为卤素或-CF3；
X2为卤素或-CF3；
用于形成仲胺盐的碱为环状仲胺；
酸为甲酸、乙酸或丙酸；并且
反应温度为约25℃至约100℃。
实施方案CC5：根据实施方案CC3所述的方法，其中
A为在3-位和5-位或在2-位和5-位被卤素取代的苯基；
R为CH3；
X1为卤素或-CF3；
X2为卤素或-CF3；
用于形成仲胺盐的碱为环状仲胺；
酸为甲酸、乙酸或丙酸；并且
反应温度为约25℃至约100℃。
实施方案CC6：根据实施方案CC3所述的方法，其中
A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各环任选地被卤素或C1-C4烷基取代；
R为4-甲基苯；
用于形成仲胺盐的碱为哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶或吗啉；
酸为乙酸；并且
反应温度为约50℃至约90℃。
实施方案CC7：根据实施方案CC6所述的方法，其中
A为苯基或2-噻吩基，各自任选地被卤素或C1-C4烷基取代；
X1为Cl；
X2为Cl；并且
X3为H。
实施方案CC8：根据实施方案CC2所述的方法，其中
A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各环任选地被卤素取代；并且
R为甲基或任选地被C1-C4烷基取代的苯基。
具体的实施方案包括式I的化合物，所述化合物选自：
4-甲基苯磺酸2-[(1E)-3-氧代-3-苯基-1-丙烯-1-基]酰肼；
4-甲基苯磺酸2-[(1E)-3-(3，5-二氟苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]酰肼；和
4-甲基苯磺酸2-[(1E)-3-(2，5-二氟苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]酰肼。
除非另外指明，在下列方案中，A、B、R和M的定义如在上文发明内容或者实施方案A1至A23、B1至B36和C1至C45中的任一项所限定。如在方案1中所示，式IV的化合物可如下制备：使用式V的化合物，在诸如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二氧杂环己烷、四氢呋喃或乙腈的溶剂中，在仲胺盐的存在下处理式I的化合物，所述仲胺盐通过将诸如乙酸、甲磺酸、丙酸、多聚磷酸或它们的混合物的酸与诸如哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吗啉或吡咯烷的碱混合而形成。反应可在约25℃至约100℃；优选约50℃至90℃的温度范围进行，并且允许继续进行直至完全。反应时间可在约1h至约24h内变化。
方案1
式V的化合物可商购获得或者可通过描述于Larock，R.C.的ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Wiley-VCH，New York，1999中的方法制备。如在方案2中所示，式I的化合物可通过将等摩尔量的式III的化合物与式II的甲磺酰肼衍生物在水和醇(如，乙醇、甲醇、异丙醇或叔丁醇)的溶剂混合物中混合制备。醇与水的比率可在约1∶1至约90∶1，优选在1∶1至约9∶1的范围内。可使用相对于水过量的醇。然后，酸(如，乙酸、丙酸、甲磺酸、三氟乙酸或多聚磷酸)可被添加到反应混合物中。基于式III的化合物的量，所用的酸的量为1当量至2当量；优选约1.5当量。反应可在约-10℃至约110℃；优选约20℃至30℃的温度范围下进行，并且允许继续进行直至完全。反应时间可在约1h至约24h内变化。
方案2
式III的化合物可由可商购获得的式1和式2的化合物制备，如方案3所示。式1的化合物与式2的适宜的甲酸烷基酯或甲酸卤代烷基酯的克莱森缩合可在诸如金属醇盐或金属氢化物的碱的存在下，在诸如乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或乙醇的溶剂中进行。反应可在约0℃至约110℃；优选约20℃至约60℃的温度范围下进行，并且允许继续进行直至完全。反应时间可在约1h至约24h内变化。另选地，式III的化合物可通过使用或改进在文献中已知的方法制备(例如，Organic Letters 1999，989-991；Journal ofOrganic Chemistry 1990，55，4767-4770或Journal of Medicinal Chemistry 2003，46，5416-5427)。式1的化合物可商购获得或可通过下列描述于Larock，R.C.的ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，Wiley-VCH，New York，1999中的方法制备。
方案3
式III的化合物还可通过下列描述于文献(例如，Synthetic Communications，2000，30(15)，2759-2762)中的方法或改进的方法制备，如在方案4中所示。式1′的化合物在文献中是有据可查的，并且可通过描述于J.Organomet.Chem.1980，C9-221中的方法制备。在诸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在约-5℃至约0℃的温度下，在惰性气氛中，式2′的化合物与POCl3反应形成维尔斯梅尔试剂。在反应混合物在0℃下搅拌5-10分钟后，添加式1′的化合物，并且将混合物在室温下搅拌2h至4h。然后将反应混合物用碱水溶液(氢氧化钠或氢氧化钾)淬灭以产生式IIIa的化合物。然后使用甲醇钠或丁醇钾将式IIIa的化合物转化成式III的化合物。
方案4
在方案2中式II的化合物可商购获得或者可通过已知的文献(例如，Synthesis，1980，3，244-5)方法制备。如在方案5中所示，式II的化合物可通过两步方法制备。因此，首先，式3的化合物与式4的化合物的反应在诸如吡啶、三乙胺或碳酸钠的碱的存在下，在诸如二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃的溶剂中，在典型地在介于约0℃和约70℃之间的温度下，在惰性气氛下进行以产生式5的化合物。然后，在诸如二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在典型地介于约0℃和约70℃之间的温度下，在惰性气氛下，式5的化合物与三氟乙酸反应以产生式II的化合物。反应时间可在约2h至约14h内变化。
方案5
另选地，式II的化合物还可通过式4的化合物与酰肼6的缩合制备，如在方案6中所示。对于该类型的缩合的典型方法可见于例如Chemistry-A European Journal，2012，18(6)，1582-1585中。在诸如四氢呋喃或乙醚的溶剂中，在介于约0℃和约20℃之间的温度下，在惰性气氛中将式4的化合物添加到酰肼6中以产生式II的化合物。
方案6
式4的化合物可由式7的化合物，如方案7所示，通过描述于文献中的方法(例如，Synlett，2013，24(16)，2165-2169或European Journal of Medicinal Chemistry 2013，60，42-50)制备。因此，在诸如水、乙腈或二氯甲烷的溶剂中，在约-10℃至约20℃的温度范围下，式7的化合物与次氯酸钠(NaOCl)反应以产生式4的化合物。反应时间可在约1h至约2h内变化。
方案7
另选地，式4的化合物可由可商购获得的式8的溴化物制备，如在方案8中所示，通过描述于文献中的两步方法(例如，Synlett 2013，24(16)，2165-2169)。因此，在诸如水、乙醇、甲醇或异-丙醇的溶剂中，在约20℃至约100℃的温度范围下，式8的化合物与式9的硫脲反应以提供为盐的式10的化合物。反应时间可在约1h至约10h变化。在诸如水、乙腈或二氯甲烷的溶剂中，在约-10℃至约20℃的温度范围下，式10的盐与次氯酸钠(NaOCl)进一步反应以提供式4的化合物。反应时间可在约1h至约24小时内变化。
方案8
式4的化合物还可通过下列描述于文献中的方法制备(例如，Tetrahedron 2003，(59)8，1317-1325；Synthesis 2009，14，2321-2323或WO 2013/037960)，如在方案9中所示。可商购获得的式11的胺与NaNO2和盐酸反应以提供重氮盐作为中间体，其在诸如CuCl或CuCl2的金属盐的存在下，在诸如丙酮或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在约0℃至约20℃的温度范围下进一步与SO2反应以提供式4的化合物。反应时间可在约1h至约2h内变化。
方案9
本领域的技术员认识到，各种官能团可被转变成其它以提供不同的式I的化合物。对于以简单并且直观的方式示出官能团互变的可贵资源，参见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations，第2版，Wiley-VCH，New York，1999。例如，用于制备式I的化合物的中间体可包含芳族硝基，其可被还原成氨基基团，然后经由本领域熟知的反应诸如Sandmeyer反应，被转换成各种卤化物，从而提供式I的化合物。在许多情况下，上述反应还可以另选的顺序来进行。
已经认识到，上述用于制备式I和IV的化合物的某些试剂和反应条件可能与中间体中存在的某些官能团不相容。在这些情况下，将保护/去保护序列或官能团互变体掺入合成中将有助于获得所期望的产物。保护基团的使用和选择对于化学合成领域的技术人员将是显而易见的(参见例如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版；Wiley：New York，1991)。本领域的技术人员将认识到，在一些情况下，在按照任何单独方案中所示引入指定试剂后，可能需要实施未详细描述的附加常规合成步骤以完成描述于方案1-9中的化合物的合成。本领域的技术人员还将认识到，可能需要以与制备所述化合物时呈现的详细说明不同的顺序来实施上文方案中示出的步骤的组合。
本领域的技术人员还将认识到，本文所述的式I、IV的化合物和中间体可经历各种亲电反应、亲核反应、自由基反应、有机金属反应、氧化反应和还原反应，以添加取代基或修饰现有的取代基。
无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用前述说明可将本发明利用至其最大限度。因此，以下实施例应理解为仅是举例说明，而不以任何方式限制本发明的公开内容。以下实施例中的步骤示出了整个合成转化中各步骤的过程，并且用于各步骤的起始物质并不必须由其过程描述于其它实施例或步骤中的具体制备步骤来制备。百分比均按重量计，除了色谱溶剂混合物或除非另外指明之外。除非另外指明，色谱溶剂混合物的份数和百分比均按体积计。除非另外指明，在DMSO中以400MHZ，以距四甲基硅烷的低场ppm数为单位记录1H NMR波谱；“s”表示单峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“dd”表示两个双重峰，“dt”表示两个三重峰，并且“bs”表示宽的单峰。
实施例1
[3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酮的制备
步骤A：(2E)-3-羟基-1-苯基-2-丙烯-1-酮钠盐的制备
在N2中，在0℃下经过30分钟，将苯乙酮(300.0g，2.500mol)和甲酸乙酯(212.7g，2.87mol)在乙醚(1200mL)中的溶液滴加到在乙醚(2400mL)中25％甲醇钠的甲醇(600mL)溶液中。添加后，形成沉淀；并且将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过过滤收集沉淀，用己烷(2X100mL)洗涤，并在真空下干燥以提供为米白色固体的标题化合物(310g)。
1H NMR δ9.51(d，1H)，7.81(m，1H)，7.72(m，2H)，7.29(m，3H)，5.43(d，1H)和顺式-异构体(30％)。
步骤B：4-甲基苯磺酸2-[(1E)-3-氧代-3-苯基-1-丙烯-1-基]酰肼的制备
将(2E)-3-羟基-1-苯基-2-丙烯-1-酮钠盐(即，上文步骤A中获得的化合物)(1.5g，6.2mmol)和对-甲苯磺酰肼(337g，1.812mol)的混合物悬浮在乙醇∶水(3620∶363mL)的溶液中，并且将混合物冷却至0℃。缓慢添加乙酸(150mL)。添加后，所有固体溶解并且形成澄清溶液。使反应混合物温热至环境温度并搅拌16h。通过过滤收集形成的沉淀，用己烷(2X100mL)洗涤并在真空下干燥以提供为浅黄色固体的标题化合物(460g)。
1H NMR δ10.26(bs，1H)，7.64-7.92(m，5H)，7.39-7.95(m，5H)，7.36(b，1H)，5.85(bs 1H)，2.33(s，3H)。
步骤C：[3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酮的制备
将4-甲基苯磺酸2-[(1E)-3-氧代-3-苯基-1-丙烯-1-基]酰肼(即，上文步骤B中获得的化合物)(150g，0.474mol)和3，5二氯苯甲醛(83g，0.474mol)的混合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1500mL)。将反应混合物冷却至0℃并且滴加哌啶(95mL)。在反应混合物被搅拌10min后，滴加乙酸(24mL)，并且将混合物在90℃下加热3h。使反应混合物冷却至室温并且添加冰水(3000mL)。通过过滤收集形成的沉淀，用水(2X150mL)洗涤，并在真空下干燥以提供为固体的产品。所述固体通过用20％二乙醚/戊烷溶液重结晶而进一步纯化以提供为浅黄色固体的标题化合物(120g)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.05(bs，1H)，7.94(s，1H)，7.78(m，2H)，7.57(m，3H)，7.44(t，2H)，7.33(t，1H)。
实施例2
[3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基](3，5-二氟苯基)甲酮的制备
步骤A：(2E)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮钠盐的制备
在N2中，在0℃下经过30分钟，将3′，5′-二氟苯乙酮(200g，1.28mol)和甲酸乙酯(109g，1.47mol)在乙醚(800mL)中的溶液滴加至乙醚中(1600mL)25％甲醇钠的甲醇(400mL)溶液中。添加后，形成沉淀；并且将反应混合物在室温下搅拌24h。通过过滤收集沉淀，用己烷(2X100mL)洗涤，并在真空下干燥以提供为米白色固体的标题化合物(200g)。
1H NMR δ9.51(d，1H)，7.81(m，1H)，7.72(m，2H)，7.29(m，3H)，5.43(d，1H)+Z-异构体(30％)。
步骤B：4-甲基苯磺酸2-[(1E)-3-(3，5-二氟苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]酰肼的 制备
将(2E)-1-(3，5-二氟苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮钠盐(即，上文步骤A中获得的化合物)(200g，0.97mol)和对-甲苯磺酰肼(181g，0.97mol)的混合物悬浮在乙醇∶水(2000∶240mL)的溶液中，并且将混合物冷却至0℃。缓慢添加乙酸(95mL)。添加后，所有固体溶解并且形成澄清溶液。然后使混合物温热至环境温度并搅拌16h。通过过滤收集形成的沉淀，用己烷(2X100mL)洗涤并在真空下干燥以提供为浅黄色固体的标题化合物(190g)。
1H NMR δ10.02(bs，2H)，7.67-7.92(m，2H)，7.25-7.45(m，6H)，5.82(bs 1H)，2.35(d，3H)：(66.7％和14.7％)E/Z异构体的混合物。
步骤C：[3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基](3，5-二氟苯基)甲酮的制备
将4-甲基苯磺酸2-[(1E)-3-(3，5-二氟苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]酰肼(即，上文步骤B中获得的化合物)(170g，0.482mol)和3，5-二氯苯甲醛(84.5g，0.482mol)的混合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1700mL)。将反应混合物冷却至0℃并且滴加3-甲基哌啶(114mL)。在反应混合物被搅拌10min后，滴加乙酸(25mL)并且在90℃下加热混合物3h。然后使反应混合物温热至室温，添加冰水(3100mL)。通过过滤收集形成的沉淀，用水(2X150mL)洗涤，并在真空下干燥以提供为固体的产品。所述固体通过用20％二乙醚/戊烷重结晶而进一步纯化以提供为浅黄色固体的标题化合物(130g，76％收率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.05(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.58(d，2H)，7.38(s，1H)，7.36(t，2H)，7.00(t，1H)。
实施例3
[3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基](2，5-二氟苯基)甲酮的制备
步骤A：(2E)-1-(2，5-二氟苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮钠盐的制备
在N2中，在0℃下经过30分钟，将2′，5′-二氟苯乙酮(500g，3.20mol)和甲酸乙酯(272g，3.68mol)在乙醚(2000mL)中的溶液滴加至乙醚(2000mL)中25％甲醇钠的甲醇(1000mL)溶液中。添加后，形成沉淀；并且将反应混合物在室温下搅拌24小时。通过过滤收集沉淀，用己烷(3X100mL)洗涤，并在真空下干燥以提供为米白色固体的标题化合物(580g)。
1H NMR δ9.50(d，1H)，7.31(m，1H)，7.22(m，2H)，4.78(d，1H)+异构体(50％)。
步骤B：4-甲基苯磺酸2-[(1E)-3-(2，5-二氟苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]酰肼的 制备
将(2E)-1-(2，5-二氟苯基)-3-羟基-2-丙烯-1-酮钠盐(即，上文步骤A中获得的化合物)(580g，2.80mol)和对-甲苯磺酰肼(521g，2.80mol)的混合物悬浮在乙醇∶水(6780∶678mL)的溶液中，并且将混合物冷却至0℃。缓慢添加乙酸(279mL)。添加后，所有固体溶解并且形成澄清溶液。使混合物温热至环境温度并搅拌16h。通过过滤收集如此形成的沉淀，用己烷(2X200mL)洗涤并在真空下干燥以提供为浅黄色固体的第一批产物(600g)。真空浓缩滤液，并且将所得的固体悬浮于乙醚/己烷(1/9)(1000mL)的溶液中，并且通过过滤收集，用己烷(2X100mL)洗涤并干燥以提供第二批产物(201g)。分析数据与第一批相同。
1H NMR δ10.02(bs，1H)，9.44(bs，1H)，7.67(m，2H)，7.31-7.39(m，6H)，5.72(bs1H)，2.35(bs，3H)：(64.9％和33.6％)Z/E异构体的混合物。
步骤C：[3-(3，5-二氯苯基)-1H-吡唑-4-基](2，5-二氟苯基)甲酮的制备
将4-甲基苯磺酸2-[(1E)-3-(2，5-二氟苯基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]酰肼(即，上文步骤B中获得的化合物)(109g，0.511mol)和3，5-二氯苯甲醛(89.5g，0.511mol)的混合物溶解于1，4-二氧杂环已烷(1,620mL)。将反应混合物冷却至0℃并且滴加哌啶(109mL)。在反应混合物被搅拌10min后，滴加乙酸(29mL)并且在90℃下加热混合物3h。然后将反应混合物冷却至室温，添加冰水(3200mL)。通过过滤收集形成的沉淀，用水(2×150mL)洗涤，并在真空下干燥以提供为固体的产品。所述固体通过用20％乙醚/戊烷重结晶而进一步纯化以提供为浅黄色固体的标题化合物(150g，83％收率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.96(s，1H)，7.56(d，2H)，7.34(s，1H)，7.20(m，1H)，7.12(m，1H)，6.99(m，1H)。
通过本文所述的方法以及本领域已知的方法，可制备表1、1A至1C，表2至60的以下化合物。下列缩写用于随后的表中：t表示叔，s表示仲，n表示正，i表示异，c表示环，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，Bu表示丁基，i-Pr表示异丙基，Bu表示丁基，c-Pr环丙基，c-Bu表示环丁基，Ph表示苯基，OMe表示甲氧基，OEt表示乙氧基，SEt表示乙硫基，NHMe甲氨基，-CN表示氰基，-NO2表示硝基，S(O)Me表示甲基亚磺酰基并且S(O)2Me表示甲磺酰基。
表A
M为Li。
本公开还包括表1A至1C，其每一个的构造与上表A相同，不同的是表A的行标题(即“M为Li。”)被下文所示的相应行标题替代。例如，在表1A中，行标题为“M为Na。”，并且A如上表A中所限定。
表2
R为4-Me-Ph。
表3至59与上表2相同地构造，不同的是表2的行标题(即“R为4-Me-Ph。”)被下文所示的相应行标题替代。例如，在表3中，行标题为“R为3-Me-Ph。”，并且A如上表2中所限定。

Claims (15)

1.一种选自式I、其N-氧化物和其盐的化合物，
其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代；或
R为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代；并且
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素取代；并且
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
A为苯基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代；并且
R为C1-C8烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
A为苯基，其任选地被卤素取代；并且
R为CH3。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中
A为在3-位和5-位或在2-位和5-位上被卤素取代的苯基；并且
R为苯基，其任选地被C1-C4烷基取代。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中
A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各自任选地被卤素或C1-C4烷基取代；并且
R为4-甲基苯。
8.一种用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括在酸的存在下，在含水的溶剂混合物中使式II的化合物与式III的芳酰基烯醇盐反应的步骤
其中
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代；或
R为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代；
其中
M为碱金属或NH4；
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代。
9.根据权利要求8所述的方法，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代；并且
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代。
10.根据权利要求9所述的方法，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素取代；
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
M为碱金属或NH4；并且
所述酸为弱酸或温和的酸。
11.根据权利要求10所述的方法，其中
A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各自任选地被卤素或C1-C4烷基取代；
R为甲基或任选地被C1-C4烷基取代的苯基；
M为Na或K；并且
所述酸为乙酸。
12.一种用于制备式IV的化合物的方法
其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代；
B为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4二烷基氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或苯氧基取代；
所述方法包括在仲胺盐的存在下，使式I的化合物与式V的醛反应
其中
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代；或
R为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、氰基、硝基、苯基或苯氧基取代
13.根据权利要求12所述的方法，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代；
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代；并且
B为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷硫基取代。
14.根据权利要求13所述的方法，其中
A为苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素取代；并且
R为C1-C8烷基，其任选地被卤素或C1-C4烷氧基取代；或苯基、萘基、或者5-元或6-元杂环环，各环或环系任选地被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
15.根据权利要求14所述的方法，其中
A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基或3-吡啶基，各环任选地被卤素取代；并且
R为甲基或任选地被C1-C4烷基取代的苯基。
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