CN106432187A - 2‑[4‑(‑3‑哌啶基)苯基]‑2h‑吲唑‑7‑甲酰胺的手性拆分方法 - Google Patents

2‑[4‑(‑3‑哌啶基)苯基]‑2h‑吲唑‑7‑甲酰胺的手性拆分方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑[4‑(‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺的手性拆分方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：1)将2‑[4‑(‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺消旋体在有机溶剂中与L‑对羟基苯甘氨酸衍生物进行接触反应，得到2‑[4‑((3S)‑3‑哌啶基)苯基]‑2H‑吲唑‑7‑甲酰胺L‑对羟基苯甘氨酸衍生物盐，接触反应的条件：温度为30‑60℃搅拌反应2‑6小时；2)将步骤1)得到的产物在酸性条件下进行水解，分离拆分剂，调节pH至8‑10，静置，过滤得S‑异构体。该方法拆分收率高、产品光学纯度高，能够方便的获得光学纯度的S‑异构体，无需特殊设备，适合大规模生产。

Description

2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的手性拆分方法
技术领域
本发明涉及一种2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的手性拆分方法。
背景技术
尼拉帕布(Niraparib)是一个PARP抑制剂，由默沙东公司开发，后转让给Tesaro公司。目前处于三期临床阶段，开发适应症为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，其化学名：2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，化学结构如下式(1)所示：
PARPs是修复DNA损伤的重要机制之一。如果DNA损伤得不到修复，细胞就有可能死亡，正常细胞和部分肿瘤细胞都会依赖PARP进行DNA损伤修复。而抑制PARP的活性不太可能杀死健康细胞，因为健康细胞拥有多条修复DNA损伤的办法，PARP只是其中一种。但肿瘤细胞有时候会发生基因突变，破坏其他的DNA修复机制，使得肿瘤细胞对于PARP异常的依赖。基于此，PARP抑制剂Niraparib在治疗癌症方面具有巨大的前景。。
WO2008084261报道了一种Niraparib的制备方法，该方法以3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，先经过手性拆分制备得到S-异构体，然后与取代的苯甲醛反应得到亚胺，在叠氮化钠存在下构建吲唑环，反应式如下：
该方法由于先进行拆分，使得S-型3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的利用率很低，增加了Niraparib的制备成本。并且手性胺拆分即使在多倍量拆分试剂存在下，收率也不理想，多次精制后ee值也仅在80％左右。
Jones等人在药物化学期刊(J Med Chem 2009,52(22):7170-85)上公开了一种niraparib的制备方法，其以3-甲基-2硝基苯甲酸为原料，经过5步反应得到2-(4-(1-(叔丁氧羰基-)哌啶-3-基)苯基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯，经氨解处理后得到相应的吲唑甲酰胺，脱掉保护基后经手性超临界流体液相色谱分离(手性SFC)得到手性目标产物。反应式如下：
该反应产物需经手性超临界流体液相色谱分离(手性SFC)，溶剂用量大，结晶时间长，不适合规模化生产，并且多次结晶(三次)后收率仅为24％左右，而且产物ee值仅为80％左右。
发明内容
本发明的目的在于克服现有方法中通过拆分得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺方法拆分不理想的缺点，提供一种2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的手性拆分方法，该拆分方法拆分收率高、产品光学纯度高、成本低，能够方便的获得光学纯度的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺，适合大规模生产。
为了实现上述目的，本发明提供一种2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的手性拆分方法，该方法包括以下步骤：
1)将2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体在有机溶剂中与L-对羟基苯甘氨酸衍生物进行接触反应，得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-对羟基苯甘氨酸衍生物盐，所述接触反应的条件包括：温度为30-60℃搅拌反应2-6小时；
2)将2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-对羟基苯甘氨酸衍生物盐在酸性条件下进行水解，分离拆分剂，调节pH至8-10，静置，过滤得2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。
在本发明中，手性拆分试剂的十分关键，主要在于其能否与消旋体原料形成性质差别大的非对应异构体盐，从而实现拆分，优选情况下，所述L-对羟基苯甘氨酸衍生物为苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸和对甲基苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸中的一种或两种。这些手性拆分试剂可以通过常规的方法得到，例如L-对羟基苯甘氨酸分别与苯磺酰氯和对甲基苯磺酰氯在碱性条件下接触反应后制得。
进一步优选地，所述L-对羟基苯甘氨酸衍生物与2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体的用量的摩尔比为1～2:1；更优选地，L-对羟基苯甘氨酸衍生物与2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体的用量的摩尔比为1.2～1.3:1。
在本发明中，步骤1)的反应所使用的有机溶剂可以为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃中的一种或多种；优选地，步骤1)所述的有机溶剂为乙酸乙酯。
为了使得步骤1)反应更加充分，以及考虑到反应的效率，优选情况下，步骤1)反应温度优选为40-55℃。
在本发明中，步骤2)的酸性条件是指水解反应在5～10％酸溶液中进行，所述酸溶液可以为常规的酸溶液，例如为盐酸溶液。
为了提高水解反应的效率，优选情况下，步骤2)中水解反应的温度为40～50℃。
水解反应结束后，通过调节pH，使得目标产物游离出来，得到的产物杂质较少，通过简单纯化即可。优选情况下爱，步骤2)中调节pH至8-10所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸铯。
在本发明中，对于有机溶剂的用量并没有特别的限定，例如每g反应物，使用溶剂2～10ml。
为了获得所需纯度的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-对羟基苯甘氨酸衍生物盐复合物非对映异构体，可以按照本领域熟练技术人员认为必要的次数进行重结晶步骤或者用本发明所述的方法再处理以进一步提高2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-对羟基苯甘氨酸衍生物盐复合物的对映体过量值。
本发明通过使用特定的手性拆分试剂，能够对消旋体原料进行有效的拆分，并且拆分收率高，目标产物ee值高达99％以上；手性拆分试剂简单易得，在常规反应容器中即可进行，可以大规模的应用。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术内容和本质，通过具体实施例进一步说明本发明的操作过程。应该指出的是具体实施例并不是限定本发明范围，本领域技术人员对本发明所做的改动或修改而不违背本发明的本质，仍在本发明范围内。
实施例1
2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的手性拆分方法，包括以下步骤：
1)将2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体3.21g(10mmol)溶于50ml乙酸乙酯中，滴加溶于20ml乙醇的对甲基苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸3.85g(12mmol)，滴加完毕后，搅拌混合溶液于45℃反应3小时，自然冷却至室温，析晶得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸盐3.71g(粗品，直接用于下步反应)。
2)将上述得到的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸盐加入10ml 5％盐酸水溶液中，50℃反应1小时，乙酸乙酯萃取三次，收集水相，用碳酸钠pH至10，乙酸乙酯萃取后减压蒸馏浓缩得到淡黄色固体1.52g，收率94.7％，HPLC纯度(面积归一化法)99.80％，ee值＝99.89％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ9.23(1H,s),8.69(1H,br s),8.11(2H,d,J＝7.2Hz),8.05(2H,d,J＝8.4Hz),7.69(1H,br s),7.49(2H,d,J＝8.4Hz),7.29-7.17(1H,m,),3.08-2.90(2H,m),2.77-2.66(1H,m),2.63-2.50(1H,m),1.98-1.90(1H,m),1.75-1.51(4H,m).MS(ES)C19H20N4O计算320，实测321(M+H)+。
实施例2
2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的手性拆分方法，包括以下步骤：
1)将2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体3.21g(10mmol)溶于50ml乙酸乙酯中，滴加溶于20ml乙醇的3.3g苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸4.18g(13mmol)，滴加完毕后，搅拌混合溶液于55℃反应3小时，自然冷却至室温，析晶得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸盐3.91g(粗品，直接用于下步反应)。
2)将上述得到的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸盐加入10ml 5％盐酸水溶液中，40℃反应1小时，乙酸乙酯萃取三次，收集水相，用氢氧化钠pH至10，乙酸乙酯萃取后减压蒸馏浓缩得到淡黄色固体1.51g，收率93.8％，HPLC纯度(面积归一化法)99.80％，ee值＝99.89％。
实施例3
2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的手性拆分方法，包括以下步骤：
1)将2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体3.21g(10mmol)溶于50ml乙酸乙酯中，滴加溶于20ml乙醇的3.3g苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸4.18g(13mmol)，滴加完毕后，搅拌混合溶液于40℃反应3小时，自然冷却至室温，析晶得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸盐3.67g(粗品，直接用于下步反应)。
2)将上述得到的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸盐加入10ml 10％盐酸水溶液中，50℃反应1小时，乙酸乙酯萃取三次，收集水相，用碳酸钠pH至10，乙酸乙酯萃取后减压蒸馏浓缩得到淡黄色固体1.5g，收率93.3％，HPLC纯度99.80％(面积归一化法)，ee值99.89％。
实施例4
2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的手性拆分方法，包括以下步骤：
1)将2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体3.21g(10mmol)溶于50ml乙酸乙酯中，滴加溶于20ml乙醇的L-对羟基苯甘氨酸2g(12mmol)，滴加完毕后，搅拌混合溶液于55℃反应3小时，自然冷却至室温，析晶得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸盐粗品3.13g，直接用于下步反应。
2)将上述得到的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸盐加入10ml 5％盐酸水溶液中，40～50℃反应1小时，乙酸乙酯萃取三次，收集水相，用碳酸钠pH至10，乙酸乙酯萃取后减压蒸馏浓缩得到淡黄色固体1.29g，收率80.6％，HPLC纯度93.72％(面积归一化法)，ee值85.70％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (8)

1.2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺的手性拆分方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)将2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体在有机溶剂中与L-对羟基苯甘氨酸衍生物进行接触反应，得到2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-对羟基苯甘氨酸衍生物盐，所述接触反应的条件包括：温度为30-60℃搅拌反应2-6小时；
2)将步骤1)得到的2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺L-对羟基苯甘氨酸衍生物盐在酸性条件下进行水解，分离拆分剂，调节pH至8-10，静置，过滤得2-[4-((3S)-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述L-对羟基苯甘氨酸衍生物为苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸和对甲基苯磺酰基-L-对羟基苯甘氨酸中的一种或两种。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述L-对羟基苯甘氨酸衍生物与2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体的用量的摩尔比为1～2:1；优选地，L-对羟基苯甘氨酸衍生物与2-[4-(-3-哌啶基)苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺消旋体的用量的摩尔比为1.2～1.3:1。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃中的一种或多种；优选地，步骤1)所述有机溶剂为乙酸乙酯。
5.如权利要求1-3所述的方法，其特征在于，步骤1)反应温度优选为40-55℃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤2)的酸性条件是指水解反应在5～10％酸溶液中进行，所述酸溶液为盐酸溶液。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中调节pH至8-10所用的碱为氢氧化钠、碳酸钠或碳酸铯。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中水解反应的温度为40～50℃。
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