CN106421632A - 一种用于治疗妇科疾病的中药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于治疗妇科疾病的中药组合物,包括如下组分:红花、赤芍、三棱、莪术、香附、炒枣仁、黄芪、蒲公英、生薏仁、昆布和地鳖虫。本发明所提供的药方具有活血化瘀、散结消癥、行气利水同时又兼以滋阴,使祛瘀不伤正,补中益气扶正祛邪推动气血运行并能提高机体免疫功能,全方共奏活血化瘀、清热利湿、扶正祛邪、散结定痛之功。将本药方应用于临床治疗,针对不同程度的妇科疾病病例较现有同类药物治疗效率高、副作用少,本配方可熬制成中成药汤,并封装保存,服用方便,为治疗湿热瘀结型盆腔炎、子宫肌瘤、宫腔粘连等妇科疾病的良方。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药组合物,具体涉及一种用于治疗妇科疾病的中药组合物。
背景技术
妇科疾病是女性常见的疾病,病症有盆腔炎、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、宫腔粘连等。子宫内膜异位症是以进行性加重的痛经、慢性盆腔痛、性交痛、月经失调和不孕为主要症状的一种激素依赖性疾病,其痛经程度剧烈,并且随着病情的发展呈进行性加重。该疾病病位在胞宫胞脉,其病机为气滞寒凝血瘀。女子以肝为先天,肝气行而不畅,易致全身气机阻滞,气滞阻碍血行,久而成瘀,二者恶性循环,瘀血阻碍气机的运行,气的温煦作用受阻,久则容易导致寒凝,三者杂而为病,导致病情进行性加重。子宫肌瘤是一种激素依赖性肿瘤,雌激素是促使肌瘤生长的主要激素,临床一般表现为子宫出血、腹部包块、腹痛、不孕及流产等多种症状。病位在胞宫胞脉,病机主要责之为气滞血瘀。盆腔炎是病原体通过生殖道的血管、淋巴管或直接蔓延,引起女性生殖道炎症甚至积脓的总称。产后或流产后感染、宫腔手术的操作、经期卫生差以及邻近器官感染的蔓延都是盆腔炎发生的主要原因,临床主要表现为下腹痛、发热、阴道分泌物增多,腹痛为持续性,活动或性交后加重。病位在盆腔,病机主要责之为湿热搏结,夹有血瘀。临床上治疗妇科疾病,用西药治疗本病,用药期间病情会有所好转,停药后易复发,且副作用较大,不能彻底治愈患者;现有的中药类药物治疗存在针对性不高、疗效不明显,见效慢等问题。
发明内容
发明目的:本发明目的在于针对现有技术的不足,提供一种针对性高、治疗效果明显、见效快的用于治疗妇科疾病的中药组合物。
技术方案:本发明所述的用于治疗妇科疾病的中药组合物,包括如下组分:红花、赤芍、三棱、莪术、香附、炒枣仁、黄芪、蒲公英、生薏仁、昆布和地鳖虫。
进一步地,所述的用于治疗妇科疾病的中药组合物,包括如下组分:红花6-9g、赤芍10-15g、三棱10-15g、莪术10-15g、香附10-15g、炒枣仁10-15g、黄芪10-20g、蒲公英10-15g、生薏仁15-25g、昆布10-15g和地鳖虫10-15g。
进一步地,所述的用于治疗妇科疾病的中药组合物,包括如下组分:红花8g、赤芍11g、三棱12g、莪术13g、香附13g、炒枣仁14g、黄芪18g、蒲公英13g、生薏仁22g、昆布14g和地鳖虫13g。
上述的用于治疗妇科疾病的中药组合物可应用于制备治疗妇科疾病的药物。
有益效果:本发明所提供的药方具有活血化瘀、散结消癥、行气利水同时又兼以滋阴,使祛瘀不伤正,补中益气扶正祛邪推动气血运行并能提高机体免疫功能,全方共奏活血化瘀、清热利湿、扶正祛邪、散结定痛之功。将本药方应用于临床治疗,针对不同程度的妇科疾病病例较现有同类药物治疗效率高、副作用少,本配方可熬制成中成药汤,并封装保存,服用方便,为治疗湿热瘀结型盆腔炎、子宫肌瘤、宫腔粘连等妇科疾病的良方。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明技术方案进行详细说明,但是本发明的保护范围不局限于所述实施例。
实施例:一种用于治疗妇科疾病的中药组合物,包括如下组分:红花8g、赤芍11g、三棱12g、莪术13g、香附13g、炒枣仁14g、黄芪18g、蒲公英13g、生薏仁22g、昆布14g和地鳖虫13g。
妇科疾病是女性常见的疾病,病症有盆腔炎、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、宫腔粘连等。子宫内膜异位症是一种激素依赖性疾病,位在胞宫胞脉,其病机为气滞寒凝血瘀。子宫肌瘤也是一种激素依赖性肿瘤,病位在胞宫胞脉,病机主要责之为气滞血瘀。盆腔炎病位在盆腔,病机主要责之为湿热搏结,夹有血瘀;本方组成既有化瘀清热之品,又有健脾益气、扶正祛邪之药,标本兼顾,而达到治疗之效。本药方以赤芍、红花为君药,重在活血化瘀,祛顽固之血瘀,三棱、莪术、地鳖虫为臣药,三棱善破血中气、莪术善破气中血,二药相濡,治一切血瘀气结。地鳖虫,性味咸寒,破血逐瘀,三药合用协助君药以消重症血瘀;生苡仁、蒲公英为佐药,利湿健脾、清热解毒来消除组织炎症的反应。昆布性味成寒,有软坚散结之功;香附入血分,血中气药,调畅气机,理气止痛;生黄芪为益气补中,健脾利水达到扶正祛邪之使,上药合用;所添加的各组分药物功效不同,因此,为达到较好的治疗效果需各组分的比例搭配适当,全方共奏活血消瘀、清热利湿、扶正祛邪之效,实为治疗湿热瘀结型盆腔炎、子宫肌瘤、宫腔粘连的良方。
本发明是将上述药方浸泡20-60分钟,水量淹没药面3-5cm,先大火煮沸后文火慢熬至200-250ml停火,滤去药渣饮用治疗,服用方法是每日一剂,分两次温服,三个月一疗程(除去经期天数)。
采用本中药配方进行临床治疗的治疗效果分为痊愈、显效、有效和无效四类,痊愈是指服用本药方70剂(3个月1疗程除去月经期天数)内,妇科问题彻底改善,且不再复发;显效是指服用本药方70剂内,妇科问题明显改善;有效是指服用本药方70剂内,妇科问题有所改善;无效是指70剂内妇科问题无明显改善。
为进一步验证本药方对不同妇科疾病的疗效,对121位门诊病患进行治疗跟踪记录,年患者年龄18-50岁,平均病程5.5年;其中包括31例湿热瘀结型子宫肌瘤患者;40例湿热瘀结型子宫内膜异位症患者;30例湿热瘀结型盆腔炎患者和20例湿热瘀结型宫腔粘连患者予消积饮口服;经治疗跟踪记录结果表明,该药方治疗湿热瘀结型子宫肌瘤,能有效改善子宫肌瘤患者月经异常、减轻小腹疼痛、身热口渴等临床症状、体征,并能缩小宫体及肌瘤改善患者月经异常、减轻小腹疼痛等临床症状、体征方面,31例患者临床治愈4例(13%),显效13例(42%),有效10例(32%),无效4例(13%),总有效率87%;治疗湿热瘀结型子宫内膜异位症,对于全身症状改善、痛经缓解程度、局部体征改善均有明显疗效,54例患者临床痊愈8例,显效18例,有效25例,愈显率为48.1%,总有效率94.4%;治疗湿热瘀结型盆腔炎综合疗效愈显率为83.33%,中医证候疗效愈显率为86.67%,局部体征疗效愈显率为56.67%;治疗湿热瘀结型宫腔粘连,对改善患者月经经期、经量、色质、提高妊娠率有显著疗效,中医症候改善有效率达95.00%,治疗总有效率达90.00%。
为进一步验证本药方在治疗过程中的安全性,对200位湿热瘀结型子宫内膜异位症病患进行治疗对照跟踪记录,入选病例为年龄18-50岁非妊娠及哺乳期妇女,排除其他妇科疾病,无合并有心血管,肝、肾和造血系统等严重疾病,符合条件病例共122例,随机分为两组,治疗组61例,对照组61例,两组在年龄、病程等方面比较无显著差异(P<0.05)。治疗组予本药方为基本方加减应用,对照组服用米非司酮药物(对比组药物)。3个月为1个疗程,两组服药时均1个月查肝功能1次,1个疗程后测体重。治疗结果:治疗组61例中,治愈9例,显效20例,有效28例,无效4例,治愈率14.8%,有效率93.4%;对照组61例中,治愈6例,显效15例,有效33例,无效7例,治愈率9.8%,有效率88.5%。治疗组服药后肝功能中转氨酶升高者0例,占0%,体重无明显增加。对照组服药后肝功能升高者5例,占8.19%,停药后可降至正常。米非司酮组体重增加13.11%,平均增加3.5kg。两组副作用比较有显著差异(P<0.05)。
采用本药方与其他药物的对照治疗效果见表1
表1对照疗效统计效果
分组 | 痊愈 | 显效 | 有效 | 无效 | 有效率 | 治愈率 |
治疗组 | 9 | 20 | 28 | 4 | 93.4% | 14.8% |
对照组 | 6 | 15 | 33 | 7 | 88.5% | 9.8% |
综上,采用本药方对不同年龄、不同程度的病患均具有较高的治疗效果,且副作用少,使用安全性能高。
如上所述,尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明,但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下,可对其在形式上和细节上作出各种变化。
Claims (4)
1.一种用于治疗妇科疾病的中药组合物,其特征在于包括如下组分:红花、赤芍、三棱、莪术、香附、炒枣仁、黄芪、蒲公英、生薏仁、昆布和地鳖虫。
2.根据权利要求1所述的用于治疗妇科疾病的中药组合物,其特征在于包括如下组分:红花6-9g、赤芍10-15g、三棱10-15g、莪术10-15g、香附10-15g、炒枣仁10-15g、黄芪10-20g、蒲公英10-15g、生薏仁15-25g、昆布10-15g和地鳖虫10-15g。
3.根据权利要求1所述的用于治疗妇科疾病的中药组合物,其特征在于包括如下组分:红花8g、赤芍11g、三棱12g、莪术13g、香附13g、炒枣仁14g、黄芪18g、蒲公英13g、生薏仁22g、昆布14g和地鳖虫13g。
4.权利要求1所述的用于治疗妇科疾病的中药组合物在制备治疗妇科疾病的药物中的应用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111110811A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-05-08 | 上海暖予生物科技有限公司 | 一种妇科疾病用的外敷中药组合物及使用方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1836722A (zh) * | 2005-03-23 | 2006-09-27 | 邢鸿林 | 治疗妇科疾病的中药 |
CN101966325A (zh) * | 2010-10-28 | 2011-02-09 | 南京市中医院 | 用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症的药物及其制备方法 |
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1836722A (zh) * | 2005-03-23 | 2006-09-27 | 邢鸿林 | 治疗妇科疾病的中药 |
CN101966325A (zh) * | 2010-10-28 | 2011-02-09 | 南京市中医院 | 用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症的药物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
高淑华: "消积冲剂", 《江苏中医药》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111110811A (zh) * | 2020-01-20 | 2020-05-08 | 上海暖予生物科技有限公司 | 一种妇科疾病用的外敷中药组合物及使用方法 |
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