CN101966325A - 用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症的药物及其制备方法。其主要原料为赤芍，红花，三棱(醋制)，莪术(醋制)，昆布，黄芩，薏苡仁，鳖虫，蒲公英，黄芪，香附(醋制)。取醋莪术、醋香附水蒸汽蒸馏取挥发油，挥发油经包合得包合物，蒸馏后的水溶液另器收集；赤芍、黄芪、薏苡仁、醋三棱四味，经乙醇回流提取，滤过，回收乙醇，浓缩得醇提浓缩液；将上述提油后的药渣和醇提药渣与红花、昆布、土鳖虫、蒲公英、黄芩五味合并，经水煎煮，加入蒸馏后的水溶液，滤过，浓缩，冷却，加乙醇醇沉得水提醇沉浓缩液；将水提醇沉浓缩液与醇提浓缩液合并制成干浸膏粉。本发明之药物对治疗妇女子宫内膜异位症有显著疗效且无副作用。
Description
技术领域
本发明属于中药组合物技术领域，更具体的说，涉及一种治疗子宫内膜异位的中药配方药物及其制备方法和应用。
背景技术
子宫内膜异位症(内异症)即具有生长功能的子宫内膜组织出现在子宫腔被覆粘膜以外的身体其它部位，对其病因及发病机制尚认识不够。子宫内膜异位症发病率占生育年龄妇女的5%-20%，其主要变现为痛经，月经异常，卵巢囊肿，腹痛，不孕等症，它是生育期妇女常见良性却类似恶性的疾病，发病率有逐年上升趋势。尽管临床上有多种方法可以治疗内异症，但结果并不满意。治疗子宫内膜异位症的方法主要分为药物治疗和手术治疗。西医西药一般采用激素疗法，但是，激素疗法副作用太大，治疗有其局限性，而手术治疗对生育年龄的妇女来说，很难接受，一般手术的复发率较高。中药治疗历史已经很久，由于中药独有的用药安全性、无创伤和治疗效果好而受到患者的欢迎。。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种疗效显著，副作用小的用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症的药物及其制备方法。
技术方案：
一种用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症的药物，各原料按下列重量份配比的原料药所制成的药剂：赤芍：350-450份；红花100-160份；醋三棱150-250份；醋莪术150-250份；昆布150-250份；黄芩150-250份；薏苡仁150-250份；土鳖虫200-300份；蒲公英200-300份；黄芪300-360份；醋香附350-450份。
制备用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症药物的方法，制备步骤为：
a.按上述重量份数取醋莪术、醋香附经水蒸汽蒸馏取挥发油，挥发油经包合得包合物，蒸馏后的水溶液另器收集；
b.取赤芍、黄芪、薏苡仁、醋三棱四味，经乙醇回流提取，滤过，回收乙醇，浓缩得醇提浓缩液；
c.将上述步骤a提油后的药渣和步骤b醇提药渣与红花、昆布、土鳖虫、蒲公英、黄芩五味合并，经水煎煮，加入步骤a的蒸馏后的水溶液，滤过，浓缩，冷却，加乙醇醇沉得水提醇沉浓缩液，将水提醇沉浓缩液与步骤b的醇提浓缩液合并制成干浸膏粉；
d.取步骤c的干浸膏粉与步骤a的挥发油包合物混合，进行湿法制粒，干燥，即得药物。
步骤a中挥发油的提取为加4-8倍量水浸泡0.5-1.5小时，水蒸汽蒸馏7-9小时；挥发油加4-8倍量β-环糊精，采用饱和水溶液法40℃电动搅拌120r/min，1-2小时，30-50℃真空干燥得到挥发油包合物。
步骤b中所加醇量是饮片总重量的12-18倍，乙醇体积浓度为60%-80%，分三次回流提取，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至无醇味。
步骤c中加水量是饮片总重量的12-18倍，分三次煎煮，每次1-2小时，合并水煎液，加入蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.08（50℃），冷却，加乙醇至醇含量不超过60%vt，搅匀，放置48小时，滤过，滤液回收乙醇，与上述醇提浓缩液合并浓缩至相对密度1.10～1.15（50℃），加入糊精适量，在进口风温为165～175℃，出口风温85～90℃条件下喷雾干燥成干浸膏粉。
步骤d为取干浸膏粉与挥发油、β-环糊精包合物混合，加糖粉、糊精混匀进行湿法制粒，干燥，即得药物。
有益效果：本发明的中药制剂经药理实验结果表明该制剂能够对宫内膜异位症模型大鼠和家兔的内膜移植物生长有抑制作用；并具有抗炎，镇痛，活血化瘀等作用，从而对子宫内膜异位症有良好的治疗作用。
具体实施方式
赤芍为毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall的干燥根，红花为菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花，三棱为黑三棱科植物黑三棱Sparganium stoloniferum Buch.-Ham.的干燥块茎，莪术为姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.的干燥根茎，昆布为海带科植物海带Laminaria japonica Aresch.的干燥叶状体，黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，薏苡仁为禾本科植物薏苡Coix lacryma-jobi L．var．mayuen(Roman．)Stapf 的干燥成熟种仁，土鳖虫为鳖蠊科昆虫地鳖Eupolyphaga sinensis Walker的雌虫干燥体，蒲公英为菊科植物蒲公英Taraxacum mongolicum Hand．-Mass．的干燥全草，黄芪本品为豆科植物蒙古黄芪 Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge．Var．mo-ngholicus (Bge．) Hsiao的干燥根，香附为莎草科植物莎草Cyperus rotundus L.的干燥根茎。
以下结合实例对本发明作进一步的描述，实施例仅用于对本发明进行说明，并不构成对权利要求范围的限制，本领域技术人员可以想到的其他替代手段，均在本发明权利要求范围内。
实施例1
治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症的中药，由下列重量份配比的原料药所制成：
赤芍 350g 红花 100g 三棱（醋制）150g
莪术（醋制）150g 昆布 150g黄芩 150g
薏苡仁 150g 土鳖虫 200g蒲公英 200g
黄芪 300g 香附（醋制）350g
实施例2
治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症的中药，由下列重量份配比的原料药所制成：
赤芍 400g 红花 133.3g 三棱（醋制）200g
莪术（醋制）200g 昆布 200g黄芩 200g
薏苡仁 200g 土鳖虫 250g蒲公英 250g
黄芪 333.3g 香附（醋制）400g
实施例3
赤芍 450g 红花 160g 三棱（醋制）250g
莪术（醋制）250g 昆布 250g黄芩 250g
薏苡仁 250g 土鳖虫 300g蒲公英 300g
黄芪 360g 香附（醋制）450g
依据上述实施例1-3所列举的配方量，取醋莪术、醋香附加6倍量水浸泡1小时，水蒸汽蒸馏8小时提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；挥发油加6倍量β-环糊精采用饱和水溶液法40℃电动搅拌（120r/min）1.5小时进行包合，包合物40℃真空干燥后备用；赤芍、黄芪、薏苡仁、醋三棱四味，加总量12倍量的60%vt乙醇分三次回流提取，每次2.0小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至无醇味。醋莪术、醋香附提油后的药渣和上述醇提药渣与红花、昆布、土鳖虫、蒲公英、黄芩五味合并，加总量18倍量的水分三次煎煮，每次1.5小时，合并水煎液，加入蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.08（50℃），冷却，加乙醇至含醇量达50%vt，搅匀，放置48小时，滤过。滤液回收乙醇，与上述醇提浓缩液合并浓缩至相对密度1.10～1.15（50℃），加入糊精适量，在进口风温为165～175℃，出口风温85～90℃条件下喷雾干燥成干浸膏粉。取浸膏粉与挥发油β-环糊精包合物混合，加适量糖粉、糊精混匀进行湿法制粒，干燥，即得颗粒1000粒。
实施例4
药效学实验
1芍红消结颗粒对大鼠子宫内膜异位症模型的影响
1.1实验方法
于造模前24h，大鼠皮下注射苯甲酸雌二醇0.1mg·kg-1。实验前，大鼠腹部脱毛后以1%戊巴比妥钠（2mL/kg）腹腔注射麻醉，将大鼠仰位固定于手术台上，腹部皮肤常规消毒。沿腹中线剪开腹壁和腹膜（切口大约为3cm），找到左侧子宫，在距卵巢约1cm处，分离附着于子宫壁的脂肪和结缔组织，结扎子宫，然后距结扎线1.5cm处再结扎一道（0号手术线），剪取中间约1.5cm一段子宫体置于盛灭菌生理盐水的培养皿中，然后切取5×5mm（以重量为取材依据：0.030～0.035g）的内膜组织片段。将其黏膜层贴于右侧腹壁内侧大血管处，对角缝合于腹壁，尽量使腹部大血管穿行于子宫黏膜之下，检查腹腔内无出血，腹腔放置青霉素（20万单位/只）后逐层缝合腹壁及皮肤。术毕消毒伤口，分笼单放，让其自然苏醒，术后肌肉注射青霉素20万单位/只，每日一次，连续3天。假手术组仅在大鼠左侧子宫距卵巢约1cm处，分离附着于子宫壁的脂肪和结缔组织，不做其他处理。大鼠造模3周后，第二次剖腹，观察异位子宫内膜的生长情况和体积，用两角规测量移植物的体积（长×宽×高mm3）。判断内膜移植成活的标准是移植物形成淡红色或暗红色囊泡，壁薄，内有清亮液体聚集，囊泡高度>2mm者可作为子宫内膜异位症大鼠模型。将成模后大鼠随机分为模型组、达那唑组、芍红消结颗粒大剂量组、中剂量组、小剂量组等5组，每组10只，分别灌胃给予蒸馏水、达那唑、芍红消结颗粒大、中、小剂量，给药体积均为10mL/kg，每日一次，连续4周。假手术组给予等体积蒸馏水。
1.2检测指标
1.2.1芍红消结颗粒对子宫内膜异位症大鼠动情期血清激素水平的影响
给药第4周起，各组大鼠作阴道涂片检查，取处于动情期大鼠测血清E2、P、PRL水平。结果见表1。
1.2.2芍红消结颗粒对子宫内膜异位症大鼠血液流变学的影响
连续给药4周，于末次给药后1h，以1%戊巴比妥钠（2mL/kg）腹腔注射麻醉，将大鼠仰位固定于手术台上，腹部皮肤常规消毒。实验大鼠行颈动脉插管术，采血，共计两管，每管4mL。分别用3.8％的枸椽酸钠和500U/mL肝素钠生理盐水溶液按1:9抗凝。分别测定以下指标：
1.2.2.1血小板聚集率
将3.8%的枸椽酸钠抗凝的血液以800r/min离心10分钟，取富血小板血浆（PRP），利用LG-PABER型血小板聚集及凝血因子分析仪记录最大聚集率并按下列公式计算聚集抑制率。结果见表2。
1.2.2.2凝血系统各项指标
将血小板聚集率测定后剩余的血浆以3000r/min离心10分钟，取贫血小板血浆（PPP），采用LG-PABER型血小板聚集及凝血因子分析仪测定PT、APTT、TT。结果见表3。
1.2.2.3全血、血浆粘度
将用肝素钠抗凝的血液采用LG-R-80系列血液粘度仪测定全血粘度，待全血粘度测定后，剩余血样以3000r/min离心，进行血浆粘度的测定。结果见表4。
1.2.3芍红消结颗粒对子宫内膜异位症大鼠内膜移植物生长的影响
各组实验大鼠取血后，打开腹腔，取下内膜移植物 (病灶)，称取内膜移植物的重量并测量其体积，观察芍红消结颗粒对子宫内膜异位症大鼠内膜移植物生长的影响。结果见表5～表6。
1.2.4芍红消结颗粒对子宫内膜异位症大鼠脏器系数及病理组织学的影响
各组实验大鼠取血后，打开腹腔，取大鼠内膜移植物、卵巢、脑、垂体、肾上腺，称重计算脏器系数。结果见表7。所取脏器经10%甲醛溶液固定，常规取材，脱水，石蜡包埋，制片（4μm厚），HE染色，由病理专业人员在光学显微镜下阅片，做病理组织学检查。根据病变轻重程度不同，依次标记为“-”、“+”、“++”、“+++”、“++++”，其中“-”为无明显病变，“++++”为严重的病理改变。
1.3实验结果
1.3.1芍红消结颗粒对子宫内膜异位症大鼠动情期血清激素水平的影响
结果表明，模型组大鼠血清E2、P、PRL与假手术组比较，未见统计学差异（P>0.05）。芍红消结颗粒大剂量组可显著降低子宫内膜异位症大鼠血清E2水平，同时显著升高血清PRL水平，与模型组比较，有显著性差异（P<0.01）。芍红消结颗粒中、小剂量组均可降低模型大鼠E2水平（P<0.05），同时升高血清PRL水平（P<0.05）。在对血清PRL的影响中，芍红消结颗粒表现出一定的量效关系。
1.3.2芍红消结颗粒对子宫内膜异位症大鼠血液流变学的影响
结果表明，芍红消结颗粒大、中、小三个剂量组对实验大鼠血小板聚集率未见明显影响，与模型组比较无统计学差异。
结果表明，造模后，模型组大鼠仅APTT低于假手术组（P<0.05），其余各指标与假手术组均无统计学差异。芍红消结颗粒仅中剂量组APTT高于模型组（P<0.05），其余指标各组与模型组比较均未见统计学差异（P>0.05）。
结果表明，造模后，模型组大鼠全血粘度、血浆粘度与假手术组比较无统计学差异（P>0.05）。芍红消结颗粒大、中、小三个剂量组与模型组比较也均无统计学差异（P>0.05）。
1.3.3芍红消结颗粒对子宫内膜异位症大鼠内膜移植物生长的影响
结果表明，造模前，各组内膜组织重量比较，无统计学差异（P>0.05）。成模给药4周后，经芍红消结颗粒大、中、小三个剂量给药治疗后内膜移植物重量及内膜移植物重量增长百分率均低于模型组，且有统计学差异（P<0.05）。
结果表明，成模后，根据内膜移植物体积大小均匀分组，各组组间于治疗前内膜移植物体积比较均无统计学差异（P>0.05）。成模分组后给药4周，经芍红消结颗粒大、中、小三个剂量治疗后内膜移植物体积明显降低，与模型组比较，有显著性差异（P<0.01）。芍红消结颗粒大、中剂量组内膜移植物体积增长百分率显著低于模型组（P<0.01），小剂量组内膜移植物体积增长百分率亦低于模型组（P<0.05）。实验表明，芍红消结颗粒对子宫内膜异位症大鼠内膜移植物增长的抑制作用，有一定的量效关系。
1.3.4芍红消结颗粒对子宫内膜异位症大鼠脏器系数的影响
结果表明，模型组卵巢、脑、垂体、肾上腺等脏器系数与假手术组比较均未见统计学差异（P>0.05）。芍红消结颗粒大、中、小三个剂量组大鼠内膜移植物脏器系数均低于模型组，经比较有统计学差异（P<0.05）。各给药组卵巢、脑、垂体、肾上腺等脏器系数与模型组比较，均无统计学差异（P>0.05）。
1.3.5 芍红消结颗粒对子宫内膜异位症大鼠病理组织学的影响
假手术组
子宫、卵巢（左侧和右侧）、肾上腺、垂体、下丘脑病理组织学检查无异常改变。
模型组
1.异位子宫：大部分子宫呈囊状扩张，囊内壁内膜较薄，子宫内膜萎缩退行性变，内膜上皮呈低柱状或立方状，腺体较少，间质变性,内膜及肌层少许嗜酸性粒细胞浸润,部分子宫内膜增厚, 内膜上皮呈高柱状,细胞内可见核下空泡。
2、在位子宫：与假手术组相似，子宫内膜上皮、腺体上皮无变性、坏死，亦无过度增生，间质无充血、水肿及急性炎细胞浸润，肌层、浆膜无病变。
3卵巢：双侧卵巢病变相似，与假手术组相比,皮质区各发育阶段之卵泡（初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡）和黄体所占比例下降，相反，闭锁卵泡所占比例则增多。
4、肾上腺：皮质分带清晰，有球状带、束状带、网状带，细胞无明显变性坏死，束状带细胞灶性增生。
5、垂体：分为腺垂体和神经垂体两部分。腺垂体腺细胞排列呈索或团，其间有少量网状纤维和丰富的窦状毛细血管。部分靠近中间部的嗜碱性腺细胞体积增大，胞浆淡染，似空泡变性，间质无充血及炎细胞浸润。神经垂体神经胶质细胞和无髓鞘神经纤维无异常改变。
6、下丘脑：与假手术组相似，脑内的神经细胞核群成团分布，神经元细胞无明显变性坏死，神经纤维无异常改变。
达那唑组
1、异位子宫：与模型组相比，子宫囊状扩张减小，内膜仍较薄，子宫内膜退行性变，内膜上皮呈低柱状或立方状，部分内膜上皮变性坏死，扩张的宫腔内坏死物质增多，部分增生子宫内膜变薄,内膜上皮呈柱状,细胞内核下空泡减少或消失,间质变性。
2、在位子宫：与模型组相似，未见异常改变。
3、卵巢：双侧卵巢病变相似，与模型组相比，皮质区各发育阶段之卵泡（初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡）和黄体所占比例增加，向假手术组接近；相反闭锁卵泡所占比例下降趋势，向假手术组接近。
4、肾上腺：已经恢复正常。皮质分带清晰，有球状带、束状带、网状带，细胞无明显变性坏死，无明显增生。
5、垂体：部分靠近中间部似空泡变性的嗜碱性腺细胞已经恢复正常。
6、下丘脑：与假手术组相似，未见异常改变。
芍红消结颗粒小剂量组
1、异位子宫：与模型组相比，子宫囊状扩张减小，内膜仍较薄，子宫内膜退行性变，内膜上皮呈低柱状或立方状，部分内膜上皮变性坏死，扩张的宫腔内坏死物质增多，部分增生子宫内膜变薄, 内膜上皮呈柱状,细胞内核下空泡减少或消失, 间质变性。
2、在位子宫：与模型组相似，未见异常改变。
3. 卵巢：双侧卵巢病变相似，与模型组相比，皮质区各发育阶段之卵泡（初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡）和黄体所占比例程度无增加趋势，闭锁卵泡所占比例无下降趋势。
4、肾上腺：已经恢复正常。皮质分带清晰，有球状带、束状带、网状带，细胞无明显变性坏死，无明显增生。
5、垂体：部分靠近中间部似空泡变性的嗜碱性腺细胞已经恢复正常。
6、下丘脑：与假手术组相似，未见异常改变。
芍红消结颗粒中剂量组
1、异位子宫、肾上腺、垂体与芍红消结颗粒小剂量组相似。
2、卵巢: 双侧卵巢病变相似，与模型组相比，皮质区各发育阶段之卵泡（初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡）和黄体所占比例增加趋势明显，接近假手术组；相反闭锁卵泡所占比例下降，接近假手术组。
3、在位子宫、下丘脑与假手术组相似，未见明显异常。
芍红消结颗粒大剂量组
1. 异位子宫、肾上腺、垂体与芍红消结颗粒小剂量组相似。
2. 卵巢：双侧卵巢病变相似，与模型组相比，皮质区各发育阶段之卵泡（初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡）和黄体所占比例程度无增加趋势，闭锁卵泡所占比例无下降趋势。
3. 在位子宫、下丘脑与假手术组相似，未见明显异常。
子宫内膜异位症模型组大鼠可见形态学改变的器官有异位子宫、卵巢、肾上腺、垂体,主要表现为异位子宫呈囊状扩张，囊壁内膜较薄，子宫内膜退行性变，内膜上皮呈低柱状或立方状，间质萎缩, 部分子宫内膜增厚, 内膜上皮呈高柱状,细胞内可见核下空泡。双侧卵巢病变相似，与假手术组相比,皮质区各发育阶段之卵泡（初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡）和黄体所占比例下降，相反，闭锁卵泡所占比例则增加；部分大鼠肾上腺束状带细胞灶性增生，垂体部分靠近中间部的嗜碱性腺细胞体积增大，胞浆淡染，似空泡变性。芍红消结颗粒小、中、大剂量组异位子宫均出现内膜上皮变性坏死，扩张的宫腔内坏死物质增多现象, 发生增生子宫内膜变薄,内膜上皮呈柱状,细胞内核下空泡减少或消失,间质变性；肾上腺、垂体恢复正常，芍红消结颗粒小、大剂量组对卵巢病变改善不明显，芍红消结颗粒中剂量组卵巢病变改善明显，卵巢形态接近假手术组。
2芍红消结颗粒对家兔子宫内膜异位症模型的影响
2.1实验方法
将家兔随机分为假手术组、模型组、达那唑组、芍红消结颗粒大剂量组、中剂量组、小剂量组等6组，每组6只。造模前24h，除假手术组外，各组均皮下注射苯甲酸雌二醇0.1mg/kg。造模时，各组用3%戊巴比妥钠耳缘静脉注射麻醉，固定动物于手术台上。腹部剃毛，皮肤常规消毒，于耻骨联合上方约3cm处，腹部正中做一切口，切口长约2cm～3cm。打开腹腔，在膀胱背侧找到左侧子宫，分离附着于子宫壁的脂肪和结缔组织，游离左侧子宫。近端离左子宫角1cm处结扎，远端离卵巢1cm处结扎，并结扎两端间的子宫系膜血管。切除约1cm长的一段子宫组织，将切下的子宫组织置于盛有37℃灭菌生理盐水的培养皿中，用眼科剪沿纵轴剖开子宫，然后切取10×10mm（以重量为取材依据：0.07～0.09g）的内膜组织片段，分别称重记录。用0号不吸收线缝至右侧子宫系膜处，内膜面朝向腹腔。腹腔放置青霉素钠20万单位/只后，分层关闭腹腔，术毕将动物分笼单养。假手术组仅在家兔左侧子宫距卵巢约1cm处，分离附着于子宫壁的脂肪和结缔组织，不做其他处理。各组家兔于术后3周分别灌胃给予蒸馏水、蒸馏水、达那唑、芍红消结颗粒大、中、小剂量，给药体积均为2mL/kg，每日一次，连续3周。
2.2检测指标
2.2.1芍红消结颗粒对子宫内膜异位症模型家兔内膜移植物生长的影响
连续给药3周，于末次给药后1h，各组家兔用3%戊巴比妥钠耳缘静脉注射麻醉，固定动物于手术台上。腹部剃毛，皮肤常规消毒，打开腹腔，取下内膜移植物 (病灶)，称重，并计算内膜移植物重量增长百分率。结果见表8。
2.2.2芍红消结颗粒对子宫内膜异位症模型家兔脏器系数及病理组织学的影响
连续给药3周，于末次给药后1h，各组家兔用3%戊巴比妥钠耳缘静脉注射麻醉，固定动物于手术台上。腹部剃毛，皮肤常规消毒，打开腹腔，取下内膜移植物 (病灶)、卵巢、脑、垂体、肾上腺，称重并计算脏器系数。结果见表9。所取脏器经10%甲醛溶液固定，常规取材，脱水，石蜡包埋，制片（4μm厚），HE染色，由病理专业人员在光学显微镜下阅片，根据病变轻重程度不同，依次标记为“-”、“+”、“++”、“+++”、“++++”，其中“-”为无明显病变，“++++”为严重的病理改变。
2.3实验结果
2.3.1芍红消结颗粒对子宫内膜异位症模型家兔内膜移植物生长的影响
结果表明，造模前，各组内膜组织重量比较，无统计学差异（P>0.05）。造模给药后，各组内膜移植物的生长均受到抑制，芍红消结颗粒大、小剂量组内膜移植物重量及重量增长百分率均低于模型组（P<0.05），中剂量组内膜移植物重量及重量增长百分率明显降低，与模型组比较，有显著性差异（P<0.01）。
2.3.2芍红消结颗粒对子宫内膜异位症模型家兔脏器系数的影响
给药后，芍红消结颗粒大、小剂量组的内膜移植物系数均低于模型组（P<0.05），中剂量组的内膜移植物系数显著低于模型组（P<0.01），模型组卵巢、肾上腺重量均明显高于假手术组（P<0.01），芍红消结颗粒大、中、小剂量组卵巢、脑、垂体、肾上腺等脏器系数与模型组均未见统计学差异（P>0.05）。
2.3.3芍红消结颗粒对子宫内膜异位症模型家兔病理组织学的影响
假手术组
子宫、卵巢（左侧和右侧）、肾上腺、垂体、下丘脑无异常改变。
模型组
1、异位子宫：部分子宫呈囊状扩张，内膜较薄，子宫内膜萎缩退行性变，内膜上皮呈低柱状或立方状，局部腺体增生；部分子宫内膜增生，腺体增多，向腔内突起，增生的内膜上皮胞浆丰富，有核下空泡形成，固有层基质轻度水肿。
2、在位子宫：与假手术组相似，子宫内膜上皮、腺体上皮无变性、坏死，亦无过度增生，固有层间质无充血、水肿及结缔组织增生，肌层、浆膜无病变。
3、卵巢：体积略增大，皮质区原始卵泡退化，各发育阶段之卵泡（初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡）不同程度退化，发育受阻，闭锁卵泡增多，少量膜细胞肥大，分散在间质中。间质结缔组织增生明显。
4、肾上腺：大部分束状带细胞肿胀，胞浆淡染，其余球状带及网状带细胞未见异常。
5、垂体：与假手术组相似，分为腺垂体和神经垂体两部分。腺垂体腺细胞排列呈索或团，其间有少量网状纤维和丰富的窦状毛细血管，间质无充血及炎细胞浸润。神经垂体神经胶质细胞和无髓鞘神经纤维无异常改变。
6、下丘脑：与假手术组相似，脑内的神经细胞核群成团分布，神经元细胞无明显变性坏死，神经纤维无异常改变。
达那唑组
1、异位子宫：与模型组相比，部分呈囊状扩张的内膜局部增生的腺体开始消退，部分增生的内膜固有层许多血管扩张充血，基质水肿，增生的腺体数量减少，腺上皮萎缩腺腔缩小。
2、卵巢：体积明显增大，皮质区大量原始卵泡退化，各发育阶段之卵泡（初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡）不同程度退化，发育受阻，数量减少，许多闭锁卵泡扩张，部分膜细胞数量增多，许多膜细胞肥大，成片状或团块状分布。
3、肾上腺：病变已经恢复，与假手术组相似。
4、在位子宫、垂体、下丘脑：与模型组相似，未见异常改变。
芍红消结颗粒小剂量组
1、异位子宫：与模型组相比，部分呈囊状扩张的内膜局部增生的腺体开始消退，部分增生的内膜固有层少量血管扩张充血，基质水肿，增生的腺体数量减少，腺上皮萎缩腺腔缩小。
2、卵巢：体积明显增大，皮质区大量原始卵泡退化，各发育阶段之卵泡（初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡）不同程度退化，发育受阻，数量减少，许多闭锁卵泡扩张，膜细胞数量增多，许多膜细胞肥大，成片状或团块状分布。
3、肾上腺：病变已经恢复，与假手术组相似。
4、在位子宫、垂体、下丘脑：与模型组相似，未见异常改变。
芍红消结颗粒中剂量组
1、异位子宫：与模型组相比，部分呈囊状扩张的内膜局部增生的腺体消退，部分增生的内膜固有层许多血管扩张充血，基质水肿，增生的腺体数量减少，腺上皮萎缩腺腔缩小。
2、卵巢：体积略增大，皮质区部分原始卵泡退化，各发育阶段之卵泡（初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡）不同程度退化，发育受阻，数量减少，部分闭锁卵泡扩张，部分膜细胞肥大，成小片状或团块状分布，间质有结缔组织增生。
3、在位子宫、肾上腺、垂体、下丘脑与芍红消结颗粒小剂量组相似。
芍红消结颗粒大剂量组
异位子宫、在位子宫、卵巢、肾上腺、垂体、下丘脑与芍红消结颗粒小剂量组相似。
子宫内膜异位症模型组家兔可见形态学改变的器官有异位子宫、卵巢、肾上腺，主要表现为异位子宫部分子宫呈囊状扩张，子宫内膜萎缩退行性变，局部腺体增生；部分子宫内膜增生，腺体增多，向腔内突起，增生的内膜上皮胞浆丰富，有核下空泡形成；卵巢体积略增大，皮质区原始卵泡退化，各发育阶段之卵泡（初级卵泡、次级卵泡及成熟卵泡）不同程度退化，发育受阻，闭锁卵泡增多，少量膜细胞肥大，分散在间质中。间质结缔组织增生。肾上腺束状带细胞轻度变性。
阳性药、芍红消结颗粒小、中、大剂量组异位子宫增生的内膜组织部分消退，肾上腺束状带细胞变性恢复正常，但对卵巢而言，与模型组相比，芍红消结颗粒小、大剂量组卵巢各级卵泡退化更加明显，膜细胞数量增多，膜细胞异常肥大。芍红消结颗粒中剂量组未增加卵巢各级卵泡退化及膜细胞数量。
3芍红消结颗粒对痛经模型小鼠的影响
3.1实验方法
将小鼠随机分为模型组、吲哚美辛组、芍红消结颗粒大剂量组、中剂量组、小剂量组等5组，每组10只。第一天给小鼠皮下注射苯甲酸雌二醇, 10mg/kg，每日一次，第二天至第七天，每天按5mg/kg给小鼠皮下注射苯甲酸雌二醇，第8天再次按10mg/kg给小鼠皮下注射苯甲酸雌二醇,4小时后分别给各组灌服蒸馏水、吲哚美辛、芍红消结颗粒大、中、小剂量，给药体积均为0.1mL/10g。给药30分钟后给小鼠腹腔注射缩宫素20mL/kg，记录注射后30分钟内小鼠扭体次数。结果见表10。
3.2实验结果
结果表明，对苯甲酸雌二醇和缩宫素引起的小鼠痛经模型，芍红消结颗粒大、中、小三个剂量组均能显著减少痛经模型小鼠的扭体次数，与模型组比较，有显著性差异（P<0.01），但未明显的见量效关系。提示芍红消结颗粒该作用可能与调节子宫平滑肌对雌激素和缩宫素的反应有关。
4芍红消结颗粒对醋酸致小鼠扭体反应的影响
4.1实验方法
将小鼠随机分为模型组、吲哚美辛组、大剂量组、中剂量组、小剂量组等5组，每组10只，分别灌服蒸馏水、吲哚美辛、芍红消结颗粒大、中、小剂量，给药体积均为0.1mL/10g。给药后30分钟每只小鼠注射0.6%醋酸，体积为0.1mL/10g，观察小鼠第一次引起扭体的时间和20分钟内扭体次数。结果见表11。
4.2实验结果
结果表明，对化学性刺激引起的小鼠疼痛模型，芍红消结颗粒大剂量组明显减少小鼠的扭体次数，与模型组比较，有显著性差异（P<0.01）。中剂量组扭体次数亦少于模型组（P<0.05）。小剂量组第一次扭体时间明显延长，与模型组比较，有显著性差异（P<0.01），但扭体次数与模型组比较，无统计学差异（P﹥0.05）。
5 芍红消结颗粒对热板法所致疼痛反应的影响
5.1实验方法
将恒温浴箱调节至55±0.5℃，将烧杯放入其中，使其底部接触水面。将小鼠放入烧杯，记录小鼠自投入烧杯至舔后足的时间作为该鼠药前痛阈值(测两次取平均值)。筛选痛阈值在5～30秒之间的小鼠，随机分为模型组、盐酸曲马多组、芍红消结颗粒大剂量组、中剂量组、小剂量组等5组，每组10只，分别灌服蒸馏水、盐酸曲马多、芍红消结颗粒大、中、小剂量，给药体积均为0.1mL/10g。分别于给药后30分钟,60分钟,90分钟测药后痛阈值，计算各组痛阈提高百分率。结果见表12。
5.2实验结果
结果表明，对物理刺激引起的小鼠疼痛模型，芍红消结颗粒大剂量组给药后30分钟、60分钟、90分钟痛阈提高百分率不断上升，与模型组比较，有显著性差异（P<0.01）。芍红消结颗粒中剂量组在给药后30、60、90分钟痛阈提高百分率均显著高于模型组（P<0.01）。芍红消结颗粒小剂量组在给药后30分钟痛阈提高百分率高于模型组（P<0.05），60分钟与模型组比较，有显著性差异（P<0.01），90分钟痛阈提高百分率开始下降，但仍高于模型组（P<0.05）。提示芍红消结颗粒大剂量组镇痛作用持续时间长于中、小剂量组。
6芍红消结颗粒对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响
6.1实验方法
将小鼠随机分为模型组、吲哚美辛组、芍红消结颗粒大剂量组、中剂量组、小剂量组等5组，每组10只。分别给各组灌服蒸馏水、吲哚美辛、芍红消结颗粒大、中、小剂量，给药体积均为0.1mL/10g。每日一次，连续2天。末次给药后30分钟于小鼠右耳两面按0.05mL/只均匀涂布二甲苯致肿,左耳不涂作为对照耳。45min后颈椎脱臼处死小鼠，用9mm打孔分别打下左右耳相同部位的耳片。电子天平称重，计算肿胀度。肿胀度=右耳重量-左耳重量。结果见表13。
6.2实验结果
结果表明，对二甲苯所致小鼠耳肿胀急性炎症模型，芍红消结颗粒大，中剂量组耳肿胀度均小于模型组，与模型组比较，有显著差异（P<0.01），小剂量组耳肿胀度亦小于模型组，但未见统计学意义（P＞0.05）。提示芍红消结颗粒大、中剂量组对急性炎症有一定的抑制作用。
7芍红消结颗粒对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增加的影响
7.1实验方法
将小鼠随机分为模型组、吲哚美辛组、芍红消结颗粒大剂量组、中剂量组、小剂量组等5组，每组10只。分别给各组灌服蒸馏水、吲哚美辛、芍红消结颗粒大、中、小剂量，给药体积均为0.1mL/10g。每日一次，连续2天。末次给药后30分钟，各小鼠尾静脉注射0.5%伊文思蓝，体积为0.1mL/10g，同时立即腹腔注射0.6%醋酸0.2mL/只。30分钟后颈椎脱臼处死小鼠，剪开腹腔，用5mL生理盐水反复冲洗腹腔后，吸出腹腔洗液约4.5mL，3000rmp离心15分钟，取上清液于590nm处比色，记录OD值。结果见表14。
7.2实验结果
结果表明，对醋酸致毛细管通透性增加的小鼠急性炎症模型，芍红消结颗粒大、中剂量组OD值均有所降低，表明伊文思兰渗出明显减少，与模型组比较，有显著性差异（P<0.01）。小剂量组OD值亦小于模型组，且有统计学意义（P<0.05）。提示芍红消结颗粒各剂量组对急性炎症的渗出有抑制作用，且表现出一定的量效关系。
8芍红消结颗粒对纸片法所致大鼠肉芽肿的影响
8.1实验方法
将大鼠随机分为模型组、地塞米松组、芍红消结颗粒大剂量组、中剂量组、小剂量组等5组，每组8只。乙醚麻醉，在每鼠背部埋下一灭菌纸片（重量为：10±1mg，直径9mm）后缝合皮肤。术后肌肉注射20万单位青霉素钠0.5mL/只，连续3天。造模当天，分别给各组大鼠灌服蒸馏水、地塞米松、芍红消结颗粒大、中、小剂量，给药体积均为0.5mL/100g。每日一次，连续6天。末次给药后1h，脱臼处死动物，取出肉芽组织，剔尽脂肪组织，置60℃烘箱内烘干（4小时），计算肉芽肿重量。肉芽肿重量=干重-滤纸重。结果见表15。
8.2实验结果
结果表明，对纸片所致大鼠肉芽肿的慢性炎症模型，芍红消结颗粒各剂量组肉芽重量均小于模型组，其中大、中剂量组与模型组比较，有统计学差异（P<0.05）。提示芍红消结颗粒大、中剂量组对慢性炎症肉芽组织增生有一定的抑制作用。
9芍红消结颗粒对小鼠炭粒廓清实验的影响
9.1实验方法
将小鼠随机分为模型组、左旋咪唑组、芍红消结颗粒大剂量组、中剂量组、小剂量组等5组，每组10只。分别给各组灌服蒸馏水、左旋咪唑、芍红消结颗粒大、中、小剂量，给药体积均为0.1mL/10g。每日一次，连续5天。于末次给药30分钟后，每鼠尾静脉注射印度墨汁，体积为0.05mL/10g，于1分钟和10分钟后分别从眼眶静脉丛取血20μl,加到2mL0.1%Na2CO3溶液中摇匀，用752型分光光度计在680nm下比色,测光密度(以下分别用OD1和OD10来表示1分钟和10分钟所取血样的光密度)，计算廓清指数K。取肝、脾称重，计算吞噬指数α。结果见表16。
9.2实验结果
结果表明，对印度墨汁引起的小鼠非特异性免疫模型，芍红消结颗粒小剂量组吞噬指数高于模型组，且有统计学差异（P<0.05），但对廓清指数未见影响（P>0.05）。大、中剂量组对廓清指数、吞噬指数均未见影响（P>0.05）。提示仅芍红消结颗粒小剂量组对非特异性免疫有一定的免疫增强作用。
10芍红消结颗粒对急性血瘀证模型大鼠血液流变学的影响
10.1实验方法
将大鼠随机分为正常对照组、模型组、丹参组、芍红消结颗粒大剂量组、中剂量组、小剂量组等6组，每组10只。分别给各组灌服蒸馏水、蒸馏水、丹参、芍红消结颗粒大、中、小剂量，给药体积均为0.5mL/100g。每日一次，连续6天。于第五天给药后，除正常对照组外，各组动物皮下注射盐酸肾上腺素注射液0.9mg/kg，共2次，间隔4h，在第二次注射盐酸肾上腺素注射液之前，将大鼠置于冰水混合物（2±2℃）中浸泡5min，造成血瘀证模型。禁食18小时后，各组分别灌胃给药，1小时后，腹腔注射10％水合氯醛麻醉（300mg/kg），仰位固定，颈动脉插管采血，每管4mL，共两管。分别用3.8％的枸橼酸钠和500U/mL肝素钠生理盐水溶液按1:9抗凝。供血液流变学各项指标检测。
10.2检测指标
10.2.1凝血系统各项指标
将用3.8％的枸橼酸钠抗凝血以3000r/min离心10分钟，取贫血小板血浆（PPP），采用LG-PABER型血小板聚集及凝血因子分析仪测定凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶时间（TT）。结果见表17。
10.2.2红细胞聚集和变形能力
将用肝素钠抗凝的血液采用LG-R-190型红细胞变形/聚集能力测定仪测定红细胞凝集曲线下面积（MAXD）、红细胞最大凝集率（SS）、红细胞变形曲线下面积（MAXDI）、红细胞最大变形率（SSS）。结果见表18～19。
10.2.3血液粘度
将用肝素钠抗凝的血液采用LG-R-80系列血液粘度仪测定全血粘度，待全血测定后，剩余血样以3000r/min离心，进行血浆粘度的测定。结果见表20～21。
10.3实验结果
结果表明，造模后，模型组TT明显低于正常对照组（P<0.01）。芍红消结颗粒大剂量组TT升高，与模型组比较，有统计学差异（P<0.05），但其余指标未见与模型组有统计学差异（P>0.05）。其余各组TT、APTT、PT均未见统计学差异（P>0.05）。
结果表明，造模后，模型组红细胞变形能力明显降低，聚集能力明显增加，与正常对照组比较，有显著性差异（P<0.01）。芍红消结颗粒大剂量组能增强红细胞变形能力，降低红细胞聚集能力（P<0.01,P<0.05）。中剂量组亦能增强红细胞变形能力，降低红细胞聚集能力（P<0.05）。小剂量组红细胞变形能力与模型组比较未见有统计学差异（P>0.05），但可降低红细胞聚集能力（P<0.05）。
结果表明，造模后，模型组大鼠全血粘度明显高于正常对照组（P<0.01）。芍红消结颗粒大剂量组可降低切变率（200s-1，30s-1，5s-1，1s-1）条件下的全血粘度，与模型组比较，有统计学差异（P<0.05）。中剂量组可降低切变率（200s-1，30s-1）条件下的全血粘度（P<0.05）。小剂量组全血粘度未见与模型组有统计学差异（P>0.05）。
结果表明，造模后，模型组血浆粘度高于正常对照组，且有统计学差异（P<0.05）。其余各给药组血浆粘度与模型组比较，未见有统计学差异（P>0.05）。
Claims (6)
1.一种用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症的药物，其特征在于各原料按下列重量份配比的原料药所制成的药剂：赤芍：350-450份；红花100-160份；醋三棱150-250份；醋莪术150-250份；昆布150-250份；黄芩150-250份；薏苡仁150-250份；土鳖虫200-300份；蒲公英200-300份；黄芪300-360份；醋香附350-450份。
2.制备权利要求1所述用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症药物的方法，其特征在于制备步骤为：
a.按上述重量份数取醋莪术、醋香附经水蒸汽蒸馏取挥发油，挥发油经包合得包合物，蒸馏后的水溶液另器收集；
b.取赤芍、黄芪、薏苡仁、醋三棱四味，经乙醇回流提取，滤过，回收乙醇，浓缩得醇提浓缩液；
c.将上述步骤a提油后的药渣和步骤b醇提药渣与红花、昆布、土鳖虫、蒲公英、黄芩五味合并，经水煎煮，加入步骤a的蒸馏后的水溶液，滤过，浓缩，冷却，加乙醇醇沉得水提醇沉浓缩液，将水提醇沉浓缩液与步骤b的醇提浓缩液合并制成干浸膏粉；
d.取步骤c的干浸膏粉与步骤a的挥发油包合物混合，进行湿法制粒，干燥，即得药物。
3.根据权利要求2所述的用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症药物的方法，其特征在于步骤a中挥发油的提取为加4-8倍量水浸泡0.5-1.5小时，水蒸汽蒸馏7-9小时；挥发油加4-8倍量β-环糊精，采用饱和水溶液法40℃电动搅拌120r/min，1-2小时，30-50℃真空干燥得到挥发油包合物。
4.根据权利要求2所述的用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症药物的方法，其特征在于步骤b中所加醇量是饮片总重量的12-18倍，乙醇体积浓度为60%-80%，分三次回流提取，每次1-2小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至无醇味。
5. 根据权利要求2所述的用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症药物的方法，其特征在于步骤c中加水量是饮片总重量的12-18倍，分三次煎煮，每次1-2小时，合并水煎液，加入蒸馏后的水溶液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05～1.08（50℃），冷却，加乙醇至醇含量不超过60%vt，搅匀，放置48小时，滤过，滤液回收乙醇，与上述醇提浓缩液合并浓缩至相对密度1.10～1.15（50℃），加入糊精适量，在进口风温为165～175℃，出口风温85～90℃条件下喷雾干燥成干浸膏粉。
6. 根据权利要求2所述的用于治疗湿热瘀阻型子宫内膜异位症药物的方法，其特征在于步骤d为取干浸膏粉与挥发油、β-环糊精包合物混合，加糖粉、糊精混匀进行湿法制粒，干燥，即得药物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111116 Termination date: 20121028 |