CN106380506A - 一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，在一定的碱浓度下，实现从18β型甘草酸到18α型甘草酸构型的转化，对于终点依据在一定的色谱条件下，18α型甘草酸和18β型甘草酸的保留时间不同的原理用高效液相色谱来判断，得到的18α型甘草酸加入浓氨水、精制后可得符合要求的二铵盐。相比于现有的工艺，本发明将反应温度降低10℃左右，耗时也相应减少，在进行工业化生产可大量减少能耗损失，同时，可以延长设备的使用寿命，从而达到降低成本的效果，此外现有工艺过高的温度会使产物颜色加深，为后续处理增加难度，本发明制备的18α型甘草酸二铵盐产品色度好、得率和含量高，适合于工业化大生产，且产品色泽优良、晶体均一，质量好。

Description

一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物的制备领域，尤其涉及一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法。
背景技术
甘草酸是天然药物甘草主要成份，结构如下图所示(18β型甘草酸)，为齐墩果烷型的三萜皂苷化合物，其中18位碳原子为手性碳，化合物分为18α型和18β型两种构型，其中，18β型甘草酸是甘草的主要成份，而18α型甘草酸只含有极少量部分。
大量临床实验表明，甘草酸类药物具有广泛分药理活性，具有激活或抑制酶活性，调节物质代谢，调节胆碱能神经的兴奋性作用，在抗病毒、调节免疫、保护膜结构、抗溃疡和解痉方面有明显的作用，同时，具有肾上腺皮质激素样作用而无其它副作用，抗炎抗变态反应明显。随着对研究的深入，人们发现18α型甘草酸及其盐在抗炎等方面的作用更优于18β型甘草酸及其盐，同时副作用更低。
18α型和18β型甘草酸为差向异构体化合物，由于18α型甘草酸在植物中含量极少，因此直接从植物中获取并不现实，需要利用18β型甘草酸进行构型转化获得，18β型甘草酸构型相对而言非常稳定，需要在较为苛刻的条件下才可以转化为18α型甘草酸，一般是在强酸或强碱以及高温(90℃以上)条件下发生转化，反应时间通常为30h以上，反应终点的判断依据生成物的最大吸收波长，这样的话对设备要求较高，而且，反应终点的判断方法并不能很好地说明构型转化的程度。
如何能够降低反应温度，缩短反应时间以降低反应的能耗以制备出纯度高收益高的
发明内容
发明目的：为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提出了一种反应温度低，反应时间短、工艺简单、易操作、适用于工业化生产、产品颜色形状好、纯度高、降低能耗和设备损耗、减少成本的的18α型甘草酸二铵盐的制备方法。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案为：
一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)取甘草酸单铵盐、水以及氢氧化钠作为原料，水为甘草酸单铵盐质量的5-8倍，氢氧化钠为甘草酸单铵盐质量的2.5-4.5倍，向甘草酸单铵盐中加入所需量的水，先加入总量的30％-70％的氢氧化钠，溶解充分后，再加入余量的氢氧化钠，在75-85℃的条件下边加热边搅拌反应6-8h；
(2)停止加热后，加入5-8mol·L-1的盐酸溶液调节pH为2.5-3.5，并用0.5-1倍量的有机溶液萃取得到有机层；
(3)取少量有机层处理后进行液相色谱检测，判断构型转化是否完全；
(4)构型转化较为完全，即可进行分离：将有机层加入浓氨水，充分混合后静置分层，下层pH为7-8，分出下层，加入乙醇-冰醋酸溶液，所述乙醇-冰醋酸溶液中乙醇和冰醋酸的溶解量为2:1-2:2,且冰醋酸的体积为水层体积的0.6-1倍，60-70℃加热5-10min后，停止加热，在室温条件下搅拌2-4h，抽滤，60-70℃干燥2-4h，粉碎，得白色粉末，即得18α型甘草酸二铵盐。
更为优选的，所述步骤(1)中水为甘草酸单铵盐质量的5-6.5倍。
更为优选的，所述步骤(1)中氢氧化钠为甘草酸单铵盐质量的2.5-4.5倍。
更为优选的，所述步骤(2)中有机溶剂为正丁醇、乙酸乙酯或饱和正丁醇溶液。
有益效果：本发明提供的一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，在一定的碱浓度下，实现从18β型甘草酸到18α型甘草酸构型的转化，对于终点依据在一定的色谱条件下，18α型甘草酸和18β型甘草酸的保留时间不同的原理用高效液相色谱来判断，得到的18α型甘草酸加入浓氨水、精制后可得符合要求的二铵盐。相比于现有的工艺，具有以下优点：
(1)本发明将反应温度降低10℃左右，耗时也相应减少，在进行工业化生产可大量减少能耗损失，同时，可以延长设备的使用寿命，从而达到降低成本的效果，此外现有工艺过高的温度会使产物颜色加深，为后续处理增加难度。
(2)在调酸的过程中，本发明给出了比较精确的2.5-3.5的pH范围，在此pH下收率能达到最好。
(3)得到的18α型甘草酸加入浓氨水、精制后可得符合要求的二铵盐，这一步与现有的专利文献对比，加入浓氨水对温度没有要求，室温即可，同时精制时直接析晶，对比加入活性炭再次处理的方法，减少精制步骤，降低了处理难度，而且一样可以取得符合要求的产品。
(4)本发明制备的18α型甘草酸二铵盐产品色度好、得率和含量高，适合于工业化大生产，且产品色泽优良、晶体均一，质量好。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明：
实施例1：
一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)取甘草酸单铵盐1kg、水5L以及氢氧化钠2.5kg作为原料，向甘草酸单铵盐中加入所需量的水，先加入750g的氢氧化钠，溶解充分后，再加入余量的氢氧化钠，在80℃的条件下边加热边搅拌反应7.5h；
(2)停止加热后，加入5mol·L-1的盐酸溶液调节pH为3，并用0.5倍量的正丁醇萃取得到有机层；
(3)取少量有机层处理后进行液相色谱检测，判断构型转化是否完全，检测结果构型转化较为彻底，18α-甘草酸含量为92.5％；
(4)构型转化较为完全，即可进行分离：将有机层加入浓氨水，充分混合后静置分层，下层pH为7-8，分出下层，约250mL,加入乙醇-冰醋酸溶液730mL(乙醇︰冰醋酸＝2︰1，冰醋酸的体积为240mL)，60℃加热7min后，停止加热，在室温条件下搅拌2h，抽滤，60℃干燥3h，粉碎，得白色粉末305g，即得18α型甘草酸二铵盐，利用紫外-可见分光光度计检测紫外含量为98.5％，紫外最大吸收波长为252nm。
实施例2：
一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)取甘草酸单铵盐1kg、水6L以及氢氧化钠3kg作为原料，向甘草酸单铵盐中加入所需量的水，先加入1000g的氢氧化钠，溶解充分后，再加入余量的氢氧化钠，在85℃的条件下边加热边搅拌反应6h；
(2)停止加热后，加入6mol·L-1的盐酸溶液调节pH为3，并用0.5倍量的正丁醇水溶液萃取得到有机层；
(3)取少量有机层处理后进行液相色谱检测，判断构型转化是否完全，检测结果构型转化较为彻底，18α-甘草酸含量为93.5％；
(4)构型转化较为完全，即可进行分离：将有机层加入浓氨水，充分混合后静置分层，下层pH为7-8，分出下层，约300mL,加入乙醇-冰醋酸溶液850mL(乙醇︰冰醋酸＝2︰1，冰醋酸的体积为285mL)，65℃加热10min后，停止加热，在室温条件下搅拌3h，抽滤，60℃干燥4h，粉碎，得白色粉末325g，即得18α型甘草酸二铵盐，利用紫外-可见分光光度计检测紫外含量为98.0％，紫外最大吸收波长为252nm。
实施例3：
一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)取甘草酸单铵盐1kg、水6.5L以及氢氧化钠3.5kg作为原料，向甘草酸单铵盐中加入所需量的水，先加入1500g的氢氧化钠，溶解充分后，再加入余量的氢氧化钠，在80℃的条件下边加热边搅拌反应6h；
(2)停止加热后，加入6mol·L-1的盐酸溶液调节pH为3，并用0.5倍量的乙酸乙酯萃取得到有机层；
(3)取少量有机层处理后进行液相色谱检测，判断构型转化是否完全，检测结果构型转化较为彻底，18α-甘草酸含量为93.0％；
(4)构型转化较为完全，即可进行分离：将有机层加入浓氨水，充分混合后静置分层，下层pH为7-8，分出下层，约320mL,加入乙醇-冰醋酸溶液560mL(乙醇︰冰醋酸＝2︰2，冰醋酸的体积为290mL)，65℃加热5min后，停止加热，在室温条件下搅拌2.5h，抽滤，65℃干燥3h，粉碎，得白色粉末352g，即得18α型甘草酸二铵盐，利用紫外-可见分光光度计检测紫外含量为99.7％，紫外最大吸收波长为251.5nm。
综上，从实施例1-3的方法与检测结果可以看出，本发明将反应温度降低10℃左右，耗时也相应减少，在进行工业化生产可大量减少能耗损失，同时，可以延长设备的使用寿命，从而达到降低成本的效果，此外现有工艺过高的温度会使产物颜色加深，为后续处理增加难度，本发明制备的18α型甘草酸二铵盐产品色度好、得率和含量高，适合于工业化大生产，且产品色泽优良、晶体均一，质量好。
应当指出，以上具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

Claims (4)

1.一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)取甘草酸单铵盐、水以及氢氧化钠作为原料，水为甘草酸单铵盐质量的5-8倍，氢氧化钠为甘草酸单铵盐质量的2.5-4.5倍，向甘草酸单铵盐中加入所需量的水，先加入总量的30％-70％的氢氧化钠，溶解充分后，再加入余量的氢氧化钠，在75-85℃的条件下边加热边搅拌反应6-8h；
(2)停止加热后，加入5-8mol·L-1的盐酸溶液调节pH为2.5-3.5，并用0.5-1倍量的有机溶液萃取得到有机层；
(3)取少量有机层处理后进行液相色谱检测，判断构型转化是否完全；
(4)构型转化较为完全，即可进行分离：将有机层加入浓氨水，充分混合后静置分层，下层pH为7-8，分出下层，加入乙醇-冰醋酸溶液，所述乙醇-冰醋酸溶液中乙醇和冰醋酸的溶解量为2:1-2:2,且冰醋酸的体积为水层体积的0.6-1倍，60-70℃加热5-10min后，停止加热，在室温条件下搅拌2-4h，抽滤，60-70℃干燥2-4h，粉碎，得白色粉末，即得18α型甘草酸二铵盐。
2.根据权利要求1所述的18α型甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中水为甘草酸单铵盐质量的5-6.5倍。
3.根据权利要求1所述的18α型甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氢氧化钠为甘草酸单铵盐质量的2.5-4.5倍。
4.根据权利要求1所述的18α型甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中有机溶剂为正丁醇、乙酸乙酯或饱和正丁醇溶液。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110818765A (zh) * 2018-08-07 2020-02-21 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种顺式甘草酸异构化的方法
CN111393499A (zh) * 2020-03-25 2020-07-10 河南豫辰药业股份有限公司 一种甘草酸二铵原料药中三萜类杂质的去除方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1743338A (zh) * 2004-09-01 2006-03-08 天津市资福医药科技开发有限公司 甘草酸二铵盐的制备方法
CN101914126A (zh) * 2009-10-22 2010-12-15 北京协和药厂 一种能够准确控制铵根含量的甘草酸二铵盐的制备方法
CN103739650A (zh) * 2013-12-24 2014-04-23 辛婷芬 一种β甘草酸单铵盐的制备方法
CN104861029A (zh) * 2015-01-30 2015-08-26 李玉山 一种18α,β-Η-甘草酸铵盐及其水合物的制备方法
CN105061525A (zh) * 2015-07-17 2015-11-18 江苏天晟药业有限公司 一种甘草酸单铵盐的制备方法
CN105237609A (zh) * 2015-10-19 2016-01-13 新疆天山制药工业有限公司 甘草酸单铵盐及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1743338A (zh) * 2004-09-01 2006-03-08 天津市资福医药科技开发有限公司 甘草酸二铵盐的制备方法
CN101914126A (zh) * 2009-10-22 2010-12-15 北京协和药厂 一种能够准确控制铵根含量的甘草酸二铵盐的制备方法
CN103739650A (zh) * 2013-12-24 2014-04-23 辛婷芬 一种β甘草酸单铵盐的制备方法
CN104861029A (zh) * 2015-01-30 2015-08-26 李玉山 一种18α,β-Η-甘草酸铵盐及其水合物的制备方法
CN105061525A (zh) * 2015-07-17 2015-11-18 江苏天晟药业有限公司 一种甘草酸单铵盐的制备方法
CN105237609A (zh) * 2015-10-19 2016-01-13 新疆天山制药工业有限公司 甘草酸单铵盐及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. M. KONDRATENKO ET AL.: ""Crystalline glycyrrhizic acid synthesized from commercial glycyrram. Immunomodulant properties of high-purity glycyrrhizic acid"", 《PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110818765A (zh) * 2018-08-07 2020-02-21 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种顺式甘草酸异构化的方法
CN111393499A (zh) * 2020-03-25 2020-07-10 河南豫辰药业股份有限公司 一种甘草酸二铵原料药中三萜类杂质的去除方法

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