CN106353425A - 高效液相色谱检测唑来膦酸注射液中有关物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了高效液相色谱检测唑来膦酸注射液中有关物质的方法，它包括以下步骤：a、取唑来膦酸注射液为供试品；b、取有关物质的对照品，用稀释剂溶解，得到对照品溶液；c、采用如下色谱条件分别对供试品、对照品溶液进行检测：固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：磷酸氢二钠混合溶液：甲醇：乙腈体积比为90～95：6～3：4～2；其中，磷酸氢二钠混合溶液由下述质量百分比的组分组成：磷酸氢二钠13～14％、硫酸氢四己铵0.4～0.5％，以水为溶剂，调节pH值至7.7～8.0；检测波长：200～225nm。采用本发明色谱条件，可实现唑来膦酸注射液中有关物质的准确检测。
Description
技术领域
本发明涉及高效液相色谱检测唑来膦酸注射液中有关物质的方法，属于医药领域。
背景技术
唑来膦酸为静脉用第三代双磷酸盐制剂，可用于Paget，s病、高血钙症和多发性骨髓瘤，以及前列腺癌患者因雄性激素缺乏导致的骨丢失、多种肿瘤导致的溶骨性骨转移等。2007年美国食品药品管理局(FDA)批准唑来膦酸(密固达)用于治疗绝经后妇女骨质疏松症及Page’s病，成为骨质疏松患者的新选择，目前已在中国境内上市销售。
咪唑-1-乙酸(唑来膦酸有关物质A)是唑来膦酸合成过程中的中间体，易引入到注射液产品中。然而，目前针对唑来膦酸注射液及其有关物质的高效液相检测方法中，并未对有关物质A进行测定，在控制产品质量方面存在明显缺陷。因此，在唑来膦酸注射液的检测过程中，有必要增加对杂质A的监测。而且，现有的检测方法大多流速过高，色谱柱压力较大，导致色谱柱损耗快，重现性欠佳。
因此，提供一种能够更加全面检测唑来膦酸注射液中有关物质的高效液相色谱条件，成为了一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种唑来膦酸注射液中有关物质的高效液相检测方法。
本发明提供了高效液相色谱检测唑来膦酸注射液中有关物质的方法，它包括以下步骤：
a、取唑来膦酸注射液为供试品；
b、取有关物质的对照品，用稀释剂溶解，得到对照品溶液；
c、采用如下色谱条件分别对供试品、对照品溶液进行检测：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸氢二钠混合溶液：甲醇：乙腈体积比为90～95：6～3：4～2；其中，磷酸氢二钠混合溶液由下述质量百分比的组分组成：磷酸氢二钠13～14％、硫酸氢四己铵0.4～0.5％，余量为水，调节pH值至7.7～8.0；
检测波长：200～225nm。
进一步的，所述的流动相中，磷酸氢二钠混合溶液：甲醇：乙腈体积比为90:6:4。
进一步的，所述的磷酸氢二钠混合溶液由下述质量百分比的组分组成：磷酸氢二钠13％、硫酸氢四己铵0.4％，余量为水，调节pH值至7.7。
进一步的，所述的固定相为phenomenox Luna C18(2)柱；色谱柱规格为：内径4.6mm，长度250mm，填料粒径5μm，孔径
进一步的，检测波长为215nm。
进一步的，有关物质为杂质A。
进一步的，流速为0.4～0.5ml/min；柱温为25～30℃。
进一步的，流速为0.5ml/min；柱温为30℃。
进一步的，所述的稀释剂为水，供试品浓度为30～50μg/ml，对照品浓度为0.02～0.075μg/ml，进样量为100～200μl。
进一步的，供试品浓度为45μg/ml，对照品浓度为0.075μg/ml，进样量为200μl。
本发明提供了一种高效液相色谱检测唑来膦酸注射液中有关物质的方法。采用本发明色谱条件，能够更加全面地检测唑来膦酸注射液的有关物质，尤其可使有关物质A与注射液中的其它峰的分离度达到1.5以上，实现有关物质A的准确检测，从而更好地控制唑来膦酸注射液的产品质量。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1系统适用性实验HPLC谱图；
图2为实验例1流动相流速为0.4ml/min时HPLC谱图；
图3为实验例2流动相中甲醇：乙腈体积比为2:8时HPLC谱图；
图4为实验例2流动相中甲醇：乙腈体积比为4:6时HPLC谱图；
图5为实验例2流动相中甲醇：乙腈体积比为6:4时HPLC谱图；
图6为实验例2流动相中甲醇：乙腈体积比为8:2时HPLC谱图；
图7为实验例3唑来膦酸注射液破坏试验HPLC谱图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1 高效液相色谱检测唑来膦酸注射液中有关物质A的方法
固定相：phenomenox Luna C18(2)100A(250mm×4.6mm，5μm)
流动相：磷酸氢二钠混合溶液：甲醇：乙腈体积比为90：6：4；其中，磷酸氢二钠混合溶液由下述质量百分比的组分组成：磷酸氢二钠13％、硫酸氢四己铵0.4％，余量为水，调节pH值至7.7；
流速：0.5ml/min，检测波长：215nm，检测器：DAD检测器，柱温：30℃，进样量：200μl。
1、系统适用性实验
取0.75μg/ml唑来膦酸有关物质A 1ml，至10ml容量瓶中，用唑来磷酸注射液(按表1所示唑来膦酸注射液处方配制)定容，即得系统适用性溶液。
表1 唑来膦酸注射液处方
| 成分 | 用量 |
| 唑来膦酸 | 5mg |
| 甘露醇 | 4.95g |
| 枸橼酸钠 | 30mg |
| 注射用水 | 100ml |
取系统适用性溶液为供试品，采用上述方法检测。HPLC谱图见图1，检测结果见表2。
表2 唑来膦酸注射液高效液相检测结果
系统适用性实验表明，采用上述检测条件，有关物质A与唑来膦酸主峰可完全分离，与辅料峰分离度大于1.5，可准确检测有关物质A。
2、唑来膦酸注射液中有关物质A的检测
a、取唑来膦酸注射液为供试品，唑来膦酸浓度为45μg/ml；
b、取有关物质A的对照品，用水溶解，得到浓度为0.075μg/ml对照品 溶液；
c、采用上述色谱条件分别对供试品、对照品溶液进行检测。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1 流动相流速对杂质A与相邻峰分离度的影响
分别考察流动相流速为1.2ml/min、0.4ml/min和0.5ml/min，检测条件如下：
固定相：phenomenox Luna C18(2)100A(250mm×4.6mm，5μm)
流动相：磷酸氢二钠混合溶液：甲醇：乙腈体积比为90：6：4；其中，磷酸氢二钠混合溶液由下述重量配比的组分组成：磷酸氢二钠13％、硫酸氢四己铵0.4％、以水做溶剂，调节pH值至7.7；
检测波长：215nm，检测器：DAD检测器，柱温：30℃，进样量：200μl。
操作步骤同实施例1，检测结果见表3，流动相流速为0.4ml/min时HPLC谱图见图2。
表3 流动相流速对杂质A与相邻峰分离度的影响
实验结果：流动相流速为1.2ml/min时，杂质A与辅料峰分离度仅能达到0.56，分离效果较差。降低流速至0.4ml/min、0.5ml/min，分离度显著提升，表明采用本发明流动相流速有利于提高杂质A与辅料峰分离度。
实验例2 流动相中有机相比例对杂质A与相邻峰分离度的影响
固定相：phenomenox Luna C18(2)100A(250mm×4.6mm，5μm)
流动相：固定磷酸氢二钠混合溶液为90体积份，以如表4所示不同体积比的磷酸氢二钠混合溶液：甲醇：乙腈为流动相；其中，磷酸氢二钠混合溶液由下述重量配比的组分组成：磷酸氢二钠13％、硫酸氢四己铵0.4％、以水做溶剂，调节pH值至7.7；
流速：0.5ml/min，检测波长：215nm，检测器：DAD检测器，柱温：30℃，进样量：200μl。
操作步骤同实施例1，检测结果见表4，HPLC谱图见图3～6。
表4 流动相中有机相比例对杂质A与相邻峰分离度的影响
实验结果：本发明流动相中甲醇：乙腈体积比为6:4，在此条件下杂质A与辅料峰分离度可达到1.94，能够将唑来膦酸注射液中的杂质A与辅料完全分离，检测杂质A更加准确，可较好地控制唑来膦酸注射液的质量。
以上结果表明，流动相组成为体积比为90:6:4的磷酸氢二钠混合溶液-甲醇-乙腈时，杂质A与辅料峰的分离效果最佳。
实验例3 唑来膦酸注射液破坏试验有关物质测定
仪器：Agilent 1260液相色谱仪
固定相：phenomenox Luna C18(2)100A(250mm×4.6mm，5μm)
流动相：磷酸氢二钠混合溶液：甲醇：乙腈体积比为90：6：4；其中，磷酸氢二钠混合溶液由下述重量配比的组分组成：磷酸氢二钠13％、硫酸氢四己铵0.4％、以水做溶剂，调节pH值至7.7；
流速：0.5ml/min，检测波长：215nm，检测器：DAD检测器，柱温：30℃，进样量：200μl。
杂质A对照品溶液：精密称取杂质A对照品适量，用水溶解稀释制成每1ml约含杂质A0.075μg的溶液，作为杂质A对照品溶液。
辅料空白储备液：按照处方比例称取甘露醇、枸橼酸钠适量，加水溶解制成每1ml中约含甘露醇0.198g、枸橼酸钠1.20mg的溶液作为阴性溶液储备液。
供试品储备溶液：按处方比例分别称取甘露醇、枸橼酸钠和唑来膦酸原料适量，加水溶解制成每1ml中约含甘露醇0.198g、枸橼酸钠1.20mg、唑来膦酸0.20mg的溶液作为供试品储备溶液。
1、唑来膦酸注射液未破坏的有关物质检测
分别取杂质A对照品溶液、辅料空白储备液和供试品储备溶液5ml至20ml量瓶中，加水溶解并定容。依法测定，HPLC图谱见图7。
2、唑来膦酸注射液酸破坏后的有关物质检测
分别取辅料空白储备液和供试品储备溶液5ml至20ml量瓶中，加0.5mol/L盐酸2.5ml，50℃加热5h，冷却后加0.5mol/L氢氧化钠2.5ml中和，加水定容。依法测定，HPLC图谱见图7。
3、唑来膦酸注射液碱破坏后的有关物质检测
分别取辅料空白储备液和供试品储备溶液5ml至20ml量瓶，加0.5mol/L氢氧化钠2.5ml，50℃加热5h，冷却后加0.5mol/L盐酸2.5ml中和，加水定容。依法测定，HPLC图谱见图7。
4、唑来膦酸注射液氧化破坏后的有关物质检测
分别取辅料空白储备液和供试品储备溶液5ml至20ml量瓶，加3％过氧化氢2ml，室温放置15h后加水定容。依法测定，HPLC图谱见图7。
5、唑来膦酸注射液高温破坏后的有关物质检测
分别取辅料空白储备液和供试品储备溶液5ml至顶空瓶内，121℃恒温加热20h后，取出晾冷，加水溶解并转移至20ml容量瓶内，加水定容。依法测定，HPLC图谱见图7。
6、唑来膦酸注射液光照降解后的有关物质检测
分别取辅料空白储备液和供试品储备溶液5ml至25ml量瓶，密封，5000lx照射1天，取出后加水定容。依法测定，HPLC图谱见图7。
Claims (10)
1.高效液相色谱检测唑来膦酸注射液中有关物质的方法，其特征是：它包括以下步骤：
a、取唑来膦酸注射液为供试品；
b、取有关物质的对照品，用稀释剂溶解，得到对照品溶液；
c、采用如下色谱条件分别对供试品、对照品溶液进行检测：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸氢二钠混合溶液：甲醇：乙腈体积比为90～95：6～3：4～2；其中，磷酸氢二钠混合溶液由下述质量百分比的组分组成：磷酸氢二钠13～14％、硫酸氢四己铵0.4～0.5％，余量为水，调节pH值至7.7～8.0；
检测波长：200～225nm。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征是：所述的流动相中，磷酸氢二钠混合溶液：甲醇：乙腈体积比为90:6:4。
3.如权利要求1或2所述的检测方法，其特征是：所述的磷酸氢二钠混合溶液由下述质量百分比的组分组成：磷酸氢二钠13％、硫酸氢四己铵0.4％，余量为水，调节pH值至7.7。
4.如权利要求1所述的检测方法，其特征是：所述的固定相为phenomenox Luna C18(2)柱；色谱柱规格为：内径4.6mm，长度250mm，填料粒径5μm，孔径
5.如权利要求1所述的检测方法，其特征是：检测波长为215nm。
6.如权利要求1所述的检测方法，其特征是：有关物质为杂质A。
7.如权利要求1所述的检测方法，其特征是：流速为0.4～0.5ml/min；柱温为25～30℃。
8.如权利要求7所述的检测方法，其特征是：流速为0.5ml/min；柱温为30℃。
9.如权利要求1所述的检测方法，其特征是：所述的稀释剂为水，供试品浓度为30～50μg/ml，对照品浓度为0.02～0.075μg/ml，进样量为100～200μl。
10.如权利要求9所述的检测方法，其特征是：供试品浓度为45μg/ml，对照品浓度为0.075μg/ml，进样量为200μl。
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