CN106309585A - 一种改善肿瘤患者骨痛的中药组合物及其在镇痛中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种改善肿瘤患者骨痛的中药组合物及其在镇痛中的应用。所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物由下列重量份的原料药制备得到：骨碎补15～30份、炙蜈蚣2～4份、淫羊藿15～30份、自然铜3～18份、制川乌3～18份和制草乌3～18份。所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物能有效地在癌症骨转移治疗中起到镇痛作用，并能够协同治疗骨转移、改善骨痛和显著降低双膦酸盐的副作用，大大地提高了病人的生存质量和免疫功能。

Description

一种改善肿瘤患者骨痛的中药组合物及其在镇痛中的应用

技术领域

本发明涉及中药领域，具体涉及一种改善肿瘤患者骨痛的中药组合物及其在镇痛中的应用。

背景技术

在常见的恶性肿瘤中，肺癌、乳腺癌和前列腺癌等常发生骨转移，导致顽固性疼痛，功能障碍，病理性骨折，脊髓压迫及高钙血症，令病人痛苦不堪，活动受限，生活质量恶化。病人往往因剧痛而失去治疗信心。

治疗骨转移性疼痛常用的方法为化疗、放疗及阶梯性使用止痛药物等，但对广泛骨转移患者疗效并不明显，并且容易产生耐受性和成瘾性。

近年来国内外将双膦酸盐应用于临床上抑制骨转移疼痛，取得了良好的疗效。双膦酸盐与骨有高度亲和力，能抑制骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变，减轻疼痛及骨转移导致的高钙血症及相关事件。但双膦酸盐类药物作为肿瘤骨转移的止痛药物药效有限，且使用中伴随有降低病人生存质量和免疫功能并产生药物毒副反应的副作用,其代表药物唑来膦酸的主要不良反应为发热等流感样症状、疲劳、恶心呕吐、腹泻、便秘等，少见不良反应有低钙、低磷、低镁血症等。另外包括肾功能损害、颌骨坏死等严重不良反应等，这些都限制了双膦酸盐在抑制癌症骨转移疼痛中的使用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有止痛药物具有成瘾性和耐受性的问题及现有技术中双膦酸盐类药物作为肿瘤骨转移的止痛药物药效有限，且使用中伴随有降低病人生存质量和免疫功能并产生药物毒副反应的副作用这一问题，提供了一种改善肿瘤患者骨痛的中药组合物。所述中药组合物结合双磷酸盐类药物使用能有效地在癌症骨转移治疗中起到镇痛作用，并达到协同治疗骨转移、改善骨痛并降低双膦酸盐的副作用的效果，显著地提高了病人的生存质量和免疫功能。

本发明技术方案之一：一种改善肿瘤患者骨痛的中药组合物，其由包括下列重量份的原料药制备得到：骨碎补15～30份、炙蜈蚣2～4份、淫羊藿(15～30份、自然铜3～18份、制川乌3～18份和制草乌3～18份。

较佳地，所述中药组合物由包括下列重量份的原料药制备得到：骨碎补15份、炙蜈蚣2份、淫羊藿15份、自然铜6份、制川乌3份和制草乌3份，更佳地，所述中药组合物由包括下列重量份的原料药制备得到：骨碎补15份、炙蜈蚣2份、淫羊藿15份、自然铜9份、制川乌9份和制草乌9份，最佳地，所述中药组合物由包括下列重量份的原料药制备得到：骨碎补15份、炙蜈蚣2份、淫羊藿15份、自然铜15份、制川乌12份、制草乌12份。

本发明选用骨碎补、炙蜈蚣、淫羊藿、自然铜、制川乌和制草乌六药合用，具有补肾祛瘀，通络解毒止痛的功效，骨碎补、炙蜈蚣补肾健骨、活血止痛共为君药。淫羊藿补肾阳，强筋骨，助骨碎补温肾祛瘀，强骨行痹；自然铜散瘀止痛，与淫羊藿为臣药，四药并用，补肾强骨，祛瘀止痛，使肾精充沛，濡养骨骼，化淤止痛，气血调和，通则不痛，达到攻补兼施的治疗效果，佐以制川草乌祛风除湿止痛，全方配伍符合徐师治疗恶性肿瘤扶正祛邪、标本兼治的基本原则。本发明的中药组合物，可随症加减其他药物。

本发明所述骨碎补为骨碎补科蕨类植物骨碎补(Davallia mariesiiMoore ex Bak.)全草，所述淫羊藿为小檗科植物淫羊藿(Epimediumbrevicornu Maxim)全草，所述制川乌为毛茛科植物川乌(Aconitumcarmichaelii/Radix)块根经炮制加工后制得，所述制草乌为毛茛科植物北乌头(Aconitum kusnezoffii Reichb.)的块根经炮制加工后制得。

本发明所述中药组合物可以通过常规方法制备得到，较佳地为用水煎。所述中药组合物可以制备成任何制剂，剂型没有特别限制，可以是固体、半固体或液体的形式，可以是汤剂、非水溶液或混悬液，也可以是片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂或输注剂等。可以经口服途径应用，也可以经静脉、肌肉、皮内或皮下注射途径给药。所述中药组合物可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩溃剂、润滑剂、粘合剂等常规辅料。所述中药组合物的制剂可以与其他药物一起联合使用。

本发明技术方案之二：一种用于肿瘤骨转移治疗的镇痛药物，其包括双膦酸盐药物和如本发明技术方案之一所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物。

本发明中，所述双磷酸盐药物为本领域常规，较佳地为唑来膦酸。

本发明技术方案之三：一种所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物在制备肿瘤骨转移镇痛药物中的应用。

本发明中，所述肿瘤骨转移镇痛药物可以包括本领域常规的具有镇痛作用的成分，较佳地包括双膦酸盐药物。所述双膦酸盐药物较佳地为唑来膦酸。所述肿瘤骨转移镇痛药物包括0.01～99.99％所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物和0.01～99.99％药用载体，所述百分比是质量百分比。所述肿瘤骨转移镇痛药物的使用剂量根据患者的年龄和病情而定，常用的每日剂量约为0.0001～1000mg，优选0.01～500mg，更优选0.1～200mg。给药次数一天一次或数次。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明提供的一种改善肿瘤患者骨痛的中药组合物能有效地在癌症骨转移治疗中起到镇痛作用，并能够协同治疗骨转移、改善骨痛和显著降低双膦酸盐的副作用，大大地提高了病人的生存质量和免疫功能。

附图说明

图1：VAS评分标准示意图。

图2：应用实施例1试验流程图。

图3：治疗组和对照组VAS有效率比较。

图4：治疗组和对照组KPS有效率比较。

图5：治疗组和对照组治疗前后EORTC QLQ-C30总体生活质量比较。

图6：治疗组和对照组治疗后EORTC QLQ-C30生活质量比较。

图7：治疗组和对照组治疗前后血钙情况比较。

图8：治疗组和对照组治疗前后免疫功能比较。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

取骨碎补15g、炙蜈蚣2g、淫羊藿15g、自然铜9g、制川乌9g和制草乌9g，加水用煎药机代煎，制备得到改善肿瘤患者骨痛中药组合物汤剂1袋150ml用于效果实施例1的治疗。

实施例2

取骨碎补15g、炙蜈蚣2g、淫羊藿15g、自然铜6g、制川乌3g和制草乌3g，加水用煎药机代煎，煎液浓缩后制备得到改善肿瘤患者骨痛中药组合物口服液。

实施例3

取骨碎补30g、炙蜈蚣4g、淫羊藿30g、自然铜18g、制川乌18g和制草乌各18g，加水用煎药机代煎。煎液滤过，滤液浓缩，冷至室温，加等量的乙醇使沉淀，静置；取上清液浓缩加水搅拌，静置，取上清液浓缩成清膏。取清膏、蔗糖粉、糊精及乙醇制成颗粒，干燥，即制备得到改善肿瘤患者骨痛中药组合物颗粒剂。

实施例4

取骨碎补15g、炙蜈蚣2g、淫羊藿15g、自然铜15g、制川乌12g和制草乌12g加水用煎药机代煎，煎液浓缩制备得到改善肿瘤患者骨痛中药组合物合剂。

以下实施例中的样本数据通过SPSS18.0统计软件进行统计分析，所有统计检验均为双侧检验，p值小于0.05被认为所检验的差别有统计意义，其中计数资料采用卡方检验，计量资料采用t-test检验两组有无显著性差异。

效果实施例1

本应用实施例的流程图见图2。

1.研究对象

1.1 病例收集标准

1.1.1 诊断标准

均经组织病理学或细胞病理学确诊有原发恶性肿瘤，经骨扫描、CT、MRI、PET/CT、X线影像学确诊为骨转移癌患者。

1.1.2.入选标准

(1)符合肿瘤诊断标准，并经影像学(骨扫描、CT、MRI、PET/CT、X线)证明有骨转移者。

(2)符合疼痛评定标准的Ⅱ～Ⅲ级(按WHO疼痛分级标准)。

(3)已停放、化疗1个月以上(包括核素治疗)，仍有疼痛者，VAS评分>4,或不愿意手术和放化疗者。

(4)能口服药物，并无药物、食物过敏史者。

(5)年龄>18岁，依从性好。

(6)预期寿命>12周。

1.1.3.排除标准

3.1.高度怀疑骨转移，但找不到原发癌灶者。

3.2.有精神神志病变，不能正确判断疼痛程度者。

3.3.正行放化疗或放化疗后时间少于3-4周者。

3.4.有心肝肾等脏器功能异常者,妊娠实验阳性者。

3.5.预计生存期<12周。

3.6.依从性差。

1.1.4.剔除病例和脱落病例

4.1.纳入后发现不符合纳入标准的病例，需予剔除。

4.2.受试者依从性差、发生严重不良事件、发生并发症或特殊生理变化不宜继续受试、自动退出者等均为脱落病例。

1.2.样本量估计

由于试验为探索性临床试验，因此本试验可作为小样本试验。选取病例数72例，治疗组36例和对照组36例。

1.3.随机分组方法

所选72例病例全部来自2013.4-2014.4月于龙华医院肿瘤二科住院患者。均经组织病理学或细胞病理学确诊有原发恶性肿瘤，经骨扫描、CT、MRI、PET/CT、X线影像学确诊为骨转移癌患者，用spss18.0软件，产生随机号，按照诊断和纳入标准，严格按入选时间先后顺序获得随机号，随机分配方案的隐藏采用完全的分配方案隐藏方法，即按顺序编码、密封、不透光的信封，将病例随机分成治疗组(改善肿瘤患者骨痛中药组合物联合唑来膦酸)36例，对照组(单用唑来膦酸)36例。治疗组有2例患者服药期间皮肤瘙痒，前臂出现红斑，停药后症状消失，疑似过敏反应，作为剔除病例。对照组有3例病例因疾病进展需要做其他治疗而被剔除，故收集治疗组34例，对照组33例，共67例病例。

1.4 患者一般资料情况

两组患者在性别、年龄、原发肿瘤、治疗前手术、化疗情况、骨转移部位、骨转移部位是否行放疗、治疗前VAS评分、治疗前KPS评分及止痛药使用情况进行可比性分析如下:

1.4.1 性别分布

治疗组男15例，女19例；对照组男14例，女19例。经统计学分析两组比较无显著性差异，具有可比性，详见表1。

表1 治疗组与对照组性别分布

注：经x²分析，x值＝0.20，p值＝0.889，p>0.05。

1.4.2 年龄分布

治疗组年龄最大79岁，最小30岁，平均年龄61.79±9.87岁；对照组年龄最大80岁，最小42岁，平均年龄65.30±9.04岁。经统计学分析两组比较无显著性差异，具有可比性，详见表2。

表2 治疗组与对照组年龄分布

注：经正态检验，两组年龄分布符合正态分布及方差齐性，经t检验，t值＝-1.516，p值＝0.134，p>0.05。

1.4.3 原发肿瘤分布情况

治疗组原发肿瘤肺癌27例，乳腺癌4例，肾癌1例，子宫内膜癌1例，结肠癌1例；对照组肺癌24例，乳腺癌4例，子宫内膜癌1例，肝癌1例，胃癌1例，前列腺癌2例。经统计学分析两组比较无显著性差异，具有可比性，详见表3。

表3 治疗组和对照组原发肿瘤分布情况

注：经确切概率法检验，p值＝0.778，p>0.05。

1.4.4 手术情况

治疗组手术后16例，未手术18例；对照组术后21例，未手术12例。经统计学分析两组比较无显著性差异，具有可比性，详见表4。

表4 治疗组和对照组手术情况

注：经x²分析，x²值＝1.861，p值＝0.172，p>0.05。

1.4.5 全身化疗情况

治疗组全身化疗29例，未化疗5例；对照组全身化疗25例，未化疗8例。经统计学分析两组比较无显著性差异，具有可比性，详见表5。

表5 治疗组和对照组全身化疗情况

注：经x²分析，x²值＝0.974，p值＝0.324，p>0.05。

1.4.6 骨转移部位情况

治疗组单个部位骨转移15例，其中胸骨转移1例，胸椎转移1例，腰椎转移1例，肋骨转移4例，四肢骨转移2例，骨盆转移5例，多处骨转移19例；对照组单个部位骨转移16例，其中胸椎转移1例，颅骨转移1例，腰椎转移3例，肋骨转移6例，四肢骨转移2例，骨盆转移2例，多处骨转移17例。经统计学分析两组比较无显著性差异，具有可比性，详见表6。

表6 治疗组和对照组骨转移部位情况

注：经x²分析，x²值＝0.128，P值＝0.720，P>0.05。

1.4.7 骨转移灶放疗情况

治疗组骨转移灶放疗后15例，未放疗19例；对照组骨转移灶放疗后12例，未放疗21例；经统计学分析两组比较无显著性差异，具有可比性，详见表7。

表7 治疗组和对照组骨转移灶放疗情况

注：经x²分析，x²值＝0.020，p值＝0.889，p>0.05。

1.4.8 治疗前VAS评分情况

视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)在临床上经常被用于疼痛的评估，方法是使用一条长约10cm的游动标尺，一面标有10个刻度，两端分别为“0”分端和“10”分端，0分表示无痛，10分代表难以忍受的最剧烈的疼痛。VAS疼痛评分标准(0分-10分)0分:无痛；3分以下:有轻微的疼痛，能忍受；4分一6分:患者疼痛并影响睡眠，尚能忍受；7分-10分:患者有渐强烈的疼痛，疼痛难忍，影响食欲，影响睡眠。本次临床研究收集的病例，经由VAS评分均为中重度疼痛患者,即VAS评分大于4分以上。VAS评分示意图见图1。

表8 治疗组和对照组VAS评分情况

注：经确切概率法检验，p值＝0.983，p>0.05。

1.4.9 治疗前KPS评分情况(见表9)

表9 治疗组和对照组KPS评分情况

注：经确切概率法检验，p值＝0.754，p>0.05。

1.4.10 治疗前使用止痛药情况(见表10)

表9 治疗组和对照组使用止痛药情况

注：经确切概率法检验，p值＝0.584，p>0.05。

2、方法

2.1 分组

采用随机数字法将病例分为改善肿瘤患者骨痛中药组合物联合唑来膦酸治疗组和单用唑来膦酸对照组开展前瞻性对照研究。

2.2 基线治疗

根据WHO三阶梯止痛药选择方法给予两组骨转移疼痛患者止痛药治疗。轻度疼痛给予非阿片类(非甾体类抗炎药)加减辅助止痛药。非甾体类抗炎药包括双氯芬酸盐、芬必得(布洛芬缓释胶囊)、吲哚美辛等，长期使用有剂量天花板效应。中度疼痛给予弱阿片类加减非甾体类抗炎药和辅助止痛药，常用药物有强痛定、曲马多、奇曼丁(曲马多缓释片)等。重度疼痛给予阿片类加减非甾体类抗炎药和辅助止痛药。强阿片类药物无天花板效应，但可产生耐受，需适当增加剂量以克服耐受现象。此阶梯常用药物有吗啡、羟考酮、芬太尼等。辅助用药可用于癌症三阶梯治疗的任何一个阶段，还可以针对特殊类型疼痛产生独特的镇痛效果。主要有皮质激素、抗抑郁药和抗惊厥类药物等。所述止痛药物作为基线治疗两组患者均给予，且贯穿整个治疗过程，入组后也使用。入组后若疼痛缓解，则相应的减量。

2.3 试验组治疗方法

唑来膦酸加服改善肿瘤患者骨痛中药组合物。唑来膦酸4mg，溶于生理盐水100ml，静脉滴注，静滴时间>15分钟滴完，每4周一次。

方药组成：

见实施例1。

服药方法：每日早晚各一袋150ml，口服。

2.4 对照组治疗方法

单用唑来膦酸：唑来膦酸4mg，溶于生理盐水100ml，静脉滴注，静滴时间>15分钟滴完，每4周一次。

2.5 疗程：8周。

3.检测项目

(1)治疗前后查血常规、肝肾功能、血清钙。

(2)治疗前后查NK、T细胞亚群。

合理膳食，取患者清晨空腹静脉血3ml，送由流式细胞仪检测，由美国BD公司生产，正常参考值为：CD3：50～84％，CD4：27～51％，CD8：15～44％，NK(CD3-/CD16+56+):7～40％。

(3)治疗前后各查一次心电图、B超。

4.观察项目

(1)治疗期间，隔天记录患者的VAS评分。VAS评分图见图2

(2)治疗前后记录患者的Karnofsky评分。

表10 功能状态评分标准(Karnofsky百分评定法)

百分值	功能状态
		100	正常，无症状及体征，无疾病证据
90	能正常活动，但有轻微症状及体征
		80	勉强可进行正常活动，有某些症状或体征
70	生活可自理，但不能维持正常生活或工作
		60	有时需人扶助，但大多数时间可自理，不能从事正常工作
50	需要一定的帮助和护理，以及给予药物治疗
		40	生活不能自理，需特别照顾及治疗
30	生活严重不能自理，有住院指征，尚不到病重
		20	病重，完全失去自理能力，需住院给予积极支持治疗
10	病危，临近死亡
		0	死亡

(3)治疗前后记录患者的EORTC QLQ-C30评分。

量表概况:QLQ-C3O包括五个功能子量表,三个症状子量表,一个总体健康状况子量表和6个反映症状的特异性条目构成。总体健康状况/生命质量分7个等级,其他条目分4个等级“没有”、“有一点”、“较多”、“很多”。

量表计分方法:将各领域(子量表)所包括的条目得分相加并除以所包括目数即得该领域的得分(粗分RS,RawScore)。各功能子量表得分越高说明该功能越好,症状子量表和条目得分越高说明症状越严重,总体健康状况得分越高说明患者生命质量越好。

(4)治疗前后各做一次全身骨ECT或者骨转移灶部位的CT、MRI、X线或者PET/CT。

(5)记录疗程期间患者出现的恶心、便秘等消化道症状及其他不良反应，严格观察是否出现病理性骨折及脊髓压迫等症状，按WHO急性及亚急性毒性反应分度标准进行评估分级。

5.疗效评价

5.1 镇痛疗效评价：比较用药前后VAS评分，判定治疗效果。

显效：VAS评分下降3分；

有效：VAS评分下降2分；

稳定：VAS评分下降1分；

无效：VAS评分无下降或下降<1分。

镇痛有效率＝(显效+有效)/N，稳定率＝(显效+有效+稳定)/N

5.2 功能状态评价：采用卡氏(Karnofasky)评分标准。

在本试验中，临床症状的改变与Karnofsky行为状态评分表被结合起来评价患者治疗前后的生存质量。

显效：卡氏评分提高20分；

有效：提高10-20分；

稳定：提高10分以下至下降10分以内；

恶化：下降10分以上。

治疗有效率＝(显效+有效)/N，稳定率＝(显效+有效+稳定)/N

5.3 生活质量评价

采用EORTC QLQ-C30评分标准，每组治疗前后各测评一次，做配对研究，观察每组治疗前后生活质量变化。

5.4 药物不良反应评价标准

依照WHO制定的《抗癌药物毒性反应分度标准》评定。

6.结果

a.镇痛疗效评价

根据两组间独立样本t检验结果显示：VAS在治疗组和对照组治疗前两组间无差异(t值＝-0.325,p值＝0.746),治疗后两组间差异有统计学意义(t值＝3.011,p值＝0.004)，说明治疗组治疗后VAS较对照组明显下降。根据配对t检验结果显示：治疗组和对照组在治疗前后VAS变化都有统计学意义(p值<0.001)，详见表12。治疗后，治疗组的镇痛有效率(显效+有效)为64.7％，明显高于对照组36.4％，X²＝5.38，p值＝0.03，p值<0.05，详见表11。

表11 两组治疗前后VAS评分情况

表12 两组治疗后VAS有效率

对照组与治疗组治疗后VAS有效率见图3。

结果显示改善肿瘤患者骨痛中药组合物对于骨转移瘤具有很好的镇痛作用，治疗组治疗前VAS评分为6.51±1.02分，治疗后为4.50±0.99分，对照组治疗前VAS评分为6.64±0.93，治疗后为5.42±1.48分，两组VAS评分均有下降。其中治疗组34例病例，治疗后显效8例(25.52％)，有效14例(41.18％)，稳定10例(29.41％)，无效2例(8.85％)，止痛总有效率(显效+有效)达到64.71％，对照组33例病例，治疗显效4例(12.12％)，有效8例(24.24％)，稳定16例(48.48％)，无效5例(15.16％)，止痛总有效率仅为30.30％，两组比较差异明显，p值<0.01，差异有统计学意义，说明改善肿瘤患者骨痛中药组合物联合唑来膦酸具有较好的止痛作用。

b.卡氏功能状态评分

疗程结束后，两组患者功能状态均较治疗前好转。经配对t检验，t值＝-4.819，p值<0.001,差异有统计学意义，治疗组治疗后KPS评分较治疗前显著提高。而对照组治疗后KPS评分较治疗前提高，但是p值＝0.619，p值>0.05前后对照无统计学意义。组间比较发现，两组治疗前KPS评分无统计学差异，治疗后比较，t值＝2.151,p值＝0.035,p值<0.05,两组比较，差异有统计学意义，说明经8周治疗后，治疗组KPS较对照组有显著提高，详见表13、表14。

表13 两组治疗前后KPS评分情况

表14 两组治疗后KPS有效率

表14两组治疗后的KPS有效率见图4。

结果提示，两组治疗后卡式评分均较治疗前提高，治疗组34例病例，KPS评分治疗显效5例(14.71％)，有效17例(50％)，稳定10例(29.41％)，无效2例(5.89％)，总有效率(显效+有效)为64.71％；对照组33例，显效0例，有效10例(30.30％)，稳定7例(51.51％)，无效6例(18.19％)，总有效率为30.30％。两组比较差异有统计学意义。

c.生活质量评价

总体生活质量评价

表15 两组治疗前后EORTC QLQ-C30总体生活质量比较

表15两组治疗前后EORTC QLQ-C30总体生活质量比较结果见图5。

两组生活质量评价

表16 两组EORTC QLQ-C30生活质量比较

表16两组EORTC QLQ-C30治疗生活质量比较结果见图6。

统计结果显示治疗组和对照组的生活质量在治疗后都有所改善，其中在功能领域，治疗组的躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能较治疗前改善明显，其中在总体健康领域中，治疗组由治疗前的48.53±10.35分提高到治疗后的61.52±9.18分，p值<0.01，差异有统计学意义，而对照组只在情绪功能、认知功能、社会功能等领域提高有统计学意义；在主要症状领域，治疗组在疲倦、疼痛方面较治疗前有明显下降，p值<0.01,差异有统计学意义，而对照组只有疲倦改善有统计学意义，p值<0.05，在疼痛方面，评分虽有下降，但p值>0.05,差异无统计学意义；在其他症状领域，治疗组在失眠、便秘方面改善明显，p值<0.05，差异有统计学意义，而对照组改善不明显；在经济领域，两组治疗前后无明显差异。

功能领域方面，治疗组在躯体、角色、情绪、认知、社会等各项功能中均较治疗前有所改善，p值<0.01,说明经过改善肿瘤患者骨痛中药组合物联合唑来膦酸治疗后，治疗组患者的体力有所提高，工作和业余爱好、休闲生活的限制减少，紧张、焦虑、愤怒压抑的情绪得到缓解，治疗对患者的家庭和社会活动影响减少。这些子量表的改善可能是与治疗期间肿瘤病灶稳定、疼痛减轻，患者获得了治疗的希望，进而更加积极的配合治疗有关。

在主要症状领域，治疗组在疲倦、疼痛的评分均较治疗前下降，疼痛评分由治疗前的71.08±14.39分下降到63.73±9.60分，疲倦由治疗前的72.22±11.69下降到治疗后的50.65±11.67分，说明改善肿瘤患者骨痛中药组合物在镇痛的同时，可以缓解患者疲倦状态，正是起到了中医抗肿瘤的“扶正”作用，改善肿瘤患者骨痛中药组合物以补肾坚骨为指导，以补肾养精，通络破瘀为治则，重视调节身体机能，顾护机体，辅助正气。对照组镇痛作用没有治疗组明显，在缓解疲倦方面治疗前后差异有统计学意义，说明唑来膦酸修复骨破坏，抑制破骨细胞活性，降低血钙的作用对于骨转移患者的治疗具有一定的作用。

一般症状领域中，治疗组对对失眠、便秘改善明显，两个子量表治疗前后比较,P值均<0.01，差异显著，可能与治疗期间未服用阿片类止痛药物，副作用减轻，疼痛缓解后，睡眠质量改善有关，对照组则无明显变化。而在气促、食欲丧失、腹泻等其他肿瘤一般症状中，治疗组无明显改善，今后可在临床使用改善肿瘤患者骨痛中药组合物的同时，辨证施治，优化治疗方案，进一步提高患者的生存质量。

d.治疗前后血常规、肝肾功能变化情况

两组血常规、肝肾功能治疗前后均无明显统计学差异，详见表17。

表17 两组治疗前后血常规、肝肾功能情况

e.治疗前后血清钙变化情况

两组治疗后血钙均较治疗前下降，但经配对t检验，两组治疗后t值＝2.38，p值＝0.380，p值>0.05，两组差异无统计学意义。

表18 治疗前后两组血钙情况

表18治疗前后两组血钙情况见图7。

f.两组免疫功能指标比较

表19 治疗前后两组免疫功能比较

表19治疗前后两组免疫功能比较结果见图8。

统计结果显示治疗组治疗后免疫指标CD3、CD4、NK细胞活性均较治疗前有显著提高，治疗前后差异显著(p值<0.01),而对照组治疗前后变化不明显。

结果显示治疗组治疗后CD3、CD4、NK细胞活性均较治疗前有明显提高，p值<0.01,差异有统计学意义，而对照组治疗前后变化不明显。改善肿瘤患者骨痛中药组合物有调节机体免疫功能的作用。研究表明，癌症机体的免疫应答和免疫监视关系紧密，CD3是总的T淋巴细胞，而CD4+是辅助性淋巴细胞，当其比例下降，而作为抑制性T淋巴细胞的CD8+增加时，机体细胞免疫状态就会紊乱，抗肿瘤能力下降。所以CD4+和CD8+是衡量细胞免疫功能的核心指标。NK细胞非特异地杀伤多种肿瘤细胞，对正常细胞则无杀伤作用。T淋巴细胞对恶性肿瘤细胞还有免疫监视的作用，即便如此，肿瘤细胞仍能在人体内生长，说明肿瘤能够逃避免疫攻击。本发明显示改善肿瘤患者骨痛中药组合物可显著提高NK细胞活性、CD4+水平以及CD8+水平，说明改善肿瘤患者骨痛中药组合物作用机理可能与肿瘤免疫逃逸的抑制，机体细胞免疫功能的提高密切相关。

改善肿瘤患者骨痛中药组合物治疗癌性骨痛体现了中医的整体观和辨证施治的原则，即在镇痛的同时，注重补肾养精，调节气血，攻补兼施，从而促进机体功能改善，提高患者的生存质量和免疫功能。

g.其他药物毒副反应

本次临床研究过程中，治疗组出现恶心呕吐2例，发热1例，对照组出现恶心呕吐1例，发热2例，经对症处理，症状均改善，能完成本次试验。

7.结论

本发明改善肿瘤患者骨痛中药组合物联合双膦酸盐药物唑来膦酸使用与单纯使用唑来膦酸相比较，能够获得协同作用，止痛效果更明显，并能增强免疫细胞如CD3、CD4和NK细胞的活性，增强机体抗瘤能力，同时显著改善患者的生存质量，毒副作用较小，具有较佳的疗效。

应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明的相关条件作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种改善肿瘤患者骨痛的中药组合物，其特征在于，其由包括下列重量份的原料药制备得到：骨碎补15～30份、炙蜈蚣2～4份、淫羊藿15～30份、自然铜3～18份、制川乌3～18份和制草乌3～18份。

2.如权利要求1所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物，其特征在于，其由包括下列重量份的原料药制备得到：骨碎补15份、炙蜈蚣2份、淫羊藿15份、自然铜6份、制川乌3份和制草乌3份。

3.如权利要求1所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物，其特征在于，其由包括下列重量份的原料药制备得到：骨碎补15份、炙蜈蚣2份、淫羊藿15份、自然铜9份、制川乌9份和制草乌9份。

4.如权利要求1所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物，其特征在于，其由包括下列重量份的原料药制备得到：骨碎补15份、炙蜈蚣2份、淫羊藿15份、自然铜15份、制川乌12份和制草乌12份。

5.如权利要求1所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物，其特征在于，其为汤剂、片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂或输注剂。

6.一种用于肿瘤骨转移治疗的镇痛药物，其特征在于，其包括双膦酸盐药物和如权利要求1-5任一项所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物。

7.如权利要求6所述用于恶性肿瘤骨转移治疗的镇痛药物，其特征在于，所述双膦酸盐药物为唑来膦酸。

8.一种如权利要求1-5任一项所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物在制备肿瘤骨转移镇痛药物中的应用。

9.如权利要求8所述应用，其特征在于，所述肿瘤骨转移镇痛药物包括如权利要求1-5任一项所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物和双膦酸盐药物，所述双膦酸盐药物较佳地为唑来膦酸。

10.如权利要求8所述应用，其特征在于，所述肿瘤骨转移镇痛药物包括0.01～99.99%所述改善肿瘤患者骨痛的中药组合物和0.01～99.99%药用载体，所述百分比是质量百分比。