CN106265731A - 硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：按重量配比2:1～6:1称取基质和药物硫酸亚铁，将基质水浴加热熔融，然后将硫酸亚铁加入基质中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在70℃～90℃，然后吸取药液在2～10cm的滴距，10‑50滴/min的滴速下滴入冷凝液中，冷凝液下半部温度为0～20℃，成丸，静置后取出，擦干冷凝液，晾干即得；本发明的硫酸亚铁骨架型缓释滴丸，体外累积释放度符合Higuchi动力学方程，药物缓释效果良好；可增加人体药物吸收，达到长效和高效的目的，还有提高生物利用度，减少服用次数和剂量，避免了血药浓度峰谷现象的出现，毒副作用降低，提高病人顺应性，可临床广泛应用。

Description

硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，具体涉及一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法。
背景技术
我国最常见的贫血症就是缺铁性贫血，由于铁是构成血红蛋白(即血色素)不能缺少的原料，假如铁供给没有跟上，血红蛋白将会下降，造成人体贫血。缺铁性贫血对身体三大系统的害处：第一是人体缺铁性贫血对心血管的危害，较为严重的贫血即血色素若低于7克/分升，则心率跳动加速、心脏扩大更有甚者可以听到收缩期出现的各类杂音；第二是缺铁性贫血对消化系统的危害，即舌乳头出现收缩、胃酸减弱且厌食、胃肠性能下降、消化和吸收都会不好；第三是缺铁性贫血对神经系统的危害，即贫血可能会引起情绪焦躁不安、注意力溃散、反应也会出现愚钝，一般影响人体脑部细胞发育还会形成智力落后的状况，婴幼儿时期脑细胞营养养分不良导致智力下降，长大后即使供给足够的营养也无法拟补这阶段已有的缺铁性贫血症。是以，预防铁缺乏和强化补铁对于人体健康有着无比重要的意义。
抗贫血药制剂一般分为口服铁剂和注射铁剂，口服铁剂具有服用安全方便的特点，相比注射铁剂应用更广泛。由于硫酸亚铁的主要成分是二价铁，故吸收率相对较高，而且毒副作用比较小，价格比合适且低廉。根据《中国药典》2015年第二版中收录，目前国内硫酸亚铁的剂型主要有：硫酸亚铁片、硫酸亚铁缓释片、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、硫酸亚铁口服溶液、硫酸亚铁颗粒、复方硫酸亚铁叶酸片等。
滴丸剂指固体或液体药物与适宜的基质加热熔化后溶解、乳化或混悬于基质中，再滴入不相混溶、互不溶解的冷凝介质中，熔融液滴在冷凝液中的界面张力作用而收缩成丸，随后冷凝成固态而制得。滴丸剂技术在我国起步较晚，从问世到至今只有几十年的历史，但发展迅速，其种类、处方、设备以及工艺条件等都有很大的研究意义和发展空间。现已开发和研制出了多种口服和外用的滴丸品种，如耳用滴丸、栓剂滴丸、溶液滴丸，薄膜滴丸等在市场上取得了很好的发展。滴丸是利用基质将主药分散在其中，能有效的把易氧化或易挥发及敏感性药物包囊，可以克服其它剂型的不良现象，提高生物利用率，并且制备过程简便，生产成本不高，生产途中无粉尘，同时缓释滴丸还具有生物利用度高、延缓释药等特点，是一种理想的给药剂型。但鉴于滴丸的基质种类发展的限制以及这方面的理论和技术的不完善，我国滴丸剂的发展很不成熟，能达到新型给药系统(包括缓控释、靶向)功能的滴丸品种较少。
骨架型制剂是指药物与一种或多种骨架型原材料通过压制或者融合状态下制成的一种剂型。骨架型缓释滴丸，是由药物与蜡质或凝胶骨架型材料，以及其余调制释药速率的水溶性辅料制成，由骨架型材料的逐渐溶蚀而缓缓将药物释放出来。常见的骨架型材料有亲水性凝胶骨架材料，如：甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、甲壳素、瓜尔豆胶、卡波姆；生物溶蚀性骨架材料，如：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯；不溶性骨架材料，如：乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯[10]。骨架型材料具有以下几个优点：一是减少用药次数，具有缓释长效作用。二是避免药物刺激人体胃肠道，避免且减弱恶心呕吐等反作用。三是提高生物利用度，提高药物疗效。
骨架型材料因其开发周期短，生产工艺简便，适用于大规模生产，且药物缓释效果好，服用方便等特点，愈来愈被医药界所重用，研究开发的品种也愈来愈多。近年来，骨架材料经过对制备工艺的不断改进和研发。
响应面法，又称Response Surface Methodology(RSM)，被定义为一个集合的数学和统计方法，用于开发、改善、优化产品或工艺过程，包括统计试验设计、回归建模技术和优化方法。随着统计学在各个领域的高速发展，响应面法在许多领域中都占据了非常重要的分量，如：化学、生物、食品学、药物研发等；在王永菲等对响应面法的理论与应用中，响应面法还被用于癌症方面的研究。
关于硫酸亚铁制剂方面的研究，我们查到如下专利文献：
1、申请号：94108819.7，专利名称：硫酸亚铁复方控释制剂的制备方法，其制剂是在硫酸亚铁中加入维生素C和维生素B1、B2、B3、B5、B6、B12、E经特殊工艺制备而成，产品克服了服用硫酸亚铁时所出现的恶心、呕吐等毒副作用，提高了药物的生物利用度，并能解决双向型贫血疾病的治疗。
2、申请号：201210034233.4，专利名称：硫酸亚铁缓释凝胶及其制备方法和在制备健脾生血颗粒中的应用，其凝胶由硫酸亚铁、海藻酸钠和维生素C按质量比为1∶0.1-2∶0.002-0.1的比例组成，该药物在热水中的释放速度低，减少了口服硫酸亚铁制剂时Fe2+与牙齿发生副反应的机率，同时掩盖了铁锈味，提高了服药顺应性，同时还具有载药量高，生产成本低等优点，可广泛应用于含硫酸亚铁制剂。
3、申请号：201210426284.1，专利名称：一种复方硫酸亚铁叶酸片的生产方法，它包括称取硫酸亚铁50g，叶酸1g，干酵母84g，当归120g，黄芪120g，白术120g，适量的白砂糖、滑石粉及硬脂酸镁，将白术半量粉碎成细粉，备用，剩余白术及当归用6倍量70％乙醇按渗漉法提取，提取液回收乙醇备用；黄芪采用热回流提取方法，与上述提取液合并浓缩得稠膏为粘合剂，与白术细粉、干酵母、硫酸亚铁进行一步沸腾制粒，再将颗粒与叶酸、白砂糖用PVP进行二次制粒，外加白砂糖、滑石粉及硬脂酸镁，混合均匀，压片、包衣、包装即得。该方法与原生产工艺比节约了能源，减少了环境污染，提高了产品的质量，为广大的贫血患者提供补血疗效显著，价格低廉，副作用小的新产品。
目前国内外还没有生产硫酸亚铁骨架型缓释滴丸这种剂型，也并无采用响应面法优化其工艺的先例。
发明内容
本发明的目的是解决上述技术问题，提供一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，本方法制备出的硫酸亚铁骨架型缓释滴丸不仅能减少服药次数，还能保障药物的临床安全性和减少硫酸亚铁带来的副作用。
为实现上述的目的，本发明的技术方案为：
一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：按重量配比2:1～6:1称取基质和药物硫酸亚铁，将基质水浴加热熔融，然后将硫酸亚铁加入基质中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在70℃～90℃，然后吸取药液在2～10cm的滴距，10-50滴/min的滴速下滴入冷凝液中，冷凝液下半部温度为0～20℃，成丸，静置后取出，擦干冷凝液，晾干即得；所述基质为聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂，所述聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比为3:1～7:1，所述聚乙二醇混合物由PEG4000和PEG6000，所述PEG6000和PEG4000的重量比为2:1～6:1。
作为进一步的技术方案，在以上所述步骤中，利用响应面法优化缓释滴丸的处方组成，其优化回归模型方程(1)为：
Y1＝1.36-0.22A1+0.088B1-0.048C1-0.005A1B1+0.025A1C1-0.020B1C1+0.76A1 2+0.30B1 2+0.12C1 2；
其优化回归模型方程(2)为：
Y2＝0.99+0.001713A1-0.0005125B1+0.0004C1+0.00045A1B1+0.000125A1C1+0.000075B1C1-0.00721A1 2-0.00266B1 2-0.000935C1 2；
其优化回归模型方程(3)为：
K＝12.15-2.58A1+4.74B1+0.39C1-0.16A1B1-0.19A1C1-0.34B1C1+3.08A1 2+17.33B1 2+3.64C1 2；
其中，K＝|Q2-30％|+|Q6-60％|+|Q10-80％|(4)；
式中：响应值Y1为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异；响应值Y2为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度；K值是硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的累积释放度值；A1为PEG6000和PEG4000的重量比；B1为聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比；C1为基质和药物的重量比；Q2为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸2h的释放度；Q6为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸6h的释放度；Q10为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸10h的释放度。
作为进一步的技术方案，以上所述PEG6000和PEG4000的重量比为4:1，所述聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比为5:1；所述基质和药物的重量比4:1。
作为进一步的技术方案，在以上所述步骤中，利用响应面法优化缓释滴丸的工艺参数，其优化回归模型方程(5)为：
Y1＝1.32+0.038A2-0.27B2-0.13C2-0.066D2-2.500E-003A2B2-0.015A2C2-2.500E-003B2C2+2.500E-003B2D+0.11A2 2+1.34B2 2+0.55C2 2+0.26D2；
其优化回归模型方程(6)为：
Y2＝0.99-0.00055A2+0.002625B2+0.001283C2+0.0006417D-0.000175A2B2-0.000075A2C2+0.0001A2D+0.00005B2C2+0.0001B2D+0.000025C2D-0.001279A2 2-0.014B2 2-0.005704C2 2-0.002592D2；
式中：响应值Y1为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异；响应值Y2为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度；A2为冷凝液下半部温度，单位℃；B2为药液温度，单位℃；C2为滴速，单位滴/min；D为滴距，单位cm。
作为进一步的技术方案，以上所述冷凝液下半部温度为5℃，所述药液温度为85℃，所述滴速为30滴/min，所述滴距为6cm。
作为进一步的技术方案，以上所述冷凝液为石蜡。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明的硫酸亚铁骨架型缓释滴丸，体外累积释放度符合Higuchi动力学方程，药物缓释效果良好；可增加人体药物吸收，达到长效和高效的目的，还有提高生物利用度，减少服用次数和剂量，避免了血药浓度峰谷现象的出现，毒副作用降低，提高病人顺应性，可临床广泛应用。
(2)本发明采用响应面法优化各个工艺步骤，其响应面法适宜于解决非线性数据处理的相关问题，它囊括了试验设计、建模、检验模型的合适性、寻求最佳组合条件等；通过对过程的回归拟合和响应面、等高线的绘制，可方便地求出相应于各因素水平的响应值；并以此为基础找出预测的响应最优值以及响应的实验条件。与正交试验相比，其优势是：在试验条件寻优过程中，可以连续地对试验的各个水平进行分析，所得的预测模型是连续地，而正交试验只能对一个个孤立的试验点进行分析；响应面法考虑了试验随机误差，同时响应面法将复杂的未知函数关系在小区域内用简单的一次或二次多项式模型来拟合，计算比较简便，是解决实际问题的有效手段。
(2)本发明建立了圆整度、丸重差异和K值与因变量的二次多项回归方程模型，采用的Design-Expert 8.0软件，与正交法相比，用少量的试验组就可以得出结果，并且所得到的最佳条件不是设定的值而是在设定条件的范围之内。通过采用响应面法对PEG6000和PEG4000的重量比、聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比、基质和药物的重量比、冷凝液下半部温度、药液温度、滴速和滴距进行优化，得到优化的条件为：PEG6000和PEG4000的重量比4:1、聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比5:1、基质和药物的重量比4:1、冷凝液下半部温度5℃、药液温度85℃、滴速30滴/min和滴距6cm，含量测定试验研究得出，硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的平均含量为7.27mg/丸，且回收率平均值为99.08％，RSD值为0.56％。在此条件下制备出来的滴丸符合《中国药典》2015年第二版对于外观要求，丸重差异(％)，圆整度以及体外累积释放度的要求，释放度方程符合动力学一级方程，具有良好的缓释作用。
附图说明
图1为本发明聚乙二醇混合物的比例对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸圆整度和丸重差异(％)的影响图；
图2为本发明聚乙二醇混合物的比例对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸累积释放度K值的影响图；
图3为本发明聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的重量比对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸圆整度和丸重差异(％)的影响图；
图4为本发明聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的重量比对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸累积释放度K值的影响图；
图5为本发明药物与基质的比对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸圆整度和丸重差异(％)的影响图；
图6为本发明药物与基质的比对滴丸累积释放度K值的影响图；
图7为本发明A1(PEG6000和PEG4000的重量比)与B1(聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比)的交互作用对Y1(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图8为本发明A1(PEG6000和PEG4000的重量比)与C1(基质和药物的重量比)的交互作用对Y1(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图9为本发明B1(聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比)与C1(基质和药物的重量比)的交互作用对Y1(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图10为本发明A1(PEG6000和PEG4000的重量比)与B1(聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比)的交互作用对Y2(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图11为本发明A1(PEG6000和PEG4000的重量比)与C1(基质和药物的重量比)的交互作用对Y2(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图12为本发明B1(聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比)与C1(基质和药物的重量比)的交互作用对Y2(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图13为本发明A1(PEG6000和PEG4000的重量比)与B1(聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比)的交互作用对K(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的累积释放度值)的影响三维图；
图14为本发明A1(PEG6000和PEG4000的重量比)与C1(基质和药物的重量比)的交互作用对K(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的累积释放度值)的影响三维图；
图15为本发明B1(聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比)与C1(基质和药物的重量比)的交互作用对K(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的累积释放度值)的影响三维图；
图16为本发明冷凝液下半部温度对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸圆整度和丸重差异(％)的影响图；
图17为本发明冷凝液下半部温度对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸累积释放度K值的影响图；
图18为本发明药液温度对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸圆整度和丸重差异(％)的影响图；
图19为本发明药液温度对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸累积释放度K值的影响图；
图20为本发明滴速对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸圆整度和丸重差异(％)的影响图；
图21为本发明滴速对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸累积释放度K值的影响图；
图22为本发明滴距对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸圆整度和丸重差异(％)的影响图；
图23为本发明滴距对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸累积释放度K值的影响图；
图24为本发明A2(冷凝液下半部温度)与B2(药液温度)的交互作用对Y1(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图25为本发明A2(冷凝液下半部温度)与C2(滴速)的交互作用对Y1(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图26为本发明A2(冷凝液下半部温度)与D(滴距)的交互作用对Y1(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图27为本发明B2(药液温度)与C2(滴速)的交互作用对Y1(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图28为本发明B2(药液温度)与D(滴距)的交互作用对Y1(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图29为本发明C2(滴速)与D(滴距)的交互作用对Y1(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异)的影响三维图；
图30为本发明A2(冷凝液下半部温度)与B2(药液温度)的交互作用对Y2(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图31为本发明A2(冷凝液下半部温度)与C2(滴速)的交互作用对Y2(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图32为本发明A2(冷凝液下半部温度)与D(滴距)的交互作用对Y2(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图33为本发明B2(药液温度)与C2(滴速)的交互作用对Y2(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图34为本发明B2(药液温度)与D(滴距)的交互作用对Y2(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图35为本发明C2(滴速)与D(滴距)的交互作用对Y2(硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度)的影响三维图；
图36为本发明实施例五批样品及对照品12小时内累积释放度曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式并不局限于实施例表示的范围。
实施例1：
一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：按重量配比2:1称取基质和药物硫酸亚铁，将基质水浴加热熔融，然后将硫酸亚铁加入基质中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在70℃℃，然后吸取药液在2cm的滴距，10滴/min的滴速下滴入冷凝液中，冷凝液下半部温度为0℃，成丸，静置后取出，擦干冷凝液，晾干即得；基质为聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂，聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比为3:1，聚乙二醇混合物由PEG4000和PEG6000，PEG6000和PEG4000的重量比为2:1。
实施例2：
一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：按重量配比4:1称取基质和药物硫酸亚铁，将基质水浴加热熔融，然后将硫酸亚铁加入基质中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在85℃，然后吸取药液在6cm的滴距，30滴/min的滴速下滴入冷凝液中，冷凝液下半部温度为5℃，成丸，静置后取出，擦干冷凝液，晾干即得；基质为聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂，聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比为5:1，聚乙二醇混合物由PEG4000和PEG6000，PEG6000和PEG4000的重量比为4:1。
实施例3：
一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，它包括以下步骤：按重量配比6:1称取基质和药物硫酸亚铁，将基质水浴加热熔融，然后将硫酸亚铁加入基质中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在90℃，然后吸取药液在10cm的滴距，50滴/min的滴速下滴入冷凝液中，冷凝液下半部温度为20℃，成丸，静置后取出，擦干冷凝液，晾干即得；基质为聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂，聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比为7:1，聚乙二醇混合物由PEG4000和PEG6000，PEG6000和PEG4000的重量比为6:1。
实施例1-3的产品指标检测结果如表1。
表1
表2
下面为本发明的制备研究过程。
一、含量测定
1、硫酸亚铁原料药的含量测定
取硫酸亚铁原料药约0.5g，精密称量，加稀H2SO4 15mL以及新煮沸的冷水15mL溶解硫酸亚铁原料药，立即用已标定的高锰酸钾溶液(0.02mol/L)进行滴定，滴定为粉红色且半分钟内不变色即为滴定终点。每1mL高锰酸钾滴定液(0.02mol/L)相当于27.80mg的FeSO4。
T-滴定度
F-滴定液浓度校正因子
V-滴定消耗的体积
M-硫酸亚铁原料药的质量
2、空白硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的含量测定
在同等条件下滴制不加硫酸亚铁原料药的空白滴丸，取空白滴丸20丸，置200mL容量瓶，加稀H2SO4 60mL与适量的蒸馏水，振摇，使空白滴丸溶解，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀并迅速用微孔滤膜滤过，量取续滤液30mL，加入邻二氮菲指示液数滴，立即用已标定的硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定。每1mL硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于27.80mg的FeSO4·7H2O，平行滴定3次。
3、硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的含量测定
取硫酸亚铁缓释滴丸20丸置200ml容量瓶，加稀H2SO4 60mL和适量的蒸馏水，振摇容量瓶使硫酸亚铁缓释滴丸溶解，用蒸馏水稀释至刻度，振摇均匀并迅速滤过，量取续滤液30mL，加入邻二氮菲指示液数滴，立即用已标定的硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定。每1mL硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于27.80mg的FeSO4·7H2O，平行测定3次。
4、回收率实验
按处方量的1/10称取滴丸的辅料，取硫酸亚铁相当于处方量辅料的20％、50％、70％和100％的量[17]，将辅料与硫酸亚铁放置于100ml容量瓶中混合均匀，用0.1mol/l HCL溶液溶解后加蒸馏水稀释至刻度。过滤，精密量取续滤液1ml于50ml容量瓶中，加入蒸馏水稀释至刻度。取续滤液30mL，加入邻二氮菲指示液数滴，立即用已标定的硫酸铈滴定液(0.1mol/L)进行滴定。每1mL硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于27.80mg的FeSO4·7H2O。
二、硫酸亚铁骨架型缓释滴丸质量要求及方法测定
1、丸重差异
取硫酸亚铁缓释滴丸20丸，精密称定总重量，求得平均丸重，再分别称定各丸的重量，代入公式求出滴丸的丸重差异(％)，取平均值。滴丸的丸重差异(％)越小，说明整批滴丸越好。
2、圆整度
取硫酸亚铁缓释滴丸20丸，用游标卡尺测量其滴丸的直径，将滴丸分别从四个不同方向测定一次，得出该滴丸的最长直径为(L)、以及其滴丸的最短直径为(S)，以最短直径与最长直径的比值计算圆整度，求出滴丸平均圆整度，即为该批滴丸的圆整度。滴丸的圆整度越接近1，说明滴丸的圆整度越好。
3、体外释放度测定方法
取本品，照释放度测定法(附录XD第一法)，用溶出度测定法第一法装置，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2小时，6小时，10小时分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充0.1mol/l盐酸溶液10ml,精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，用滴定法进行测定，量取续滤液50mL，加邻二氮菲指示液数滴，立即用已标定的硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定[20]。每1mL硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于27.80mg的FeSO4·7H2O，平行测定3次。
本品每丸在2小时，6小时，10小时的释放量，分别记为Q2，Q6，Q10。相应的标示量应符合20％-40％，50％-75％和80％-95％。K＝|Q2-30％|+|Q6-60％|+|Q10-80％|，K值越小处方越符合。
三、硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法
将基质按一定的比例混合后在水浴上加热熔融，待基质混合熔融，按处方量加入研磨成细粉的硫酸亚铁原料药，水浴加热溶解，待溶解完全，吸取药液滴入冷凝管，静置30～60分钟，将成型的硫酸亚铁缓释滴丸取出，吸去黏附在滴丸表面的液状石蜡，放于桌面自然晾干，即得到所制备的硫酸亚铁缓释滴丸。
四、硫酸亚铁骨架型缓释滴丸处方单因素的考察
1、冷凝液的选择
冷凝液的选择前提是对人体没有伤害且不与主药产生化学反应，滴丸的成型与冷凝液表面张力有关，即冷凝液表面张力越小对滴丸的工艺成型越好。通过《中国药典》2015年版第二部收录的冷凝液主要有：液状石蜡，二甲基硅油，植物油，综合上述特点选择液状石蜡作为冷凝液。
2、聚乙二醇混合物的比例考察
辅料中一般有PEG4000和PEG6000两种常见基质，若以PEG6000为基质时，滴制过程中的其它条件易于控制，且软硬适中，但滴丸易变形，且外观质量不好；以PEG4000为基质辅料，滴丸较软，易受环境的影响，故综合以上，选用聚乙二醇的混合物作为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的基质辅料。因此，选择聚乙二醇混合物PEG4000和PEG6000的比例在1:2～1:6之间进行考察。固定聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，药物与基质的比为1:4，冷凝液温度为5℃，药液温度为85℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm，改变聚乙二醇混合物的比例，以硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度、丸重差异(％)、K值作为参考指标。
3、聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比例考察
骨架型材料一般有以下几种，即单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、羟丙甲纤维素。通过预实验选用单硬脂酸甘油脂作为骨架型缓释材料。单硬脂酸甘油脂作为缓释骨架材料，其用量越多缓释时间越长，既溶出越慢；用量越少缓释时间越短，即溶出越快。因此，选择聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比在1:3～1:7之间进行考察。固定聚乙二醇混合物比为1:4，药物与基质的比为1:4，冷凝液温度为5℃，药液温度为85℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm，改变聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比例，以硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度、丸重差异(％)、K值作为参考指标。
4、药物与基质的比例考察
药物的含药量越高，其滴丸的成型以及滴丸生物利用度就越差；药物的含药量越低则需加大其药物服用量。因此，选择药物与基质的比例在1:2～1:6之间进行考察。固定聚乙二醇混合物的比为1:4，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，冷凝液温度为5℃，药液温度为85℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm，改变药物与基质的比例，以硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度、丸重差异(％)、K值作为参考指标。
五、响应面法优选硫酸亚铁缓释滴丸处方组成
在单因素实验的基础上，对硫酸亚铁缓释滴丸处方进行响应面优选，处方设定三个影响因素，即PEG6000和PEG4000的重量比(A1)的比例，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的重量比(B1)以及药物与基质的重量比(C1)，各因素取低，中，高三个水平，分别以代码-1，0，1表示，因素水平见表3。
表3响应面优选硫酸亚铁缓释滴丸处方的因素和水平表
六、硫酸亚铁骨架型缓释滴丸成型工艺的单因素考察
1、冷凝液温度考察
若冷凝液温度过低，则滴丸进入冷凝液中迅速冷却，硬度大，外观质量差；若冷凝液温度过高，则滴丸来不及收缩冷却，容易凝结成块，不好控制[25]。因此，选择冷凝液温度为0～20℃之间进行考察。固定聚乙二醇混合物的比为1:4，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，药物与基质的比为1:4，药液温度为85℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm，改变冷凝液温度，以硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度、丸重差异(％)、K值作为参考指标。
2、药液温度考察
当药液温度过低时滴丸在滴管中容易冷凝成块，外观质量差，易拖尾，且丸重差异(％)增大；当药液温度过高时药液变稀，滴制出来的药丸容易连线，外观成型不好，圆整度不高。因此，选择药液温度为70～90℃之间进行考察。固定聚乙二醇混合物的比为1:4，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，药物与基质的比为1:4，冷凝液温度为5℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm，改变药液温度，以硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度、丸重差异(％)、K值作为参考指标。
3、滴速考察
若滴速过快，容易造成滴丸粘连，成型较差；若滴速太慢，成型较好，且不容易粘连，但易使丸重差异(％)也变大。因此，选择滴速在10～50滴/min之间进行考察。固定聚乙二醇混合物的比为1:4，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，药物与基质的比为1:4，冷凝液温度为5℃，药液温度为85℃，滴距为6cm。改变滴速，以硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度、丸重差异(％)、K值作为参考指标。
4、滴距考察
据预实验，若滴距太小，则滴丸快速冷却来不及收缩，圆整度较差；若滴距太大，则滴丸下落过程中药丸易因重力作用而变形。因此，选择滴距为2～10cm之间进行考察。固定对聚乙二醇混合物的比为1:4，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，药物与基质的比为1:4，冷凝液温度为5℃，药液温度为85℃，滴速为30滴/min，改变滴距，以硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度、丸重差异(％)、K值作为参考指标。
七、响应面法优选硫酸亚铁缓释滴丸的工艺组成
在单因素实验的基础上，得知累积释放度对硫酸亚铁缓释滴丸的成型工艺影响不大，故在响应面优化中可以不考察累积释放度[26]。故对硫酸亚铁缓释滴丸工艺组成进行响应面优选，设定四个影响因素，即冷凝液下半部温度(A2)、药液温度(B2)、滴速(C2)、滴距(D)，各因素取低，中，高三个水平，分别以代码-1，0，1表示，因素水平见表4。
表4响应面优选硫酸亚铁缓释滴丸工艺组成的因素和水平表
八、硫酸亚铁骨架型缓释滴丸研制的验证试验
1、验证试验
根据实验研究得出的最适宜的处方比例和工艺成型的条件，在此基础上制备五批硫酸亚铁骨架型缓释滴丸，然后分别测出其丸重差异(％)、圆整度以及累积释放度和K值。另外，滴制三批对照品滴丸(即不加入缓释基质单硬脂酸甘油脂，其他条件一致)备用，将样品滴丸与对照品滴丸进行累积释放度考察，在12个小时内每间隔一个小时测定一次，将12个小时测得的累积释放度代入公式计算，并分别算出样品滴丸与对照品滴丸的SD值，绘制图表。
2、释药拟合
据《中国药典》2015版第二部关于缓释、控释和迟释制剂指导原则(附录XIX D)[2]，按照一级方程(ln(1-Mt/M∞)＝-kt)、Higuchi方程(Mt/M∞＝kt1/2)以及零级方程(Mt/M∞＝kt)[28]，将上述所滴制的五批硫酸亚铁缓释滴丸任取三批在12小时内的累积释放度作为考察，三批体外累积释放度数据代入方程中得出符合的拟合方程。
九、结果与讨论
1、含量测定
(1)硫酸亚铁原料药含量测定
取硫酸亚铁原料药，精密称得0.5048g，溶解，用已标定的浓度为0.002015mol/L高锰酸钾溶液滴定，共消耗高锰酸钾溶液为18.5mL，代入公式得硫酸亚铁原料药的含量为99.08％。符合《中国药典》2015年第二版规定本品含硫酸亚铁(FeSO4.7H20)应为标示量的99.0％～103.0％。
(2)空白硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的含量测定
采用一、2中的方法操作，空白滴丸中没有检测出干扰的因素，因此可以表明所加入的基质对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备不干扰其含量测定。
(3)硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的含量测定
采用一、3中的方法步骤进行操作，平行测定3次试验，故得到如下的实验结果，参照表5可得。
表5硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的含量测定结果
(4)回收率实验
根据八的实验方法，得到如下的回收率实验。
表6回收率实验结果分析
通过表6可以得出，硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的回收率平均值为99.08％，RSD值为0.56％(n＝12)<3％。故表明该含量测定方法可行，且回收率好。
2、硫酸亚铁骨架型缓释滴丸处方单因素的考察结果
(1)聚乙二醇混合物的比例考察结果
通过预实验，选择聚乙二醇混合物PEG4000:PEG6000作为滴丸的辅料，考察聚乙二醇混合物的比为1:2～1:6之间，以下为聚乙二醇混合物的比例对硫酸亚铁缓释滴丸圆整度，丸重差异(％)以及累积释放度K值的影响。
表7聚乙二醇混合物的比例对滴丸圆整度、丸重差异(％)的影响结果
表8聚乙二醇混合物的比例对累积释放度和K值测定结果
通过单因素实验，由图1和图2得，聚乙二醇混合物的比为1:4时，硫酸亚铁缓释滴丸的丸重差异(％)越小，外观质量也较好；圆整度最大，较接近于1，K值也最小。故聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，药物与基质的比为1:4，冷凝液温度为5℃，药液温度为85℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm时，聚乙二醇混合物的最佳比例为1:4。
(2)聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比例考察结果
通过预实验，选择单硬脂酸甘油脂作为骨架型缓释材料，考察聚乙二醇混合物:单硬脂酸甘油酯为3:1～7:1之间，以下为聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比对硫酸亚铁缓释滴丸圆整度，丸重差异(％)以及累积释放度K值的影响。
表9聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比对滴丸圆整度、丸重差异(％)影响结果
表10聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比对累积释放度和K值测定结果
通过单因素实验，由图3和图4得，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比为5:1时，滴制出来的硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度最大，较接近于1，丸重差异(％)最小，同时药物的溶出度K值也最小。故聚乙二醇混合物的比为1:4，药物与基质的比为1:4，冷凝液温度为5℃，药液温度为85℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm时，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的最佳比例为5:1。
(3)药物与基质的比例考察结果
通过预实验，选择药物:基质为1:2～1:6之间进行考察，以下为药物与基质的比对硫酸亚铁缓释滴丸圆整度，丸重差异(％)以及累积释放度K值的影响。
表11药物与基质的比对滴丸圆整度、丸重差异(％)的影响结果
表12药物与基质的比对累积释放度和K值测定结果
通过单因素实验，由图5和图6得，当药物与基质的比为1:4时，滴制出来的硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度最大，滴丸均匀性最好，较接近于1，且得出的丸重差异(％)也最小，同时药物的溶出度K值也最小。故聚乙二醇混合物的比为1:4，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，冷凝液温度为5℃，药液温度为85℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm时，药物与基质的最佳比例为1:4。
3、响应面优选硫酸亚铁缓释滴丸处方实验结果
在单因素实验的基础上，采用Design—Expert8.0.6.1数据软件进行试验数据分析，考察各因素之间的交互作用，结果见表13。
表13响应面优选硫酸亚铁缓释滴丸处方组成设计与结果
(1)硫酸亚铁缓释滴丸处方组成对丸重差异(％)响应面分析
对实验数据进行多元回归分析，得到丸重差异(％)对硫酸亚铁缓释滴丸处方组成的二次多项回归模拟方程：
Y1＝1.36-0.22A1+0.088B1-0.048C1-0.005A1B1+0.025A1C1-0.020B1C1+0.76A1 2+0.30B1 2+0.12C1 2
表14硫酸亚铁缓释滴丸处方组成对丸重差异(％)响应面试验方差分析
对表14进行数据分析，模型F的值为252.95，F>F0.01(9,4)＝14.66，P<0.0001，说明回归模型差异极显著；失拟项F的值为2.17，F<F0.05(9,3)＝8.81，P＝0.2344>0.05，模型失拟项表现出不显著，可以证明该模型能充分地解释响应面中的变异，模型拟合度良好。复相关系数R2＝0.9969，校正决定系数R2 adj＝0.9930，说明该回归模型能解释99.69％的相应变化，且能很好地描述硫酸亚铁缓释滴丸的处方组成对丸重差异(％)的变化规律，因此也证明了响应面法优化硫酸亚铁缓释滴丸处方组成的可行性，误差也较小。
表15硫酸亚铁缓释滴丸处方组成对丸重差异(％)回归模型显著性分析
注:**差异极显著，P<0.01；*差异显著，P<0.05
对表15进行回归模型显著性分析，硫酸亚铁缓释滴丸处方组成中一次项A1，B1，C1和二次项A1 2，B1 2，C1 2对丸重差异(％)表现出极大的显著性。其中，影响因素的顺序为：A1>B1>C1，即：聚乙二醇混合物的比>聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比>药物与基质的比。
对响应面三维图形分析，见图7-9。响应面曲线图表示各因素之间的交互作用对丸重差异(％)的响应面影响，响应面图出现最低点可知在优选的区域范围内出现最优因素值。底下为相应的等高线图，等高线图表示两因素交互作用的强弱，椭圆形为显著影响，圆形则相反。由此可得，A1C1的交互作用最为显著，其次为B1C1的交互作用，而A1B1的交互作用最小。
(2)硫酸亚铁缓释滴丸处方组成对圆整度响应面分析
对实验数据进行多元回归分析，得到圆整度对硫酸亚铁缓释滴丸处方组成的二次多项回归模拟方程：
Y2＝0.99+0.001713A1-0.0005125B1+0.0004C1+0.00045A1B1+0.000125A1C1+0.000075B1C1-0.00721A1 2-0.00266B1 2-0.000935C1 2；
表16硫酸亚铁缓释滴丸处方组成对圆整度响应面试验方差分析
对表16进行数据分析，模型F的值为126.36，F>F0.01(9,4)＝14.66,P<0.0001,说明回归模型差异极显著；失拟项F的值为2.19，F<F0.05(9,3)＝8.81，P＝0.2324>0.05，模型失拟项表现出不显著，可以证明该模型能充分地解释响应面中的变异，模型拟合度良好。复相关系数R2＝0.9939，校正决定系数R2 adj＝0.9860，说明该回归模型能解释99.39％的相应变化，且能很好地描述硫酸亚铁缓释滴丸的处方组成对圆整度的变化规律，因此也证明了响应面法优化硫酸亚铁缓释滴丸处方组成的可行性，误差也较小。
表17硫酸亚铁缓释滴丸处方组成对圆整度回归模型显著性分析
注:**差异极显著，P<0.01；*差异显著，P<0.05
对表17进行回归模型显著性分析，硫酸亚铁缓释滴丸处方组成中一次项A1，B和二次项A1 2，B1 2，C1 2对圆整度表现出极大的显著性。其中，影响因素的顺序为：A1>B1>C1，即：聚乙二醇混合物的比>聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比>药物与基质的比。
对响应面三维图形分析，见图10-12。响应面曲线图表示各因素之间的交互作用对圆整度的响应面影响，响应面图出现最高点可知在优选的区域范围内出现最优因素值。底下为相应的等高线图，等高线图表示两因素交互作用的强弱，椭圆形为显著影响，圆形则相反。由此可得，A1B1的交互作用最为显著，其次为A1C1的交互作用，而B1C1的交互作用最小。
(3)硫酸亚铁缓释滴丸处方组成对累积释放度K值响应面分析
对实验数据进行多元回归分析，得到累积释放度K值对硫酸亚铁缓释滴丸处方组成的二次多项回归模拟方程：
K＝12.15-2.58A1+4.74B1+0.39C1-0.16A1B1-0.19A1C1-0.34B1C1+3.08A1 2+17.33B1 2+3.64C1 2；
表18硫酸亚铁缓释滴丸处方组成对累积释放度K值响应面试验方差分析
对表18进行数据分析，模型F的值为133.01，F>F0.01(9,4)＝14.66,P<0.0001,说明回归模型差异极显著；失拟项F的值为6.15，F<F0.05(9,3)＝8.81，P＝0.0559>0.05，模型失拟项表现出不显著复，可以证明该模型能充分地解释响应面中的变异，模型拟合度良好。相关系数R2＝0.9942，校正决定系数R2 adj＝0.9867，说明该回归模型能解释99.42％的相应变化，且能很好地描述硫酸亚铁缓释滴丸的处方组成对累积释放度K值的变化规律，因此也证明了响应曲面法优化硫酸亚铁缓释滴丸处方组成的可行性，误差也较小。
表19硫酸亚铁缓释滴丸处方组成对累积释放度K值回归模型显著性分析
注:**差异极显著，P<0.01；*差异显著，P<0.05
对表19进行回归模型显著性分析，硫酸亚铁缓释滴丸处方组成中一次项A1，B1和二次项A1 2，B1 2，C1 2对累积释放度K值表现出极大的显著性。其中，影响因素的顺序为：B1>A1>C1，即：聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比>聚乙二醇混合物的比>药物与基质的比。
对响应面三维图形分析，见图13-15。响应面曲线图表示各因素之间的交互作用对累积释放度K值的响应面影响，响应面图出现最低点可知在优选的区域范围内出现最优因素值。底下为相应的等高线图，等高线图表示两因素交互作用的强弱，椭圆形为显著影响，圆形则相反。由此可得，B1C1的交互作用最为显著，其次为A1C1的交互作用，而A1B1的交互作用最小。
(4)响应面优选硫酸亚铁缓释滴丸处方组成结论
通过响应面结果分析以及图表分析，采用Design—Expert软件计算得到硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的处方响应面优选的最佳方案为聚乙二醇混合物的比＝1:4；聚乙二醇混合物:单硬脂酸甘油酯＝5:1；药物:基质＝1:4。
4、硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的工艺单因素考察结果
(1)冷凝液温度考察结果
通过预实验，选择冷凝液温度在0℃～20℃之间，以下为冷凝液温度对硫酸亚铁缓释滴丸圆整度，丸重差异(％)以及累积释放度K值的影响。
表20冷凝液温度对滴丸圆整度、丸重差异(％)的影响结果
表21冷凝液温度对滴丸累积释放度和K值测定结果
通过单因素实验，由图16和图17得，当冷凝液温度为5℃时，硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度值最大，较接近于1；丸重差异(％)也最小，外观质量较好。由表21和图17得，K值的变化差异不大，即冷凝液温度对药物累积释放度的影响不大。故聚乙二醇混合物的比为1:4，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，药物与基质的比为1:4，药液温度为85℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm时，冷凝液温度为5℃。
(2)药液温度考察结果
通过预实验，选择药液温度在70℃～80℃之间进行考察，以下为药液温度对硫酸亚铁缓释滴丸圆整度，丸重差异(％)以及累积释放度K值的影响。
表22药液温度对滴丸圆整度、丸重差异(％)的影响结果
表23药液温度对滴丸累积释放度和K值测定结果
通过单因素实验，由图18和图19得，当药液温度为85℃时，硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度值最大，较接近于1；丸重差异(％)也最小，外观质量较好。由表23和图19得，K值的变化差异不大，即冷凝液温度对药物累积释放度的影响不大。故选择聚乙二醇混合物的比为1:4，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，药物与基质的比为1:4，冷凝液温度为5℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm时，药液温度为85℃。
(3)滴速考察结果
通过预实验，选择滴速在10～50滴/min之间进行考察，以下为冷凝液温度对硫酸亚铁缓释滴丸圆整度，丸重差异(％)以及累积释放度K值的影响。
表24滴速对滴丸圆整度、丸重差异(％)的影响结果
表25滴速对滴丸累积释放度和K值测定结果
通过单因素实验，由图20和图21得，当滴速为30滴/min时，硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度值最大，较接近于1；丸重差异(％)也最小，外观质量较好。由表25和图21得，K值的变化幅度不大，线条平缓，即滴速对药物累积释放度的影响不大。故选择聚乙二醇混合物的比为1:4，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，药物与基质的比为1:4，冷凝液温度为5℃，药液温度为85℃，滴距为6cm时，滴速为30滴/min。
(4)滴距考察结果
通过预实验，选择滴距在2cm～10cm之间，以下为滴距对硫酸亚铁缓释滴丸圆整度，丸重差异(％)以及累积释放度K值的影响。
表26滴距对硫酸亚铁缓释滴丸圆整度、丸重差异(％)的影响结果
表27滴距对滴丸累积释放度和K值测定结果
通过单因素实验，由图22和图23得，当滴距为6cm时，硫酸亚铁缓释滴丸的圆整度值最大，较接近于1；丸重差异(％)也最小，外观质量较好。由表25和图23得，K值的变化幅度不大，线条平缓，即滴距对药物累积释放度的影响不大。故选择聚乙二醇混合物的比为1:4，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比为5:1，药物与基质的比为1:4，药液温度为85℃，冷凝液温度为5℃，滴速为30滴/min时，滴距为6cm。
5、响应面优化硫酸亚铁缓释滴丸工艺制备的实验结果
在单因素的实验基础上，采用Design—Expert8.0.6.1数据软件进行试验数据分析，考察各因素之间的交互作用，结果见表28。
表28响应面工艺制备优化分析及实验结果
(1)硫酸亚铁缓释滴丸工艺组成对丸重差异(％)响应面分析
对实验数据进行多元回归分析，得到丸重差异(％)对硫酸亚铁缓释滴丸工艺组成的二次多项回归模拟方程：
Y1＝1.32+0.038A2-0.27B2-0.13C2-0.066D2-2.500E-003A2B2-0.015A2C2-2.500E-003B2C2+2.500E-003B2D+0.11A2 2+1.34B2 2+0.55C2 2+0.26D2；
表29硫酸亚铁缓释滴丸工艺组成对丸重差异(％)响应面试验方差分析
对表29进行数据分析，模型F的值为111.35，F>F0.01(14,4)＝14.2,P<0.0001,说明回归模型差异极显著；失拟项F的值为5.81，F>F0.05(14,10)＝2.86，P＝0.0524>0.05，模型失拟项表现出不显著，可以证明该模型能充分地解释响应面中的变异，模型拟合度良好。复相关系数R2＝0.9911，校正决定系数R2 adj＝0.9822，说明该回归模型能解释99.11％的相应变化，且能很好地描述硫酸亚铁缓释滴丸的工艺组成对丸重差异(％)的变化规律，因此也证明了响应曲面法优化硫酸亚铁缓释滴丸工艺成型的可行性，误差也较小。
表30硫酸亚铁缓释滴丸工艺组成对丸重差异(％)回归模型显著性分析
注:**差异极显著，P<0.01；*差异显著，P<0.05
对表30进行回归模型显著性分析，硫酸亚铁缓释滴丸工艺组成中一次项B2，C2，D和二次项A2 2，B2 2，C2 2，D2对丸重差异(％)表现出极大的显著性。其中，影响因素的顺序为：B2>C2>D>A2，即：药液温度>滴速>滴距>冷凝液温度。因素A2为冷凝液温度对工艺成型的影响不大，故可作为误差项进行分析。
对响应面三维图形分析，见图24-26。响应面曲线图表示各因素之间的交互作用对丸重差异(％)的响应面影响，响应面图出现最低点可知在优选的区域范围内出现最优因素值。底下为相应的等高线图，等高线图表示两因素交互作用的强弱，椭圆形为显著影响，圆形则相反。由此可得，在四个因素的交互作用中，A2C2、A2B2的交互作用较为显著，其次是B2C2和B2D，而A2D和C2D的交互作用最小。
(2)硫酸亚铁缓释滴丸工艺组成对圆整度响应面分析
对实验数据进行多元回归分析，得到圆整度对硫酸亚铁缓释滴丸工艺组成的二次多项回归模拟方程：
Y2＝0.99-0.00055A2+0.002625B2+0.001283C2+0.0006417D-0.000175A2B2-0.000075A2C2+0.0001A2D+0.00005B2C2+0.0001B2D+0.000025C2D-0.001279A2 2-0.014B2 2-0.005704C2 2-0.002592D2；
表31硫酸亚铁缓释滴丸工艺组成对圆整度响应面试验方差分析
对表31进行数据分析，模型F的值为75.85，F>F0.01(14,4)＝14.2,P<0.0001，说明回归模型差异极显著；失拟项F的值为4.7，F>F0.05(14,10)＝2.86，P＝0.0747>0.05，模型失拟项表现出不显著，可以证明该模型能充分地解释响应面中的变异，模型拟合度良好。复相关系数R2＝0.9870，校正决定系数R2 adj＝0.9740，说明该回归模型能解释98.70％的相应变化，且能很好地描述硫酸亚铁缓释滴丸的工艺组成对圆整度的变化规律，因此也证明了响应曲面法优化硫酸亚铁缓释滴丸工艺成型的可行性，误差也较小。
表32硫酸亚铁缓释滴丸工艺组成对圆整度响应面试验方差分析
注:**差异极显著，P<0.01；*差异显著，P<0.05
对表32进行回归模型显著性分析，硫酸亚铁缓释滴丸工艺成型组成中一次项B2，C2，D和二次项A2 2，B2 2，C2 2，D2对圆整度表现出极大的显著性。其中，影响因素的顺序为：B2>C2>D>A2，即：药液温度>滴速>滴距>冷凝液温度。因素A2为冷凝液温度对工艺成型的影响不大，故可作为误差项进行分析。
对响应面三维图形分析，见图30-35。响应面曲线图表示各因素之间的交互作用对圆整度的响应面影响，响应面图出现最高点可知在优选的区域范围内出现最优因素值。底下为相应的等高线图，等高线图表示两因素交互作用的强弱，椭圆形为显著影响，圆形则相反。由此可得，在四个因素的交互作用中，A2B2、A2D、B2D的交互作用较为显著，其次为A2C2，而B2C2和C2D的交互作用最小。
(3)响应面优选硫酸亚铁缓释滴丸工艺成型组成结论
通过结果显示，硫酸亚铁缓释滴丸的工艺成型制备中，对丸重差异(％)和圆整度的影响中B2>C2>D>A2，即为药液温度>滴速>滴距>冷凝液温度；综合以上的响应面结果分析以及分析图表，将所得数据采用Design-Expert软件计算，故选择硫酸亚铁缓释滴丸的处方响应面优选的最佳方案：冷凝液温度5℃，药液温度85℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm。
6、硫酸亚铁骨架型缓释滴丸制备验证试验结果
(1)验证试验结果与分析
表33硫酸亚铁骨架型缓释滴丸制备工艺验证试验结果(n＝5)
表34五批滴丸样品及对照品在0-12小时内累积释放度结果(`X±SD，n＝13)
由图36和表33，表34可知，五批硫酸亚铁缓释滴丸验证实验中标准偏差SD都较小，即圆整度SD为0.01％，丸重差异(％)SD为1.52％，K值SD为2.62％，均小于3％；符合药典规定，工艺可靠，且具有显著的缓释效果。
(2)释药拟合方程结果分析
按照中国药典的方法对硫酸亚铁骨架型缓释滴丸进行12小时的累计释放，代入释药拟合方程得出结果如表35。
表35硫酸亚铁骨架型缓释滴丸释药模型拟合结果
通过表35可知，将三批硫酸亚铁骨架型缓释滴丸通过体外释放0～12个小时，将其数据代入释药动力学方程，得出的r值中一级方程的最大，故与释药拟合动力学一级方程比较符合。
结果表明：处方响应面优化中丸重差异(％)，圆整度影响因素的顺序为聚乙二醇混合物>聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比>药物与基质的比；经过响应面试验筛选出来的最佳制备方案在2h的释药量达30％，6h的释药量达60％，10h的释药量达80％以上，滴丸服用后即可使血药浓度达到治疗效果又可以持续作用一段时间。故累积释放度K值影响因素的顺序为聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油脂的比>聚乙二醇混合物>药物与基质的比。工艺响应面优化中丸重差异(％)，圆整度影响因素的顺序为药液温度>滴速>滴距>冷凝液温度。采用Design-Expert软件计算得出硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的最优制备方案以PEG4000:PEG6000为1:4，聚乙二醇混合物与单硬脂酸甘油酯的比例为5:1，药物与基质的比例为1:4，药液温度为85℃，冷凝液下半部温度为5℃，滴速为30滴/min，滴距为6cm。含量测定试验研究得出，硫酸亚铁缓释滴丸的平均含量为7.27mg/丸，且回收率平均值为99.08％，RSD值为0.56％。在此条件下制备出来的滴丸符合《中国药典》2015年第二版对于外观要求，丸重差异(％)，圆整度以及体外累积释放度的要求，释放度方程符合动力学一级方程，具有良好的缓释作用。
上述实施例，仅为对本发明的目的、技术方案和有益效果进一步详细说明的具体个例，本发明并非限定于此。凡在本发明公开的范围之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：按重量配比2:1～6:1称取基质和药物硫酸亚铁，将基质水浴加热熔融，然后将硫酸亚铁加入基质中，搅拌溶解，得到药液，药液温度保持在70℃～90℃，然后吸取药液在2～10cm的滴距，10-50滴/min的滴速下滴入冷凝液中，冷凝液下半部温度为0～20℃，成丸，静置后取出，擦干冷凝液，晾干即得；所述基质为聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂，所述聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比为3:1～7:1，所述聚乙二醇混合物由PEG4000和PEG6000，所述PEG6000和PEG4000的重量比为2:1～6:1。
2.根据权利要求1所述的硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：在所述步骤中，利用响应面法优化缓释滴丸的处方组成，其优化回归模型方程（1）为：
Y 1 =1.36-0.22A 1 +0.088B 1 -0.048C 1 -0.005A 1 B 1 +0.025A 1 C 1 -0.020B 1 C 1 +0.76A 1 2 +0.30B 1 2 +0.12 C 1 2 ；
其优化回归模型方程（2）为：
Y 2 =0.99+0.001713A 1 -0.0005125B 1 +0.0004C 1 +0.00045A 1 B 1 +0.000125A 1 C 1 +0.000075B 1 C 1 -0.00721 A 1 2 -0.00266 B 1 2 -0.000935 C 1 2 ；
其优化回归模型方程（3）为：
K=12.15-2.58A 1 +4.74B 1 +0.39C 1 -0.16A 1 B 1 -0.19A 1 C 1 -0.34B 1 C 1 +3.08A 1 2 +17.33B 1 2 +3.64 C 1 2 ；
其中，K=|Q2-30%|+|Q6-60%|+|Q10-80%| （4）；
式中：响应值Y 1 为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异；响应值Y 2 为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度；K值是硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的累积释放度值；A 1 为PEG6000和PEG4000的重量比；B 1 为聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比；C 1 为基质和药物的重量比；Q2为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸2h的释放度；Q6为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸6h的释放度；Q10为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸10h的释放度。
3.根据权利要求1所述的硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述PEG6000和PEG4000的重量比为4:1，所述聚乙二醇混合物和单硬脂酸甘油脂的重量比为5:1；所述基质和药物的重量比4:1。
4.根据权利要求1所述的硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：在所述步骤中，利用响应面法优化缓释滴丸的工艺参数，其优化回归模型方程（5）为：
Y 1 =1.32+0.038A 2 -0.27B 2 -0.13C 2 -0.066D 2 -2.500E-003A 2 B 2 -0.015A 2 C 2 -2.500E-003B 2 C 2 +2.500E-003B 2 D+0.11A 2 2 +1.34B 2 2 +0.55 C 2 2 +0.26 D 2 ；
其优化回归模型方程（6）为：
Y 2 =0.99-0.00055A 2 +0.002625B 2 +0.001283C 2 +0.0006417D-0.000175A 2 B 2 -0.000075A 2 C 2 +0.0001A 2 D+0.00005B 2 C 2 +0.0001B 2 D+0.000025C 2 D-0.001279A 2 2 -0.014B 2 2 -0.005704C 2 2 -0.002592D 2 ；
式中：响应值Y 1 为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的丸重差异；响应值Y 2 为硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的圆整度；A 2 为冷凝液下半部温度，单位℃；B 2 为药液温度，单位℃；C 2 为滴速，单位滴/min；D为滴距，单位cm。
5.根据权利要求1所述的硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液下半部温度为5℃，所述药液温度为85℃，所述滴速为30滴/min，所述滴距为6cm。
6.根据权利要求1所述的硫酸亚铁骨架型缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液为石蜡。
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