CN106255542A - 用于从蛋白质溶液的连续缓冲或介质交换的超滤单元 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于连续缓冲交换或介质交换的超滤单元，用于超滤单元中的连续缓冲交换或连介质交换的方法，以及特别用于生物制药和生物大分子产品的（半）连续生产的系统，该产品具体是诸如蛋白质，例如单克隆抗体和疫苗，所述系统包括根据本发明的超滤单元。

Description

用于从蛋白质溶液的连续缓冲或介质交换的超滤单元
技术领域
本发明涉及用于连续的缓冲或介质交换的超滤单元，用于超滤单元中的连续的缓冲或介质交换的方法，以及具体用于生物制药和生物大分子产品（具体诸如蛋白质，例如单克隆抗体和疫苗）的（半）连续生产的设施，其包括根据本发明的超滤单元。
现有技术
在应用意义上，连续操作意味着将供给流输入生物反应器和从生产设施移除产品流在不存在停顿的情况下发生，并且许多步骤可以是半连续的。
经严格控制的药物生产需要大量时间、技术和人力，以便准备经净化和灭菌的生物反应器以及确保无菌的产品。为了可靠地避免在多用途设施的产品更换中的或在两个产品批次之间的错流污染，除了清洁之外，需要非常费时费力的清洁确认，如果必要的话，在过程修改期间必须重复该确认。
这既应用于上游处理USP，即，在发酵罐中生产生物产品，也应用于下游处理DSP，即，发酵产品的提纯。
在发酵时，无菌环境正是成功培养所必需的。为了分批式或补料分批式发酵罐的灭菌，常规使用SIP（SIP即现场灭菌）技术。
由准备程序导致的反应器停机时间可与反应器的能力量级大致相当，特别是在利用时间短及产品更换频繁的情形中。在USP中，生物技术生产（例如，介质准备和发酵的过程步骤）受到影响，并且在DSP中，增溶、冷冻、融化、pH调整、产品分离（例如通过层析、沉淀或结晶）、缓冲交换以及病灭活受到影响。
为了满足快速灵活地重新装载生产设施的要求，同时保持最大的清洁度和灭菌度，优选具有一次性技术的连续生产设计在市场上享有不断增长的关注。
WO2012/078677描述用于通过层析法连续准备生物制药产品的方法和设施，及其在生产设施中的集成，特别是在一次性设施中。虽然WO2012/078677提供了用于连续生产生物制药产品和生物产品的途径，但所公开的方案在实践中存在不足。
用于生产生物制药和生物产品的方法通常包括以下相连在一起的生产步骤，
1. 灌注培养
2. 细胞停留系统，
并且，替代步骤1和2的是流加培养。
3. 细胞分离
4. 缓冲或介质交换，优选伴有浓缩
5. 优选通过灭菌过滤减小生物负载
6. 俘获层析
通常执行进一步的步骤以便进一步提纯产品流，具体是：
7. 病毒灭活
8. 中和
9. 可选地进一步减小生物负载（灭菌过滤）
鉴于生物制药生产中的高品质标准，这些步骤后面通常还跟随有以下步骤：
10. 中级层析和精细提纯
11. 减小生物负载，例如，灭菌过滤
12. 病毒过滤
13. 缓冲交换及优选地浓缩
14. 灭菌过滤。
在上述生产过程中，在具有营养液的发酵罐中的细胞生产生物产品。在此情形中，营养液也是微生物（诸如细菌和孢子）的理想生长介质。
因而，一个问题是降低在随后过程步骤中微生物污染的风险。过程越长，特别是在连续过程中，解决此问题就越加至关重要。在蛋白质的生产中，在至少一个过程步骤中，执行产品溶液的缓冲或介质交换（=缓冲交换）。
此外，有时对许多过程步骤来说必须对供给流/产品流的一个或更多个参数（具体是浓度、体积/流速、pH和传导性）进行费时费力的调整。具体地，各种层析步骤可使对供给流的一个或更多个参数的新调整成为必需。此外，对于连续过程，优选必须找到连续过程方案。
WO2012/07867未给出缓冲或介质交换和供给流的调整的（特别是刚好在层析单元之前的）细节，从而使得所公开的连续设施的适用性受限于不需要特定的调整（特别是关于浓度、pH和传导性）的层析。
在现有技术水平下，缓冲交换被认为是在分批式过程中调整供给参数的措施。通常，使用具有超滤膜的分批式透滤装置。就此，产品溶液最初位于容器中。溶液经由超滤膜被泵送至回路中，其中，产品尽可能多地被膜保留，而盐/缓冲液作为渗透物通过膜被移除。产品容器中的填充水平通常保持恒定，因为渗透体积被替换成冲洗流体。于是，如下理想地计算产品中盐的剩余浓度：
C=Co*exp（冲洗体积/体积产品溶液），其中，Co是盐的初始浓度。在文献中此过程一般被不正确地称作连续透滤，但它是分批式过程，因为供给流未被连续供给到容器并且为从容器连续地移除产品流。这是由于缓冲液被连续地供给到系统直到该批被处理完的事实[Alois Jungbauer, "Continuous downstream processing of biopharmaceuticals",Trends in Biotech., 2013 (8), 479-492, WO2009017491]。
超滤模块也用于血液透析、血液过滤和血液透滤。血液透析与其他超滤方法的区别在于，它是纯粹的扩散性而非压力驱动的过程。但是，在过程技术方面，血液透析也是分批式过程，其中，人体可被视作产品容器，并且患者血液照例必须被冲洗若干小时。此外，在现有技术水平下，已知透析在实验室中用于对蛋白质溶液进行脱盐和缓冲交换。但是，由于被认为是缓慢的扩散，透析仅是用于较小实验室体积的方法[ThermoScientific http://www.piercenet.com/browse.cfm?fldID=5753AFD9-5056-8A76-4E13-5F9E9B4324DA,CN102703550]。
动态透析利用流体动力学以增加透析的速率和效率。通过循环样品和/或透析液，生产可能的最高的浓度梯度，以便相当大地缩短透析时间。来流的另外的优点是防止膜脏污，同时在许多情形中产生压力差。此额外的驱动力增大跨过半渗透膜的低渗性传质速率，并许可透析程序期间的样品浓缩。根据应用，有两种基本方法，其中，透析流和样品可以是静态的或流动的。出于各种原因并且处于各种目的，在动态透析中使用这些方法。在现有技术水平下，如果样品流动，则其在包括产品器皿的循环系统中被传送[http://de.spectrumlabs.com/dialysis/Dynamic.html]。此方法也是分批方法。
在应用的意义上，连续透滤意味着供给流和冲洗流被连续地供给到超滤单元中。在应用的意义上，半连续操作意味着一般被理解为分组或分批提纯的操作，即，来自一个或更多个容器的一组或多组蛋白质溶液被连续地供给到超滤单元中，其中，在此，冲洗流体也被连续地供入。
在现有技术水平下，实际的连续透滤可通过在并流或逆流中将若干个透滤级连接在一起来起作用。但是，此时的装备成本相应地高[Alois Jungbauer, "Continuousdownstream processing of biopharmaceuticals", Trends in Biotech., 2013 (8),479-492]。
尚未已知存在用于调整供给参数，具体是用于产品流的缓冲交换的简单连续方案。
US4963264A公开了可用于提纯抗体的层析单元和方法。使用中空纤维模块。以逆流方式供给产品和冲洗溶液，其中，溶液不循环。凭借亲和吸附剂，目标种类被提取到膜的另一侧，并因此在渗透物中被取回。在特定实施例中，US4963264A称，对于一些实验，使用反压装置，以便设定可变的压力，未给出进一步细节。
US3582488A公开了用于层析、缓冲交换和/或生物种类（例如蛋白质）的浓缩的单元和方法。对此，使用平膜模块并且在小通道（其也可被视作毛细管）中运送流。以逆流方式操作单元。US3582488A描述了一种作为出口中的压力装置的夹具，以便通过产生净流实现产品浓缩，但是未实现缓冲交换的改进。
KURNIK et al.公开了一种在不需要调节出口流量以控制净流量的，凭借逆流层析利用串联连接的若干个中空纤维膜模块进行的蛋白质缓冲交换。可实现100倍增浓（KURNIK RONALD T ET AL: "Buffer exchange using size exclusion chromatography,countercurrent dialysis, and tangential flow filtration: Models, development,and industrial application", BIOTECHNOLOGY AND BIOENGINEERING - COMBINATORIALCHEMISTRY, WILEY, NEW YORK, NY, US, Vol. 45, No. 2, 1st January 1995 (1995-01-01), pages 149-157, XP002311649）。
发明内容
因此，第一个问题在于提供一种方案使通过缓冲交换产品流的调整成为可能，具体是调整连续产品流的浓度、pH和/或传导性。具体地，所述方案应该是灵活的，并且使调整产品流以满足一个或更多个不同层析提纯步骤的要求成为可能。
通过下述方式解决所述问题，即，利用至少一个以并流、逆流或错流操作的中空纤维超滤模块（=毛细管超滤模块），优选逆流地，优选是超滤单元中的血液透析模块，产品流（=供给流）和冲洗流体（=透析液）所述模块中流动，其中，在不在中心纤维超滤模块中循环产品流和冲洗流的情况下进行缓冲交换。
在所述应用中，被运送到毛细管的产品流在膜技术中照常也被称作供给流或供给物。在所述应用中，被运送出毛细管的产品流在膜技术中照常也被称作保留物。
在所述应用中，被运送到毛细管的冲洗流体在膜技术中照常也被称作透析液、透析缓冲液或渗透物。被运送出毛细管的冲洗流体在所述应用中也被称作废液流。
通常使用可商购的中空纤维超滤模块/毛细管超滤模块。在此，应该选择超滤膜的截留分子量（MWCO），使得膜以下列方式将目标产品保留在中空纤维/毛细管中，即不超过产量损失≤90%，优选≤30%，特别优选≤10%的标准。同时，膜不保留较小的分子和离子。产量损失意味着与供给流中的产品相比渗透通过膜的产品的损失，并且通常通过测量利用一种已知方法（诸如例如，层析方法、ELISA等）的样品来测量或分析。
有利的是，毛细管超滤模块是可商购的蒸汽灭菌或γ灭菌的，并与制药工业的要求相一致的。例如，在一个测试设施中，使用来自Gambro的血液透析模块Revaclear 300Capillary Dialyzer，其包括使用了内径为190μm壁厚为35μm的聚芳醚砜（PAES）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的聚合物共混物的毛细管。（http://www.gambro.com/PageFiles/21256/Revaclear%20White%20Paper.pdf?epslanguage=en）。替代性地，还可使用中空纤维模块，诸如例如GE Healthcare的Process Scale Ultrafiltration Hollow Fiber Cartridge（UFP-750-E-55A）。
根据本发明，供给流以受控方式被运送到超滤模块的中空纤维/毛细管中，并且冲洗流体以受控方式被运送到夹套侧。保留物以受控方式被运送出中空纤维/毛细管并被传递到设施中。惊人地，发现可在不循环产品流的情况下成功地执行缓冲交换。这在使用单个超滤模块的情况下已经发生。但是，串联或并联地连接若干个超滤模块可以是有利的。在所述方法中，与供给流并流地、错流地或逆流地，优选错流地，特别优选逆流地，泵送冲洗流体。在逆流操作中，产品流（例如，缓冲液A中的蛋白质溶液）在此从下向上流动通过超滤模块的中空纤维/毛细管，而夹套侧的冲洗流体（缓冲液S）通常从上向下穿过中空纤维/毛细管，该逆流地操作使用较少的冲洗流体获得更高的纯度（缓冲交换效率）成为可能。同样，产品流可从上向下流动通过血液透析模块的毛细管，而夹套侧的冲洗流体从下向上穿过毛细管。惊人地，发现此简洁的方案使产品流的高效缓冲交换成为可能，即使在连续操作中也是这样。
为了运送产品流（=供给流）和冲洗流体（=渗透物），在每个情况下使用一个泵。为了从毛细管受控地移除产品流（=保留物），使用另一个泵或控制阀作为用于受控地移除产品流的装置。通过利用用于受控地移除保留物的泵（=保留物泵），简化了对保留物移除的控制。正是在使用灭菌一次性技术时，这在低流速下特别有利，因为在此不存在可靠地测量较低流速（≤100ml/min）的合适的流量传感器。特别优选地，在此可使用蠕动泵，其优点是，一次性蠕动泵可商购，从而可实现灭菌以及一次性技术。
如果仅有三个泵，即，用于运送供给流（=供给泵）和渗透物（=渗透物泵）的两个泵以及保留物泵，第四流是不受控的。这三个泵之一中可能发生的故障可保持未被注意到。因此，优选地，为了受控地移除冲洗流体，调整毛细管和夹套侧（=外侧）的压力比。这也通常通过将用于移除冲洗流体的另一个泵或控制阀用作用于受控地移除冲洗流体的装置来实现。包括毛细管超滤模块的根据本发明的超滤单元在图1和2以举例的方式示出但不受其限制。
经由泵产生供给流和冲洗流体流（=层析缓冲液）。优选经由容积泵，诸如蠕动泵（图1），或替代性地经由控制阀和流量控制器（实施例未示出）产生保留物流。
优选地，调节进入流（图1，供给物和层析缓冲液）的压力比，以便避免从膜的一侧到另一膜侧的短路流。为此，如图1所示，可使用渗透物出口中的额外的第四泵（图1），或优选地，通过阀或流体静压对渗透物出口进行节流（图2）。
在具有四个泵的实施例中，三个泵，用于运送供给流和冲洗流体（=渗透物泵）的两个泵和保留物泵，优选在控制下运转，而经由压力传感器调节用于受控地移除冲洗流体的泵（=废液泵）。更准确地说，废液泵被触发，从而使得血液透析模块中的压力被控制，例如，从渗透物侧测量为，200毫巴。此压力控制的废液泵于然后必须精确地传送供给泵的体积流量/流速（volume flow/flow rate）。在较低流速下，向内运送泵中的一个、供给物或渗透物泵、或向外运送泵（保留物或废液泵）中的一个是不完善的。以此方式，在不进行流测量的情况下，可以监控是否所有泵都正确地泵送。
优选地，阀或流体静压可用于渗透物出口的压力控制。
超滤单元的另一实施例概略地示出在图3中，但不受其限制。泵M0303将体积流运送到一个或更多个血液透析模块（DF模块）。优选地，一个或更多个血液透析模块串联连接。压力传感器P0303优选监控超滤单元的供给压力。如果供给压力升高到最大压力以上，则该级停用。在超滤单元之后，泵M0304优选精确地与M0303一样快地泵送，以便防止血液透析模块中的产品浓度改变以及在膜上形成凝胶层。泵M0304将透析的保留物运送到中间袋B0302中。泵M0305以比M0303快的流速将冲洗流体泵送到血液层析模块的渗透物侧（=毛细管的夹套侧）。在此，泵M0303的流速被设定成足够高，以便达到保留物中的缓冲液的期望浓度。用过的冲洗流体被收集在袋B0304中。
本申请的第一个主题是用于连续超滤包含生物制药和生物大分子产品的产品流的单元，包括至少一个毛细管超滤模块，其特征在于：
—至少一个泵将所述产品流运送到所述超滤模块的毛细管，
—泵从毛细管运送所述产品流，以及
—至少一个进一步的泵使冲洗流体通过到毛细管外侧，
—不具有用于使所述产品流和所述冲洗流体循环通过所述超滤模块的装置。
优选地，使用用于从所述超滤模块受控地移除所述冲洗流体的装置。
本申请的另一个主题是一种用于供给流的连续超滤的方法，所述供给流包含在根据本发明的用于连续超滤的单元中的生物制药和生物大分子产品，其特征在于，经由毛细管超滤模块的至少一个毛细管超滤膜利用冲洗流体冲洗所述供给流，所述供给流被运送到所述毛细管并且使所述冲洗流体通过到所述毛细管外侧，所述供给流被连续地供给到所述超滤模块中，并且所述冲洗流体被连续地供给入所述超滤模块并且从所述超滤模块被连续地移除，所述供给流和所述冲洗流体不循环通过所述超滤模块。
为了实现在膜侧之间的小分子和离子的高效交换，尽可能最小化跨膜净体积流，从而使得，如在透析方法中，尽可能通过扩散进行运输。特别是，在稀释或浓缩非渗透物质至多1至5倍，优选1至2倍，特别优选1倍时，实现扩散运输。
根据本发明，若干个毛细管超滤模块可串联或并联连接。在此串联的超滤模块的数量应该被选择成，使得跨过所述毛细管超滤模块的总压力损失不超过1巴。并联连接的超滤模块的数量应该被选择成，使得供给到毛细管中的供给流不会超过制造商推荐的最大流速；推荐流速的0.1%至15%的流速，特别是此流速的0.1%至15%，是优选的。
例如，在测试设施中，使用Gambro的血液透析模块Revaclear 300 CapillaryDialyzer。在这些模块中，供给流应该不超过每个模块500ml/min，优选75ml/min，更好地25ml/min。模块可串联连接，使得模块入口和出口之间的总压力差（=跨过毛细管超滤模块的膜的压力损失）不超过1巴的推荐流速。
为了实现尽可能高地消耗保留物中的杂质，冲洗流体（=透析物流）与供给流的流量比通常被选择得尽可能高。此比率的精确水平取决于要求的最小消耗以及分子的扩散速率。同时，一个模块中的透析物流也不应该超过制造商推荐的最大流。此外从经济角度看，可取的是限制透析物流。对于分批操作的透滤过程，常见的做法是将冲洗流体体积与供给流体体积的比率设定为3-6，有时设定为10。在根据本发明的方法中，将透析流与供给流的比率类似地设定为3-6可被选择作为第一途径，并且照例通过实验方法适于产品特性。
惊人地发现，透析模块的准备工作（通过冲洗和脱气启动）对于冲洗品质是决定性的，因为否则的话并未完全利用所有毛细管。由于优选地低的流速，一个特定的困难是在毛细管侧上和夹套侧上对透析模块脱气。
根据本发明，在启动每个分析模块之前，用缓冲液冲洗供给侧和夹套侧，直到不再有气泡从分析模块逸出，该缓冲液的流速是制造商推荐的血流速率的至少10%至100%，优选15%至100%，特别优选30%至100%。在此情形中，关键的是供给侧和夹套侧都没有气泡。
根据本发明，调节供给流和透析流，从而使得这些流被清楚地限定，即，从供给空间（=毛细管内部）至透析空间（=毛细管外部/夹套侧）不会发生不期望的净流，反之亦然。为此，可采取以下措施：
—通过离线/在线信号监控产品流，诸如UV、传导性、pH、流量测量或离线测量，以确定产品品质，诸如HPLC或Elisa等；
—有利的是，可以向夹套侧（=透析空间）或供给侧（=供给空间）施加压力。为此目的，可在相关出口处使用用于受控地移除相应流体的装置（泵或阀）。
根据本发明，根据本发明的用于连续超滤的单元被整合到生产设施中，具体是用于连续或半连续地实施上述生产步骤中的一个或更多个的生产设施。
因而，本申请的另一个主题是一种生产设施，其包括根据本发明的用于产品流的连续超滤的至少一个单元，所述产品流包含生物制药和生物大分子产品。
此外，在用于生产生物制药和生物产品的前述生产步骤中的许多个中，发生一系列产品流的稀释和浓缩，这代表对连续过程操作的挑战。
优选地，根据本发明的生产设施包括在用于产品流的连续超滤的单元之一之前或之后用于浓缩产品流的单元（也被称作浓缩单元）。优选地，根据本发明的在生产设施中用于连续超滤的单元连接到浓缩单元的出口管。
根据本发明，如图3举例示出的，浓缩单元包括再循环环路（=浓缩环路），并且在浓缩环路中，具有渗透物出口的一个或更多个膜模块、用于调整浓缩环路中的循环流的泵M0302以及脱气袋（未编号）。在浓缩环路中，连续地浓缩产品流。泵M0301将通常来自保存袋的产品流运送到浓缩环路。作为膜模块，通常使用一个或更多个CFF超滤模块（错流过滤）或替代性的ATF（交替切向流）超滤模块，但优选一个CFF模块。例如，在测试设施中，使用GEHealthcare LifeScience的CFF模块RTP UFP-30-C-5S。
来自M0302的流速通常被设定成膜制造商声称的至少最小溢流流速。例如，对于模块RTP UFP-30-C-5S，设定至少2l/min。
泵M0303将产品流运送出浓缩环路。在此，泵M0303的流速与泵M0301的流速相关地被设定。此比率对应于期望的浓度因子。在此情形中，在压力传感器P0301和P0302处设定压力，这致使来自浓缩环路的液体渗透通过膜，但是在此期间，尽可能多地保留生物产品。通常，使用保留至少90%生物产品的膜，优选90%-95%，特别优选95%-100%。在所描述的设计中，使用一个泵，还可在无需流体流过泵且不流过膜而保持供应压力。在此优选使用蠕动泵。作为替代方案，还可使用控制阀-流量计组合结构，通过其可调整渗透物流。
穿过膜模块的膜的渗透物通过渗透物出口被收集在容器B0304。在泵M0301和浓缩环路之间的压力传感器P0301监控膜模块之前的压力，并且如果超过最大压力，则可引起M0302停用。在此情形中，必须更换膜模块。优选地，在此情形中，所述浓缩环路整个被替换成新的灭菌浓缩环路。但是，在使用膜盒的情况下，非常常见的是并联地操作盒。膜盒可串联或并联布置，优选并联。通常，压力传感器P0302测量浓缩环路之后的压力，由此可确定膜压。通常，流量传感器F0301（未示出）测量浓缩环路中的体积流量。以相对M0301的流速的固定比例，泵M0303将体积流从浓缩环路运送到超滤单元。
维持灭菌是（半）连续生产设施的另一挑战和问题。在根据本发明的生产设施中，所有部件被管连接在一起，具体是一次性管。例如，使用生物兼容管Pharmed BPT®（耐热硅树脂管）。设施的其他部件也优选是一次性部件；具体地，使用从由一次性反应器、一次性过滤元件、一次性阀、一次性传感器（流量、pH、传导性、UV、压力）、一次性细胞保留系统、一次性管、一次性膜、一次性连接器、一次性层析柱、一次性容器和一次性取样系统构成的组中选择的部件。用于运送液体的装置，具体是泵，也优选是一次性泵。
为了更换膜模块和/或超滤模块，产品流通常被中断并且在更换期间填充临时袋（图3中的保存袋B0301）。
通过利用用于灭菌过滤的单元来进一步降低生物负载，可增加特定模块的寿命，从而使得在用于更换期间的临时袋中的产品流的中断和俘获（=存储）可调整。
替代浓缩环路，Pall Corp的CadenceTM Single-Pass Tangential Flow过滤盒可用作用于浓缩产品流的单元（US 7.682.511 B2, http://www.pall.com/main/biopharmaceuticals/product.page?id=52742）。
通过浓缩步骤，体积流量显著减小并且产品浓度增大。
具体实施方式
例子和测试设施
为了调查根据本发明的方案用于来自发酵液的产品流的缓冲交换的可用性，根据图3的测试设施被构造成一个例子。内径为3.2mm的Pharmed BPT®管被用作测试设施的管。除图3的部件之外，测试设施包括填充有作为测试产品流的不具有细胞的发酵液的10L容器。凭借管与容器（未示出）连接的第一泵（M0301）首先如图3所示地将产品流运送到浓缩单元。免疫球蛋白G抗体（IgG抗体）被选作测试分子。
浓缩单元包括用于循环/流入浓缩环路的泵M0302、凭借管和手动夹管阀AB0301、AB0302和AB0303与浓缩环路连接的脱气袋（未编号）、以及膜模块（UF模块3.1）。例如，GEHealthcare LifeScience的CFF超滤模块RTP UFP-30-C-5S被用作膜模块。
M0302的流速被设定成膜制造商声明的最小溢流速度。例如，对于模块RTP UFP-30-C-5S，被设定成至少2l/min。在实际浓缩之前，首先通过部分地打开AB0301和AB0302和AB0303对浓缩环路脱气。当浓缩环路无气泡时，AB0302完全打开，并且AB0301和AB0303关闭。
泵M0303将产品流运送出浓缩环路。同时，泵M0303的流速被设定成与泵M0301的流速（其对应于期望的浓缩因子）成比例。在压力传感器P0301和P0302处建立压力，其致使浓缩回路的液体渗透通过膜，但在此期间生物产品被尽可能地保留。
穿过膜模块的膜的渗透物被收集在容器B0304中。泵M0301和浓缩环路之间的压力传感器P0301监控膜模块之前的压力并且在超过最大压力时可引起M0302停用。在此情形中，必须更换膜模块。压力传感器P0302测量浓缩环路之后的压力，由此可确定膜压。流量传感器F0301（未示出）测量浓缩环路中的体积流量。
泵M0303以与M0301的流速成固定比例地将体积流从浓缩单元运送到随后的超滤单元。
在测试设施中，如图3所示，超滤单元包括Gambro的血液透析模块（透析模块）Revaclear 300 Capillary Dialyzer，其包含使用内径为190μm壁厚为35μm的聚芳醚砜（PAES）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的聚合物共混物的毛细管（http://www.gambro.com/PageFiles/21256/Revaclear%20White%20Paper.pdf?epslanguage=en）。
泵M0303将体积流运送到血液透析模块。压力传感器P0303监控超滤单元的供给压力。
在启用血液透析模块之前，以80-100ml/min的血流速率利用缓冲液（=冲洗流体）冲洗供给侧和夹套侧，直到不再有气泡从模块逸出（准备工作）。在此关键的是供给侧和夹套侧都无气泡。
为了产品流的缓冲交换，供给流于是被设定成每模块3ml/min。
利用泵M0305以与来自M0303的3或6ml/min的流速将透析缓冲液（冲洗流体）与供给流逆流地泵送到血液透析模块的渗透侧中。在此，M0303中的流速被设定得足够高，以便达到产品中缓冲液的期望浓度。用过的冲洗流体被收集在袋B0304中。
供给流和透析液流被调节/控制，从而使得这些流被清楚地限定，即，不会发生从供给空间（毛细管内部）至透析空间（毛细管外部）的不期望的净流，反之亦然。
为此，采取以下措施：
通过离线/在线信号监控产品流，诸如UV、传导性、pH、流量测量或离线测量，以确定产品品质，诸如HPLC或Elisa。
在超滤单元之后，为了防止透析模块中产品浓度改变以及在膜上形成凝胶层，泵M0304以与M0303精确相同的速度将浓缩的经透析的产品流运送到临时袋B0302中，其填充由称重测器W0302监控。
通过确定产品、葡萄糖和盐的浓度，核查产量损失和产品流的成功的缓冲交换。
在第一实验中，利用不包含生物产品的产品流测试离子交换。
表A示出在相应泵的不同目标流速下供给物的传导性（Cond.feed）和保留物的传导性（Cond.retent.）的测量结果。
在另一实验中，利用包含IgG抗体的产品流测试离子交换（通过HPLC Prot A测量）。
表B示出在相关泵的各种目标流速下保留物的传导性（Cond.retent.）的测量结果和通过HPLC Prot A测量的保留物中的IgG抗体的浓度。
同样在渗透物中，在提高的流速下利用用于计算产量损失的前述方法确定组合样品中IgG的浓度。据此，渗透物中的产量损失为1.4%。
利用离子层析获得的醋酸钠浓度测量结果证明产品流的成功缓冲交换。
做出本申请的工作受到欧洲区域发展基金（ERDF）背景下的财政辅助协议“Bio.NRW: MoBiDiK- Modular Bioproduction - Disposable and Continuous”的支持。

Claims (10)

1.一种用于产品流的连续超滤的单元，所述产品流包含生物制药和生物大分子产品，所述单元包括至少一个毛细管超滤模块，其特征在于：
—至少一个泵将所述产品流运送到所述超滤模块的毛细管，
—容积泵从所述毛细管运送所述产品流，以及
—至少一个其他泵使冲洗流体通过到所述毛细管外侧，
—所述单元不包括用于将所述产品流和所述冲洗流体循环到所述超滤模块中的装置。
2.如权利要求1所述的单元，包括用于从所使用的所述超滤模块受控地移除所述冲洗流体的装置。
3.如权利要求1或2之一所述的单元，其特征在于，若干个毛细管超滤模块串联或并联连接。
4.一种用于供给流的连续超滤的方法，所述供给流包含在用于连续超滤的单元中的生物制药和生物大分子产品，其特征在于，经由毛细管超滤模块的至少一个毛细管超滤膜利用冲洗流体冲洗所述供给流，所述供给流被运送到所述毛细管并且所述冲洗流体被运送到所述毛细管外侧，所述供给流和所述冲洗流体被连续地供给到所述超滤模块中，并且从所述超滤模块被连续地移除，所述供给流和所述冲洗流体不循环到所述超滤模块中，并且所述产品流的移除被调节，使得不期望的净流不能从所述毛细管的内部通过到所述毛细管的外部，反之亦然。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在用于连续超滤的所述单元中，所述供给流中的产品最多被浓缩2倍或稀释2倍。
6.如权利要求4或5之一所述的方法，其特征在于，所述冲洗流体错流地或逆流地，优选逆流地，通过到所述供给流。
7.如权利要求4至6之一所述的方法，其特征在于，若干个毛细管超滤模块串联或并联，以及跨过所述毛细管超滤模块的膜的最大压降不超过1巴。
8.一种生产设施，包括至少一个如权利要求1至3之一所述的用于产品流的连续超滤的单元，所述产品流包含生物制药和生物大分子产品。
9.如权利要求8所述的生产设施，还包括至少一个与用于连续超滤的所述单元连接的浓缩单元。
10.如权利要求9所述的生产设施，其特征在于，所述浓缩单元包括：
—用于将所述产品流运送到浓缩环路的泵，所述浓缩环路包括一个或更多个具有渗透物出口的膜模块、用于所述浓缩环路中的循环的泵以及脱气袋，以及
—用于将含蛋白质的溶液运送出所述浓缩环路的泵，
—替代性地，用于流通过单次使用、单次通过的膜模块的泵。
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