TW201542585A - 用於自一蛋白質溶液的連續緩衝或介質交換的超過濾單元 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於一種用於連續緩衝或介質交換的超過濾單元，一種在該超過濾單元中用於連續緩衝或介質交換的方法，以及一種特別用於特別是生物醫藥及生物巨分子產物之(半)連續生產的工廠，例如蛋白質，例如單株抗體及疫苗，其係包括本發明的超過濾單元。
Description
本發明係有關於一種用於連續緩衝或介質交換的超過濾單元，一種在該超過濾單元中用於連續緩衝或介質交換的方法，以及一種特別用於特別是生物醫藥及生物巨分子產物之(半)連續生產的工廠，例如蛋白質，例如單株抗體及疫苗，其係包括本發明的超過濾單元。
在應用含義上，連續操作意指進料流進入生物反應器的輸入以及產物流從生產工廠移出不發生中斷，以及許多步驟可為半連續式。
規定嚴格的醫藥生產要求較多時間、技術及人員努力於純化及消毒生物反應器的預備以及確保產物無菌。為了可靠地避免多用途工廠變更產物或兩個產物批次的交叉污染，除了清潔以外，需要極吃力的清潔檢驗，如果必要，在製程更改期間必須重覆清潔檢驗。
這適用於上游加工USP，亦即，生物產物在發酵槽中
的生產，以及也適用於下游加工DSP，亦即，發酵產物的純化。
無菌環境對於培養成功的發酵確實很重要。以批次或分批補料(fed batch)發酵槽的消毒而言，通常是使用SIP技術(SIP為原地消毒)。
由預備程序引起的反應器停機時間可為反應器可用率的數量級，特別是，在利用時間短及產物變更頻繁的情形下。在USP中，會影響生物科技生產，例如介質預備及發酵的製程步驟，以及在DSP中，會影響溶化，冷凍，解凍，pH調整，產物分離，例如用層析，沉澱或結晶，緩衝交換及病毒去活化。
為了滿足生產工廠對於快速彈性地重新加載的要求同時維持最大清潔度及無菌，市場不斷地關注連續生產的設計，用拋棄式技術為較佳。
世界專利第WO2012/078677號描述一種方法及工廠用於連續預備生物醫藥產物，其係藉由它在生產工廠中的層析及整合，特別是拋棄式工廠。雖然世界專利第WO2012/078677號提供用於連續生產生物醫藥及生物產物的辦法，然而所揭示的解決方案實際上不充分。
用於生產生物醫藥及生物產物的方法常包括以下連結在一起的生產步驟：
1.灌流培養
2.細胞保留系統，以及，步驟1及2的替代例是分批補料培養。
3.細胞分離
4.緩衝或介質交換，濃縮為較佳
5.生物負載減低，用無菌過濾為較佳
6.擷取層析
通常會進行其他步驟以進一步純化產物流，特別是：
7.病毒去活化
8.中和
9.視需要，再次生物負載減低(無菌過濾)
鑑於生產生物醫藥的高品質標準，通常接著也有以下步驟：
10.層析中間及細致純化
11.生物負載減低，例如無菌過濾
12.病毒過濾
13.緩衝交換，以及濃縮為較佳
14.無菌過濾。
在上述生產方法中，在有培養液的發酵槽中的細胞產生生物產物。在此情形下，培養液也為理想的微生物的生長介質，例如細菌及孢子。
因此，問題之一是要減少後續製程步驟的微生物污染風險。製程越長，特別是連續製程，解決此問題的重要性越大。在生產蛋白質的至少一製程步驟中，會進行產物溶液的緩衝或介質交換(等於緩衝交換)。
此外，有時許多製程步驟需要耗時費力地調整進料流/產物流的一或更多參數，特別是濃度，容積/流率，pH及導電率。特別是，不同的層析步驟對於進料流的一或更多參數可能需要做新的調整。此外，對於連續製程，必須最好找出連續製程的解決方案。
世界專利第WO2012/078677號沒有給出緩衝或介質交換或調整進料流的細節，特別是就在層析單元之前，使得所揭示的連續工廠的可應用性局限於不需要特別調整的層析類型，特別是與濃度、pH及導電率有關的調整。
以本技藝的現狀而言，緩衝交換習知為批次製程用於調整進料參數的手段。常使用有超過濾薄膜的分批滲濾法(batchwise diafiltration)。在此，產物溶液起初放在容器中。溶液在迴路中泵浦經由超過濾薄膜，其中用薄膜儘可能地保留產物，同時通過薄膜移除鹽/緩衝成為滲透物。產物容器的填充位準常保持不變，因為滲透物容積被洗滌流體取代。鹽在產物中的殘留濃度的理想計算公式如下：
C=Co*exp(洗滌容積/容積產物溶液)，其中Co為鹽的初始濃度。此法在文獻中被稱為連續滲濾是最不正確的，雖然它是批次製程，因為進料流沒有連續地饋入該容器以及產物流不是連續地從容器移出。這是由於緩衝連續地饋入該系統，直到該批次被完全處理[Alois Jungbauer，“Continuous downstream processing of biopharmaceuticals”,Trends in Biotech.,2013(8),479-492,WO2009017491]。
超過濾模組也使用於血液透析，血液過濾，以及血液滲濾。血液透析與其他超過濾方法不同的地方在於它是純粹擴散而且不被壓力驅動的過程。不過，根據製程技術，血液透析也是分批式製程，其中人體可視為產物容器，以及患者的血液照例必須洗滌數小時以上。此外，以本技藝的現狀而言，已知透析在實驗室中是用於蛋白質溶液的脫鹽及緩衝交換。不過，由於據說擴散緩慢，透
析為只能用於小實驗室容積的方法[ThermoScientific http：//www.piercenet.com/browse.cfm？fld I D=5753AFD9-5056-8A 76-4E 13-5F9E9B4324DA,CN102703550]。
動態透析利用流體動力學以便增加透析的速率及效率。藉由樣本及/或透析液(dialysate)的循環，產生最高的可能濃度梯度，以便大幅縮短透析時間。入射流動的其他優點是防止薄膜沾污，同時在許多情形下，建立壓力差。此額外驅動力增加半透性薄膜的低滲傳質速率(hypo-osmotic mass transfer rate)以及致能樣本在透析程序期間濃縮。取決於應用，有兩種基本方法，其中透析液流及樣本可呈靜態或者是流動。動態透析使用這些方法有各種理由及各種目的。如果樣本流動，以本技藝的現狀而言，它是在包含產物容器的循環系統中輸送[http：//de.spectrumlabs.com/dialysis/Dynamic.html]。此方法也是批次方法。
在應用含義上，連續滲濾意指進料流及洗滌流連續地饋入該超過濾單元。在應用含義上，半連續操作意謂大體被視為小批或批次純化，亦即，一或更多批的蛋白質溶液從一或更多容器連續地饋入該超過濾單元，其中洗滌流體在此也連續地饋入。
以本技藝的現狀而言，藉由將同向流動或逆向流動的數個滲濾階段連接在一起，可實現實際連續滲濾。不過，為此，設備成本相應地很大[Alois Jungbauer,“Continuous downstream processing of biopharmaceuticals”,Trends in Biotech.,2013(8),479-492]。
然而，已知有用於調整進料參數的無樣本連續溶液，
特別是用於緩衝交換產物流的。
美國專利第US4963264 A號揭示一種透析單元及方法可用來純化抗體。它使用中空纖維模組。產物及洗滌溶液以逆向流方法饋送，該等溶液在其中不循環。用親和吸附劑，目標物種抽取至薄膜的另一面，從而在滲透物中取回。在一特定具體實施例中，美國專利第US4963264 A號陳述，有些實驗使用反壓構件以便設置可變壓力，但是沒有進一步的細節。
美國專利第US3582488A號揭示一種單元及方法用於透析，緩衝交換及/或濃縮生物物種，例如蛋白質。為此，使用扁平的薄膜模組以及在也可視為毛細管的小通道中輸送流動。該單元以逆向流方法操作。作為在出口的壓力裝置，美國專利第US3582488A號描述一種夾子，以便藉由建立淨流動來實現產物的濃縮，但是沒有實現緩衝交換的改善。
KURNIK等人揭示藉助於逆向流透析的蛋白質緩衝交換，其係使用數個串聯連接的中空纖維薄膜模組，而不調節出口流量以控制淨流動。可實現100倍的富集效果(100-fold enrichment)(KURNIK RONALD T ET AL：“Buffer exchange using size exclusion chromatography,countercurrent dialysis,and tangential flow filtration：Models,development,and industrial application”,BIOTECHNOLOGY AND BIOENGINEERING-COMBINATORIAL CHEMISTRY,WILEY,NEW YORK,NY,US,Vol.45,No.2,1st January 1995(1995-01-01),pages 149-157，XP002311649)。
因此，第一個問題在於提供能用緩衝交換來調整產物流的解決方案，特別是調整連續產物流的濃度，pH及/或導電率。特別是，解決方案應有彈性以及使得產物流能針對一或更多不同層析純化步驟的要求。
該問題的解決係利用以同向流、逆向流或交叉流方式操作的至少一中空纖維超過濾模組(等於毛細管超過濾模組)，逆向流為較佳，最好在超過濾單元的血液透析模組，其中係流動產物流(等於進料流)及洗滌流體(等於透析液)，其中產物流及洗滌流體在中空纖維超過濾模組中以不循環的方式實現緩衝交換。
在本申請案中，輸送進入毛細管的產物流在薄膜技術中照例也被稱作進料流或進料。在本申請案中，輸送出毛細管的產物流在薄膜技術中照例也被稱作保留物(retentate)。
在本申請案中，輸送進入毛細管的洗滌流體在薄膜技術中照例也被稱作透析液、透析緩衝或滲透物。在本申請案中，輸送出毛細管的洗滌流體也被稱作廢料流。
通常使用市售中空纖維超過濾模組/毛細管超過濾模組。在此應選定該超過濾薄膜的分子量截取值(MWCO)使得該薄膜保留中空纖維/毛細管中的目標產物讓良率損失不超過小於等於90%，小於等於30%為較佳，以及小於等於10%特別較佳。同時，該薄膜不保留較小的分子及離子。良率損失意指相較於進料流中的產物，滲過薄膜之產物的損失，以及常用習知方法中之一種來測量或分析樣本的測量值，例如層析方法、ELISA等等。
有利的是，毛細管超過濾模組為市面上可購得對應至
醫藥工業要求的蒸氣殺菌或伽瑪殺菌(gamma-sterilized)型。例如，在一試驗工廠中，使用來自Gambro公司的血液透析模組Revaclear 300型毛細管透析器，其包含由聚芳硫醚碸(PAES)與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)之高分子混合物組成、內徑有190微米及壁厚35微米的毛細管(http：//www.gambro.com/PageFiles/21256/Revaclear%20White%20Paper.pdf？epslanguage=en)。替換地，也可使用中空纖維模組，例如來自GE Healthcare公司的Process Scale Ultrafiltration Hollow Fiber Cartridge(UFP-750-E-55A)。
根據本發明，進料流係以受控方式輸送進入超過濾模組的中空纖維/毛細管，以及洗滌流體以受控方式輸送進入護套(jacket)側。保留物以受控方式輸送出中空纖維/毛細管以及傳遞到工廠。令人意外的是，吾等發現在產物流不循環下可成功地進行緩衝交換。這在使用單一超過濾模組時已經發生。不過，數個超過濾模組串聯或並聯連接是有利的。在該方法中，洗滌流體以同向流、交叉流或者是逆向流方式泵浦，交叉流為較佳，對於進料流是逆向流特別較佳。以逆向流的操作而言，其中產物流(例如，緩衝A中的蛋白質溶液)在此從下向上流動進入超過濾模組的中空纖維/毛細管同時護套側上的洗滌流體(緩衝S)常常從上向下經過中空纖維/毛細管，這使得能用較少洗滌流體有較高的純度(緩衝交換效率)。同樣，產物流可從上向下流動通過血液透析模組的毛細管同時護套側上的洗滌流體從下向上經過毛細管。令人意外的是，吾等發現這個簡單解決方案使得產物流有可能有效地緩衝交換，甚至在連續操作下。
A、S‧‧‧緩衝
AB0301至AB0303‧‧‧手動夾緊閥
B0301‧‧‧保存袋
B0302‧‧‧中間袋
B0304‧‧‧容器
F0301‧‧‧流量感測器
M0301至M0305‧‧‧泵浦
P0301、P0302、P0303‧‧‧壓力感測器
W0302‧‧‧稱重單元
圖1顯示包括毛細管超過濾模組的本發明超過濾單元；圖2顯示包括毛細管超過濾模組的本發明超過濾單元；圖3顯示本發明的超過濾單元的另一具體實施例。
為了輸送產物流(等於進料流)及洗滌流體(等於滲透物)，在各種情形下，使用一個泵浦。為了從毛細管控制式移除產物流(等於保留物)，使用另一泵浦或控制閥作為用於產物流之控制式移除的構件。通過使用用於保留物之控制式移除的泵浦(等於保留物泵浦)，可簡化移除保留物的控制。精確言之在使用無菌拋棄式技術時，這在低流率時特別有利，因為在此沒有可靠地測量較低流率(小於等於100毫升/分)的合適流量感測器。特別較佳地，在此可使用蠕動泵浦的優點是市面上可購得蠕動拋棄式泵浦，藉此可利用無菌拋棄式技術。
如果只有3個泵浦，亦即，兩個泵浦用於輸送進料流(等於進料泵浦)與滲透物(等於滲透物泵浦)，以及保留物泵浦，第四串流不受控制。這3個泵浦中之一個的可能失靈可能仍被忽視。因此，對於洗滌流體的控制式移除，調整毛細管、護套側(等於外側)之間的壓力比率為較佳。這也常被以下所影響：使用用於移除洗滌流體的另一泵浦或使用用於洗滌流體的控制閥作為用於洗滌流體之控制式移除的構件。包括毛細管超過濾模組的本發明超過濾單元在
不受限於它之下舉例圖示於圖1及圖2。
經由數個泵浦建立進料流及洗滌流體的流動(等於透析緩衝)。保留物流動最好經由正排量式泵浦(positive displacement pump)建立，例如蠕動泵浦(圖1)，或替換地，經由控制閥與流量控制(具體實施例未圖示)。
較佳地，調節入口流動的壓力比率(圖1，進料及透析緩衝)以便避免從一薄膜面到另一面的短迴路流動(short circuit flow)。為此，如圖1所示，可使用在滲透物出口的附加第四泵浦(圖1)或用閥或流體靜力壓力節流滲透物出口為較佳(圖2)。
在有4個泵浦的具體實施例中，在受控下運行為較佳的3個泵浦為用於輸送進料流及洗滌流體(等於滲透物泵浦)的兩個泵浦與保留物泵浦，同時經由壓力感測器來調節用於洗滌流體之控制式移除的泵浦(等於廢料泵浦)。更精確言之，觸發廢料泵浦藉此控制血液透析模組中的壓力例如至200毫巴，在滲透物側測量。此壓力控制型廢料泵浦隨後必須精確地輸送進料泵浦的容積流量/流率。向內輸送泵浦(進料或滲透物泵浦)中之一者，或向外輸送泵浦(保留物或廢料泵浦)中之一者在較低的流率下有缺陷。以此方式，在沒有流量測量值下，有可能監視所有泵浦是否正確地泵浦。
較佳地，可使用閥或流體靜力壓力用於滲透物出口的壓力控制。
該超過濾單元的另一具體實施例在不受限於它之下示意圖示於圖3。泵浦M0303輸送一容積流量進入一或更多血液透析模組(DF模組)。一或更多血液透析模組呈串聯連接為較佳。壓力感測器P0303最好監視該超過濾單元的進料壓力。如果它升到最大
壓力以上，此階段就關機。在該超過濾單元之後，泵浦M0304最好跟M0303完全一樣地泵取以防產物濃度在血液透析模組中改變以及在薄膜上形成凝膠層。泵浦M0304輸送經透析之保留物進入中間袋B0302。洗滌流體用泵浦M0305以比M0303快些的流率泵入血液透析模組的滲透物側(等於毛細管的護套側)。泵浦M0303的流率在此設定充分高的流率以達成緩衝在保留物中有所欲濃度。所用洗滌流體集中於袋B0304中。
本申請案的第一主題是一種單元用於連續超過濾含有生物醫藥及生物巨分子產物的產物流，其係包括至少一毛細管超過濾模組，其特徵在於：甲、至少一泵浦輸送該產物流進入該超過濾模組的該等毛細管，乙、一泵浦輸送來自該等毛細管的該產物流，以及丙、至少另一泵浦使該洗滌流體在該等毛細管外通過，丁、沒有用於使該產物流及該洗滌流體循環進入該超過濾模組的手段。
使用一構件用於該洗滌流體自該超過濾模組的控制式移除為較佳。
本申請案的另一主題是一種用於在本發明連續超過濾單元中連續超過濾含有生物醫藥及生物巨分子產物的進料流之方法，其特徵在於：該進料流用經由一毛細管超過濾模組之至少一毛細管超過濾薄膜的一洗滌流體洗滌，該進料流係輸送進入該毛細管而該洗滌流體在該毛細管外通過，該進料流連續地饋入該超過濾模組以及該洗滌流體連續地饋入且連續自該超過濾模組移除，該進料
流及該洗滌流體不循環進入該超過濾模組。
為了實現小分子及離子在薄膜面之間的有效交換，使流動越過該等薄膜的淨容積儘可能最小，藉此，如同透析方法，儘可能以擴散來傳輸。特別是，擴散式傳輸是在非滲透物物質以最多1至5倍來稀釋或濃縮時實現，1至2倍為較佳，1倍特別較佳。
根據本發明，數個超過濾模組可呈串聯或並聯。在此，應選定串聯超過濾模組的個數使得越過該等超過濾模組的整體壓力損失不超過1巴。應選定並聯超過濾模組的個數使得進入該等毛細管的進料流不超過製造商所建議的最大流率；流率最好為建議流率的0.1至15%，特別是此流率的0.1至5%。
例如，在試驗工廠中，血液透析模組使用來自Gambro公司的Revaclear 300型毛細管透析器。在這些模組中，每個模組的進料流不應超過500毫升/分，75毫升/分為較佳，25毫升/分更佳。模組可串聯連接使得模組的入口與出口的整體壓力差(等於越過該等毛細管超過濾模組之薄膜的壓力損失)不超過1巴的建議流率。
為了實現儘可能高地耗竭保留物中的雜質，經常儘可能高地選擇洗滌流體(等於透析液流)與進料流的流量比率。該比率的確切位準取決於必要的最小耗竭以及分子的擴散速率。同時，在一模組中的透析液流也不應超過製造商所建議的最大流量。也從經濟觀點視之，限制透析液流是明智的。對於以批次方式操作的滲濾製程，常見的做法是洗滌流體容積與進料流體容積的比率設定為3至6，有時是10。在本發明的方法中，可選擇透析液流與進料流有3至6的類似比率設定作為第一辦法以及照例在實驗上適合產物的性質。
意外發現，該等透析模組的初給(priming，用洗滌及除氣來起動)對於洗滌品質有決定性，否則無法完全利用所有的毛細管。由於低流率為較佳，該等透析模組在毛細管側和護套側的除氣特別困難。
根據本發明，在起動每一個透析模組之前，進料側和護套側用緩衝溶液至少以製造商所建議之血液流率的10%至100%沖洗，15至100%為較佳，以及30至100%特別較佳，直到該透析模組不再逸出氣泡。在此情形下，在進料側及護套側都沒有氣泡是至關重要的。
根據本發明，進料流及透析液流經調節成該等流均界定清楚，亦即，從進料空間(等於毛細管內部)到透析液空間(等於毛細管外部/護套側)不可能發生非所欲淨流動，反之亦然。為此，可採用下列手段：
甲、用離線/線上訊號監視產物流，例如UV，導電率，pH，流量測量值，或離線測量值，以確定產物品質，例如HPLC，Elisa、等等。
乙、施加壓力於護套側(等於透析液空間)或進料側(等於進料空間)上可能有利。為此目的，在相關出口處，可使用一構件(泵浦或者是閥)用於各自流體的控制式移除。
根據本發明，本發明連續超過濾單元整合於生產工廠中，特別是用於連續或半連續實作一或更多前述生產步驟的生產工廠。
因此，本申請案的另一主題為一種生產工廠，其係包括至少一本發明單元用於連續超過濾含有生物醫藥及生物巨分子產
物的產物流。
此外，在用於生產生物醫藥及生物產物的許多前述生產步驟中，產物流發生一連串的稀釋和濃縮，這是連續製程操作的挑戰。
較佳地，根據本發明的生產工廠包括一單元用於濃縮產物流(也稱為濃縮單元)於該等單元中之一者用於連續超過濾產物流之前或之後。在該生產工廠中的本發明連續超過濾單元連接至一濃縮單元的出口管線為較佳。
根據本發明，如圖3所示，例如，該濃縮單元包括再循環迴路(等於濃縮迴路)，以及在該濃縮迴路中，有滲透物出口的一或更多薄膜模組，用於調整濃縮迴路中之循環流動的泵浦M0302，以及除氣袋(deaeration bag，無編號)。在該濃縮迴路中，該產物流被連續濃縮。泵浦M0301輸送常常從保存袋(holding bag)進入濃縮迴路的產物流。至於該薄膜模組，通常使用一或更多CFF超過濾模組(交叉流過濾)，或替換地，使用ATF(交替切向流)超過濾模組，但是一個CFF模組為較佳。例如，在試驗工廠中，使用來自GE Healthcare LifeScience公司的數個CFF模組，型號RTP UFP-30-C-5S。
出於M0302的流率常被設定成至少等於薄膜製造商所述的最小溢流率。例如，以RTP UFP-30-C-5S的模組而言，至少設定為2公升/分。
泵浦M0303輸送產物流離開濃縮迴路。在此，泵浦M0303流率的設定與泵浦M301的流率有關。此比率對應至所欲濃縮因子。在此情形下，設定在壓力感測器P0301及P0302處的壓力，
這造成液體從濃縮迴路滲透通過該薄膜，不過，在此期間，生物產物會被儘可能地保留。常使用保留至少90%之生物產物的薄膜，90至95%為較佳，95至100%特別較佳。在所述設計中，使用也可保持供給壓力而液體不會流動通過該泵浦和不通過該薄膜的泵浦。在此最好使用蠕動泵浦。替換地，也可使用調整通過滲透物之流量的控制閥-流量計組合。
通過該薄膜模組之薄膜的滲透物通過滲透物出口集中於容器B0304中。在泵浦M0301、濃縮迴路之間的壓力感測器P0301監視薄膜模組之前的壓力，以及如果超過最大壓力，則可能導致M0302關機。在此情形下，必須改變該薄膜模組。在此情形下，最好濃縮迴路整合換成新鮮殺菌過的。不過，在使用薄膜盒時，操作數個並聯盒是完全正常的。可串聯或並聯配置該等薄膜盒，並聯為較佳。通常，壓力感測器P0302測量在濃縮迴路之後的壓力，藉此可確定跨膜壓力。通常，流量感測器F0301(未圖示)測量該濃縮迴路中的容積流量。在與M0301之流率有固定比率時，泵浦M0303從濃縮迴路輸送出一容積流量進入超過濾單元。
無菌的維持為(半)連續生產工廠的另一挑戰及問題。在根據本發明的生產工廠中，所有組件用管子連接在一起，特別拋棄式管子。例如，使用生物相容管子Pharmed BPT®(耐熱矽氧樹脂管子)。工廠的其他組件也最好為拋棄式組件；特別是，使用選自由以下各物組成之群組的組件：拋棄式反應器，拋棄式過濾元件，拋棄式閥，拋棄式感測器(流量，pH，導電率，UV，壓力)，拋棄式細胞保留系統，拋棄式管子，拋棄式薄膜，拋棄式連接器，拋棄式層析柱，拋棄式容器，以及拋棄式取樣系統。用於輸送液體的構件，
特別是泵浦，最好也是拋棄式泵浦。
為了改變薄膜模組及/或超過濾模組，產物流常被中斷，以及在改變期間填入臨時袋(圖3中的保存袋B0301)。
通過使用無菌過濾的單元進一步減少生物負載，可改善特定模組的壽命藉此可合理化產物流的中斷及在改變期間擷取(等於儲存)於臨時袋中。
替換地，濃縮迴路可使用出於Pall Corp公司的一或更多CadenceTM單程切向流過濾盒作為用於濃縮產物流的單元(美國專利第US 7.682.511 B2號，http：//www.pall.com/main/biopharmaceuticals/product.page？id=52742)。
通過該濃縮步驟，容積流量顯著減少以及產物濃度增加。
實施例與試驗工廠：
為了調查用於緩衝交換發酵液產物流的本發明解決方案可用性，構造圖3的試驗工廠作為實施例。作為該試驗工廠的管子，使用內徑3.2毫米的Pharmed BPT®管。除了圖3中的組件以外，該試驗工廠包含10公升容器，其係填滿釋放自細胞的發酵液作為試驗產物流。用管子與容器(未圖示)連接的第一泵浦(M0301)首先輸送如圖3所示的產物流進入濃縮單元。作為試驗分子，選用免疫球蛋白G抗體(IgG抗體)。
該濃縮單元包括用於循環/流入濃縮迴路的泵浦M0302，用管子及手動夾緊閥AB0301、AB0302及AB0303與濃縮迴路連接的除氣袋(無編號)，以及薄膜模組(UF模組3.1)。作為該薄
膜模組，例如使用出於GE Healthcare LifeScience公司的CFF超過濾模組RTP UFP-30-C-5S。
M0302的流率設定成薄膜製造商所述的最小溢流速度。例如，以模組RTP UFP-30-C-5S而言，至少設定為2公升/分。在實際濃縮之前，濃縮迴路首先用部份打開的AB0301、AB0303及AB0302除氣。在濃縮迴路沒有氣泡時，完全打開AB0302以及關閉AB0301及AB0303。
泵浦M0303輸送產物流離開濃縮迴路。同時，設定泵浦M0303之流率與泵浦M0301之流率的比率，其係對應至所欲濃縮因子。在壓力感測器P0301及P0302處，建立一壓力造成液體從濃縮迴路滲透通過該薄膜，不過，在此期間，生物產物會被儘可能地保留。
通過該薄膜模組之薄膜的滲透物集中於容器B0304中。在泵浦M0301、濃縮迴路之間的壓力感測器P0301監視薄膜模組之前的壓力，以及如果超過最大壓力，則可能導致M0302關機。在此情形下，必須改變該薄膜模組。壓力感測器P0302測量在濃縮迴路之後的壓力，藉此可確定跨膜壓力。流量感測器F0301(未圖示)測量該濃縮迴路中的容積流量。
泵浦M0303從該濃縮單元以流率與M0301有固定比率的方式輸送一容積流量進入接著的超過濾單元。
在試驗工廠中，如圖3所示，該超過濾單元包括血液透析模組(透析模組)，其係使用來自Gambro公司的Revaclear 300型毛細管透析器，其含有由聚芳硫醚碸(PAES)與聚乙烯吡咯烷酮(PVP)之高分子混合物組成、內徑有190微米及壁厚35微米的毛細
管，(http：//www.gambro.com/PageFiles/21256/Revaclear%20White%20Paper.pdf？epslanguage=en)。
泵浦M0303輸送一容積流量進入該血液透析模組。壓力感測器P0303監視該超過濾單元的進料壓力。
在起動血液透析模組之前，進料側和護套側用緩衝溶液(等於洗滌流體)以80-100毫升/分的血液流率洗滌，直到該模組不再逸出氣泡(初給)。在進料側及護套側都沒有氣泡是至關重要的。
為了該產物流的緩衝交換，每一個模組的進料流隨後設定為3毫升/分。
透析緩衝(洗滌流體)用泵浦M0305以3或6毫升/分的流率泵取，而來自M0303的對於進料流是以逆向流進入血液透析模組或數個模組的滲透物側。M0303在此設定夠高的流率以達成緩衝在產物中有所欲濃度。所用洗滌流體集中於袋B0304中。
進料流及透析液流經調節/控制成該等流均界定清楚，亦即，從進料空間(毛細管內部)到透析空間(毛細管外部)不可能發生非所欲淨流動，反之亦然。
為此，採用下列手段：
用離線/線上訊號監視產物流，例如UV，導電率，pH，流量測量值，或離線測量值，以確定產物品質，例如HPLC或Elisa。
在該超過濾單元之後，為了防止產物在透析模組中的濃度改變以及薄膜上形成凝膠層，泵浦M0304以與M0303完全一樣的速度輸送經濃縮及經透析的產物流進入臨時袋B0302，它的填充用稱重單元(weighing cell)W0302監視。
藉由測定產物、葡萄糖及鹽的濃度，檢查產物流的良率損失與成功的緩衝交換。
在第一實驗中，用不含生物產物的產物流試驗離子交換。
表A列出在各自泵浦有不同目標流率下，進料導電率(進料導電率)與保留物導電率(保留物導電率)的測量值。
在另一實驗中，離子交換的試驗用含有IgG抗體的產物流(用HPLC Prot A測量)。
表B列出保留物(保留物導電率)在相關泵浦之不同目標流率的導電率測量值以及IgG抗體在保留物中用HPLC Prot A測量的濃度。
也在該滲透物中，用計算良率損失的前述方法確定IgG在組合樣本在升高流率下的濃度。據此，滲透物的良率損失為1.4%。
醋酸鈉的濃度測量值通過離子層析展示產物流有成功的緩衝交換。
導致本申請案之工作的支援在歐洲區域開發基金(ERDF)的背景下根據財政援助協議”Bio.NRW：MoBiDiK-Modular Bioproduction-Disposable and Continuous”。
A、S‧‧‧緩衝
AB0301至AB0303‧‧‧手動夾緊閥
B0301‧‧‧保存袋
B0302‧‧‧中間袋
B0304‧‧‧容器
F0301‧‧‧流量感測器
M0301至M0305‧‧‧泵浦
P0301、P0302、P0303‧‧‧壓力感測器
W0302‧‧‧稱重單元
Claims (10)
- 一種用於連續超過濾含有生物醫藥(biopharmaceutical)及生物巨分子(biological macromolecular)產物的產物流(product stream)的單元，其係包括至少一毛細管超過濾模組，其特徵在於：至少一泵浦輸送該產物流進入該超過濾模組的該等毛細管，一正排量式泵浦(positive displacement pump)輸送來自該等毛細管的該產物流，以及至少另一泵浦使該洗滌流體在該等毛細管外通過，該單元不包含用於使該產物流及該洗滌流體循環進入該超過濾模組的手段。
- 如申請專利範圍第1項所述之單元，其係包括：一構件用於該洗滌流體自該超過濾模組的控制式移除。
- 如申請專利範圍第1項或第2項中之一項所述之單元，其中數個毛細管超過濾模組係串聯或並聯連接。
- 一種用於在連續超過濾單元中連續超過濾含有生物醫藥及生物巨分子產物之進料流之方法，其特徵在於：該進料流用經由一毛細管超過濾模組之至少一毛細管超過濾薄膜的一洗滌流體洗滌，該進料流係輸送進入該毛細管而該洗滌流體在該毛細管外通過，該進料流及該洗滌流體連續地饋入該超過濾模組，且連續自該超過濾模組移除，該進料流及該洗滌流體不循環進入該超過濾模組，以及調節該產物流的移除使得沒有非所欲之淨流動(new flow)可從毛細管內部傳到該毛細管外部，反之亦然。
- 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中在該連續超過濾單元中， 在該進料流中的該產物最多濃縮2倍或稀釋2倍。
- 如申請專利範圍第4項或第5項中之一項所述之方法，其中該洗滌流體對該進料流以交叉流(cross-current)或逆向流(countercurrent)通過，且以逆向流為較佳。
- 如申請專利範圍第4項至第6項中任一項項所述之方法，其中數個毛細管超過濾模組呈串聯或並聯，以及通過該等毛細管超過濾模組之該等薄膜的最大壓降不超過1巴。
- 一種生產工廠，其係包括：如申請專利範圍第1項至第3項中之任一項所述用於連續超過濾含有生物醫藥及生物巨分子產物的產物流的至少一單元。
- 如申請專利範圍第8項所述之生產工廠，其更包括與該連續超過濾單元連接的至少一濃縮單元。
- 如申請專利範圍第9項所述之生產工廠，其中該濃縮單元包括：一泵浦，用於輸送該產物流進入一包含一或更多的具有一滲透物出口之薄膜模組的濃縮迴路，一用於該濃縮迴路與一除氣袋之循環的泵浦，以及一用於輸送該含蛋白質溶液離開該濃縮迴路的泵浦，或替換地，一用於流動通過一單次單程薄膜模組的泵浦。
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