CN106188149A - 一种近红外金属铱配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物领域的荧光探针设计技术，具体涉及一种近红外金属铱配合物及其制备方法和应用，将咪唑配体和NaH溶于无水二甲基甲酰胺中，在氮气或惰性气体的氛围中，室温下搅拌，加入带乙基的花菁染料，在室温18‑26℃下搅拌，用二氯甲烷和水萃取，冻干，柱层析得花菁染料咪唑配体；将花菁染料咪唑配体和含C^N配体的铱二氯桥配合物溶于二氯甲烷和甲醇的混合液，50℃‑65℃加热，避光回流1‑12h；加入饱和的KPF6甲醇溶液，抽滤、旋蒸，柱层析分离提纯，得到近红外金属配合物。该配合物在400nm激发下，其发射中心在580nm和825nm，可同时作为光热转换试剂和光动力学试剂，可应用在光热与光动力协同治疗中。
Description
技术领域
本发明涉及生物领域的荧光探针设计技术，具体涉及一种近红外金属铱配合物及其制备方法和应用。
背景技术
金属铱配合物作为荧光探针，在生物成像上扮演着重要的角色，由于它们的金属-配体电荷转移三重态所表现出优异的光物理学性质，如：大的斯托克位移、吸收光谱和发射光谱可调、荧光量子产率高和长的磷光寿命等。尤其是，在金属铱配合物中铱原子可以诱导强的自旋电感耦合来增强激发单重态到激发三重态之间的隙间窜越效率，到达激发三重态的金属铱配合物的能量一边以磷光的形式释放出，一边通过能量转移或电荷转移到基态氧生成活性氧或者单线态氧，这将金属铱配合物的应用范围拓展到光动力学治疗领域。因此，金属铱配合物在光学上所表现的独特的优势和光动力学治疗的效果，在生物诊疗方面发挥着重要作用，越来越引发研究者的广泛关注。磷光铱配合物具有发光量子产率高、发射峰窄，大的Stocks位移和发光寿命长以及量子产率高、发射峰较窄等特点。通过对配体的调节和修饰可以对铱配合物的发射波长进行调节。金属铱配合物可用于OLED、催化、离子传感器、细胞荧光或磷光标记等。
铱配合物，作为一种新兴的光动力学治疗试剂目前研究的还比较少。目前绝大多数金属铱配合物还处于紫外光区，没达到生物治疗的600-900nm的生物光区。而且发射中心单一，治疗效果也单一，众所周知的是紫外光对人体有一定的伤害作用不利于生物诊疗方面的应用。因此设计合成新型的，聚合复合疗效的近红外金属铱配合物是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种近红外金属铱配合物，该配合物具有两个发射中心，分别为580nm和825nm处，可同时作为光热转换试剂及光动力治疗试剂中的应用，可实现同一波长条件下的光热和光动力学协同治疗。
本发明的另一个目的是提供一种上述近红外金属铱配合物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下方案来实现：
一种近红外金属配合物，其特征在于：该配合物的结构式如式(Ⅰ)所示，
所述的近红外金属配合物的制备方法，其步骤包括：
(1)将咪唑配体和NaH溶于无水二甲基甲酰胺中，在氮气或惰性气体的氛围中，18-26℃下搅拌1-3h，加入带乙基的花菁染料，在18-26℃下搅拌12-24h，用二氯甲烷和水萃取，冻干，柱层析得花菁染料咪唑配体；优选的带乙基的花菁染料为Cy7.5；
(2)步骤(1)得到的花菁染料咪唑配体和含C^N配体的铱二氯桥配合物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液，50℃-65℃加热，避光回流1-12h；
(3)在步骤(2)中所得反应液中加入饱和的KPF6甲醇溶液，避光搅拌0.5-4h，抽滤、旋蒸，柱层析分离提纯，得到近红外金属配合物。
所述步骤(1)中咪唑配体和NaH的摩尔比为1:1-1:2。
所述步骤(1)中咪唑配体和带乙基的花菁染料的摩尔比为1:1-3:1。
上述咪唑配体的制备方法为，
(A)在0℃～5℃，将1,10-邻菲罗啉和溴化钾的混合物按摩尔比为1:5-1:10，溶解在80-100mL的浓硫酸中，逐滴加入40-50mL浓硝酸后缓缓升温至80℃-100℃，并在80℃～100℃下反应2-6h，调节pH值为中性，萃取，旋干，重结晶得到1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮；
(B)将步骤(A)中的1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮，醋酸铵和对羟基苯甲醛按摩尔比为1:10:1～1:15:1溶于冰醋酸中，加入苯胺回流过夜，冷却至室温，倒入水中，用25％的氨水溶液调节pH为中性，抽滤出固体，将滤液用二氯甲烷萃取，旋干，最后和固体合并，甲醇重结晶得4-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉-2-基)苯酚。
所述步骤(2)中，花菁染料咪唑配体和C^N配体的铱二氯桥配合物的摩尔比为1:1-1:3。优选的，所述C^N配体的铱二氯桥配合物为铱2-苯基吡啶二氯桥。
所述步骤(2)中，二氯甲烷和甲醇的体积比为1:1-2:1。
上述近红外金属配合物在制备光热与光动力协同疗效试剂中的应用。
所述Cy7.5的结构式：
本发明的有益效果是：
1、本发明制备得到近红外金属配合物在400nm的激发下，其发射中心在580nm和825nm处，说明其在同一波长激发下有双发射中心。
2、本发明的反应步骤简单，提纯过程方便易操作。
3、所述近红外金属配合物在808nm近红外光照条件下，有单线态氧的产生，说明其具有光动力学作用。
附图说明
图1为本发明所制得的近红外金属铱配合物的核磁共振氢谱图。
图2为实施例4中所制得的近红外金属铱配合物在不同有机溶剂中的紫外吸收光谱图。
图3为实施例4中制得的近红外金属铱配合物在不同溶剂中的荧光光谱图。
图4为实施例4中得的近红外金属铱配合物光动力学疗法的光谱图。
图5为实施例4中所制得的近红外金属铱配合物光动力学疗法的空白对照试验。
图6为实施例4中所制得的近红外金属铱配合物光动力学疗法的NaN3抑制组试验。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步说明：
实施例1
制备1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮：
在三颈瓶中，加入以混合均匀的1,10-邻菲罗啉(5g)和溴化钾(25g)的混合物，在0℃下分批滴加100mL浓硫酸和50mL浓硝酸后缓缓升温至80℃，并在80℃下反应2h。反应完毕后，倒入2L碎冰中并用氢氧化钠中和至中性，用二氯甲烷从水中萃取产品，收集二氯甲烷层。旋干得黄色固体。用甲醇重结晶得得到1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮。
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实施例2：
制备4-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉-2-基)苯酚：
1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮(3mmol,)，醋酸铵(36mmol,)和对羟基苯甲醛(3mmol,)溶于25mL的冰醋酸中，加入苯胺(3.6mmol,)，回流过夜。冷却至室温，倒入50mL的水中，用25％的氨水溶液调节pH为中性，抽滤出固体，将滤液用二氯甲烷萃取，旋干，最后和固体合并，甲醇重结晶得4-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉-2-基)苯酚。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.12(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),9.05(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.98(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.1,4.3Hz,1H),7.81–7.72(m,5H),7.52(dd,J＝8.5,4.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,2H).
实施例3：
在烧瓶中加入4-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉-2-基)苯酚(1.6mmol)和NaH(1.6mmol)，以及25mL的无水DMF，室温下搅拌1h，加入带乙基的花菁染料(0.8mmol)，在室温下搅拌24h，用DCM和水萃取，冻干，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂柱层析，得花菁染料咪唑配体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,2H),9.09(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.97–7.90(m,6H),7.86(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.61(s,4H),7.51–7.39(m,6H),7.32(d,J＝2.9Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.24(s,2H),4.36(d,J＝7.2Hz,4H),2.83(s,4H),2.10(s,2H),1.65(s,12H),1.49(t,J＝7.2Hz,6H).
实施例4：
称取铱2-苯基吡啶二氯桥(0.027mmoL)和花菁染料咪唑配体(0.05mmoL)于25mL三颈烧瓶中。加入体积比为2：1的二氯甲烷和甲醇的混合溶液12mL，加热至60℃，避光回流过夜，用过量的KPF6交换，抽滤，旋蒸，用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂柱层析，得到近红外金属铱配合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),8.25(d,J＝5.0Hz,1H),8.12(d,J＝4.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.98–7.84(m,12H),7.77–7.55(m,12H),7.51–7.41(m,4H),7.37(d,J＝8.8Hz,4H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.09–7.00(m,3H),6.95(t,J＝7.4Hz,3H),6.35(t,J＝7.6Hz,2H),6.07(d,J＝14.3Hz,2H),4.23(d,J＝7.0Hz,4H),2.76(s,4H),1.62(s,12H),1.46(t,J＝7.1Hz,6H).
本实施例所制得的花菁染料咪唑配体的紫外光谱图如图2所示，在不同溶剂中的紫外吸收在近红外区。
本实施例所制得的近红外金属铱配合物的发射光谱如图3所示，在400纳米的激光下，该配合物的发射中心在580和825纳米。
本实施例所制得的近红外金属铱配合物的光动力学疗法的光谱如图4和图5所示，近红外金属铱配合物的光动力学疗法是在DMSO和水的体积比为1:9的溶液中进行的，9,10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸(ABDA)是测试配合物的光动力学的检测剂；图4表明在近红外金属铱配合物的存在下，808nm的近红外光照条件下，9,10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸在406nm处的吸收不断减弱，说明有单线态氧的产生，进一步说明了本发明的近红外金属铱配合物的光动力学作用，图5为本实施例所制得的近红外金属铱配合物光动力学疗法的空白对照试验。
图6为本实施例所制得的近红外金属铱配合物光动力学疗法的NaN3抑制组试验，因为NaN3会捕获近红外金属铱配合物产生的单线态氧，从图中可看出，加入了饱和的NaN3之后，9,10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸的发射强度基本没变，说明本实施例所制得的近红外金属铱配合物产生了的单线态氧都被NaN3捕获了，而没有和9,10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸作用，从而也说明了近红外金属铱配合物产生的是单线态氧。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改，都落入本发明保护的范围。
Claims (9)
1.一种近红外金属配合物，其特征在于：该配合物的结构式如式(Ⅰ)所示，
2.权利要求1所述的近红外金属配合物的制备方法，其步骤包括：
(1)将咪唑配体和NaH溶于无水二甲基甲酰胺中，在氮气或惰性气体的氛围中，18-26℃下搅拌1-3h，加入带乙基的花菁染料，在18-26℃下搅拌12-24h，用二氯甲烷和水萃取，冻干，柱层析得花菁染料咪唑配体；
(2)步骤(1)得到的花菁染料咪唑配体和含C^N配体的铱二氯桥配合物溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液，50℃-65℃加热，避光回流1-12h；
(3)在步骤(2)中所得反应液中加入饱和的KPF6甲醇溶液，避光搅拌0.5-4h，抽滤、旋蒸，柱层析分离提纯，得到近红外金属配合物。
3.根据权利要求2所述的近红外金属配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中咪唑配体和NaH的摩尔比为1:1-1:2。
4.根据权利要求2所述的近红外金属配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中咪唑配体和带乙基的花菁染料的摩尔比为1:1-3:1。
5.根据权利要求2、3或4中所述的近红外金属配合物的制备方法，其特征在于：所述咪唑配体的制备方法为，
(A)在0℃～5℃，将1,10-邻菲罗啉和溴化钾的混合物按摩尔比为1:5-1:10，溶解在80-100mL的浓硫酸中，逐滴加入40-50mL浓硝酸后缓缓升温至80℃-100℃，并在80℃～100℃下反应2-6h，调节pH值为中性，萃取，旋干，重结晶得到1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮；
(B)将步骤(A)中的1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮，醋酸铵和对羟基苯甲醛按摩尔比为1:10:1～1:15:1溶于冰醋酸中，加入苯胺回流过夜，冷却至室温，倒入水中，用25％的氨水溶液调节pH为中性，抽滤出固体，将滤液用二氯甲烷萃取，旋干，最后和固体合并，甲醇重结晶得4-(1-苯基-1H-咪唑并[4,5-f][1,10]菲咯啉-2-基)苯酚。
6.根据权利要求2所述的近红外金属配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，花菁染料咪唑配体和C^N配体的铱二氯桥配合物的摩尔比为1:1-1:3。
7.根据权利要求2或6所述的近红外金属配合物的制备方法，其特征在于：所述C^N配体的铱二氯桥配合物为铱2-苯基吡啶二氯桥。
8.根据权利要求2所述的近红外金属配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，二氯甲烷和甲醇的体积比为1:1-2:1。
9.权利要求1中近红外金属配合物在制备光热与光动力协同疗效试剂中的应用。
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