CN106187970A - 新的α-葡萄糖苷酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式I所示的具有选择性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素类衍生物，或其药学上可接受的盐类：其中，R1和R2各自独立地为H或-(CH2)nCOOR3；R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数；R1和R2相同或不同，但是R1和R2不能同时为H。
Description
技术领域
本发明涉及具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的新的黄酮类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及该黄酮类衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物在制备降糖药物方面的应用。
背景技术
芹菜素是研究最广泛的黄酮化合物之一，具有多种生物活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤作用等。体外研究表明，芹菜素还具有黄嘌呤氧化酶抑制活性和α-葡萄糖苷酶抑制活性。
但是，芹菜素的药理学作用的选择性有待提高。
发明内容
本发明提供式I所示的具有选择性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素类衍生物，或其药学上可接受的盐类：
其中，
R1和R2各自独立地为H或-(CH2)nCOOR3；
R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数；
R1和R2相同或不同，但是R1和R2不能同时为H。
本发明还提供式Ia所示的具有选择性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素类衍生物，或其药学上可接受的盐类：
其中，R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数。
本发明还提供式Ib所示的具有选择性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素类衍生物，或其药学上可接受的盐类：
其中，R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数。
本发明还提供式I所示的具有选择性α-葡萄糖苷酶抑制作用的新的芹菜素类衍生物，或其药学上可接受的盐类；当R3为H时，所述的药学上可接受的盐为，但不限于钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、锌盐或镁盐。
本发明还提供药物组合物，其含有式I，Ia或Ib所示的芹菜素类衍生物或其药学上可接受的盐类以及一种或多种药用载体或赋形剂。
最后，本发明还提供式I，Ia或Ib所示的芹菜素类衍生物或其药学上可接受的盐类用于制备降糖药物的应用。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明目标化合物Ia可通过如下合成路线制备：
芹菜素在碳酸钾作用下，直接与溴代羧酸酯反应，生成7-O-烷酸酯取代的芹菜素(i)。i经碳酸钾碱水解，得到7-O-烷羧基取代的目标化合物Ia。
本发明目标化合物Ib可通过如下合成路线制备：
芹菜素在N，N-二异丙基乙胺存在下，与溴甲基甲醚反应，经分离纯化得到7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-羟基黄酮(ii)。ii在碳酸钾存在下与溴代羧酸酯反应，生成7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-O-烷酸酯黄酮(iii)。iii在盐酸作用下回流反应，得到5-O-烷酸酯取代的芹菜素(iv)。iv在甲醇水的混合溶剂中，经碳酸钾碱水解，得到5-O-烷羧基取代的目标化合物Ib。
实施例1 5，4’-二羟基-7-(1-羧基甲氧基)黄酮(Ia-1)的合成
1.1 5，4’-二羟基-7-(1-乙氧羰基甲氧基)黄酮(i-1)的制备
在250mL三口烧瓶中加入50mL无水DMF，冰浴冷却，搅拌条件下，加入芹菜素1g(3.7mmol)，无水碳酸钾0.41g(2.96mmol)。氩气保护下，向反应体系中缓慢滴加0.67g(3.7mmol)2-溴乙酸乙酯，滴加完毕后移除冰浴，室温反应6小时。TLC监测反应。反应结束后，过滤除去碳酸钾，加50mL水，用稀盐酸调pH至中性。加乙酸乙酯萃取(100mL×3)。乙酸乙酯层依次用饱和氯化钠溶液洗、水洗，无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，减压蒸除溶剂，得黄色固体粗品。粗品用硅胶拌样，用200-300目硅胶进行柱层析分离提纯，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1，最终得到黄色固体0.97g，即5，4’-二羟基-7-(1-乙氧羰基甲氧基)黄酮(i-1)，产率：68％。
1.2 5，4’-二羟基-7-(1-羧基甲氧基)黄酮(Ia-1)的制备
在250mL圆底烧瓶中加入50mL甲醇/水(4∶1)混合溶剂，加入0.5g(1.4mmol)i-1，磁力搅拌完全溶解后，加入1.94g(14mmol)碳酸钾，加热回流2小时。TLC监测反应。反应结束后，冷却至室温，加水50mL。用2N的稀盐酸调pH至3-4，静置，析出黄色絮状沉淀。过滤，真空干燥，得黄色固体0.44g，即5，4’-二羟基-7-(1-羧基甲氧基)黄酮(Ia-1)，产率95％。熔点273-275℃1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.82(2H，s)，6.37(1H，d，J＝2.24Hz)，6.77(1H，d，J＝2.24Hz)，6.87(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.96Hz)，7.97(2H，d，J＝8.96Hz)，10.47(1H，s)，12.97ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+ C17H13O7计算值：329.0583，测量值：329.0659.
实施例2 5，4’-二羟基-7-(3-羧基丙氧基)黄酮(Ia-2)的合成
参照实施例1.1，用4-溴丁酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与芹菜素反应，得到5，4’-二羟基-7-(3-乙氧羰基丙氧基)黄酮(i-2)，产率68％。
参照实施例1.2，将i-2用碳酸钾碱水解，得到Ia-2的黄色固体0.43g，即5，4’-二羟基-7-(3-羧基丙氧基)黄酮，产率93％。熔点222-224℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.97(3H，t)，2.41(2H，t)，4.11(2H，t)，6.37(1H，d，J＝2.24Hz)，6.79(1H，d，J＝2.24Hz)，6.87(1H，s)，6.95(2H，d，J＝8.96Hz)，7.97(2H，d，J＝8.96Hz)，10.44(1H，s)，12.19(1H，s)，12.95ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M-H]-C19H15O7计算值：355.0896，测量值：355.0797.
实施例3 5，4’-二羟基-7-(4-羧基丁氧基)黄酮(Ia-3)的合成
参照实施例1.1，用5-溴戊酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与芹菜素反应，得到5，4’-二羟基-7-(4-乙氧羰基丁氧基)黄酮(i-3)，产率58％。
参照实施例1.2，将i-3用碳酸钾碱水解，得到Ia-3的黄色固体0.47g，即5，4’-二羟基-7-(4-羧基丁氧基)黄酮，产率94％。熔点：220-222℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.65-1.76(4H，m)，2.16(2H，m)，2.29(2H，t)，4.10(2H，t)，6.37(1H，d，J＝2.24Hz)，6.78(1H，d，J＝2.24Hz)，6.87(1H，s)，6.94(2H，d，J＝8.96Hz)，7.97(2H，d，J＝8.96Hz)，12.95ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M-H]-C20H17O7计算值：369.1053，测量值：369.0972.
实施例4 5，4’-二羟基-7-(5-羧基戊氧基)黄酮(Ia-4)的合成
参照实施例1.1，用6-溴己酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与芹菜素反应，得到5，4’-二羟基-7-(5-乙氧羰基戊氧基)黄酮(i-4)，产率62％。
参照实施例1.2，将i-4用碳酸钾碱水解，得到Ia-4的黄色固体0.45g，即5，4’-二羟基-7-(5-羧基戊氧基)黄酮，产率90％。熔点：179-181℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40-1.46(2H，m)，1.54-1.59(2H，m)，1.72-1.76(2H，m)，2.25(2H，t)，4.08(2H，t)，6.34(1H，d，J＝2.24Hz)，6.76(1H，s)，6.85(1H，d，J＝2.24Hz)，6.96(2H，d，J＝8.96Hz)，7.95(2H，d，J＝8.96Hz)，10.54(1H，s)，12.06(1H，s)，12.93ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+C21H21O7计算值：385.1209，测量值：385.1282.
实施例5 5，4’-二羟基-7-(6-羧基己氧基)-黄酮(Ia-5)的合成
参照实施例1.1，用7-溴庚酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与芹菜素反应，得到5，4’-二羟基-7-(6-乙氧羰基己氧基)黄酮(i-5)，产率65％。
参照实施例1.2，将i-5用碳酸钾碱水解，得到Ia-5的黄色固体0.46g，即5，4’-二羟基-7-(6-羧基己氧基)黄酮，产率92％。熔点：143-144℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.34-1.50(2H，m)，1.52-1.56(2H，m)，1.73-1.77(2H，m)，2.22(2H，t)，4.08(2H，t)，6.35(1H， d，J＝2.24Hz)，6.77(1H，s)，6.86(1H，d，J＝2.24Hz)，6.94(2H，d，J＝8.96Hz)，7.98(2H，d，J＝8.96Hz)，10.40(1H，s)，12.01(1H，s)，12.95ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+C22H23O7计算值：399.1366，测量值：399.1443.
实施例6 5，4’-二羟基-7-(7-羧基庚氧基)黄酮(Ia-6)的合成
参照实施例1.1，用8-溴辛酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与芹菜素反应，得到5，4’-二羟基-7-(7-乙氧羰基庚氧基)黄酮(i-6)，产率67％。
参照实施例1.2，将i-6用碳酸钾碱水解，得到Ia-6的黄色固体0.5g，即5，4’-二羟基-7-(7-羧基庚氧基)黄酮，产率94％。熔点：135-137℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.23-1.41(6H，m)，1.47-1.52(2H，m)，1.71-1.76(2H，m)，2.22(2H，t)，4.08(2H，t)，6.35(1H，d，J＝2.24Hz)，6.77(1H，s)，6.85(1H，d，J＝2.24Hz)，6.93(2H，d，J＝8.96Hz)，7.96(2H，d，J＝8.96Hz)，10.40(1H，s)，12.01(1H，s)，12.95ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+C23H25O7计算值：413.1522，测量值：413.1593.
实施例7 7，4’-二羟基-5-(1-羧基甲氧基)黄酮(Ib-1)的合成
7.1 7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-羟基黄酮(ii)的制备
在250mL三口烧瓶中加入50mL无水DMF，室温搅拌下，加入芹菜素10g(37mmol)，N，N-二异丙基乙胺9.5g(74mmol)。氩气保护下，向反应体系中缓慢滴加9.25g(74mmol)溴甲基甲基醚，滴加完毕后升温至70℃反应9小时。TLC监测反应。反应结束后，加50mL水，用稀盐酸调pH至中性。加乙酸乙酯萃取(100mL×3)。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。滤除无水硫酸钠，蒸除溶剂，得浅黄色的粗品。粗品用硅胶拌样，用200-300目硅胶进行柱层析分离提纯，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝12∶1，最 终得到黄色固体8.6g，即7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-羟基黄酮(ii)，产率：64％。熔点：138-140℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.42(3H，s)，3.43(3H，s)，5.32(2H，s)，5.33(2H，s)，6.45(1H，d，J＝2.24Hz)，6.84(1H，d，J＝2.24Hz)，6.96(1H，s)，7.19(2H，d，J＝7Hz)，8.06(2H，d，J＝7Hz)，12.89ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+C19H19O7计算值：359.1053，测量值：359.1125.
7.2 7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-(1-乙氧羰基甲氧基)黄酮(iii-1)的制备
在250mL三口烧瓶中加入50mL无水DMF，室温搅拌，加入化合物ii 1g(2.8mmol)，无水碳酸钾0.77g(5.6mmol)。氩气保护下，向反应体系中缓慢滴加0.46g(2.8mmol)2-溴乙酸乙酯，滴加完毕后120℃反应12小时。TLC监测反应。反应结束后，过滤除去固体，加50mL水，用稀盐酸调pH至中性。加乙酸乙酯萃取(100mL×3)。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。滤除无水硫酸钠后，蒸除溶剂，得到黄色的粗品。粗品用硅胶拌样，用200-300目硅胶进行柱层析分离提纯，洗脱剂V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝6∶1，最终得到黄色固体0.56g，即7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-(1-乙氧羰基甲氧基)黄酮(iii-1)，产率45％。
7.3 7，4’-二羟基-5-(1-乙氧羰基甲氧基)黄酮(iv-1)的制备
在250mL圆底烧瓶中加入50mL甲醇，加入0.3g(0.68mmol)iii-1，磁力搅拌完全溶解，加入3N稀盐酸6mL。滴加完毕后，加热回流4小时。TLC监测反应。反应结束后，冷却至室温，加水50mL，静置，析出黄色絮状沉淀。过滤，真空干燥，得黄色固体0.23g，即7，4’-二羟基-5-(1-乙氧羰基甲氧基)黄酮(iv-1)，产率96％。
7.4 7，4，-二羟基-5-(1-羧基甲氧基)黄酮(Ib-1)的制备
在250mL圆底烧瓶中加入50mL甲醇/水(4∶1)混合溶剂，加 入0.2g(0.56mmol)iv-1，磁力搅拌完全溶解后，加入0.77g(5.6mmol)碳酸钾，加热回流2小时。TLC监测反应。反应结束后，冷却至室温，加水50mL。用2N的稀盐酸调pH至3-4，静置，析出黄色絮状沉淀。过滤，真空干燥，得黄色固体0.15g，即7，4’-二羟基-5-(1-羧基甲氧基)黄酮(Ib-1)，产率81％。熔点：210-212℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.77(2H，s)，6.29(1H，d，J＝2.24Hz)，6.60(1H，s)，6.61(1H，d，J＝2.24Hz)，6.91(2H，d，J＝8.96Hz)，7.87(2H，d，J＝8.96Hz)，10.27(1H，s)，10.83ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+C17H11O7计算值：327.0583，测量值：327.0499.
实施例8 7，4’-二羟基-5-(3-羧基丙氧基)黄酮(Ib-2)的合成
参照实施例7.2，用4-溴丁酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与化合物ii反应，得到7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-(3-乙氧羰基丙氧基)黄酮(iii-2)，产率：45％。
参照实施例7.3，将iii-2用3N盐酸脱去甲氧基亚甲基，得到7，4’-二羟基-5-(3-乙氧羰基丙氧基)黄酮(iv-2)，产率94％。
参照实施例7.4，iv-2用碳酸钾碱水解，得到Ib-2的黄色固体0.18g，即7，4’-二羟基-5-(3-羧基丙氧基)黄酮，产率97％。熔点：189-190℃， 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.95-1.98(2H，m)，2.56(2H，t)，4.00(2H，t)，6.35(1H，d，J＝2.24Hz)，6.49(1H，s)，6.53(1H，d，J＝2.24Hz)，6.91(2H，d，J＝8.96Hz)，7.84(2H，d，J＝8.96Hz)，10.23(1H，s)，10.70ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+C19H17O7计算值：357.0896，测量值：357.0962.
实施例9 7，4’-二羟基-5-(4-羧基丁氧基)黄酮(Ib-3)的合成
参照实施例7.2，用5-溴戊酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与化合物ii反应，得到7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-(4-乙氧羰基丁氧基)黄酮 (iii-3)，产率：47％。
参照实施例7.3，将iii-3用3N盐酸脱去甲氧基亚甲基，得到7，4’-二羟基-5-(4-乙氧羰基丁氧基)黄酮(iv-3)，产率85％。
参照实施例7.4，iv-3用碳酸钾碱水解，得到Ib-3的黄色固体0.18g，即7，4’-二羟基-5-(4-羧基丁氧基)黄酮，产率93％。熔点：122-124℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.74-1.77(4H，m)，2.34(2H，t)，4.00(2H，t)，6.37(1H，d，J＝2.24Hz)，6.49(1H，s)，6.53(1H，d，J＝2.24Hz)，6.92(2H，d，J＝8.96Hz)，7.85(2H，d，J＝8.96Hz)，10.24(1H，s)，10.71ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+C20H19O7计算值：371.1053，测量值：371.1128.
实施例10 7，4’-二羟基-5-(5-羧基戊氧基)黄酮(Ib-4)的合成
参照实施例7.2，用6-溴己酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与化合物ii反应，得到7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-(5-乙氧羰基戊氧基)黄酮(iii-4)，产率：41％。
参照实施例7.3，将iii-4用3N盐酸脱去甲氧基亚甲基，得到7，4’-二羟基-5-(5-乙氧羰基戊氧基)黄酮(iv-4)，产率85％。
参照实施例7.4，iv-4用碳酸钾碱水解，得到Ib-4的黄色固体0.16g，即7，4’-二羟基-5-(5-羧基戊氧基)黄酮，产率86％。熔点：108-110℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.46-1.54(2H，m)，1.56-1.64(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，2.33(2H，t)，3.96(2H，t)，6.35(1H，d，J＝2.24Hz)，6.48(1H，s)，6.51(1H，d，J＝2.24Hz)，6.90(2H，d，J＝8.96Hz)，7.84(2H，d，J＝8.96Hz)，10.22(1H，s)，10.67ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+C21H21O7计算值：385.1209，测量值：385.1282
实施例11 7，4’-二羟基-5-(6-羧基己氧基)黄酮(Ib-5)的合成
参照实施例7.2，用7-溴庚酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与化合物ii反应，得到7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-(6-乙氧羰基己氧基)黄酮 (iii-5)，产率：39％。
参照实施例7.3，将iii-5用3N盐酸脱去甲氧基亚甲基，得到7，4’-二羟基-5-(6-乙氧羰基己氧基)黄酮(iv-5)，产率84％。
参照实施例7.4，iv-5用碳酸钾碱水解，得到Ib-5的黄色固体0.17g，即7，4’-二羟基-5-(6-羧基己氧基)黄酮，产率91％。熔点：95-96℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.32-1.37(4H，m)，1.46-1.59(4H，m)，1.72-1.75(2H，m)，2.32(2H，t)，3.96(2H，t)，6.36(1H，d，J＝2.24Hz)，6.49(1H，s)，6.51(1H，d，J＝2.24Hz)，6.90(2H，d，J＝8.96Hz)，7.83(2H，d，J＝8.96Hz)，10.27(1H，s)，10.69ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+C22H23O7计算值：399.1366，测量值：399.1436.
实施例12 7，4’-二羟基-5-(7-羧基庚氧基)黄酮(Ib-6)的合成
参照实施例7.2，用8-溴辛酸乙酯代替2-溴乙酸乙酯，与化合物ii反应，得到7，4’-二(甲氧基亚甲氧基)-5-(7-乙氧羰基庚氧基)黄酮(iii-6)，产率：45％。
参照实施例7.3，将iii-6用3N盐酸脱去甲氧基亚甲基，得到7，4’-二羟基-5-(7-乙氧羰基庚氧基)黄酮(iv-6)，产率92％。
参照实施例7.4，iv-6用碳酸钾碱水解，得到Ib-6的黄色固体0.18g，即7，4’-二羟基-5-(7-羧基庚氧基)黄酮，产率96％。熔点：83-85℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.23-1.37(2H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.70-1.77(2H，m)，2.20(2H，t)，3.96(2H，t)，6.34(1H，d，J＝2.24Hz)，6.48(1H，s)，6.50(1H，d，J＝2.24Hz)，6.90(2H，d，J＝8.96Hz)，7.83(2H，d，J＝8.96Hz)，10.20(1H，s)，10.64(1H，s)，11.96ppm(1H，s)；HRMS-ESI(MeOH)：m/z[M+H]+C23H23O7计算值：411.1522，测量值：411.1442.
实施例13 对黄嘌呤氧化酶抑制活性的测定
在96孔酶标板上依次加入磷酸盐缓冲液(pH＝7.4，50mM，35μl)、 黄嘌呤氧化酶(溶于上述磷酸盐缓冲液中，1U/L，30μl)以及被测样品(溶于含1％DMSO的上述磷酸盐缓冲液中，浓度0.02-200uM，50μl)，37℃孵育15分钟。随后加入底物黄嘌呤(溶于上述磷酸盐缓冲溶液中，150mM，60μl)引发反应，37℃反应30分钟。加入稀盐酸(3N，25μl)以终止反应。用酶标仪测290nm波长下各孔吸光度。根据下列公式计算被测化合物在不同浓度下对酶的抑制率，用软件Origin 9.0计算被测化合物对酶的半数抑制浓度，亦即IC50.
样品组和空白对照组各分两小组，该两小组的区别在于黄嘌呤氧化酶孵育前加入酶或是终止反应后加入酶。每组重复三次。对照组以相同体积上述磷酸盐缓冲液替换被测样品。
式(1)
实施例14 对α-糖苷酶抑制活性的测定
在96孔酶标板上依次加入α-葡萄糖苷酶(溶于0.1M的pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中，0.1U/mL，50μl)、被测样品(溶于含0.5％吐温-80的上述磷酸盐缓冲液中，50μl)，37℃孵育15分钟。随后加入底物4-硝苯基-β-D-葡萄糖吡喃糖苷(溶于上述磷酸盐缓冲液中，5mM，50μl)引发反应，37℃10分钟。加入碳酸钠溶液(1.5M，50μl)以终止反应。用酶标仪测405nm波长下各孔吸光度。先测200uM浓度下，各化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，活性较好者进一步测IC50。同样根据公式3-1计算被测化合物在不同浓度下对酶的抑制率，以软件Origin 9.0计算拟合出被测化合物对酶的半数抑制浓度，亦即IC50.
样品组和空白对照组各分两小组，该两小组的区别在于黄嘌呤氧化酶孵育前加入酶或是终止反应后加入酶。每组重复三次。对照组以相同体积上述磷酸盐缓冲液替换被测样品。
式(2)
表1化合物对黄嘌呤氧化酶及α-糖苷酶的抑制作用
a半数抑制浓度
b每个值都是三次实验值的平均值。
Claims (6)
1.式I所示的新的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类：
其中，
R1和R2各自独立地为H或-(CH2)nCOOR3；
R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数；
R1和R2相同或不同，但是R1和R2不能同时为H。
2.根据权利要求1，式Ia所示的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类：
其中，R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数。
3.根据权利要求1，式Ib所示的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类：
其中，R3为H，或C1-C5的直链或支链烷基；n为1-10的整数。
4.权利要求1-3中所述的黄酮类衍生物，或其药学上可接受的盐类，所述的药学上可接受的盐为，但不限于钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、锌盐或镁盐。
5.药物组合物，其含有权利要求1-4中所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐类以及一种或多种药用载体或赋形剂。
6.权利要求1-4中所述的黄酮类衍生物或其药学上可接受的盐类用于制备降糖药物的应用。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021032844A1 (de) * | 2019-08-22 | 2021-02-25 | Mühlbauer Technology Gmbh | Flavonoidderivat zur behandlung von zahnkaries |
| CN115028612A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-09-09 | 广州医科大学 | 一类黄酮类化合物及制备和在制备抗糖尿病药物中的应用 |
-
2015
- 2015-05-08 CN CN201510230863.2A patent/CN106187970A/zh active Pending
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20161207 |