CN106178206A - 鼻喷装置 - Google Patents

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Ivax Pharmaceuticals Ireland
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Abstract

本发明涉及一种用于将药物制剂以计量的剂量输送给鼻腔的鼻喷装置(1)。该装置包括：包括药瓶(4)的加压气雾剂罐(3)，气雾剂罐还包括具有阀杆(8)的计量阀(6)；以及致动器(2)，致动器包括具有接收部的杆状块(11)，气雾剂罐的计量阀的阀杆容纳并轴向地定位在接收部中，并且阀杆能相对于气雾剂罐的药瓶移位以便致动气雾剂罐的计量阀，在接收部下方延伸有储槽(15)，杆状块还限定有排出孔(19)和传送通道(13)，所分配剂量的药物制剂能通过传送通道从储槽到达排出孔。致动器还包括输送出口(12)，排出孔布置成引导气雾剂喷雾穿过输送出口，气雾剂喷雾具有在距排出孔30mm的距离处测量的不大于40mN的喷射力。传送通道的长度为3至20mm。

Description

鼻喷装置
本分案申请是基于中国发明专利申请号201180049278.2(国际申请号PCT/EP2011/005118)、发明名称“鼻喷装置”、申请日为2011年10月12日的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及鼻喷装置，尤其涉及用于将药物制剂以计量的剂量输送给鼻腔的鼻喷装置。
背景技术
用于给鼻腔尤其是鼻粘膜输送药物的鼻喷装置可以用于预防和/或治疗某些鼻腔疾病和失调。这些装置还能够经由位于鼻腔后部的鼻甲骨和淋巴组织为体循环输送药物，以及经由位于鼻腔顶部处的嗅觉器官区域为中枢神经系统输送药物。
鼻喷装置包括具有注射器状机构的单位剂量(单次使用)装置和用于多次使用循环的计量装置。单位剂量装置适用于输送例如疫苗的某些药物，而计量装置更适用于长期配药状态，例如用于治疗鼻炎。已知的计量装置包括装有适当药物的水性悬浮液的药瓶。该药瓶设有手动操作泵，该泵适于用来使得用于输送给鼻腔的计量剂量的药物制剂雾化。这种类型的鼻喷装置的例子包括(丙酸氟替卡松，GSK)、Nasacort(曲安奈德，塞诺菲-安万特)和(糠酸莫米松，先灵葆雅)。
虽然具有手动操作泵的鼻喷装置已经获得了某种市场成功，但是它们仍具有一些缺点。例如，手动操作泵致动力相对较大，这对于一些用户(例如非常年轻和年老的人)而言，难以可重复的实现。而且，所施加的致动力的变化可导致一些用户在比最佳喷射特性更差的情况下接收药物剂量。
为了解决与这些已知的计量剂量的鼻喷装置有关的问题，可以想到用加压气雾剂罐代替手动操作泵。典型的气雾剂罐包括装有药物的圆筒形药瓶。药物通常为与适当的推进剂在一起的活性成分。药物可以采用在推进剂中的溶液或悬浮液的形式，并且可以加入赋形剂以便于溶解活性成分(例如助溶剂)或使得悬浮液(例如表面活性剂)稳定。药瓶设有具有轴向延伸阀杆的计量阀。阀杆相对于药瓶的移位使得计量剂量的药物制剂作为气雾剂分配。与手动操作泵相比，加压气雾剂罐需要的致动力较低并且提供恒定的气雾剂特性。
然而，虽然加压的计量剂量吸入器(MDIs)已经在用于通过借助口部向肺部吸气来进行肺部给药的装置中得到了广泛的市场接受，但是MIDs并未发现用在鼻喷装置中。通常考虑的是，鼻喷制剂不能承受在pMDI制剂中的赋形剂。具体地说，在溶液制剂中的高水平的助溶剂(例如乙醇)由于它们在给药时在鼻腔中产生出的不好感觉所以难以被患者接受。例如，WO 92/06675描述了一种用于pMDI的药物制剂，它包括倍氯美松双丙酸酯、助溶剂和HFA推进剂。本发明原则上涉及通过借助口部向肺部吸气来输送制剂。要注意的是，制剂可以通过鼻腔给药，但是没有披露如何能够实现这种给药方法，并且没有考虑鼻腔给药的差的患者容忍性的问题。
发明内容
因此，本发明提供了用于将药物制剂以计量的剂量输送给鼻腔的鼻喷装置，该鼻喷装置包括：
包括药瓶的加压气雾剂罐，药瓶装有药物制剂，该药物制剂包括活性成分、推进剂以及任选地包括助溶剂，所述气雾剂罐还包括具有阀杆的计量阀；以及
用于气雾剂罐的致动器，所述致动器包括具有接收部的杆状块，所述气雾剂罐的计量阀的所述阀杆被容纳并轴向定位在所述接收部中，所述阀杆可以相对于所述气雾剂罐的所述药瓶移位，以便致动所述气雾剂罐的计量阀，在所述接收部下方延伸有储槽，所述杆状块还限定有用于药物制剂的排出孔、以及传送通道，所分配剂量的药物制剂能够通过该传送通道从所述储槽到达所述排出孔，
其中所述致动器还包括用于所述气雾剂喷雾(plume)的输送出口，所述排出孔布置成引导所述气雾剂喷雾穿过所述输送出口，并且其中所述装置适于产生出所分配的剂量的气雾剂喷雾，所述气雾剂喷雾具有在距所述排出孔30mm距离处测量的不大于40mN的喷射力。
在根据本发明的实施方案中，其中所述制剂为溶液制剂。在根据本发明的可选实施方案中，其中制剂为悬浮液制剂。因此，术语制剂的使用涵盖溶液和悬浮液制剂。
本发明还提供了鼻喷装置用于将药物制剂(溶液或悬浮液)以计量的剂量输送给鼻腔的用途。
现在已经令人惊讶地发现，甚至含有高水平助溶剂的制剂在鼻喷制剂中也能够很好地被接受，只要用于将制剂输送给鼻腔的鼻喷装置适用于提供所谓的“软喷射”。下面所述的具有基于推进剂的制剂的鼻喷装置提供了计量剂量的加压气雾剂罐的优点，且不具有患者承受性差的缺点。
附图说明
现在将参照这些附图对本发明进行说明，其中：
图1示出了根据本发明的鼻喷装置的切除透视图；
图2示出了用于pMDI的普通阀；
图3为另一个切除视图，更详细地示出了图1的鼻喷装置的一部分；
图4为横截面图，示出了用于在图1和3中所示的鼻喷装置的部件；以及
图5为图表，示出了针对四种不同的鼻喷装置的、致动变量对喷射力值的影响。
具体实施方式
本发明的鼻喷装置包含活性成分。本发明的药物制剂包括活性成分和推进剂。原则上，在本发明中可以采用可溶解或悬浮在制剂中并且通过空腔(例如鼻粘膜)起作用的任意药物活性成分。本发明的制剂中的活性成分一般是治疗用的有效量，也就是给病人用药的药物的计量体积中含有能够有效发挥所需治疗作用的药量。可以用于本发明的制剂中的活性成分的非限制性实施例包括：
(i)类固醇，例如，阿氰米松、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、丙酸氯倍他索、地夫可特、氟米松、脱氧米松(desoxymethasone)、地塞米松、氟氢可的松、氟尼缩松、氟轻松、氟米龙(fluometholone)、氟替卡松、氢化可的松、糠酸莫米他松、癸酸南诺龙、硫酸新霉素、双甲丙酰龙、甲基强的松龙、泼尼松龙以及曲安奈德。优选的类固醇是二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松或者莫米松糠酸酯。二丙酸倍氯米松(称之为(INN)或者(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11-羟基-10,13,16-三甲基-3-氧-17-[2-(丙酸基)-乙酰基]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-12氢-3H-环戊二烯并[a]菲-17-丙酸(IUPAC))是特别优选的。
(ii)短效或者长效的β2肾上腺素促效药。长效的β2肾上腺素促效药(LABAs)包括福莫特罗、沙美特罗和它们的盐，例如福莫特罗富马酸酯、沙美特罗昔萘酸酯。短效的β2肾上腺素促效药包括羟甲叔丁肾上腺素、间羟叔丁肾上腺素和它们的盐，例如羟甲叔丁肾上腺素硫酸盐。
(iii)抗胆碱能剂，例如毒蕈碱性受体拮抗剂,例如dexpyrronium溴化物，格隆溴铵，异丙托铵溴化物，氧托溴铵以及噻托溴铵。
(IV)其它药品，例如ACE抑制剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，α-阻滞剂，镇痛剂例如类鸦片活性肽、血管内压II受体阻滞剂，抗心律失常药、抗生素、抗癌药，抗凝固剂，抗抑郁药、镇吐药、抗组织胺药、抗真菌药、抗炎药、抗精神病药、抗病毒药、二膦酸盐、钙通道阻滞剂、利尿剂、多巴胺促效药、荷尔蒙药物、降血糖药(hypoglycaemics)、免疫球蛋白、白细胞三烯受体阻滞剂、局部麻醉药、黏液溶解药、镇静剂促效药以及鸦片解毒剂、硝酸盐、NMDA受体阻滞剂、核酸、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、多肽、钾通道调节剂、血清素促效药、血清素阻滞剂、戒烟药以及类交感神经药。
需要输送活性成分的治疗有效量，这个量会根据活性成分的性质而不同。典型的范围是1μg到1mg。在优选的实施方案中，本发明的鼻部气雾剂装置提供至少50μg、更优选至少60μg、最优选至少70μg的活性成分的输送剂量。同时提供所需的“软喷雾”。
本发明的药物制剂的推进剂优选是氢化氟代烷(HFA)推进剂，更优选是P134a(1,1,1,2-四氟乙烷),P227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)或者它们的混合物。其它的氢氟碳化合物、烃或者脂肪族气体(例如丁烷或者二甲基醚)可以根据需要而加入以改善推进剂性质。但是优选P134a和/或P227是存在的唯一推进剂。推进剂优选占制剂总重量的80％至99％w/w,更优选是90至98％w/w。
本发明适用于用于输送所有类型药物制剂的鼻喷装置，但是特别有效的是输送包括用于活性成分的助溶剂的药物制剂。通常设有助溶剂，以便溶解活性成分，因此助溶剂的正确性质将取决于活性成分的性质。然而，助溶剂优选是C2-6脂肪醇，例如乙醇或者丙二醇，优选是乙醇。根据需要，助溶剂的用量要足以基本溶解制剂中存在的所有药物，并在市售气雾剂产品所需要经历的一时间段和条件内仍然保持药物溶解。优选溶剂的量是即使在降至-20℃时也能防止活性成分脱溶。溶剂优选是无水的，虽然在例如药物制造过程中成分吸收了痕量的水是可以接受的。无水乙醇是特别优选的。助溶剂优选是乙醇，相对于制剂的总重量，其含量典型地在1-20％w/w，更优选6-15％w/w，最优选是大约8％w/w。
在本发明的具体实施方案中，药物制剂包括二丙酸倍氯米松，乙醇和选自1,1,1,2-四氟乙烷(P134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(P227)和它们的混合物的推进剂。该制剂通常用于预防和/或治疗季节性花粉症(包括花粉热)和常年性鼻炎。活性成分二丙酸倍氯米松在本发明制剂中的用量通常是治疗用的有效量，也就是给病人用药的药物的计量体积中含有能够有效发挥所需治疗作用的药量。相对于制剂的总重量，该气雾剂制剂优选含有0.02％至0.6％w/w、更优选是0.05％至0.5％w/w的二丙酸倍氯米松。
根据本发明的优选制剂包括0.02％至0.6％w/w的二丙酸倍氯米松，1％至20％w/w的乙醇和80-99％w/w的推进剂，其中重量百分比是按照气雾剂的总重量计的。特别优选的制剂基本是由二丙酸倍氯米松，乙醇以及选自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和它们的混合物的推进剂构成的；更优选的是该制剂是由这些组分组成。
本发明的药物制剂优选基本没有表面活性剂。表面活性剂通常添加至悬浮液来稳定悬浮液。但是当本发明的制剂是溶液的时候，不需要表面活性剂。然而，在不会对制剂造成负面影响的情况下，少量也是允许的。优选地，该制剂含有不超过制剂总重量的0.0005％w/w的表面活性剂。优选的制剂中不含有表面活性剂。据认为，明显量的表面活性剂的存在对于二丙酸倍氯米松溶液制剂来说是不理想的，因为表面活性剂(例如油酸和卵磷脂)被认为当活性成分溶解在推进剂和乙醇的混合物中时促进活性成分的化学降解。
本发明的药物制剂是可以通过将所需量的活性成分溶解在所需量的助溶剂中并伴以搅拌或者超声波处理来制备。然后通过采用传统的冷填充或者压力填充法来填充气雾剂罐。
本发明提供一种用于将药物制剂以计量的剂量输送给鼻腔的鼻喷装置。该装置包括加压的气雾剂罐。这种罐在该领域是已知的，并且可以买到。气雾剂罐3一般由铝或者铝合金构成。气雾剂罐3的内表面可以涂有碳氟化合物的聚合物(例如PTFE或者FEP)，任选地与无氟聚合物(例如PES)一起以促进粘附。罐包括药瓶，该药瓶装有包含活性成分和推进剂的药物制剂。气雾剂罐还包括具有阀杆的计量阀，该阀杆相对于药瓶可以轴向移位以使药物制剂的计量剂量通过阀杆分配。该装置还包括用于气雾剂罐的致动器，所述致动器包括具有接收部的杆状块，所述气雾剂罐的阀杆容纳到所述接收部中并且轴向设置，并且可以相对于所述气雾剂罐的药瓶移位以便致动所述气雾剂罐的计量阀。所述杆状块还限定用于药物制剂的排出喷嘴、传送通道，所分配剂量的药物制剂能够通过传送通道从阀杆到达排出孔。致动器还包括用于所述气雾剂喷雾的输送出口(例如鼻部件)，所述排出孔布置成引导所述气雾剂喷雾穿过所述输送出口。
根据本发明，该装置适于产生出所分配剂量的制剂成分的气雾剂喷雾，该气雾剂喷雾优选具有在距所述排出孔30mm的距离处测量的不大于40mN的喷射力。
参照图1，根据本发明的鼻喷装置1基于普通的加压计量剂量吸入器(pMDI)，但是改变成用于鼻腔用途，而不是用于经由口吸入的用途。因此，该装置1包括致动器2，该致动器2容纳着装有用于输送给用户鼻腔的药物制剂的气雾剂罐3。
气雾剂罐3构成为标准设计和规格，并且包括装有药物制剂的基本上圆筒形的药瓶主体4。气雾剂罐3充有如上所述的药物制剂。药瓶主体4设有套圈5，该套圈夹在主体的唇部上以在压力下气密密封药物制剂。
气雾剂罐3的套圈5设有计量阀6，该计量阀6设计成对于阀6的每次致动给用户输送计量的量的药物制剂。计量阀6为可以从制造商(例如Consort Medical plc和3M DrugDelivery Systems)买到的已知类型。对于适用于在本发明的装置中的计量阀的其它细节，参见WO99/47195。阀6总体上包括计量腔室7(在图1中不可见，但是在WO99/47195的图2中示出)和呈从套圈5向外伸出的窄管形式的阀杆8。通过使得阀杆8克服阀弹簧9的作用移位到阀体中而致动计量阀6，以使得计量的量的药物制剂能够通过杆8从计量腔室中排出。药物制剂的推进剂组分通过在向大气释放时蒸发来使得活性成分雾化。在使阀杆8在阀弹簧9的作用下回到其起始位置时，计量腔室7则被重新填充药物制剂。
还参照图1，气雾剂罐3被接收在致动器2的主体10的开口端中，并且阀杆8被接收在致动器2的杆状块11中并且由杆状块11轴向定位。致动器主体10为模制塑料部件，并且杆状块11形成为从致动器主体10的封闭端竖立的凸出部。杆状块11包括构成为与气雾剂罐3的阀杆8干涉配合的圆筒形接收部。致动器主体10总体上限定了具有大致圆形横截面的套筒状部分，在该套筒状部分内气雾剂罐3可以相对于杆状块11和阀杆8轴向移位以致动计量阀6。气雾剂罐3在其非阀端部处的部分在使用中保持暴露出，从而用户能够施加手动压力以使得气雾剂罐相对于阀杆移位。
虽然在上述方面中是类似的，根据本发明的鼻喷装置1在两个重要方面与普通pMDI不同。
首先，致动器主体10限定了呈鼻部件12(而不是口部件)形式的输送出口，用于将雾化的药物制剂输送给鼻腔。输送出口可以为用于插入到鼻孔中的管状鼻部件，并且鼻部件的圆形端部的内径可以为5至7.5mm，优选大约7.2mm。输送出口、输送孔和传送通道可以相互对准，也就是说它们可以具有基本上相同的轴线。输送出口的轴线相对于气雾剂罐和杆状块的接收部可以基本上垂直，或者处于从大约20°至垂直的角度。优选的是，鼻部件12的轴线与致动器主体10的套筒状部分限定了大约80°的角度。鼻部件12直接面对着杆状块11，使得在阀杆处产生出的气雾剂喷雾可以通过鼻部件12输送到鼻腔中。
第二，根据本发明的鼻喷装置1与普通pMIDs的不同之处在于杆状块11的设计。普通pMDI的杆状块模制有面对着输送出口的排出孔，并且排出孔与杆状块的接收部流体连通，使得药物制剂能够从气雾剂罐穿过输送出口通过。通过比较，根据本发明的鼻喷装置1具有杆状块11，该杆状块设有传送通道13(未在图1中完全示出)，药物制剂能够从气雾剂罐3通过该传送通道、通过鼻部件12而进入到用户的鼻腔中。在图1中，该杆状块11示出了传送通道13的第一部分14从在杆状块11的接收部下方的储槽15延伸到限定了凹部16的开口中。储槽15优选是圆化的以帮助防止堵塞。如在下面更详细描述的那样，凹部16用来接收塑料模制插入件17，该插入件17限定了传送通道13的第二部分18和排出孔19(要指出的是，在图1中没有去掉插入件17)。第一部分14和第二部分18(在图3中)一起限定了传送通道13，药物制剂能够从气雾剂罐3通过该传送通道、流经鼻部件12而进入到用户的鼻腔中。也就是说，传送通道13具有与杆状块11的储槽15流体连通的第一部分14和与排出孔19流体连通的第二部分18，第二部分18和排出孔19由单独的插入件限定，该插入件被接收在形成于致动器的杆状块中的开口内。
图3为与图1类似的视图，但是切除了插入件17以示出传送通道的第二部分18和排出孔19。还可以更清楚地看出，储槽15比杆状块11的接收部更窄，以便使得气雾剂罐的阀杆8轴向定位(在图3中未示出)。插入件17的端部设有径向凸缘，弹性套筒20从该径向凸缘以与传送通道13的第二部分18和排出孔19共轴的关系延伸。弹性套筒20在凹部16中提供干涉配合。可选的是或者另外，插入件17可以设有用于与形成在杆状块中的相应装置接合的机械锁定装置，例如环形凸缘(参见在图4中的凸缘21)，该环形凸缘布置成锁定到形成在凹部16的侧壁中的相应环形沟槽中。
传送通道13的第二部分18和排出孔19示出为由单独的插入件17来限定，该插入件被接收在形成于致动器2的杆状块11中的开口内。这种结构可以提供多个好处。例如，可以仅通过改变插入件的设计来构成鼻喷装置。另外，与鼻喷装置的其它部件相比，插入件可以制成为具有更小的公差。这样，可以降低在该装置的喷射力值和所输送的剂量的个体之间(unit－to－unit)的变化。但是，本发明的装置不限于单独的插入件，并且传送通道13的第一部分14和第二部分18可以一体地形成为整体结构。可以通过注射模塑来生产出这种整体结构。
传送通道13优选为圆形横截面。该横截面还优选朝着排出孔19逐渐变小。传送通道13可以例如朝着排出孔端部逐渐变小以使得腔室的侧壁限定的角度为0.5至3°，优选为1°。认为可以通过使得腔室以这种方式逐渐变小来降低堵塞的危险。也可以通过避免在流道中形成尖锐角部来降低堵塞危险。另一个优选特征是其最大横向尺寸为1.0至3.0mm，优选为1.2至2mm，最优选为约1.5mm。传送通道13的长度为3至20mm，更优选为4mm至15mm，更优选为4至10mm，并且最优选为大约7mm。传送通道13用作膨胀腔室，以用于尤其是与采用没有膨胀腔室的装置所产生出的喷雾相比、通过降低喷雾的喷射力值来改变气雾剂喷雾的喷射特性。
排出孔19的直径为0.15至0.65mm，优选为0.20至0.50mm，并且最优选为大约0.4mm。认为小于0.15mm的排出孔容易堵塞。在传送通道13的出口端和出口孔的开口之间测量出的出口孔的长度(也被称为“成型段长度(land length)”)为0.5至1.0mm，优选为0.6至0.9mm，并且最优选为大约0.65mm。出口孔的长度被认为是重要的，因为它严重影响了气雾剂喷雾的形状。集中的喷雾在确保将大部分剂量输送给用户的鼻腔并且不会留在致动器2的表面上方面是重要的。
图4为横截面图，示出了适于供在图1和3中所示的鼻喷装置使用的插入件17。相同的附图标记表示相同或相应的元件。插入件17的长度不仅影响传送通道13的体积，而且还改变输送出口12与排出孔19的距离。认为在该距离减小时(例如通过采用更长的插入件)输送给用户鼻腔的剂量的比例更大。
如pMDI的正常操作那样，在使用上述鼻喷装置1之前，用户摇晃该装置1数次。为了使用该装置1，用户将鼻部件12插入到鼻孔中，并且按压气雾剂罐3的暴露端部。罐3相对于阀杆8的移位使得计量阀6致动，并且从在气雾剂罐3中的计量腔室中排出计量的量的药物制剂。在最终通过排出孔19和鼻部件12排出之前，制剂穿过储槽15进入到通道13中，在通道13它受到受控膨胀。
如上面所述那样，本发明提供了一种鼻喷装置，在该鼻喷装置中，通过给装置提供软喷射特性来避免了采用基于推进剂的制剂的常见的令人不舒服的效果；由此意味着在与排出孔19距离30mm处测量出的喷射力值不大于40mN。最小的喷射力不是那么至关重要的，并且可以为任意非零正值。优选的是，在与排出孔19距离30mm处被测量的喷射力为10至40mN。已经发现，这种软喷射可以被用户很好地容忍，并且使得pMDI技术能够应用于鼻腔输送药物，由此避免了与泵致动装置有关的缺点。
通过如上面所述的传送通道的孔直径、成型段长度和几何形状的适当组合可以实现所期望的喷射力值。具体地说，孔径越小则喷射力值越低。但是，优选采用传送通道的更长的成型段长度和几何形状，使得横向尺寸朝着排出孔逐渐变小。而且，必须获得平衡以便防止活性成分沉积在该装置的内表面上，这又会导致剂量均匀性降低甚至该装置堵塞。在优选的实施方案中，排出孔的直径为0.15至0.65mm，长度为0.5至1.0mm，而传送通道的横向尺寸朝着排出孔端部逐渐变小。
还已经发现，由在这里所述的装置所保留的活性成分剂量的比例不大于40％，优选不大于30％，并且更优选不大于20％。已经发现，在相对标准偏差(RSD)不大于20％、优选不大于10％的情况下，该装置所输送的剂量均匀性是可接受的。
喷射力值为在通常距排出孔19为30mm的预定距离处测量出的值。可以采用普通的技术来测量喷射力值，例如采用与数字测压元件联接的冲击板，例如可以从英国诺丁汉Copley Scientific有限公司买到的Copley SFT 1000喷射力测试器。该装置包括与数字测压元件联接的圆形冲击板，以便测量作用在冲击板上的力。该装置包括可动托架，喷射装置安装至所述托架，从而其喷射出口面对着冲击板并且在冲击板上对中。然后致动该喷射装置，并且测压元件测量该喷射的喷射力值。
在温度为25℃、压力为101kPa并且相对湿度为50％的控制条件下测量出喷射力值。冲击板以竖直取向安装。喷射装置安装在可动托架中，从而该装置的排出孔设置在距冲击板30mm的位置处。然后致动喷射装置，并且记录下冲击板的最大压缩力。针对每个所要测试的装置测量六次致动。将这六个数值的平均值记录为该装置的喷射力值。优选采用70mm/s的致动速度和7000m/s2的加速度获得这些测量值，但是由于喷射力不会受到这些变量的明显影响，所以这不是至关重要的。
实施例
实施例1
采用各种致动速度和加速度测量根据本发明的鼻喷装置的喷射力值。所测试的装置为在图1和3中所示的类型，并且构成有内径为8.2mm的鼻部件。杆状块插入件具有大体上在图4中所示的形状。孔的尺寸为0.4mm，并且插入件长度为10mm。该装置装载有构成用来提供80μg剂量(出自阀)的二丙酸倍氯米松。溶液制剂由作为活性成分的二丙酸倍氯米松、作为助溶剂的每次致动4.8mg的乙醇和作为推进剂的每次致动55.1mg的P134a构成。为了比较，采用相同种类的致动速度和加速度还测量出用于三种市售手动泵式鼻喷装置的喷射力值。在表1中总结概括了所测试装置的细节。
表1：装置
依据上述测试过程，利用从英国诺丁汉Copley Scientific有限公司买到的Copley SFT 1000喷射力测试器进行测试。根据本发明的鼻喷装置(实施例1)利用从美国Marlborough,MA的Proveris Scientific公司获得的Vereo MDx自动致动系统致动以便测试。手动泵类型的鼻喷装置(比较实施例1－3)利用从美国Marlborough,MA的Proveris Scientific公司获得的Vereo MDx自动致动系统进行致动。
在表2中给出了用于测试的致动速度和加速度以及测试的结果。在图5中也示出了这些结果，该图为绘制出喷射力值(竖直轴)相对于致动设定值的图表。从该图表中可以看出，用于手动泵式鼻喷装置的喷射力值随着致动参数而显著变化，但是这对于根据本发明的鼻喷装置不是这样(在图5中的NQVAR 80μg)。
表2：喷射力值
对于所测试的所有四个装置在这些结果上进行统计分析以寻找在喷射力值数据中的显著的变化来源。采用下面的公式来进行ANOVA(变量分析)。
yijk＝μ+Ti+Vj+αk+(vα)jk+(TV)ij+(Tα)ik+(TVα)ijk+εijk (公式1)
其中μ为整体平均值，
yijk为针对第i个装置、第j个速度和第k个加速度的喷射力值，
Ti为第i个装置，
Vj为第j级速度，
αk为第k级加速度，
vαjk为速度和加速度的相互作用，
TVij为装置和速度的相互作用，
Tαik为装置和加速度的相互作用，
Tvαijk为装置、速度和加速度的相互作用，以及
ε为误差项。
ANOVA产生出用于每个可能的变化来源的F的值。在表3中记录了F值和相关的p值。
表3：所测试的所有装置的统计分析
来源 F p-值 显著？
装置 71.73 <0.0001 是
速度 75.89 <0.0001 是
加速度 2.26 0.1074 否
速度*加速度 0.30 0.8806 否
装置*速度 12.83 <0.0001 是
装置*加速度 1.04 0.4032 否
装置*速度*加速度 1.67 0.0758 否
从表3中可以看出，喷射力值数据明显受到所使用的具体装置、致动速度以及该装置和致动速度的相互作用的影响。随后只是针对手动泵式鼻喷装置(比较实施例1至3)进行减小的ANOVA。采用下面的公式：
yijk＝μ+Ti+Vj+αk+(vα)jk+εijk (公式2)
其中μ为整体平均值，
Ti为第i个装置，
Vj为第j级速度，
αk为第k级加速度，
vαjk为速度和加速度的相互作用，以及
ε为误差项。
在表4中记录了F值和相关的p-值。
表4：手动泵式鼻喷装置的统计分析
来源 F p-值 显著？
装置 1.56 0.2127 否
速度 73.41 <0.0001 是
加速度 2.05 0.1323 否
速度*加速度 0.10 0.9811 否
从表4中可以看出，致动速度为手动泵式鼻喷装置的喷射力值变化的显著来源。针对根据本发明的鼻喷装置(实施例1)还进行减小的ANOVA。采用下面的公式：
yijk＝μ+vj+αk+(vα)jk+εijk (公式3)
其中μ为整体平均值，
Vj为第j级速度，
αk为第k级加速度，
vαjk为速度和加速度的相互作用，以及
ε为误差项。
在表5中记录了F值和p-值。
表5：根据本发明的鼻喷装置的统计分析
来源 F p-值 显著？
速度 0.43 0.6541 否
加速度 0.96 0.3903 否
速度*加速度 1.40 0.2500 否
从表5中可以看出，致动速度、致动加速度以及在致动速度和加速度之间的相互作用都被认为不是喷射力值变化的显著来源。因此，根据本发明的鼻喷装置其优点在于喷射力值恒定，而与致动速度和/或加速度无关。该优点在非常年幼和年老的用户使用时尤其重要，这些人群难以反复用恒定的速度致动该装置。
实施例2-5
在具有不同杆状块插入件的、图1和3中所示的那种测试装置上进行进一步的测试。这些装置每个都构成有内径为7.2mm的鼻部件。每个装置的杆状块插入件具有大体上在图4中所示的形状，并且在表6中给出了尺寸。孔的尺寸为0.4mm，插入件长度为10mm，成型段长度为0.65mm，并且顶端直径为6.4mm。该装置装有构成用来提供100μg剂量(出自阀)的二丙酸倍氯米松的HFA气雾剂罐。溶液制剂由作为活性成分的二丙酸倍氯米松、作为助溶剂的每次致动4.8mg乙醇和作为推进剂的每次致动55.1mg的P134a构成。
表6：装置
实施例号 排出孔直径(mm) 插入件长度(mm)
实施例2 0.22 5
实施例3 0.22 10
实施例4 0.4 5
实施例5 0.4 10
比较实施例4 0.7 5
比较实施例5 0.7 10
采用上面给出的测试程序来测试这些鼻喷装置的喷射力值。测试结果在图7中示出。
表7：喷射力值和RSD
实施例编号 喷射力值(mN) RSD(％)
实施例2 8.7 13
实施例3 10.8 19
实施例4 29.8 6
实施例5 34.1 6
比较实施例4 51.4 13
比较实施例5 53.3 13
可以看出，所有四个实施例提供了不大于40mN的喷射力值。两个比较实施例提供了超过该数值的喷射力值，并且因此不在本发明的范围内。在所有情况下，相对标准偏差(RSD)小于20％。要理解的是，根据本发明的鼻喷装置的喷射力值在很大程度上取决于杆状块插入件的尺寸和形状。通常，对于任意给定的剂量大小而言，孔直径越小并且插入件长度越短则可以实现越低的喷射力值。
还测试这些鼻喷装置的喷射物质均匀性(SCU)以测量所输送的活性成分剂量中的变化。在表8中给出了该测试的结果。
表8输送的剂量
可以看出，所有经过测试的实施例和比较实施例通过致动器提供至少70μg的输送剂量，并且具有可接受的相对标准偏差(RSD)。另外，在所有的情况下，通过阀输送的剂量的小于40％保持在致动器的表面上。插入件长度为10mm的实施例2和4在致动器中保持的剂量明显减少。

Claims (14)

1.一种用于将药物制剂以计量的剂量输送给鼻腔的鼻喷装置，该鼻喷装置包括：
包括药瓶的加压气雾剂罐，药瓶装有药物制剂，该药物制剂包括活性成分、推进剂以及可选地包括助溶剂，所述气雾剂罐还包括具有阀杆的计量阀；以及
用于气雾剂罐的致动器，所述致动器包括具有接收部的杆状块，所述气雾剂罐的计量阀的所述阀杆被容纳并轴向地定位在所述接收部中，并且所述阀杆能相对于所述气雾剂罐的所述药瓶移位以便致动所述气雾剂罐的计量阀，在所述接收部下方延伸有储槽，所述杆状块还限定有传送通道和用于药物制剂的排出孔，分配剂量的药物制剂能够从所述储槽通过该传送通道到达所述排出孔，
其中，所述传送通道的长度为3mm至20mm，
其中所述致动器还包括用于气雾剂喷雾的输送出口，所述排出孔布置成引导所述气雾剂喷雾穿过所述输送出口，并且其中所述鼻喷装置适于产生出分配剂量的气雾剂喷雾，所述气雾剂喷雾具有在距所述排出孔30mm的距离处测量的不大于40mN的喷射力。
2.如权利要求1所述的鼻喷装置，其中所述排出孔的直径为0.15至0.65mm。
3.如权利要求1或2所述的鼻喷装置，其中所述传送通道的最大横向尺寸大于所述排出孔的直径。
4.如前面权利要求中任一项所述的鼻喷装置，其中所述传送通道的最大横向尺寸为1.0至3.0mm。
5.如前面权利要求中任一项所述的鼻喷装置，其中所述传送通道具有圆形横截面。
6.如前面权利要求中任一项所述的鼻喷装置，其中所述传送通道的横向尺寸朝着所述排出孔的端部逐渐变小。
7.如前面权利要求中任一项所述的鼻喷装置，其中所述排出孔的长度为0.5mm至1.0mm。
8.如前面权利要求中任一项所述的鼻喷装置，其中所述传送通道具有与所述杆状块的所述储槽流体连通的第一部分和与所述排出孔流体连通的第二部分，所述第二部分和所述排出孔由单独的插入件限定，所述插入件容纳在形成于所述致动器的所述杆状块中的开口内。
9.如前面权利要求中任一项所述的鼻喷装置，其中所述排出孔的直径为0.15mm至0.65mm，长度为0.5mm至1.0mm，并且其中所述传送通道的横向尺寸朝着所述排出孔的端部逐渐变小。
10.如前面权利要求中任一项所述的鼻喷装置，其中所述助溶剂为所述药物制剂的总重量的0.5％w/w至20％w/w。
11.如前面权利要求中任一项所述的鼻喷装置，其中所述活性成分为二丙酸倍氯米松，所述推进剂选自P134a、P227或它们的混合物或者其它适当的加压气体，并且设有助溶剂，所述助溶剂为无水乙醇。
12.如前面权利要求中任一项所述的鼻喷装置用于将药物制剂以计量的剂量输送给鼻腔的用途。
13.如权利要求1所述的鼻喷装置，其中所述药物制剂为溶液制剂。
14.如权利要求1所述的鼻喷装置，其中所述药物制剂为悬浮液制剂。
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