CN106178006A - 医用碘‑131碳微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于肿瘤放射治疗或肿瘤早期显像诊断的医用碘‑131碳微球及其制备方法。医用碘‑131碳微球是用碳微球吸附医用Na131I溶液与过氧化氢等氧化剂反应生成的分子碘（I2），再经固化处理制备而成的，或用Ag(NO3)溶液处理碳微球后与医用Na131I溶液反应生成Ag131I沉积在碳微球内部被固化而成的。本发明的医用碘‑131碳微球对碘‑131核素的吸附或固化效率高于99%，而经进一步固化处理后医用碘‑131碳微球的131I的释放率低于0.01%，生物相容性好，可用于体内肿瘤放射治疗或肿瘤早期显像诊断。
Description
技术领域
本发明涉及一种肿瘤放射治疗和肿瘤放射显像诊断药物及其制备工艺，具体涉及一种医用碘-131碳微球及其制备工艺。
背景技术
放射性微球作为人体内动脉栓塞放疗肿瘤已有一定的历史，钇-90（90Y）玻璃微球已经美国FDA批准上市多年，在美国、加拿大、欧洲和亚洲多国应用广泛，钇-90（90Y）树脂微球在澳大利亚已批准上市【Bruno Sangro,Mercedes Inarrairaegui,JoseI.Bilbao.Radioembolization for hepatocellular carcinoma.Journal of Hepatology2012;56:464-473】，磷-32（32P）玻璃微球在中国已研制多年，临床研究已有不少报道【郑光勇，王大章.一种新的抗癌疗法——放射性玻璃微球经动脉灌注内辐照疗法.口腔颌面外科杂志 1991；1（1）：52-55.王大章，孙文豪，等.磷-32玻璃微球区域灌注抗癌效应的实验及临床应用研究.华西口腔医学杂志 1991；9（1）：7-10。王大章，李茂良，等.动脉灌注磷-32玻璃微球治疗口腔癌的初步应用评价. 华西口腔医学杂志 1991；9（2）：138-141】，对肝癌等癌症的疗效显著，受得了国际上医学界的高度重视。但是钇-90（90Y）玻璃微球和磷-32（32P）玻璃微球都必须将非放射性的钇玻璃微球或磷玻璃微球放到高通量核反应堆中用中子辐照才能获得，因全世界高通量核反应堆数量有限，及时生产获得钇-90（90Y）玻璃微球和磷-32（32P）玻璃微球受到限制，影响了推广应用。钇-90（90Y）树脂微球由阳离子树脂微球吸附锶-90/钇-90分离装置分离获得的钇-90，并经固化处理制备而成，由于阳离子树脂的交换容量有限，钇-90（90Y）树脂微球的比活度比较低，推广应用也受到限制。因此研制更容易制备、更容易被推广应用的新型医用放射性微球是非常必要的。
碘-131（131I）是核医学最常用的诊断、治疗核素，用于甲亢、甲癌的诊断和治疗。131I发射β射线和γ射线，131I进入生物机体后，其体内分布的外部显像可以通过γ相机进行观察，因此应用131I微球进行肿瘤放疗栓塞的同时可进行治疗效果评估。另外131I微球使用前不需要中子活化，方便临床应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、核素吸附率高、释放率低的医用碘-131碳微球及其制备工艺。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
碘-131是核医学最常用的诊断、治疗核素，用于甲亢、甲癌的诊断和治疗。本发明是利用碳微球作为一个载体，通过氧化反应或沉淀反应将医用Na131I溶液中的131I核素吸附或沉积在碳微球内，再经固化处理，制备成医用碘-131碳微球。碳微球对碘-131的吸附效率高于99%，经固化处理后医用碘-131碳微球的碘-131释放率低于0.01%，可用于栓塞放疗肝癌等含血管丰富的实体肿瘤，通过分散注射放射治疗其它实体肿瘤，或可用于淋巴癌治疗和淋巴转移癌治疗或淋巴癌显像，含有某些趋肿瘤官能团的医用碘-131碳微球也可用于其它实体肿瘤治疗或诊断。
具体为：
一种医用碘-131碳微球，是由碳微球和吸附或沉积在碳微球内的放射性核素131I构成。
所述医用碘-131碳微球由以下方法制得：医用Na131I溶液经氧化反应后将放射性核素131I吸附或沉积在碳微球内，再经固化处理制备而成。
所述氧化反应为医用Na131I溶液与氧化剂反应生成分子碘。
进一步的，所述氧化反应是用放射性活度0.185-11.1GBq(5-300mCi)的医用Na131I溶液浸泡碳微球，并用稀硝酸溶液调节溶液pH值为1-2，再加入氧化剂溶液，在40-50℃震荡40-60分钟制得碳微球混合物。
进一步的，还需要对碳微球混合物做固化处理：用AgNO3溶液沉淀固化碳微球内未被沉淀固化的微量负碘离子和除去溶液中的残留负碘离子。再用生理盐水浸泡碳微球将碳微球内多余的Ag+离子变成AgCl沉淀固化在碳微球内，并将溶液中的残留Ag+离子变成AgCl沉淀而被除去。具体方法为：
将碳微球混合物经固液分离后，再用Ag(NO3)溶液浸泡已吸附131I的碳微球，震荡10-30分钟，经固液分离后，再用HNO3溶液反复清洗，经固液分离后，除去溶液中的Ag+离子，再用医用生理盐水浸泡，经固液分离后，制得医用碘-131碳微球。
所述氧化剂选自过氧化氢、碘酸钾、重铬酸钾、高锰酸钾中的一种。
进一步的，所述氧化剂为过氧化氢。
所述医用碘-131碳微球还可以由以下方法制得：医用Na131I溶液经沉淀反应后将放射性核素131I沉积在碳微球内，再经固化处理制备而成。
所述沉淀反应为131I-离子与Ag+离子在碳微球内反应生成碘化银沉淀。
进一步的，所述沉淀反应为：
（1）用HNO3溶液浸泡碳微球10分钟，经固液分离后，使碳微球pH值为1-2；
（2）用AgNO3溶液浸泡碳微球，在40-50℃震荡40-60分钟，把Ag+离子吸附在碳微球内，再次固液分离；
（3）用HNO3溶液浸泡清洗碳微球，经固液分离后，反复清洗，再用纯化水浸泡清洗碳微球，经固液分离后，清洗去掉未被碳微球吸附的Ag+离子；
（4）向清洗好的碳微球加入放射性活度为0.185-11.1GBq(5-300mCi)的医用Na131I溶液，在40-50℃震荡40-60分钟，在碳微球内部生成Ag131I沉淀，从而131I-离子被固化在碳微球中，再次固液分离；
（5）再用生理盐水浸泡碳微球，使被碳微球吸附而未被I-离子完全固化的Ag+离子与Cl-离子生成AgCl沉淀，再次固液分离后，制得医用碘-131碳微球。
所述每2-3mL医用Na131I溶液中含有NaI载体10-20mg。
所述医用Na131I溶液的核纯度131I不低于99.9%，放射化学纯度不低于95%，每毫升的放射性活度浓度不低于185MBq。
碳微球的纯度不够时，还需要对碳微球作进一步的纯化处理，具体为：将碳微球用乙酸乙酯、丙酮或乙醇浸泡去脂，用氢氧化钠溶液浸泡去碱溶杂质，用纯化水反复清洗至弱碱性，再用硝酸浸泡去酸溶杂质，用纯化水清洗至pH值为1-2后备用。
本发明中采用的碳微球是指用富含碳有机材料（如人工有机聚合物、蔗糖等天然有机材料、沥青等含碳材料）制备的微球经高温碳化，再经脱脂、碱洗、酸洗等去掉各种杂质，制备成对人体无毒害、生物相容性好的球形微粒。
自制或市购的碳微球应符合相应用途的碳微球的质量标准，首先碳微球的生物相容性必须满足体内和血管内用药的要求，微球粒径大小和粒径分布要符合使用要求，另外要符合纯度要求，满足细菌和内毒素含量限制要求，具体要求见相关质量标准。
本发明中，治疗肿瘤的碳微球粒径大小根据用途而定：粒径为20-30μm的医用碘-131碳微球主要用于动脉灌注栓塞放疗肝癌，粒径为30μm-100μm的可用于肺癌、肾癌、舌癌、乳腺癌、子宫颈癌等富含血管的肿瘤，也可用于直接分散注射到其它肿瘤内；粒径100μm以上的可用于肿瘤的放射性植入治疗；粒径为100-150nm的医用碘-131碳微球主要用于淋巴癌的治疗，粒径为10-100nm的医用碘-131碳微球具有趋肿瘤的性质，可用于肿瘤靶向治疗。
所述碳微球的直径为20-30μm。
所述碳微球的直径为30-100μm。
所述碳微球的直径大于100μm。
所述碳微球的直径为10-100nm。
所述碳微球的直径为100-150nm。
所述医用碘-131碳微球中碳微球对131I核素的吸附率高于99%。
所述医用碘-131碳微球中131I核素释放率低于0.01%。
所述医用碘-131碳微球在其悬浮液（如生理盐水）中Ag+离子浓度低于20ng/L。
一种用作体内肿瘤放射治疗或肿瘤早期显像诊断的制剂，由所述医用碘-131碳微球制备得到。
所述用于肿瘤治疗的制剂中的碘-131的放射性活度为1.85-11.1GBq(50-300mCi)，碳微球粒径大小根据用途而定。
所述用于肿瘤早期显像诊断用的制剂中的医用碘-131碳微球放射性活度为0.185-0.37GBq（5-10 mCi），碳微球粒径大小根据用途而定。
所述的医用碘-131碳微球在治疗患有医学病症的哺乳动物的药物中的用途，其中所述的医用碘-131碳微球是用介入导管、注射器或体内植入方式给予的。
本发明的有益效果在于：
1.方法简便，引入杂质少，产品纯度高。
2.碘-131利用率高，产生放射性废物少，有利于环境保护。
3.碘-131释放率低，安全性好。
4.医用碘-131碳微球的放射性活度可根据个体需要及时调整，可随时满足个体化的精准治疗要求。
5.碘-131容易从多渠道获得，医用碘-131碳微球的正常生产不受原材料供货影响，能满足常年的生产供货要求。
6.医用碘-131碳微球的生产成本低，疗效好，便于推广应用。
具体实施方式
化学氧化吸附法：利用合适的氧化剂将Na131I溶液中的负碘离子（131I-和I-）氧化成碘分子（131I2和I2），随即被碳微球吸附，固液分离（离心或过滤）后,再用AgNO3溶液浸泡碳微球，将碳微球内尚未被完全氧化的负碘离子（131I-和I-）与Ag+离子反应生成碘化银（Ag131I和AgI）沉淀而被固化在医用碳微球内；再固液分离，将溶液中的尚未被完全氧化的微量负碘离子（131I-和I-）与Ag+离子反应生成碘化银（Ag131I和AgI）沉淀除去，再用生理盐水浸泡碳微球将碳微球内多余的Ag+离子变成AgCl沉淀固化在碳微球内，并将溶液中的残留Ag+离子变成AgCl沉淀而被除去，从而制备成所需的碘-131碳微球。
以及
化学沉淀法：利用AgI的溶解度极低的原理，将Na131I溶液中的131I-离子与AgNO3溶液中的Ag+离子在碳微球内生成溶解度极低的Ag131I沉淀，从而将131I-离子固化在碳微球内。
实施例1
（1）碳微球纯化处理：用乙酸乙酯、丙酮或乙醇等有机溶剂浸泡去脂；用稀氢氧化钠溶液（0.1-0.5mol/L）浸泡去碱溶杂质，再反复清洗至弱碱性（PH值为8-10）；再用稀硝酸（0.1mol/L-0.5mol/L）浸泡去酸溶杂质，清洗至pH值为1-2。
（2）用5mLpH值为1的HNO3溶液浸泡1-3克纯化后的碳微球，固液分离（离心或过滤）后，使浸泡的碳微球pH值为1-2。
（3）加入含有所需放射性活度(如0.185-11.1GBq(5-300mCi)的Na131I溶液(内含I-离子载体10-20mg )1-2mL，加入pH值为1的HNO3溶液至8mL浸泡1-3克碳微球。
（4）加入2mL(浓度为30%（mL/mL）)H2O2溶液，在45℃下震荡50分钟，将负碘离子（包括131I-离子和非放射性I-离子）氧化成碘分子（H2O2+2H++2I-=I2+2H2O）而被医用碳微球所吸附（131I的吸附效率高于99%），固液分离（离心或过滤）后，进行固化处理：用AgNO3溶液沉淀固化碳微球内未被沉淀固化的微量负碘离子和除去溶液中的残留负碘离子。再用生理盐水浸泡碳微球将碳微球内多余的Ag+离子变成AgCl沉淀固化在碳微球内，并将溶液中的残留Ag+离子变成AgCl沉淀而被除去。具体方法为：
①用12mg/mL AgNO3溶液10mL浸泡已吸附好碘-131核素（包括稳定载体碘元素）的医用碳微球，在45℃震荡20分钟在医用碳微球内部生成碘化银沉淀固化负碘离子，沉淀除去溶液中的残余负碘离子，再次固液分离（离心或过滤）。
②用0.1mol/L的HNO3溶液10mL浸泡清洗医用碳微球，固液分离（离心或过滤）后，除去多余的Ag+离子，反复浸泡清洗。
③再用生理盐水10mL浸泡碳微球，将碳微球吸附而未被I-离子完全固化的Ag+离子与Cl-离子生成AgCl沉淀固化在碳微球内，并将溶液中残留的Ag+离子与Cl-离子生成AgCl沉淀，固液分离（离心或过滤）后，将残余Ag+离子除去，经固化处理后的医用碘-131碳微球的I-131释放率低于0.01%，生理盐水悬浮液中Ag+离子浓度低于20ng/L，从而获得人体内用药所需纯度要求和安全性好的医用碘-131碳微球。
将上述工艺制备的医用碘-131碳微球在高压消毒锅内高压消毒灭菌20分钟，制备的医用碘-131碳微球满足无菌和内毒素限度要求，可用于肿瘤内放疗或肿瘤内放射显像。
实施例2
（1）按实施例1中的步骤（1）和（2）的方法处理1-3克碳微球，使碳微球pH值为1-2。
（2）加入所需放射性活度(如0.185-11.1GBq(5-300mCi)的Na131I溶液(内含I-离子载体10-20mg )1-2mL。
（3）加入0.10mol/L KIO3溶液2mL，在45℃下震荡50分钟，将负碘离子（包括131I-离子和非放射性I-离子）氧化成碘分子（IO3 -+6 H++5I-=3 I2+3 H20）而被医用碳微球所吸附（131I的吸附效率高于99%），固液分离（离心或过滤）后，按实施例1中的步骤（4）中的固化处理方法处理已氧化吸附碘后的医用碘-131碳微球，其碘-131的释放率低于0.01%，Ag+离子浓度低于20ng/L，从而获得人体内用药所需纯度要求和安全性好的医用碘-131碳微球。
实施例3
（1）按实施例1中的步骤（1）和（2）的方法处理1-3克碳微球，使碳微球pH值为1-2。
（2）加入所需放射性活度(如0.185-11.1GBq(5mCi-300mCi)的Na131I溶液(内含I-离子载体10-20mg )1-2mL。
（3）加入0.10mol/L KMnO4溶液最好2mL，再加入25% H2SO4 2.0mL，控制反应液酸度。在45℃下震荡50分钟，将负碘离子（包括131I-离子和非放射性I-离子）氧化成碘分子（2MnO4 -+10 I-+16 H+=2Mn2++5 I2+8 H2O）而被医用碳微球所吸附（131I的吸附效率高于99%），固液分离（离心或过滤）后，按实施例1中的步骤（4）中的固化处理方法处理已氧化吸附碘后的医用碘-131碳微球，其碘-131的释放率低于0.01%，Ag+离子浓度低于20ng/L，从而获得人体内用药所需纯度要求和安全性好的医用碘-131碳微球。
实施例4
（1）按实施例1中的步骤（1）和（2）的方法处理1-3克碳微球，使碳微球pH值为1-2。
（2）加入所需放射性活度[如0.185-11.1GBq(5-300mCi)]的Na131I溶液(内含I-离子载体10-20mg )1-2mL。再加入20% H2SO4 2.0mL控制反应液酸度。
（3）加入0.10mol/L K2Cr2O7溶液2mL，在45℃下震荡50分钟，将负碘离子（包括131I-离子和非放射性I-离子）氧化成碘分子（Cr207 2-+6 I-+14 H+=2 Cr3++3 I2+7 H2O）而被医用碳微球所吸附（131I的吸附效率高于99%），固液分离（离心或过滤）后，按实施例1中的步骤（4）中的固化处理方法处理已氧化吸附碘后的医用碘-131碳微球，其碘-131的释放率低于0.01%，Ag+离子浓度低于20ng/L，从而获得人体内用药所需纯度要求和安全性好的医用碘-131碳微球。
实施例5
利用AgI的溶解度极低的原理，将Na131I溶液中的131I-离子与AgNO3溶液中的Ag+离子在碳微球内生成溶解度极低的碘化银沉淀，从而将131I-离子固化在医用碳微球内。具体制备方法如下：
（1）用0.1mol/L的HNO3溶液10mL浸泡1-3g医用碳微球10分钟，固液分离（离心或过滤）后，使医用碳微球pH值为1-2。
（2）用12mg/mL AgNO3溶液10mL浸泡医用碳微球，在45℃下震荡50分钟，再次固液分离（离心或过滤）。
（3）用0.1mol/L的HNO3溶液10mL浸泡清洗碳微球，固液分离（离心或过滤）后，重复清洗，再用超纯水浸泡清洗医用碳微球，固液分离（离心或过滤）后，清洗去掉未被碳微球吸附的Ag+离子。
（4）向清洗好的碳微球加入10mL所需要放射性活度[如0.185-11.1GBq
(5-300mCi)]的Na131I溶液(内含I-离子载体10-20mg )，在45℃下震荡50分钟，在碳微球内部生成碘化银沉淀，从而131I-离子被固化在碳微球中，再次固液分离（离心或过滤）。
（5）再用生理盐水10mL浸泡碳微球将医用碳微球吸附而未被I-离子完全固化的Ag+离子与Cl-离子生成AgCl沉淀，这样制备成的医用碘-131碳微球的碘-131释放率极低（低于0.01%），并且Ag+离子的浓度低于20ng/L，确保所制备的医用碘-131碳微球的纯度和安全性。
Claims (27)
1.一种医用碘-131碳微球，其特征在于：该医用碘-131碳微球是由碳微球和吸附或沉积在碳微球内的放射性核素131I构成。
2.根据权利要求1所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述医用碘-131碳微球由以下方法制得：医用Na131I溶液经氧化反应后将放射性核素131I吸附在碳微球内，再经固化处理制备而成。
3.根据权利要求2所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述氧化反应为医用Na131I溶液与氧化剂反应生成分子碘。
4.根据权利要求3所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述氧化反应是用放射性活度0.185-11.1GBq(5-300mCi)的医用Na131I溶液浸泡碳微球，并用稀硝酸溶液调节溶液pH值为1-2，再加入氧化剂溶液，在40-50℃震荡40-60分钟制得碳微球混合物。
5.根据权利要求4所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：还需要对碳微球混合物做固化处理：将碳微球混合物经固液分离后，再用Ag(NO3)溶液浸泡已吸附131I的碳微球，震荡10-30分钟，经固液分离后，再用HNO3溶液反复清洗，经固液分离后，除去溶液中的Ag+离子，再用医用生理盐水浸泡，经固液分离后，制得医用碘-131碳微球。
6.根据权利要求4所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述氧化剂选自过氧化氢、碘酸钾、重铬酸钾、高锰酸钾中的一种。
7.根据权利要求6所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述氧化剂为过氧化氢。
8.根据权利要求1所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述医用碘-131碳微球由以下方法制得：医用Na131I溶液经沉淀反应后将放射性核素131I沉积在碳微球内，再经固化处理制备而成。
9.根据权利要求8所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述沉淀反应为131I-离子与Ag+离子在碳微球内反应生成Ag131I沉淀。
10.根据权利要求9所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述沉淀反应为：
（1）用HNO3溶液浸泡碳微球10分钟，经固液分离后，使碳微球pH值为1-2；
（2）用AgNO3溶液浸泡碳微球，在40-50℃震荡40-60分钟，把Ag+离子吸附在碳微球内，再次固液分离；
（3）用HNO3溶液浸泡清洗碳微球，经固液分离后，反复清洗，再用纯化水浸泡清洗碳微球，经固液分离后，清洗去掉未被碳微球吸附的Ag+离子；
（4）向清洗好的碳微球加入放射性活度为0.185-11.1GBq(5-300mCi)的医用Na131I溶液，在40-50℃震荡40-60分钟，在碳微球内部生成Ag131I沉淀，从而131I-离子被固化在碳微球中，再次固液分离；
（5）再用生理盐水浸泡碳微球，使被碳微球吸附而未被I-离子完全固化的Ag+离子与Cl-离子生成AgCl沉淀，再次固液分离后，制得医用碘-131碳微球。
11.根据权利要求2、3、4、8、10任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述每2-3mL医用Na131I溶液中含有NaI载体10-20mg。
12.根据权利要求2、3、4、8、10任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述医用Na131I溶液的核纯度131I不低于99.9%，放射化学纯度不低于95%，每毫升的放射性活度浓度不低于185MBq。
13.根据权利要求1-10任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述医用碘-131碳微球的制备方法还包括碳微球的纯化处理，具体为：将碳微球用乙酸乙酯、丙酮或乙醇浸泡去脂，用氢氧化钠溶液浸泡去碱溶杂质，用纯化水反复清洗至弱碱性，再用硝酸浸泡去酸溶杂质，用纯化水清洗至pH值为1-2后备用。
14.根据权利要求1-10任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述碳微球是指用富含碳有机材料制备的微球经高温碳化，再经脱脂、碱洗、酸洗等去掉各种杂质，制备成对人体无毒害、生物相容性好的球形微粒。
15.根据权利要求1-10任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述碳微球的直径为20-30μm。
16.根据权利要求1-10任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述碳微球的直径为30-100μm。
17.根据权利要求1-10任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述碳微球的直径大于100μm。
18.根据权利要求1-10任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述碳微球的直径为10-100nm。
19.根据权利要求1-10任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述碳微球的直径为100-150nm。
20.根据权利要求1-19任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述医用碘-131碳微球中碳微球对131I核素的吸附率高于99%。
21.根据权利要求1-19任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述医用碘-131碳微球中131I核素释放率低于0.01%。
22.根据权利要求1-19任意一项所述的医用碘-131碳微球，其特征在于：所述医用碘-131碳微球在其悬浮液中Ag+离子浓度低于20ng/L。
23.一种用作体内肿瘤放射治疗或肿瘤早期显像诊断的制剂，由权利要求1-19任意一项所述医用碘-131碳微球制备得到。
24.根据权利要求23所述的用作体内肿瘤放射治疗或肿瘤早期显像诊断的制剂，其特征在于：用于肿瘤治疗的制剂中的碘-131的放射性活度为1.85-11.1GBq(50-300mCi)，碳微球粒径大小根据用途而定。
25.根据权利要求23所述的用作体内肿瘤放射治疗或肿瘤早期显像诊断的制剂，其特征在于：用于肿瘤早期显像诊断用的制剂中的医用碘-131碳微球放射性活度为0.185-0.37GBq（5-10mCi），碳微球粒径大小根据用途而定。
26.权利要求1-19任意一项所述的医用碘-131碳微球在治疗患有医学病症的哺乳动物的药物中的用途。
27.权利要求26的用途，其中所述的医用碘-131碳微球是用介入导管、注射器或体内植入方式给予的。
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