CN110639033B - 一种基于液态金属的可视化放射微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种基于液态金属的可视化放射微球及其制备方法。所述可视化放射微球包括：液态金属、壳聚糖和放射性核素，其质量比为1：(20～50)：(0.5～1)。本发明所述可视化放射微球采用化学交联法，利用壳聚糖和交联剂进行交联形成微球，微球内含X射线下可显影的液态金属纳米颗粒和经处理的放射性核素微球。本发明所述可视化放射微球的粒径为50～100μm，尺寸可控，具有生物相容性好，可在DSA或CT下显影等性能，可用于肿瘤治疗中的局部定向放射治疗。

Description

一种基于液态金属的可视化放射微球及其制备方法
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，特别涉及一种基于液态金属的可视化放射微球及其制备方法。
背景技术
放射治疗分为外放疗和内放疗，其中外放疗是指利用放疗设备产生的射线从体外对肿瘤进行照射，而正常肝细胞耐受的放射剂量较低(30Gy)，杀死肝癌细胞的放射剂量却相对较高(>120Gy)，因此，外放疗目前在肝癌治疗上没有得到广泛的应用。内放疗是将放射性核素经身体管道或者针道植入肿瘤内部，利用核素衰变过程中释放射线所产生的电离辐射效应，使组织细胞内的脱氧核糖核酸受损，最终导致细胞死亡。放射微球可高度集中或滞留于肝癌的肿瘤血管中，持续辐射射线，从而杀灭周边的癌细胞。治疗过程中肿瘤部位能够接受集中的高强度的放疗剂量，而肝脏正常组织及其他器官接受的放疗剂量较低，达到治疗集中、疗效高、创伤小、副作用少的治疗效果。
目前，临床上使用的放射微球种类较少(主要为TheraSphere和SIR-Spheres放射微球产品)，还普遍存在显影效果差等问题。以镓为代表的液态金属具有不低于一般金属的X射线吸收系数，因此在DSA或CT下，基于液态金属的放射微球会与周围组织形成鲜明对比，因此达到优异的显影效果，有利于放射微球滞留位置的判断和定位。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，解决目前放射微球存在的问题，本发明的目的在于提供一种基于液态金属的可视化放射微球及其制备方法，其通过液态金属和壳聚糖和放射性核素的优化组合，可以经导管注入肿瘤血管中，有效堵塞或滞留肿瘤血管中，并且微球中包载的放射性核素在肿瘤治疗中具有一定的放射治疗的作用，此外，本发明的可视化放射微球具有DSA或CT下显影的特性，有利于实时观测微球在血管中的滞留位置。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种基于液态金属的可视化放射微球，包括壳聚糖材料1和被壳聚糖材料1包裹在内的液态金属纳米颗粒2与放射性核素微球3。壳聚糖材料1的生物相容性好，液态金属具有DSA或CT下显影性，放射性核素具有肿瘤放射治疗的作用，可用于肿瘤治疗中的局部定向放射治疗。
所述壳聚糖材料1、液态金属纳米颗粒2与放射性核素微球3的质量比为(20～50)：1：(0.5～1)。
所述液态金属纳米颗粒2与放射性核素微球3在壳聚糖材料1内均呈分散状态。
所述液态金属选择熔点临近室温的金属，如熔点在15～30℃的液态金属，优选金属镓单质或基于金属镓的合金，如镓铟合金。
所述放射性核素微球(3)的放射性核素为铯-137、铯-134、铯-133、钇-90、钇-169,、钴-60、铱-192、金-198、碘-125、碘-129、碘-131、钯-103、镓-67、磷-32、碳-14、铅-206、铅-208、锶-90、硒-75、镥-177、钼-99、锡-117、钚-239、钚-240、钚-241、锝-99m、镍-63、氢-3、氙-131m、钋-210、镭-226、钍-228、钍-232、钙-45、硫-35、铟-111、铼-188和钬-166中的一种或多种。
本发明还提供了该基于液态金属的可视化放射微球的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备液态金属纳米颗粒溶液：在壳聚糖水溶液中加入液态金属，超声分散，离心去除大颗粒，制得纳米形式的均匀分散的液态金属纳米颗粒溶液；
(2)制备放射性核素微球：将放射性核素放入正硅酸乙酯和水的混合溶液中，然后将溶液经注射器挤出，滴入磁力搅拌的硅油中，得到固态的放射性核素微球，经溶剂洗涤后高温烘干；
(3)制备基于液态金属的可视化放射微球：先将壳聚糖水溶液和分散剂加入油相中搅拌，再加入均匀分散好的液态金属纳米颗粒溶液和放射性核素微球继续搅拌，最后加入交联剂搅拌反应即得。
优选地，所述步骤(1)中，超声分散10min以上，得到纳米级的液态金属颗粒，粒径大小直径500-800nm；所述步骤(2)中，放射性核素在加入之前，先采用中子活化来达到其治疗活性，所述硅油中设置温度40～50℃，搅拌速率500～1000rpm；所述步骤(3)中，设置温度35～45℃，搅拌速率100～500rpm，交联剂以溶解在水相中的形式加入，加入后搅拌反应0.5～2h。
优选地，所述步骤(1)和(3)中，壳聚糖水溶液的质量浓度均为1～5％，用量之比为1:2～4，整个流程中所用的壳聚糖材料(1)、液态金属纳米颗粒(2)与放射性核素微球(3)的质量比为(20～50)：1：(0.5～1)。
本发明可通过控制微球制备过程中的磁子搅拌速度来控制微球尺寸大小。
本发明可视化放射微球可用于局部定向放射治疗肿瘤：先使用该可视化放射微球，在肿瘤血管中经导管注射滞留在肿瘤血管中，微球中的放射性核素起放疗作用。该可视化放射微球具有DSA或CT下显影的特性，有利于实时观测微球在血管中的位置。
与现有技术相比，本发明采用化学交联法，利用壳聚糖和交联剂进行交联形成微球，微球内含X射线下可显影的液态金属纳米颗粒和经处理的放射性核素微球。本发明所得可视化放射微球的粒径为50～100μm，尺寸可控，具有生物相容性好，可在DSA或CT下显影等性能，可用于肿瘤治疗中的局部定向放射治疗。
附图说明
图1是本发明可视化放射微球的结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例详细说明本发明的实施方式。
本实施例提供一种基于液态金属的可视化放射微球，由如下重量份的组分制得：液态金属(EGaIn，金属镓与金属铟的质量比为75.5:24.5)1份，壳聚糖水溶液20份，放射性核素0.5份，其产品结构如图1所示，包括壳聚糖材料1和被壳聚糖材料1包裹在内的液态金属纳米颗粒2与放射性核素微球3，液态金属纳米颗粒2与放射性核素微球3在壳聚糖材料1内均呈分散状态。
其制备方法，具体包括：
(1)制备液态金属纳米溶液：在壳聚糖水溶液20ml中加入液态金属1g，超声分散，离心去除大颗粒，制得纳米形式的均匀分散的液态金属纳米颗粒溶液，其中液态金属浓度为0.05g/ml。
(2)制备放射性核素微球溶液：将氧化钇(纯度99.99％)溶于硝酸中，制备硝酸钇；将硝酸钇加入正硅酸乙酯和水的混合溶液中；然后将含有硝酸钇的溶液经注射器挤出，滴入磁力搅拌的硅油中，搅拌速率500rpm，设置温度50℃，得到固态微球；固态微球经溶剂洗涤后高温800℃烘3h，升温速率1℃/min。
(3)制备基于液态金属的可视化放射微球：先将壳聚糖水溶液和分散剂加入油相中搅拌，设置温度35℃，搅拌速率100rpm，再将均匀分散好的液态金属纳米颗粒溶液和放射性核素微球加入溶液中搅拌，设置温度35℃，搅拌速率100rpm，最后将交联剂溶解在水相中加入上述溶液中，设置温度35℃，搅拌反应2h。
使用所得的放射微球，在兔子肝癌肿瘤血管中经导管注射滞留在肿瘤血管中。由于液态金属的密度高，所以液态金属可以在X光下进行显影，因此，该可视化放射微球具有DSA或CT下显影的特性，这有利于在介入治疗过程中实时观测微球在肿瘤血管中的滞留位置。同时，放射微球中的放射性核素经中子活化后达到其治疗活性，可以实现在血管中局部定点有效的放射治疗。
在本发明更多的实施例中，壳聚糖材料1、液态金属纳米颗粒2与放射性核素微球3的质量比可在(20～50)：1：(0.5～1)之间任意选择，液态金属选择熔点临近室温的金属，如熔点在15～30℃的液态金属，可选镓单质或其它基于金属镓的合金。而放射性核素微球3的放射性核素可在铯-137、铯-134、铯-133、钇-90、钇-169,、钴-60、铱-192、金-198、碘-125、碘-129、碘-131、钯-103、镓-67、磷-32、碳-14、铅-206、铅-208、锶-90、硒-75、镥-177、钼-99、锡-117、钚-239、钚-240、钚-241、锝-99m、镍-63、氢-3、氙-131m、钋-210、镭-226、钍-228、钍-232、钙-45、硫-35、铟-111、铼-188和钬-166中根据治疗需求任意选择搭配。
采用上述材料搭配制备相应微球的步骤与上述实施例的步骤相同，微球制备完成后其内部包载的放射性核素经中子活化后达到其治疗活性，然后应用于肿瘤局部放疗。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.一种基于液态金属的可视化放射微球，其特征在于，包括壳聚糖材料(1)和被壳聚糖材料(1)包裹在内的液态金属纳米颗粒(2)与放射性核素微球(3)，所述壳聚糖材料(1)、液态金属纳米颗粒(2)与放射性核素微球(3)的质量比为(20～50)：1：(0.5～1)，液态金属纳米颗粒(2)与放射性核素微球(3)在壳聚糖材料(1)内均呈分散状态，所述液态金属为金属镓单质或基于金属镓的合金。
2.根据权利要求1所述基于液态金属的可视化放射微球，其特征在于，所述液态金属选择熔点在15～30℃的液态金属，所述放射性核素微球(3)的放射性核素为铯-137、铯-134、铯-133、钇-90、钇-169,、钴-60、铱-192、金-198、碘-125、碘-129、碘-131、钯-103、镓-67、磷-32、碳-14、铅-206、铅-208、锶-90、硒-75、镥-177、钼-99、锡-117、钚-239、钚-240、钚-241、锝-99m、镍-63、氢-3、氙-131m、钋-210、镭-226、钍-228、钍-232、钙-45、硫-35、铟-111、铼-188和钬-166中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述基于液态金属的可视化放射微球，其特征在于，其粒径为50～100μm。
4.一种基于液态金属的可视化放射微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备液态金属纳米颗粒溶液：在壳聚糖水溶液中加入液态金属，超声分散，离心去除大颗粒，制得纳米形式的均匀分散的液态金属纳米颗粒溶液，所述液态金属为金属镓单质或基于金属镓的合金；
(2)制备放射性核素微球：将放射性核素放入正硅酸乙酯和水的混合溶液中，然后将溶液经注射器挤出，滴入磁力搅拌的硅油中，得到固态的放射性核素微球，经溶剂洗涤后高温烘干；
(3)制备基于液态金属的可视化放射微球：先将壳聚糖水溶液和分散剂加入油相中搅拌，再加入均匀分散好的液态金属纳米颗粒溶液和放射性核素微球继续搅拌，最后加入交联剂搅拌反应即得。
5.根据权利要求4所述基于液态金属的可视化放射微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，超声分散10min以上，得到纳米级的液态金属颗粒，粒径大小直径500-800nm；所述步骤(2)中，放射性核素在加入之前，先采用中子活化来达到其治疗活性，所述硅油中设置温度40～50℃，搅拌速率500～1000rpm；所述步骤(3)中，设置温度35～45℃，搅拌速率100～500rpm，交联剂以溶解在水相中的形式加入，加入后搅拌反应0.5～2h。
6.根据权利要求4所述基于液态金属的可视化放射微球的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)和(3)中，壳聚糖水溶液的质量浓度均为1～5％，用量之比为1:2～4。
7.根据权利要求4所述基于液态金属的可视化放射微球的制备方法，其特征在于，通过控制微球制备过程中的磁子搅拌速度来控制微球尺寸大小。
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