CN106176748B - 去甲异波尔定在制备抗抑郁症药物中的用途 - Google Patents
去甲异波尔定在制备抗抑郁症药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106176748B CN106176748B CN201610695266.1A CN201610695266A CN106176748B CN 106176748 B CN106176748 B CN 106176748B CN 201610695266 A CN201610695266 A CN 201610695266A CN 106176748 B CN106176748 B CN 106176748B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- norisoboldine
- drug
- depression
- antidepressant
- mouse
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- HORZNQYQXBFWNZ-LBPRGKRZSA-N (6as)-2,10-dimethoxy-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-1,9-diol Chemical compound N1CCC2=CC(OC)=C(O)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(O)=C1 HORZNQYQXBFWNZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 157
- HORZNQYQXBFWNZ-UHFFFAOYSA-N dl-Norisoboldin Natural products N1CCC2=CC(OC)=C(O)C3=C2C1CC1=C3C=C(OC)C(O)=C1 HORZNQYQXBFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 18
- LINHZVMHXABQLB-ZDUSSCGKSA-N Isoboldine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(O)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(O)=C1 LINHZVMHXABQLB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- PLEOQAHCVRVCDL-UHFFFAOYSA-N 2,9-dimethoxy-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4H-dibenzo[de,g]quinoline-1,10-diol Natural products CN1CCC2=CC(OC)=C(O)C3=C2C1CC1=C3C=C(O)C(OC)=C1 PLEOQAHCVRVCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CRSMCADHSFQBLA-UHFFFAOYSA-N isoboldine Natural products COc1cc-2c(CC3N(C)CCc4cccc-2c34)cc1O CRSMCADHSFQBLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 21
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 abstract description 18
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 235000008671 Calycanthus floridus Nutrition 0.000 description 3
- 235000008670 Calycanthus occidentalis Nutrition 0.000 description 3
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 3
- 244000148992 Lindera benzoin Species 0.000 description 3
- 235000004520 Lindera benzoin Nutrition 0.000 description 3
- 235000008262 Lindera benzoin var. benzoin Nutrition 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LZJRNLRASBVRRX-ZDUSSCGKSA-N Boldine Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(O)=C1 LZJRNLRASBVRRX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- KQLDDLUWUFBQHP-UHFFFAOYSA-N Cordycepin Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OCC(CO)C1O KQLDDLUWUFBQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N cordycepin Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N 0.000 description 2
- OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N cordycepine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)CC1O OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- KYVJVURXKAZJRK-UHFFFAOYSA-N (+)-laurolitsine Natural products N1CCC2=CC(O)=C(OC)C3=C2C1CC1=C3C=C(OC)C(O)=C1 KYVJVURXKAZJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- RDMQPKIDHAFXKA-JNORPAGFSA-N Ganoderic Acid Am1 Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC(=O)C1=C2C(=O)C[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)CC(C)C(O)=O)C)CC(=O)[C@]21C RDMQPKIDHAFXKA-JNORPAGFSA-N 0.000 description 1
- BSEYIQDDZBVTJY-UHFFFAOYSA-N Ganoderic acid A Natural products CC(CC(=O)CCC1CC(O)C2(C)C3=C(C(=O)CC12C)C4(C)CCC(=O)C(C)(C)C4CC3O)C(=O)O BSEYIQDDZBVTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008397 Ganoderma lucidum Species 0.000 description 1
- 235000001637 Ganoderma lucidum Nutrition 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 241000546273 Lindera <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 238000001720 action spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- MHVCSDLBQKSFQV-HNNXBMFYSA-N boldine Natural products COc1cc2c(C[C@@H]3N(C)CCc4cc(C)c(OC)c2c34)cc1O MHVCSDLBQKSFQV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LZJRNLRASBVRRX-UHFFFAOYSA-N boldine trifluoroacetic acid salt Natural products CN1CCC2=CC(O)=C(OC)C3=C2C1CC1=C3C=C(OC)C(O)=C1 LZJRNLRASBVRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 229930013397 isoquinoline alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/896—Liliaceae (Lily family), e.g. daylily, plantain lily, Hyacinth or narcissus
- A61K36/8962—Allium, e.g. garden onion, leek, garlic or chives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
Abstract
本发明涉及制药技术，特别涉及去甲异波尔定在制备抗抑郁症药物中的用途。本发明提供一种抗抑郁症的药物，其抗抑郁药效成分为去甲异波尔定或去甲异波尔定的盐。其药效剂量为每千克体重0.01～100mg去甲异波尔定或每千克体重0.01～100mg去甲异波尔定相当量的去甲异波尔定的盐；给药后60分钟内即可产生抗抑郁效果。这种药物具有抗抑郁效果显著、用药量少、起效快等优点。在哺乳动物小鼠实验中，去甲异波尔定快速抗抑郁症的功效比常规抗抑郁药物丙咪嗪更强，有望成为快速、高效的抗抑郁新药。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术，特别涉及去甲异波尔定在制备抗抑郁症药物中的用途。
背景技术
抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为。部分病例有明显的焦虑和运动性激越，严重者可出现幻觉、妄想等精神病症状。每次发作持续至少两周以上，长达数年。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。
药物治疗是中度以上抑郁症发作的主要治疗措施。传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂由于不良反应较大，应用明显减少。目前临床上一线的抗抑郁药主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂等，但使用这类药物起效慢，作用谱窄，停药后易复发。目前，整个业界都在研发见效快、副作用小、更为有效的治疗药物。
去甲异波尔定，化学名为1,9-二羟基-2,10-二甲氧基海罂粟碱，英文名Norisoboldine，分子式为C18H19NO4，分子量为313.3511，来源于樟科山胡椒属植物乌药。乌药含有多种异喹啉类生物碱，且具有良好的生物活性，试验表明，乌药总碱具有抗风湿关节炎的活性，口服给药能显著抑制大鼠佐剂关节炎、小鼠胶原关节炎，并能显著抑制Con A(刀豆蛋白A)引起的小鼠脾淋巴细胞增殖，LPS(脂多糖)所致小鼠腹腔巨噬细胞释放NO(一氧化氮)和IL-1(白细胞介素-1)，而去甲异波尔定是其中主要成分。
目前，应用去甲异波尔定作为药效成分预防/治疗抑郁症还未见报道。
发明内容
基于发明人的偶然发现，本发明提供一种以去甲异波尔定或去甲异波尔定的盐作为药效成分的抗抑郁药，这种药物具有抗抑郁效果显著、用药量少、起效快等优点。
本发明请求保护的技术方案如下：
一种抗抑郁症的药物，其特征在于，其抗抑郁药效成分为去甲异波尔定或去甲异波尔定的盐。
一种抗抑郁症的药物组合物，其特征在于，其抗抑郁药效组分包括去甲异波尔定或去甲异波尔定的盐。
一种快速抗抑郁症的药物，其特征在于，其药效成分为去甲异波尔定或去甲异波尔定的盐。
所述快速抗抑郁症的药物，其药效剂量为每千克体重0.01～100mg去甲异波尔定或每千克体重0.01～100mg去甲异波尔定相当量的去甲异波尔定的盐；给药后60分钟内可产生抗抑郁效果。
任一上述药物，其特征在于，还包括与去甲异波尔定同时施用后对治疗抑郁症有积极作用的药物成分和/或使去甲异波尔定稳定性提高的药学上可接受的成分。
任一上述药物，其特征在于，还包括制药学上可接受的辅助成分。
任一上述药物，其特征在于，其剂型为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液。
去甲异波尔定在制备抗抑郁症药物中的用途，其特征在于，以去甲异波尔定或去甲异波尔定的盐为药效成分制备抗抑郁症药物。
所述用途中，所述抗抑郁症药物的药效剂量为每千克体重0.01～100mg去甲异波尔定或每千克体重0.01～100mg去甲异波尔定相当量的去甲异波尔定的盐；给药后60分钟内可产生抗抑郁效果。
一种治疗/预防抑郁症的方法，其特征在于，使受试者摄入权利要求1～7任一所述的药物；
给药剂量为：每天每千克体重提供0.01～100mg去甲异波尔定，或0.01～100mg去甲异波尔定相当量的去甲异波尔定的盐。
本发明的研究发现，在哺乳动物小鼠实验中，去甲异波尔定具有快速抗抑郁症的功效，且比常规抗抑郁药物丙咪嗪更加有效。
在小鼠动物模型悬尾实验中发现，去甲异波尔定的高剂量组(5mg/kg)与1％DMSO对照组相比，在注射60分钟就能显著缩短小鼠悬尾不动时间。低剂量组(2mg/kg)不动时间也显示出降低趋势。在注射60分钟后丙咪嗪和生理盐水相比不动时间缩短，但差异并不显著。结果表明高剂量的去甲异波尔定在很短的时间内即可起效，且效果显著，可以对抗小鼠因强迫悬尾造成的抑郁症状。且去甲异波尔定在剂量低于丙咪嗪的情况下，比丙咪嗪更早地显示出抗抑郁效果。实施例1中列出了在注射60分钟之后各组小鼠在所观察的6分钟内，后4分钟内的累计不动时间，结果如图2所示。
并且，在强迫游泳实验中，去甲异波尔定剂量5mg/kg时的不动时间与丙咪嗪阳性对照组(15mg/kg)的不动时间相当(如图3所示)。和丙咪嗪相比，去甲异波尔定有效剂量更低，仅为丙咪嗪的三分之一。由此表明，去甲异波尔定对模型小鼠具有较强的抗抑郁作用，具有作为快速抗抑郁症药物的潜力。
本发明抗抑郁药物的有效成分去甲异波尔定，其化学结构式如图1所示，还具有治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、系统红斑狼疮、银屑病、慢性活动性肝炎等自身免疫性疾病的生物活性，安全性好。目前，整个业界都在寻找见效快的抗抑郁药物。因此，去甲异波尔定有望成为快速、高效抗抑郁新药。
基于本发明的实验数据，本发明请求保护以去甲异波尔定为药效成分的抗抑郁症药物或药物组合物，即任何标识着以去甲异波尔定为药效成分且标识着其适应症包含抑郁症的药物或快速抗抑郁症的药物，或以去甲异波尔定为药效组分的药物组合物都是本发明请求保护的专利抗抑郁症药物。本发明还请求保护去甲异波尔定在制备抗抑郁症药物中的用途，任何以去甲异波尔定为药效成分制备抗抑郁症药物、快速抗抑郁症药物、抗抑郁症药物组合物的以盈利为目的生产行为都属于本发明请求保护的范围。
本发明采用的药物筛选实验为：强迫游泳实验和小鼠悬尾实验，是常用的两种动物行为绝望抑郁症模型实验，能较好地保证筛选结果的可靠性。
小鼠强迫游泳实验已用于很多抗抑郁药物的筛选。而且大多数有临床治疗作用的抗抑郁药也被证实在强迫游泳实验中能有效减少不动时间。所谓不动是指“动物在水中停止挣扎，或呈漂浮状态，仅露出鼻孔保持呼吸，仅有细小的肢体运动，以保持头部浮在水面”。在试验前给予拟筛选的药物。由于动物在强迫状态下游泳使动物不能逃出恶劣环境，导致动物行为绝望。此种模型方法简便，可靠，已广泛用于抗抑郁药剂的筛选和评价。
小鼠悬尾实验是小鼠在悬尾状态下不再挣扎，呈现特有的安静不动状态，抗抑郁药可明显缩短不动状态的持续时间。试验时，将小鼠尾部固定、倒悬。勿使小鼠尾部扭曲折叠。计录不动时间。不动指标为：“动物除呼吸外所有肢体均不动”。悬尾实验对各种抗抑郁药均很敏感，而且避免了游泳实验中温度和动物运动功能障碍的干扰，因而在用一些鼠种筛选抗抑郁药物时,可以有效地验证和补充强迫游泳实验的结果。
本发明提供的去甲异波尔定在制备抗抑郁症药物中的用途，所制备而得的抗抑郁症药物，可以基于制药领域的技术人员的常识而加入不影响药物药效的辅助成分，如载体、赋形剂、矫味剂等。由于该药物通过口服、注射、皮下包埋等方式均可见效，因此，剂型可以是多样的，包括但不限于粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液。
本发明提供的抗抑郁症药物还可以混合有其它与去甲异波尔定或其衍生物配合使用对治疗抑郁症有积极作用的药物成分。
本领域技术人员可以加入使去甲异波尔定稳定性提高的稳定剂，只要不影响药效的发挥，所得的抗抑郁症药物均在本发明要求保护的范围内。
本发明所提供的抗抑郁症药物，所述抗抑郁症包括预防和治疗两个阶段。
所述抗抑郁症药物的用量为：每天每千克体重提供0.01～100mg去甲异波尔定，或0.01～100mg去甲异波尔定相当量的去甲异波尔定的盐。
所述抗抑郁症药物的给药方式为口服、滴注或注射；给药对象为哺乳动物，所述哺乳动物包括人。
本发明请求保护的药物组合物，是指人工复配的以两种及以上药效组分混合在一起制得的药物。例如本发明采用的去甲异波尔定与申请人之前申请并公布的虫草素、香菇多糖、灵芝酸A等物质组合而成的抗抑郁症药物组合物。区别于包含某种药效成分但是成分复杂的天然植物。
附图说明
图1.去甲异波尔定的化学结构式。
图2.去甲异波尔定对小鼠悬尾实验的影响，其中
纵坐标：悬尾实验小鼠不动时间(s)；
横坐标：从左到右依次为：1％DMSO对照组，去甲异波尔定低剂量组(2mg/kg)，去甲异波尔定高剂量组(5mg/kg)，生理盐水对照组，丙咪嗪阳性对照组(15mg/kg)；
结果：CD1雄性小鼠经不同剂量的去甲异波尔定腹腔注射60分钟后，高剂量组(5mg/kg)在小鼠悬尾实验中显示出显著的抗抑郁效果(每组动物＝24，*p＜0.05，**p＜0.01)。
图3.去甲异波尔定对小鼠强迫游泳实验的影响，其中
纵坐标：强迫游泳实验小鼠不动时间(s)；
横坐标：从左到右依次为：1％DMSO对照组，去甲异波尔定低剂量组(2mg/kg)，去甲异波尔定高剂量组(5mg/kg)，生理盐水对照组，丙咪嗪阳性对照组(15mg/kg)；
结果：CD1雄性小鼠经不同剂量的去甲异波尔定腹腔注射三天后，在小鼠强迫游泳实验中显示出极显著的抗抑郁效果，与传统抗抑郁药物丙咪嗪的抗抑郁效果相比有更强的趋势，有效剂量更低(每组动物N＝8-10，*p＜0.05，**p＜0.01)。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明进行详细说明，需要理解的是，下述实施例仅作为解释和说明，不以任何形式限制本发明的范围。
下述实施方式中，未特别说明的生物化学试剂均为本领域常规试剂，可以按照本领域常规方法配制而得或商购获得，规格为实验室纯级即可。
实施例1.去甲异波尔定对动物抑郁模型悬尾实验的影响
实验动物：
CD1种小鼠，雄性，年龄6-7周，重量30-40克，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证号：SCXK(京)2012-0001。动物分笼饲养，食水自由，饲料由中国科学院遗传与发育生物学研究所动物实验中心提供。
实验药品：
去甲异波尔定购自中国食品药品检定研究院，货号111825-201402。
盐酸丙咪嗪(Imipramine hydrochloride)为Sigma公司产品，货号I7379，批号O56K1380。
实验器材：
横杆；胶布；Sumsung Intelli-200m数码摄像机(韩国三星公司)；JUNSO多功能计时器。
实验步骤：
1.动物药物注射：
雄性CD1小鼠经适应性饲养一周，分成5组，每组24只。分别为1％DMSO对照组(DMSO溶于生理盐水)、去甲异波尔定低剂量组(2mg/kg，溶于1％DMSO)、去甲异波尔定高剂量组(5mg/kg，溶于1％DMSO)、传统抗抑郁药物丙咪嗪阳性对照组(15mg/kg丙咪嗪，生理盐水溶解)、生理盐水对照组。
上午10时按0.3ml/30g体重腹腔注射给药。
注射60分钟后，每组随机选取12只小鼠进行悬尾实验；
注射90分钟后，对每组剩下的12只小鼠进行悬尾实验。
2.小鼠悬尾实验：
用胶布将小鼠尾在距尾尖2厘米处粘在一根水平横杆上，使动物成倒挂状态，其头部离桌面约15厘米。观察6分钟，记录后4分钟内的累计不动时间。不动指标为：“动物除呼吸外所有肢体均不动”。
3.统计分析：
实验结果用均值±SE表示，不同处理组间的显著性用单因素方差分析。
去甲异波尔定高剂量组小鼠在注射后60分钟抑郁症状开始缓解，即活动量相对空白对照组越来越频繁，悬尾不动时间明显缩短，与空白对照组差异显著。而丙咪嗪阳性对照组在注射后60分钟内，活动量与生理盐水对照组相比无显著差异，直至注射90分钟后开始明显缩短悬尾不动时间。
注射60分钟之后观察结果，如图2所示，去甲异波尔定的低剂量组与1％DMSO对照组相比，在注射60分钟后小鼠悬尾不动时间就开始有所下降，而高剂量组的效果显著，去甲异波尔定剂量为5mg/kg时的不动时间与1％DMSO对照组相比由102.29±12.37s降低为49.80±11.60s(p＜0.05)，缩短了51.3％。注射60分钟后丙咪嗪和生理盐水相比不动时间缩短，但差异并不显著。
由此表明，去甲异波尔定可以对抗小鼠因强迫悬尾造成的抑郁症状，并且其有效剂量与传统抗抑郁药物丙咪嗪相比明显减小，在很短的时间内即可起效，且效果显著。
实施例2.去甲异波尔定对动物抑郁模型强迫游泳实验的影响
实验动物：
CD1种小鼠，雄性，年龄6-7周，重量30-40克，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证号：SCXK(京)2012-0001。实验前一周将动物分笼饲养，明暗周期12h/12h，室温20～22℃，食水自由，饲料由中国科学院遗传与发育生物学研究所动物实验中心提供。
实验药物：
去甲异波尔定购自中国食品药品检定研究院，货号111825-201402。
盐酸丙咪嗪(Imipramine hydrochloride)为Sigma公司产品，货号I7379，批号O56K1380。
实验仪器：
玻璃圆筒(高40cm，直径14cm)；温度计；JUNSO多功能计时器。
实验步骤：
1.动物药物注射：
CD1小鼠适应环境一周后开始实验。动物随机分为5组，每组8-10只动物。分别为1％DMSO对照组(DMSO溶于生理盐水)、去甲异波尔定低剂量组(2mg/kg，溶于1％DMSO)、去甲异波尔定高剂量组(5mg/kg，溶于1％DMSO)、传统抗抑郁药物丙咪嗪阳性对照组(15mg/kg丙咪嗪，生理盐水溶解)、生理盐水对照组。每天上午10点开始腹腔注射，注射量为0.3毫升/30克体重，每天腹腔注射一次，注射三天后开始强迫游泳实验。
2.强迫游泳实验：
将各组CD1鼠单个垂直地放入有机玻璃圆筒中(40cm高×14cm直径)，水深25cm，水温21-23℃。各给药组和对照组录像6分钟，记录各组小鼠在后4分钟内的累计不动时间。不动时间判定标准：小鼠漂浮在水面，不努力爬出圆筒，仅做一些必须保持其头部在水面的动作。
3.统计分析：
实验结果用均值±SE表示，不同处理组间的显著性用单因素方差分析。
结果表明去甲异波尔定具有较强的抗抑郁作用。如图3所示，与1％DMSO对照组比较，去甲异波尔定高剂量组小鼠强迫游泳后4分钟内的不动时间显著缩短。去甲异波尔定剂量5mg/kg时的不动时间与1％DMSO对照组相比，由98.50±13.86s降低为45.85±6.69s(p＜0.01)，缩短了53.5％。和传统抗抑郁药丙咪嗪相比，高剂量的去甲异波尔定的抗抑郁作用更强，有效剂量更低。
实施例3.药物组合物药效实验
重复实施例1-2的实验，只是实验药物为去甲异波尔定与虫草素、香菇多糖、灵芝酸A等在先公开的抗抑郁有效成分的1:1组合。
实验结果显示小鼠悬尾实验、强迫游泳实验与实施例1-2显示相同的趋势和显著性。
Claims (4)
1.去甲异波尔定在制备抗抑郁症药物中的用途，其特征在于，以去甲异波尔定或去甲异波尔定的盐为药效成分制备抗抑郁症药物。
2.根据权利要求1所述的用途，所述抗抑郁症药物的药效剂量为每千克体重0.01～100mg去甲异波尔定或每千克体重0.01～100mg去甲异波尔定相当量的去甲异波尔定的盐；给药后60分钟内可产生抗抑郁效果。
3.根据权利要求1所述的用途，所述抗抑郁症药物还包括制药学上可接受的辅助成分。
4.根据权利要求1所述的用途，所述抗抑郁症药物的剂型为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510671062 | 2015-10-16 | ||
| CN201510671062X | 2015-10-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106176748A CN106176748A (zh) | 2016-12-07 |
| CN106176748B true CN106176748B (zh) | 2019-01-18 |
Family
ID=56394169
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610158023.4A Pending CN105770357A (zh) | 2015-10-16 | 2016-03-18 | 蒜氨酸在制备抗抑郁症药物中的用途 |
| CN201610158225.9A Active CN105832724B (zh) | 2015-10-16 | 2016-03-18 | 吲哚醇在制备抗抑郁症药物中的用途 |
| CN201610494641.6A Active CN106038522B (zh) | 2015-10-16 | 2016-06-28 | 大黄酸在制备抗抑郁症药物中的用途 |
| CN201610695266.1A Active CN106176748B (zh) | 2015-10-16 | 2016-08-19 | 去甲异波尔定在制备抗抑郁症药物中的用途 |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610158023.4A Pending CN105770357A (zh) | 2015-10-16 | 2016-03-18 | 蒜氨酸在制备抗抑郁症药物中的用途 |
| CN201610158225.9A Active CN105832724B (zh) | 2015-10-16 | 2016-03-18 | 吲哚醇在制备抗抑郁症药物中的用途 |
| CN201610494641.6A Active CN106038522B (zh) | 2015-10-16 | 2016-06-28 | 大黄酸在制备抗抑郁症药物中的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (4) | CN105770357A (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110251559A (zh) * | 2019-07-29 | 2019-09-20 | 西南交通大学 | 一种乌药块茎提取物在制备抗抑郁药物中的应用 |
| CN112168968A (zh) * | 2020-09-25 | 2021-01-05 | 中山大学附属第八医院（深圳福田） | Fto抑制剂在制备防治乳腺癌产品中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1762359A (zh) * | 2005-09-28 | 2006-04-26 | 上海中医药大学 | 乌药生物碱及其制备方法与在制药中的应用 |
| CN101375850A (zh) * | 2008-10-07 | 2009-03-04 | 中国药科大学 | 去甲异波尔定在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5962566A (ja) * | 1982-10-01 | 1984-04-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ヒドロキシインド−ルの製法 |
| US5212195A (en) * | 1992-05-13 | 1993-05-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II |
| DE10253426B4 (de) * | 2002-11-15 | 2005-09-22 | Elbion Ag | Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| CN1440747A (zh) * | 2003-03-31 | 2003-09-10 | 中国人民解放军肾脏病研究所 | 大黄酸或大黄酸盐在制备治疗肥胖症药物中的应用 |
| CN1269527C (zh) * | 2003-06-03 | 2006-08-16 | 陈坚 | 复方蒜氨酸粉针剂 |
| FR2918570B1 (fr) * | 2007-07-09 | 2012-10-05 | Engelhard Lyon | DIGLYCATION DES AGEs. |
| CN101327289B (zh) * | 2008-07-31 | 2011-06-15 | 倪健 | 黄花菜及黄花菜总黄酮的新用途 |
| CN102060809B (zh) * | 2009-05-01 | 2015-05-20 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 一种大黄酸衍生物及其制备和用途 |
-
2016
- 2016-03-18 CN CN201610158023.4A patent/CN105770357A/zh active Pending
- 2016-03-18 CN CN201610158225.9A patent/CN105832724B/zh active Active
- 2016-06-28 CN CN201610494641.6A patent/CN106038522B/zh active Active
- 2016-08-19 CN CN201610695266.1A patent/CN106176748B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1762359A (zh) * | 2005-09-28 | 2006-04-26 | 上海中医药大学 | 乌药生物碱及其制备方法与在制药中的应用 |
| CN101375850A (zh) * | 2008-10-07 | 2009-03-04 | 中国药科大学 | 去甲异波尔定在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| "Norisoboldine attenuates inflammatory pain via the adenosine A1 receptor;X. Gao 等;《European Journal of Pain》;20140831;第18卷(第7期);第939-948页 |
| Increased Signaling via Adenosine A1 Receptors, Sleep Deprivation, Imipramine, and Ketamine Inhibit Depressive-like Behavior via Induction of Homer1a;Tsvetan Serchov 等;《Neuron》;20150805;第87卷(第3期);第549-562页 |
| Norisoboldine attenuates inflammatory pain via the adenosine A1 receptor;X. Gao 等;《European Journal of Pain》;20140831;第18卷(第7期);第939-948页 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105770357A (zh) | 2016-07-20 |
| CN106038522B (zh) | 2019-08-16 |
| CN106038522A (zh) | 2016-10-26 |
| CN105832724A (zh) | 2016-08-10 |
| CN106176748A (zh) | 2016-12-07 |
| CN105832724B (zh) | 2018-07-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102274227B (zh) | 粉防己碱在制备预防和/或治疗抑郁症药物中的应用 | |
| CN107951869A (zh) | 含有大麻二酚的药物制剂及其应用 | |
| CN103432184B (zh) | 牛蒡子提取物在制药或食品中的应用 | |
| CN106176748B (zh) | 去甲异波尔定在制备抗抑郁症药物中的用途 | |
| CN106038534B (zh) | 冬凌草甲素在制备抗抑郁症药物中的用途 | |
| CN103202894B (zh) | 一种预防和治疗鸭传染性浆膜炎的中草药饲料添加剂 | |
| CN104223073B (zh) | 一种助眠的食品、保健品或药物组合物 | |
| CN105030799A (zh) | 二苯乙烯苷在制备镇痛药物中的应用 | |
| CN106265713B (zh) | 虫草素在制备抗抑郁症的药物中的用途及其制备而得的快速抗抑郁症药物 | |
| CN105777520A (zh) | 一种新型查尔酮化合物Chalcone-1203及其组合物、制备方法和应用 | |
| CN105919991B (zh) | 泽兰素在制备治疗抑郁症药物中的应用 | |
| JP7090731B2 (ja) | 柿葉抽出物及びその製剤の新規医薬用途 | |
| CN1137702C (zh) | 中草药大叶蒟乙酸乙酯抽提物在制备精神类药物中的应用 | |
| CN103860578A (zh) | 香菇多糖作为抗抑郁症药物的用途 | |
| CN101450063A (zh) | 治疗忧郁症的口服药物 | |
| CN105816460B (zh) | 一种治疗产后抑郁的药物组合物 | |
| CN104211645B (zh) | 嘧啶类衍生物及其应用 | |
| CN107281183B (zh) | 一种镇痛药物组合物 | |
| CN102462696B (zh) | 乌骨鸡黑色素提取物在制备防治抑郁症的药物中的用途 | |
| CN101584768B (zh) | 一种治疗痔疮的熏洗液及其制造方法 | |
| KR20210135834A (ko) | 헤스페리딘을 유효성분으로 함유하는 외상 후 스트레스장애 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN104606217A (zh) | 梓醇在制备抗抑郁药物中的应用 | |
| KR20210135835A (ko) | 움벨리페론을 유효성분으로 함유하는 외상 후 스트레스장애 예방 또는 치료용 조성물 | |
| RU2182012C1 (ru) | Способ применения антипаразитарной настойки | |
| CN104257658B (zh) | 青藤碱在制备治疗慢性疼痛伴抑郁行为药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220608 Address after: 102218 304, 87 / F, gongyuanli, East 1st District, Tiantongyuan, Changping District, Beijing Patentee after: Luo Yongqiang Address before: Room b273, Chuangxin building, No. 29, shengshengyuan Road, Changping District, Beijing 102206 Patentee before: BEIJING GRAGEN BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20231214 Address after: Floor 3, Building 402, Zone 1, Tiantong Dongyuan, Dongxiaokou Town, Changping District, Beijing, 102218 Patentee after: Beijing Yasheng Bohou Biotechnology Development Center Address before: 102218 304, 87 / F, gongyuanli, East 1st District, Tiantongyuan, Changping District, Beijing Patentee before: Luo Yongqiang |