CN106167512A - 酪胺衍生物类化合物、其药物组合物及其用途 - Google Patents

酪胺衍生物类化合物、其药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了对成骨生长肽C端五肽(OGP5)的结构改造而发现的一类具有促进成骨细胞增殖活性的酰胺类化合物的制备方法和用途。本发明涉及式(I)的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1～R6及X1～X2如说明书所述。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，以及其在制备用于治疗和/或预防与成骨细胞相关疾病的药物中的用途。

Description

酪胺衍生物类化合物、其药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域。涉及通式(I)所示的酪胺衍生物类化合物，其药学上可接受的盐及其异构体，含有他们的药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗与成骨细胞功能相关的老年性/绝经后骨质疏松、退用性骨质疏松、肿瘤并发的高钙血症与骨疼痛、变形性骨炎、多发性骨髓瘤及外科骨髓移植、创伤性骨折以及治疗慢性特发性骨髓纤维化、自发性血小板增多症等疾病或病症中的用途。
背景技术
随着社会老龄化的发展，骨质疏松症(Osteoporosis,OP)已成为发病率最高的退行性疾病。由骨质疏松引起的骨折等并发症严重威胁患者生命。骨质疏松是一种因骨吸收水平增加而骨形成水平下降引起骨重建负向失衡的退行性疾病。目前临床上常用的骨吸收抑制剂双膦盐有消化道溃疡、下颌骨溃烂的副作用，广泛使用的雌激素替代疗法又存在潜在的致癌风险。现有药物大多强调对骨吸收的抑制作用但不能从本质上改善骨骼的质量——长期抑制骨吸收虽然可以在初期短暂减缓骨量的丢失，但同时也抑制了维持骨骼新陈代谢的骨重建循环过程，使得骨骼强度不升反降，治疗后期骨折发生率得不到显著降低[Blake,J.et al.JOGC,2006,28(3):185]。所以研发具有促进成骨细胞功能并激活正向骨重建功能的具有自主知识产权的新型抗骨质疏松及其引起的骨折的药物已成为临床迫切需求的研究课题。
骨质疏松的发病机理较为复杂。至今已经明确的是更年期的激素分泌失调、雌激素减少、一些肿瘤诱发、化疗(如维甲酸、大量应用皮质激素等)等因素均可导致明显的骨量丢失、骨疼痛以致多发性骨折。
骨生长肽(Osteogenic growth peptide,OGP)是由Bab等发现的具有刺激成骨细胞增殖活性的内源性14肽[Bab I,Gazit D,et al.EMBO J.1992,11(5):1867-1873]，H-Ala-Leu-Lys-Arg-Gln-Gly-Arg-Thr-Leu-Tyr10-Gly11-Phe12-Gly13-Gly14-OH。大鼠与人的OGP在一级结构上完全相同，在血浆中以与α2-巨球蛋白结合的非活性形式存在，活化后与巨球蛋白解离后，再水解掉N端蛋白结合区，得到C端的五肽OGP10-14(Tyr10-Gly11-Phe12-Gly13-Gly14-OH，OGP5)的最短活性片段[Bab I,Gavish H,et al.J Pept Res,1999,54(5):408-414]，通过作用于成骨细胞的Gi蛋白-MAPK信号通路产生刺激有丝分裂的作用[Gabarin N,Gavish H,et al.J Cell Biochem,2001,81(4):594-603]。研究发现OGP5是具有成骨细胞刺激作用的最小功能片段，且在逆转切除卵巢引发骨质疏松的大鼠模型上OGP5的作用强于OGP[Chen YC,Bab I,et al.J Peptide Res,56:147-156]。外源性OGP5在合适的剂量下(10-9～10-13M)可通过刺激成骨细胞、成纤维细胞通自分泌及旁分泌的方式产生放大性的内源性OGP分泌并促进细胞的增殖，其放大作用在成骨细胞及成纤维细胞中分别为1:106及1:104,这也是OGP能具有极低活性给药剂量的主要原因[Greenberg Z,Gavish H,etal.J Cell Biochem,1997,65:359-367]。研究证明，OGP5可以促进成骨细胞系MC3T3-E1、成纤维细胞系NIH3T3和骨髓基质细胞的增殖，调节碱性磷酸酶的活性，促进基质矿化[Robinson D,Bab I.J Bone Miner Res,1995,10(5):690-696]。OGP5刺激大鼠颅盖骨成骨细胞的增殖的有效浓度达到pM级[李默漪,施德源,等.中华医学杂志,81(21):1336-1337]。大鼠体内实验也证明，剂量为0.4μg/kg体重的OGP5具有显著逆转去卵巢骨质疏松小鼠模型骨小梁体积(BV/TV)减少的作用[Chen YC,Bab I,et al.J Peptide Res,2000,56,147-156]；0.5μg/kg体重的OGP5具有促进骨折愈合、增加骨矿沉积速率的作用，且副作用小[Brager MA,Patterson MJ,et al.J Orthop Res,2000,18(1):133-139]。此外有大量研究发现家兔骨折模型给予OGP或OGP5具有促进骨折愈合、改善愈合后骨组织强度的活性[周凌云,杨春波,等.中国组织化学与细胞化学杂志.2003,12(3):311-316；Zhao ZY,Shao L,etal.J.Int.Med.Res,2011,39:456-463]。文献报道，OGP5除具有促进成骨的作用以外，还具有促进造血以及抑制巨核细胞生成的作用，可显著减少体外培养的自发性血小板增多症患者骨髓组织中的巨核细胞集落生成单位含量并且与促红细胞生成素处理的MO-7e巨核细胞增殖抑制相关，并且证实该机理与OGP5调节TGF-β1的合成或分泌相关，提示这一化合物具有作为自发性血小板增多症的潜在治疗用途[Fazzi,R.；Galimberti,S.；et al.Leukemiaresearch 2004,28,1097-105.]。此外还有研究发现，OGP5可显著增加体外培养的特发性骨髓纤维化病人病理样本中骨髓细胞量以及造血细胞量，显著增加培养上清液中的TGF-β含量并抑制特发性骨髓纤维化骨髓样本中TPO处理的MO7-e巨核细胞的增殖以及巨核细胞集落形成单位(CFU-Mk)，提示这一化合物具有作为慢性特发性骨髓纤维化的潜在治疗用途[Fazzi,R.；Pacini,S.；et al.British Journal of Haematology.2003,121,76-85.]。有研究还发现OGP5可促进放疗或辐射后骨髓抑制以及外科骨髓移植后造血功能的恢复并且可以显著提高受辐射小鼠的生存率，提示这类化合物具有作为用于外科骨髓移植或辐射后保护和促进骨髓造血功能恢复的潜在预防和治疗用途[Gurevitch,O.Savin,S.；etal.Blood.1996,88,12,4719-4724.]。但是OGP5作为一个简单的寡肽化合物存在容易被体内的肽酶水解代谢失活，只能注射给药，半衰期短的缺点，不利于骨质疏松及骨损伤治疗长期用药的的用药可行性。对肽类化合物进行合理的化学结构改造可以避免体内肽酶的水解作用，延长半衰期和增加生物利用度，是一种极为可行的由内源性物质发展新药先导物的方法。通过对OGP5进行结构改造并以活性测定为指导，有可能得到有效的治疗骨质疏松和骨折的药物先导物[Bab I,Chorev M.Biopolymers(Peptide Science),2002,66,33–48]。
为此，本领域需要结构新颖、生物稳定性好的成骨促进剂以满足相关疾病和病症的预防及治疗需求。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类化学合成的酪胺的酰胺类化合物及其立体异构体以及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一类化学合成的酪胺的酰胺类化合物及
其立体异构体以及其药学上可接受的盐，其特征在于，它们的化学结构通式为
式(I)所示：
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基，R2取代的碳的构型可以为S型或R型；
R3、R4分别独立的选自氢、C1-3的烃基；
当R4为氢时，R3所取代的碳的构型可以为S型或R型；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基，或与R3相连并和X3所取代的氮以及R3取代的碳一起组成具有3、4、5、6、7个原子的杂环；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
优选的化合物由通式IA所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3独立的选自氢、C1-6的烃基；
R3所取代的碳的构型可以为S型或R型；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基，或与R3相连并和X3所取代的氮以及R3取代的碳一起组成具有3、4、5、6、7个原子的杂环；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
再优选的化合物由通式IA-1所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；n选自1，2，3。
更优选的化合物由通式IA-1a所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基，R2取代的碳的构型可以为S型或R型；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基。
更优选的化合物由通式IA-2所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
再优选的化合物由通式IA-2a所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基。
优选的化合物由通式IB所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自氢、C1-3的烃基；
R3所取代的碳的构型可以为S型或R型；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基，或与R3相连并和X3所取代的氮以及R3取代的碳一起组成具有3、4、5、6、7个原子的杂环；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
更优选的化合物由通式IB-1所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
再优选的化合物由通式IB-1a所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键C1-6的烃基。
更优选的化合物由通式IB-2所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
R3所取代的碳的构型可以为S型或R型；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
再优选的化合物由通式IB-2a所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
R3所取代的碳的构型可以为S型或R型；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基。
优选的化合物由通式IC所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
更优选的化合物由通式IC-1所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基，R2取代的碳的构型为S型；
R3选自C1-3的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基。
优选的化合物由通式ID所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
更优选的化合物由通式ID-1所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基，其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基。
以上通式中，所述的C1-3的烃基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、丙烯基，所述的C1-6的烃基包括甲基、乙基、乙烯基、丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、丁基、异丁基、叔丁基、3-烯-1-丁基、2-烯-1-丁基、2-甲基并烯基、戊基、2,2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基，2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-戊烯基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、3-乙基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、5-己烯基、4-己烯基、3-己烯基、2-己烯基，所述的C2-18烷酰基选自碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19的烷酰基，多取代包括双取代、三取代、四取代。
最优选的化合物包括下述化合物：
在上述定义中，含有酸性中心的结构式化合物的可药用盐，为与可药用碱形成盐。优选的药用盐包括钠盐、钾盐、镁盐等。
本发明技术方案的第二方面是提供本发明第一方面所述化合物的制备方法：
可采用固液相结合或纯液相合成方法制备所述化合物。其中固液相结合方法为在固相树脂上上载具有双羧基功能基的化合物并游离出一个羧基，再与液相中合成的酪胺酰胺的二肽在固相上缩合得到树脂终产物，通过酸解切除树脂得到具有羧基或酰胺功能基的目标产物。液相制备方法为在液相条件下，以酪胺为起始原料经过两部缩合-去保护操作连接两个氨基酸残基，之后再与琥珀酰氨酸衍生物缩合得到目标产物。固相合成以及液相合成方法得到的目标物均可再通过酰化反应将酪胺的酚羟基酰化得到相应的酰化前药。
本发明技术方案的第三方面是提供了以本发明第一方面所述化合物作为活性成份的药物组合物。所述的药物组合物还可包括其他骨吸收抑制剂。
该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋性剂/和或辅料结合，制成适于人或动物使用的任何机型。本发明化合物在其药物组合物的含量可为0.1-99％(重量)。
本发明化合物或含有其药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、阴道、直肠或直接施用于骨骼表面等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体机型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括O/W型，W/O型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴鼻剂、搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂、骨水泥等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、茹合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、荒糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素纳、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳、羧甲基淀粉纳、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、粘合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化纳等；渗透压调节剂可以是氯化纳、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中海加着色剂、防腐剂、香料、矫昧剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量根据给药方式有所不同，皮下给药剂量范围为0.001-1.5mg/Kg体重，优选为0.001-1mg/Kg体重，更优选为0.001-0.5mg/Kg体重，最优选为0.001-0.1mg/Kg体重；口服给药剂量范围为0.1-200mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为0.1-50mg/Kg体重，最优选为0.1-20mg/Kg体重上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明中所有化合物均具有新颖的化学结构，经过实验证明具有体外促MC3T3成骨细胞增殖的活性，其活性作用有效浓度为10-6～10-12mol/L范围内，从而提供了一类结构新颖、活性强的类肽类成骨细胞促进剂，可用于与成骨细胞功能低下或需要提升成骨细胞活性的相关疾病或病症的预防和治疗。
本发明技术方案的第四方面是提供了本发明第一方面所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐或者第三方面所述药物组合物在制备治疗和/或预防与成骨细胞功能异常相关的疾病或病症或利用其作为工具开发与成骨细胞相关的方法的药物中的应用。
所述与成骨细胞功能异常相关的疾病或病症，包括一切与成骨细胞功能低下或需要提升成骨细胞活性的相关疾病或病症，具体包括：老年性/绝经后骨质疏松、退行性骨质疏松、肿瘤并发的高钙血症与骨疼痛、变形性骨炎、多发性骨髓瘤及外科骨髓移植、创伤性骨折、治疗慢性特发性骨髓纤维化、自发性血小板增多症。
所述利用其作为工具包括：利用其促进成骨细胞增殖及诱导骨髓间质干细胞分化为成骨细胞的功能，将其添加至骨水泥、人工关节、人造骨骼中以促进骨组织再生恢复的添加物或工具药。
有益技术效果：
相比已报道的该领域的研究结果，本发明所公开的化合物比其天然先导化合物H-Tyr-Gly-Phe-Gly-Gly-OH的生物稳定性大为增强，相较只能通过注射方式给药的原型及文献报道的改构多肽，其可通过口服给药并发挥药效，对于需要长时间给药的治疗骨质疏松等骨退行性疾病的治疗将比注射给药方便且依从性更好。对比文献报道的改构方式，本发明所公开的改造方式首次采用逆反并且局部非天然化改造的方式将已报道的构效关系中不能缺少的N端氨基酸的羰基，以及C端的Gly-Gly残基进行改造，得到了新的结构并对已有构效关系提出了新的补充和修正。与具有相似药理作用的重组人甲状旁腺激素32肽(PTH)相比，本发明所述的化合物在细胞水平的活性相近，但其生产制备成本远远低于需要通过重组技术制备的PTH，并且其可通过口服给药的方式也更为方便、安全。
具体实施方式
过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述，并可按如下举例制备例制备。
本发明说明书中以中文或英文缩写氨基酸时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，如无明确说明单独的氨基酸名称及氨基酸英文缩写代表其为L型氨基酸，如苯丙氨酸或苯丙胺酰(Phe)表示其为L-型苯丙氨酸或L-型苯丙氨酰；相对应的D型氨基酸则在中文前添加“D-”或英文缩写前添加“(D)”，如D-苯丙氨酸或D-苯丙胺酰及“(D)Pro”表示其为D-型苯丙氨酸或D-型苯丙胺酰。
本发明在以三字符英文缩写氨基酸时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，当其右侧为“-OH”时表示氨基酸为游离羧酸形式，当其左侧为“H-”时表示氨基酸为游离氨基形式，如“H-Phe-OH”表示其为氨基和羧基皆为游离形式的L-型苯丙氨酸。
本发明在以三字符英文缩写由多个氨基酸形成的肽链时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，当其右侧为“-OH”时表示多肽为游离羧酸形式，当其左侧为“H-”时表示多肽为游离氨基形式，如“H-Phe-Pro-OH”表示其为氨基和羧基皆为游离形式的苯丙氨酰-脯氨酸二肽。
制备色谱条件：Kromasil 21.2×250mm C18 5μ反相半制备色谱柱(流动相35％Bin A；A:0.1％TFA水溶液，B:0.1％TFA乙腈溶液,流速15ml/min，检测波长220nm)；
其中，
HBTU为O-1-羟基苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯。
HCTU为O-1-羟基-6-氯苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯。
Cl-HOBt为-1-羟基苯并三氮唑。
TFA为trifluoroaceticacid，即三氟乙酸。
DMF为N,N-Dimethylformamide，即N,N一二甲基甲酰胺。
THF为tetrahydrofuran，即四氢呋喃。
NMP为l-Methyl-2-pyrrolidone，1-甲基吡咯烷酮。
TESi为Triethylsilane，即三乙基硅烷。
DCM为Dichloromethane，即二氯甲烷。
EtOAc为乙酸乙酯。
本制备及实施例中固相树脂的“洗涤”指以滤出反应液后以DMF×2次，DCM×2两次，DMF×2次交替洗涤树脂三次，每次洗涤2～3min。
各中间体的合成
制备例1.N-叔丁氧羰基-脯氨酰-酪胺(Boc-Pro-Tya)(1a)的合成
活化羧基组分：将10.5mmol Boc-Pro-OH(2.26g)、10.5mmol HBTU(3.981g)以及10.5mmol Cl-HOBt(1.781g)溶于30ml DMF中，冰水外浴加入2.1ml DIEA。混合液搅拌混合反应1min。将该混合液加入至10mmol对羟基苯乙胺(酪胺，Tya)1.37g溶于20ml DMF中的溶液中，冰水外浴搅拌反应2小时后室温搅拌反应4小时。TLC检测原料Tya组分消失后停止搅拌。加入200ml饱和氯化钠溶液稀释，以EtOAc萃取3次，合并有机层并以1mol/L盐酸水溶液洗涤3次，饱和NaHCO3水溶液洗涤3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，有机层加入无水Na2SO4干燥过夜，过滤后蒸干得淡粉色粉末，以无水乙醚100ml研磨后抽滤得产物，产率2.57g(76.9％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),7.80(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(d,J＝8.1Hz,2H),4.09–3.87(m,1H),3.24(m,4H),2.56(d,J＝6.7Hz,2H),2.12–1.88(m,1H),1.74(m,3H),1.34(d,J＝30.1Hz,9H).13C NMR(400MHz,DMSO)δ170.1,154.7,152.1,131.0,114.8,77.8,65.6,47.9,39.6,34.1,28.2,27.8,23.7。HRMS(ESI):计算值357.1785[M+H]+(C18H26O4N2Na)，实测值：357.1780。
制备例2.脯氨酰-酪胺盐酸盐(HCl·H2N-Pro-Tya)(1b)的合成
将Boc-Pro-Tya(1a)溶于40ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，并加入5ml无水甲醇，于冰水外浴中搅拌反应3小时，减压旋转蒸干得淡黄色粉末，以无水乙醚60ml研磨为粉末后抽滤得淡黄色粉末2.026g，产率97.7％。
产物分析：HRMS(ESI)：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.78(m,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,2H),6.63(d,J＝8.1Hz,2H),4.05–3.92(m,1H),3.22(m,4H),2.42(d,J＝6.7Hz,2H),2.12–1.54(m,4H)。HRMS(ESI)：计算值235.1441[M+H]+(C13H19O2N3)，实测值：235.1440。
制备例3.N-叔丁氧羰基-苯丙胺酰-脯氨酰-酪胺(Boc-Phe-Pro-Tya)(2a)的合成
活化羧基组分：将7.7mmol Boc-Phe-OH(2.042g)、7.7mmol HBTU(2.920g)以及7.7mmol Cl-HOBt(1.306g)溶于20ml DMF中，冰水外浴加入2.56ml DIEA。混合液搅拌混合反应1min。将该混合液加入至将7mmol HCl·H2N-Pro-Tya(1b)(1.897g)溶于10ml DMF中所得的溶液中，冰水外浴搅拌反应2小时后室温搅拌反应4小时。TLC检测原料2组分消失后停止搅拌。加入150ml饱和氯化钠溶液稀释，以EtOAc萃取3次，合并有机层并以1mol/L盐酸水溶液洗涤3次，饱和NaHCO3水溶液洗涤3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，有机层加入无水Na2SO4干燥过夜，过滤后蒸干得淡粉色粉末，以异丙醚80ml研磨后抽滤得产物，产率3.268g(96.9％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(s,1H),8.04(s,1H),7.27(m,6H),6.94(m,3H),6.60(d,J＝7.5Hz,2H),4.19(s,1H),4.05(s,1H),3.52(m,2H),3.17(m,1H),3.06(m,2H),2.91(t,J＝14.3Hz,1H),2.56(s,2H),1.52(m,4H)1.31(s,9H)。HRMS(ESI)：计算值482.2649[M+H]+(C27H36O5N3)，实测值：482.2649。
制备例4.苯丙胺酰-脯氨酰-酪胺盐酸盐(HCl·H2N-Phe-Pro-Tya)(2b)的合成
将3.168g Boc-Phe-Pro-Tya溶于40ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，并加入5ml无水甲醇，于冰水外浴中搅拌反应3小时，减压旋转蒸干得淡肉色固体，以无水乙醚60ml研磨为粉末后抽滤得淡黄色粉末2.756g，产率100％。
产物分析：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.24(m,6H),6.94(m,1H),6.62(d,J＝7.5Hz,2H),4.19(s,1H),4.06(s,1H),3.54(m,2H),3.17(m,1H),3.04(m,2H),2.93(t,J＝14.2Hz,1H),2.55(s,2H),1.56(m,4H)。HRMS(ESI)：计算值382.2125[M+H]+(C22H28O3N3)，实测值：382.2120。
制备例5.N-叔丁氧羰基-β-O-苄基丝氨酰脯氨酰酪胺(Boc-Ser(OBzl)-Pro-Tya)(3a)的合成
按化合物2b的合成方法，羧基组分为1.137g Boc-Ser(OBzl)-OH(3.85mmol)，氨基组分为0.948g化合物1b(3.5mmol)。后处理蒸干后以石油醚研磨后抽滤得产物白色粉末，产率1.48g(82.5％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),8.02(s,1H),7.45(m,2H)7.37(m,3H),7.14(m,3H),6.60(d,J＝7.5Hz,2H),4.56(s,2H),4.19(s,1H),4.05(s,1H),3.52(m,2H),3.17(m,1H),3.06(m,2H),2.91(t,J＝14.3Hz,1H),2.56(s,2H),2.32-1.52(m,4H),1.33(s,9H)。HRMS(ESI)：计算值512.2755[M+H]+(C28H37O6N3)，实测值：521.2761。
制备例6.β-O-苄基丝氨酰脯氨酰酪胺盐酸盐(HCl·H2N-Ser(OBzl)-Pro-Tya)(3b)的合成
将1.48g Boc-Ser(OBzl)-Pro-Tya(5)溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应3小时，减压旋转蒸干并以无水乙醚60ml研磨为粉末后抽滤得白色粉末1.355g，产率100％。
产物分析：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.45(m,2H)7.37(m,3H),7.14(m,2H),6.60(d,J＝7.5Hz,2H),4.52(s,2H),4.18(s,1H),4.04(s,1H),3.50(m,2H),3.15(m,1H),3.04(m,2H),2.90(t,J＝14.3Hz,1H),2.55(s,2H),2.31-1.50(m,4H)。HRMS(ESI)：计算值412.2231[M+H]+(C23H30O4N3)，实测值：412.2245。
制备例7.N-叔丁氧羰基-D-苯丙胺酰-脯氨酰酪胺(Boc-(D)Phe-Pro-Tya)(4a)的合成
活化羧基组分：将4.53mmol Boc-(D)Phe-OH(原料①，1.196g)、4.53mmol HBTU(1.717g)以及4.527mmol Cl-HOBt(0.768g)溶于15ml DMF中，冰水外浴加入1.43ml DIEA。混合液搅拌混合反应1min。将该混合液加入至将4.22mmol HCl·H2N-Pro-Tya(原料②)(1.142g，中间体1b)溶于5ml DMF中所得的溶液中，冰水外浴搅拌反应2小时后室温搅拌反应4小时。TLC检测原料②组分消失后停止搅拌。加入150ml饱和氯化钠溶液稀释，以EtOAc萃取3次，合并有机层并以1mol/L盐酸水溶液洗涤3次，饱和NaHCO3水溶液洗涤3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，有机层加入无水Na2SO4干燥过夜，过滤后蒸干得淡黄色粉末，产率2.009g(99％)。产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.28(m,6H),6.95(m,3H),6.61(d,J＝7.5Hz,2H),4.20(s,1H),4.05(s,1H),3.53(m,2H),3.18(m,1H),3.07(m,2H),2.92(t,J＝14.3Hz,1H),2.57(s,2H),1.53(m,4H)1.32(s,9H)。HRMS(ESI)：计算值482.2649[M+H]+(C27H36O5N3)，实测值：482.2646。
制备例8.D-苯丙氨酰-脯氨酰酪胺盐酸盐(HCl·H2N-(D)Phe-Pro-Tya)(4b)的合成
将1.93g Boc-(D)Phe-Pro-Tya(4a)溶于40ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，并加入2ml无水甲醇，于冰水外浴中搅拌反应4小时，减压旋转蒸干得淡黄色粉末，以无水乙醚60ml研磨为粉末后抽滤得淡黄色粉末1.49g，产率89.1％。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,3H),8.03(s,1H),7.28(dd,J＝19.2,12.3Hz,6H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),6.63(d,J＝7.5Hz,2H),4.21(s,1H),4.08(s,1H),3.53(m,2H),3.18(m,1H),3.07(m,2H),2.92(t,J＝14.3Hz,1H),2.57(s,2H),1.74–1.23(m,4H).HRMS(ESI)：计算值382.2125[M+H]+(C22H28O3N3)，实测值：382.2123。
制备例9.N-叔丁氧羰基-(4-氟)苯丙胺酰-脯氨酰酪胺(Boc-Phe(4-F)-Pro-Tya)(5a)的合成
按化合物2a的合成方法，羧基组分为1.345g Boc-(4-F)Phe-OH(4.75mmol)，氨基组分为1.171g实施例2制备的化合物1b(4.32mmol)。后处理蒸干后以石油醚研磨后抽滤得产物白色粉末，产率1.96g(90.8％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),7.95(s,1H),7.28(m,7H),6.98(m,2H),6.67(d,J＝7.5Hz,2H),4.15(s,1H),3.95(s,1H),3.53(m,2H),3.18(m,1H),3.07(m,2H),2.92(m,1H),2.57(s,2H),1.53(m,4H)1.32(m,9H)。HRMS(ESI)：计算值500.2555[M+H]+(C27H35O5N3F)，实测值：500.2554。
制备例10.(4-氟)苯丙胺酰-脯氨酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-Phe(4-F)-Pro-Tya(5b)的合成
将1.86g Boc-Phe(4-F)-Pro-Tya溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应4小时，减压旋转蒸干得淡黄色粉末，以无水乙醚60ml研磨为粉末后抽滤得白色粉末1.687g，产率98.6％。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(d,J＝6.7Hz,1H),8.23(s,3H),7.95(t,J＝5.7Hz,1H),7.53–7.05(m,4H),6.97(dd,J＝17.1,7.9Hz,2H),6.67(d,J＝8.2Hz,2H),4.41–4.13(m,1H),3.88–3.54(m,1H),3.29–2.85(m,5H),2.57(s,2H),2.08–1.46(m,4H).
HRMS(ESI):计算值400.2031[M+H]+(C22H27O3N3F)，实测值：400.2031。
制备例11.N-叔丁氧羰基-D-(4-氟)苯丙胺酰-脯氨酰酪胺Boc-(D)Phe(4-F)-Pro-Tya(6a)的合成
按化合物2a的合成方法，羧基组分为1.228g Boc-(D)Phe(4-F)-OH(4.336mmol)，氨基组分为1.067g化合物1b(3.942mmol)。后处理蒸干后刮出得产物淡黄色粉末，产率1.928g(97.9％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),7.93(s,1H),7.25(m,7H),6.96(m,2H),6.64(d,J＝7.5Hz,2H),4.13(s,1H),3.92(s,1H),3.51(m,2H),3.15(m,1H),3.05(m,2H),2.91(m,1H),2.55(s,2H),1.52(m,4H)1.31(m,9H)。HRMS(ESI)：计算值500.2555[M+H]+(C27H35O5N3F)，实测值：500.2554。
制备例12.D-(4-氟)苯丙胺酰-脯氨酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-(D)Phe(4-F)-Pro-Tya(6b)的合成
将1.928g Boc-(D)Phe(4-F)-Pro-Tya(6a)溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应4小时，减压旋转蒸干得淡黄色粉末，以无水乙醚60ml研磨为粉末后抽滤得微黄色粉末1.686g，产率100％。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(d,J＝6.7Hz,1H),8.22(s,3H),7.93(t,J＝5.7Hz,1H),7.52–7.02(m,4H),6.95(m,2H),6.65(d,J＝8.2Hz,2H),4.40–4.11(m,1H),3.86–3.52(m,1H),3.27–2.83(m,5H),2.55(s,2H),2.06–1.44(m,4H)。计算值400.2031[M+H]+(C22H27O3N3F)，实测值：400.2030。
制备例13.N-叔丁氧羰基-2-氨基异丁酰酪胺(Boc-Aib-Tya)(7a)的合成
活化羧基组分：将5.5mmol Boc-Aib-OH(1.116g)、5.5mmol HBTU(2.086g)以及5.5mmol Cl-HOBt(0.933g)溶于10ml DMF中，冰水外浴加入1.92ml DIEA。混合液搅拌混合反应1min。将该混合液加入至0.686g酪胺(Tya，5mmol)溶于5ml DMF中的溶液中，冰水外浴搅拌反应2小时后室温搅拌反应4小时。TLC检测原料Tya组分消失后停止搅拌。加入200ml饱和氯化钠溶液稀释，以EtOAc萃取3次，合并有机层并以1mol/L盐酸水溶液洗涤3次，饱和NaHCO3水溶液洗涤3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，有机层加入无水Na2SO4干燥过夜，过滤后蒸干，以无水乙醚100ml研磨后抽滤得产物，产率1.474g(91.8％)。
产物分析：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),7.46(s,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,3H),3.17(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H),2.54(t,J＝7.2Hz,3H),1.34(s,9H),1.25(s,6H)。HRMS(ESI)：计算值345.1785[M+H]+(C17H26O4N2Na)，实测值：345.1781。
制备例14.2-氨基异丁酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-Aib-Tya(14)的合成
将1.374g Boc-Aib-Tya(7a)溶于40ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应3小时，减压旋转蒸干后以无水乙醚60ml研磨为粉末后抽滤得淡黄色粉末1.084g，产率98.3％。
产物分析：1H NMR(400MHz,D2O)δ6.97(d,J＝7.8Hz,2H),6.64(d,J＝7.6Hz,3H),3.19(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(s,6H)。HRMS(ESI)：计算值223.1441[M+H]+(C12H19O2N2)，实测值：223.1441。
制备例15.N-叔丁氧羰基-N-甲基甘氨酰酪胺Boc-(N-Me)Gly-Tya(13)的合成
活化羧基组分：将5.5mmol Boc-(N-Me)Gly-OH(1.041g)、5.5mmol HBTU(2.086g)以及5.5mmol Cl-HOBt(0.933g)溶于10ml DMF中，冰水外浴加入1.92ml DIEA。混合液搅拌混合反应1min。将该混合液加入至0.686g酪胺(Tya，5mmol)溶于5ml DMF中的溶液中，冰水外浴搅拌反应2小时后室温搅拌反应4小时。TLC检测原料Tya组分消失后停止搅拌。加入200ml饱和氯化钠溶液稀释，以EtOAc萃取3次，合并有机层并以1mol/L盐酸水溶液洗涤3次，饱和NaHCO3水溶液洗涤3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，有机层加入无水Na2SO4干燥过夜，过滤后蒸干得褐色油状物，以无水乙醚-乙腈重结晶得淡黄色结晶，产率1.061g(68.8％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),7.83(s,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,2H),3.69(d,J＝13.4Hz,2H),3.19(s,2H),2.74(s,3H),2.58(d,J＝7.2Hz,2H),1.35(d,J＝24.1Hz,9H)。HRMS(ESI)：计算值331.1628[M+H]+(C16H24O4N2Na)，实测值：331.1624。
制备例16.N-甲基甘氨酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-(N-Me)Gly-Tya(8b)的合成
将1.011g Boc-(N-Me)Gly-Tya(8a)溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应3小时，减压旋转蒸干后以无水乙醚50ml研磨为粉末后抽滤得淡黄色粉末0.801g，产率95％。
产物分析：1H NMR(400MHz,D2O)δ6.94(d,J＝8.3Hz,2H),6.63(d,J＝8.3Hz,2H),3.45(d,J＝13.4Hz,2H),3.17(s,2H),2.72(s,3H),2.56(d,J＝7.2Hz,2H)。HRMS(ESI)：计算值209.1285[M+H]+(C11H17O2N2)，实测值：209.1281。
制备例18.N-叔丁氧羰基苯丙胺酰-N-甲基甘氨酰酪胺Boc-Phe-Gly(N-Me)-Tya(9a)的合成
按化合物2a的合成方法，羧基组分为0.610g Boc-Phe-OH(2.309mmol)，氨基组分为0.541g HCl·H2N-(N-Me)Gly-Tya(8b)(2.099mmol)。缩合剂为0.875g HBTU和0.392gCl-HOBt，活化用DIEA 0.73ml，中和用DIEA 0.366ml。后处理蒸干后以异丙醚研磨得产物淡黄色粉末，产率1.207g(81.2％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),7.19(m,6H),6.96(d,J＝7.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,2H),4.54(d,J＝5.2Hz,1H),3.83(m,2H),3.19(m,2H),2.89(m,3H),2.75(m,2H),2.60(m,2H),1.22(m 9H)。HRMS(ESI)：计算值456.2493[M+H]+(C25H34O5N3)，实测值：456.2491。
制备例19.苯丙氨酰-N-甲基甘氨酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-Phe-(N-Me)Gly-Tya(9b)的合成
将1.157g Boc-(N-Me)Gly-Tya(9a)溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应3小时，减压旋转蒸干后以无水乙醚50ml研磨为粉末后抽滤得淡黄色粉末1.07g，产率100％。
产物分析：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.15(m,5H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),6.63(d,J＝8.0Hz,2H),3.82(m,2H),3.34(d,J＝5.2Hz,1H),3.17(m,2H),2.87(m,3H),2.65(m,2H),2.55(m,2H)。HRMS(ESI)：计算值356.1669[M+H]+(C20H26O3N3)，实测值：356.1967。
制备例20.N-叔丁氧羰基-D-苯丙胺酰-N-甲基甘氨酰酪胺Boc-(D)Phe-Gly(N-Me)-Tya(10a)的合成
按化合物2a的合成方法，羧基组分为1.184g Boc-(D)Phe-OH(4.483mmol)，氨基组分为0.998g HCl·H2N-(N-Me)Gly-Tya(8b)(4.075mmol)。缩合剂为1.7g HBTU和0.76g Cl-HOBt，活化用DIEA 0.78ml，中和用DIEA 0.71ml。后处理蒸干后以异丙醚研磨得产物淡黄色粉末，产率1.567g(84.6％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),7.19(m,5H),6.96(d,J＝8.1Hz,2H),6.65(d,J＝7.5Hz,2H),4.37(m,1H),3.83(m,2H),3.19(m,2H),2.90(m,3H),2.77(m,2H),2.60(m,2H),1.22(m,9H).HRMS(ESI)：计算值456.2493[M+H]+(C25H34O5N3)，实测值：456.2485。
制备例21.D-苯丙氨酰-N-甲基甘氨酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-(D)Phe-(N-Me)Gly-Tya(10b)的合成
将1.527g Boc-(D)Phe-(N-Me)Gly-Tya(10a)溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外-浴中搅拌反应3小时，减压旋转蒸干后以无水乙醚50ml研磨为粉末后抽滤得淡黄色粉末1.394g，产率100％。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(s,2H),8.26(s,1H),8.04(t,J＝5.5Hz,1H),7.27(m,5H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),6.65(d,J＝8.2Hz,2H),4.50(d,J＝32.4Hz,1H),4.03(d,J＝16.1Hz,1H),3.79(dd,J＝44.6,16.8Hz,1H),3.60(d,J＝16.2Hz,1H),3.20(m,2H),3.02(m,2H),2.73(d,J＝3.7Hz,3H),2.59(q,J＝7.2Hz,2H).HRMS(ESI)：计算值356.1969[M+H]+(C20H26O3N3)，实测值：356.1967。
制备例22.N-叔丁氧羰基-(4-氟)苯丙胺酰-N-甲基甘胺酰酪胺Boc-Phe(4-F)-Gly(N-Me)-Tya(11a)的合成
按化合物2a的合成方法，羧基组分为1.265g Boc-Phe(4-F)-OH(4.483mmol)，氨基组分为0.998g HCl·H2N-(N-Me)Gly-Tya(8b)(4.075mmol)。缩合剂为1.7g HBTU和0.76gCl-HOBt，活化用DIEA 0.78ml，中和用DIEA 0.71ml。后处理蒸干后以异丙醚研磨得产物淡黄色粉末，产率1.758g(91.3％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),7.25(m,2H),7.06(m,3H),6.97(d,J＝7.8Hz,2H),6.65(d,J＝7.5Hz,2H),4.44(m,1H),3.84(m,2H),3.25(d,J＝6.8Hz,1H),3.14(s,1H),2.93(s,2H),2.86(s,1H),2.75(s,3H),2.59(dd,J＝17.0,7.7Hz,2H),2.48(d,J＝1.6Hz,3H),1.22(m,9H).HRMS：计算值474.2399[M+H]+(C25H33O5N3F)，实测值：474.2389。
制备例23.(4-氟)苯丙胺酰-N-甲基甘胺酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-Phe(4-F)-(N-Me)Gly-Tya(11b)的合成
将1.718g Boc-Phe(4-F)-(N-Me)Gly-Tya(11a)溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应3小时，减压旋转蒸干后以无水乙醚50ml研磨为粉末后抽滤得白色粉末1.54g，产率100％。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35-8.08(m,4H),7.30(dd,J＝14.8,8.5Hz,2H),7.12(t,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,2H),6.65(d,J＝8.3Hz,2H),4.51(m,1H),3.98-3.66(m,2H),3.21(m,2H),2.99(m,2H),2.80(d,J＝3.2Hz,2H),2.73(s,1H),2.58(t,J＝7.3Hz,2H),2.48(s,3H)。HRMS(ESI)计算值374.1874[M+H]+(C20H25O3N3F)，实测值：374.1873。
制备例24.N-叔丁氧羰基-D-(4-氟)苯丙胺酰-N-甲基甘胺酰酪胺Boc-(D)Phe(4-F)-Gly(N-Me)-Tya(12a)的合成
按化合物2a的合成方法，羧基组分为1.265g Boc-(D)Phe(4-F)-OH(4.483mmol)，氨基组分为0.998g HCl·H2N-(N-Me)Gly-Tya(8b)(4.075mmol)。缩合剂为1.7g HBTU和0.76g Cl-HOBt，活化用DIEA 0.78ml，中和用DIEA 0.71ml。后处理蒸干后以异丙醚研磨得产物淡黄色粉末，产率1.750g(90.9％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),7.25(m,2H),7.07(m,3H),6.96(d,J＝7.3Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,2H),4.54-4.22(m,1H),4.18-3.80(m,2H),3.23-3.14(m,2H),2.93(s,2H),2.86(s,1H),2.75(s,2H),2.60(m,2H),1.23(m,9H)。HRMS(ESI)计算值470.2649[M+H]+(C25H33O5N3F)，实测值：474.2391。
制备例25.D-(4-氟)苯丙胺酰-N-甲基甘胺酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-(D)Phe(4-F)-(N-Me)Gly-Tya(12b)的合成
将1.68g Boc-(D)Phe(4-F)-(N-Me)Gly-Tya(12a)溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应3小时，减压旋转蒸干后以无水乙醚50ml研磨为粉末后抽滤得白色粉末1.511g，产率100％。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37-8.07(m,4H),7.30(m,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝7.7Hz,2H),6.66(dd,J＝8.3,2.7Hz,2H),4.56-4.47(m,1H),3.98-3.64(m,2H),3.20(m,2H),2.97(m,2H),2.80-2.73(m,3H),2.60(m,2H)。HRMS(ESI)：计算值374.1874[M+H]+(C20H25O3N3F)，实测值：374.1872。
制备例26.N-叔丁氧羰基苯丙胺酰-2-氨基异丁酰-N-甲基甘氨酰酪胺Boc-Phe-Aib-Tya(13a)的合成
按实施例3的合成方法，羧基组分为0.610g Boc-Phe-OH(2.309mmol)，氨基组分为0.541g实施例14制备的HCl·H2N-Aib-Tya(14)(2.099mmol)。缩合剂为0.875g HBTU和0.392g Cl-HOBt，活化用DIEA 0.73ml，中和用DIEA 0.366ml。后处理蒸干后以异丙醚研磨并抽滤得产物淡黄色粉末，产率0.948g(96.6％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),7.95(s,1H),7.23(m,6H),7.06(d,J＝6.4Hz,1H),6.90(t,J＝13.5Hz,2H),6.63(d,J＝8.2Hz,2H),4.05(d,J＝6.9Hz,1H),3.29-3.04(m,2H),2.78(m,2H),2.83-2.67(m,2H),2.54(m,2H),1.31-1.19(m,15H)。HRMS(ESI)：计算值470.2649[M+H]+(C26H36O5N3)，实测值：470.2643。
制备例27.苯丙氨酰-2-氨基异丁酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-Phe-Aib-Tya(13b)的合成
将0.898g Boc-Phe-Aib-Tya(13a)溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应4小时，减压旋转蒸干得淡黄色粉末，以无水乙醚60ml研磨为粉末后抽滤得微黄色粉末0.773g，产率99.6％。
产物分析：计算值370.2125[M+H]+(C21H28O3N3)，实测值：370.2121。
制备例28.N-叔丁氧羰基-D-苯丙胺酰-2-氨基异丁酰-N-甲基甘氨酰酪胺Boc-(D)Phe-Aib-Tya(14a)的合成
按化合物2a的合成方法，羧基组分为0.610g Boc-(D)Phe-OH(2.309mmol)，氨基组分为0.541g HCl·H2N-Aib-Tya(7b)(2.099mmol)。缩合剂为0.875g HBTU和0.392g Cl-HOBt，活化用DIEA 0.73ml，中和用DIEA 0.366ml。后处理蒸干后以异丙醚研磨得产物淡黄色粉末，产率0.945g(96.3％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),7.96(s,1H),7.24(m,6H),7.08(d,J＝6.4Hz,1H),6.91(t,J＝13.5Hz,2H),6.64(d,J＝8.2Hz,2H),4.06(d,J＝6.9Hz,1H),3.30-3.04(m,2H),2.79(m,2H),2.85-2.67(m,2H),2.55(m,2H),1.32-1.20(m,15H)。HRMS(ESI)：计算值470.2649[M+H]+(C26H36O5N3)，实测值：470.2640。
制备例29.D-苯丙氨酰-2-氨基异丁酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-(D)Phe-Aib-Tya(14b的合成
将0.895g Boc-(D)Phe-Aib-Tya(14a)溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应4小时，减压旋转蒸干得淡黄色粉末，以无水乙醚60ml研磨为粉末后抽滤得微黄色粉末0.746g，产率96.4％。
产物分析：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.24(m,5H),6.95(t,J＝13.5Hz,2H),6.68(d,J＝8.2Hz,2H),3.28-3.02(m,2H),3.16(m,1H),2.77(m,2H),2.83-2.65(m,2H),2.53(m,2H),1.21(m,6H)。HRMS(ESI)：计算值370.2125[M+H]+(C21H28O3N3)，实测值：370.2118。
制备例30.N-叔丁氧羰基-4-氟-苯丙胺酰-2-氨基异丁酰-N-甲基甘氨酰酪胺Boc-Phe(4-F)-Aib-Tya(15a)的合成
按化合物2a的合成方法，羧基组分为0.789g Boc-Phe(4-F)-OH(2.796mmol)，氨基组分为0.655g HCl·H2N-Aib-Tya(7b)(2.796mmol)。缩合剂为1.06g HBTU和0.474g Cl-HOBt，活化用DIEA 0.49ml，中和用DIEA 0.44ml。后处理蒸干后以乙酸乙酯重结晶得产物白色粉末，产率0.774g(62.7％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.08(s,1H),7.91(s,1H),7.21(m,5H),7.05(d,J＝6.4Hz,1H),6.88(t,J＝13.5Hz,2H),6.61(d,J＝8.2Hz,2H),4.22(m,1H),3.49-3.24(m,2H),2.81(m,2H),2.79-2.59(m,2H),2.42(m,2H),1.35-1.22(m,15H)。HRMS(ESI)：计算值488.2555[M+H]+(C26H35O5N3F)，实测值：488.2551。
制备例31.4-氟-苯丙氨酰-2-氨基异丁酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-Phe(4-F)-Aib-Tya(15b)的合成
将0.774g Boc-Phe(4-F)-Aib-Tya(15a)溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应4小时，减压旋转蒸干后以无水乙醚50ml研磨为粉末后抽滤得白色粉末0.667g，产率96.4％。
产物分析：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.21(m,4H),6.92(t,J＝13.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.2Hz,2H),3.22(m,1H),3.59-3.34(m,2H),2.79(m,2H),2.69-2.49(m,2H),2.32(m,2H),1.25-1.12(m,6H)。HRMS(ESI)：计算值388.2031[M+H]+(C21H27O3N3F)，实测值：388.2026。
制备例32.N-叔丁氧羰基-D-(4-氟)-苯丙胺酰-2-氨基异丁酰-N-甲基甘氨酰酪胺Boc-(D)Phe(4-F)-Aib-Tya(16a)的合成
按化合物2a的合成方法，羧基组分为0.789g Boc-(D)Phe(4-F)-OH(2.796mmol)，氨基组分为0.655g HCl·H2N-Aib-Tya(16a)(2.796mmol)。缩合剂为1.06g HBTU和0.474gCl-HOBt，活化用DIEA 0.49ml，中和用DIEA 0.44ml。后处理蒸干后以乙酸乙酯重结晶产物白色粉末，产率0.768g(62.2％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(s,1H),7.90(s,1H),7.20(m,5H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),6.87(t,J＝13.5Hz,2H),6.60(d,J＝8.2Hz,2H),4.21(m,1H),3.48-3.23(m,2H),2.80(m,2H),2.78-2.58(m,2H),2.41(m,2H),1.34-1.21(m,15H)。HRMS(ESI)：计算值488.2555[M+H]+(C26H35O5N3F)，实测值：488.2553。
制备例33.D-(4-氟)-苯丙氨酰-2-氨基异丁酰酪胺盐酸盐HCl·H2N-(D)Phe(4-F)-Aib-Tya(22)的合成
将0.768g Boc-(D)Phe(4-F)-Aib-Tya(19)溶于30ml 3mol/L HCl的EtOAc溶液，于冰水外浴中搅拌反应4小时，减压旋转蒸干后以无水乙醚50ml研磨为粉末后抽滤得白色粉末0.658g，产率98.6％。
产物分析：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.20(m,4H),6.91(t,J＝13.5Hz,2H),6.64(d,J＝8.2Hz,2H),3.21(m,1H),3.58-3.33(m,2H),2.78(m,2H),2.68-2.48(m,2H),2.31(m,2H),1.24-1.11(m,6H)。HRMS(ESI)：计算值388.2031[M+H]+(C21H27O3N3F)，实测值：388.2025。
制备例34.反丁烯二酸单酰-Rink amide树脂(Re1)的制备
取2.08g取代度为0.72mmol/g的Rink amide树脂，加入20％哌啶/DMF溶液，混合均匀反应5分钟后滤出并再次加入20％哌啶/DMF溶液反应15分钟，滤出后以DMF×2次，DCM×2，DMF×2次交替洗涤树脂三次后以无水乙醚洗涤树脂3次后抽干，经茚三酮检测为阳性。将0.44g(3.75mmol)反丁烯二酸、1.423g(0.375mmol)HBTU和0.638g(0.375mmol)Cl-HOBt溶解在10ml DMF中，加入1.428ml(8.5mmol)DIEA后混匀1分钟后加入树脂中，微波辅助反应(25W，65℃，40min)，经茚三酮检测为阴性，以DMF×2次，DCM×2交替洗涤树脂两次后以再无水乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥，产率1.9g，取代度0.77mmol/g。
制备例35.丙二酸单酰-2-Cl-Trt树脂(Re2)的制备
取2.08g取代度为0.72mmol/g的Rink amide树脂，加入20％哌啶/DMF溶液，混合均匀反应5分钟后滤出并再次加入20％哌啶/DMF溶液反应15分钟，滤出后以DMF×2次，DCM×2，DMF×2次交替洗涤树脂三次后以无水乙醚洗涤树脂3次后抽干，经茚三酮检测为阳性。将0.468g(4.5mmol)丙二酸、1.832g(4.5mmol)HBTU和0.736g(4.5mmol)Cl-HOBt溶解在10mlDMF中，加入1.83ml(10.5mmol)DIEA后混匀1分钟后加入树脂中，微波辅助反应(25W，65℃，40min)，经茚三酮检测为阴性，以DMF×2次，DCM×2交替洗涤树脂两次后以再无水乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥，产率1.805g，取代度0.71mmol/g。
制备例36.丁二酸单酰-2-Cl-Trt树脂(Re3)的制备
取1g取代度为0.8mmol/g的2-Cl-Trt树脂以二氯甲烷溶胀后以5％DIEA/DCM溶液洗涤树脂2次后加入0.143g反丁烯二酸(1.2mmol)和0.84ml DIEA(4.8mmol)的10ml DCM溶液，室温反应1.5h后抽干树脂，以MeOH:DIEA:DCM(2:1:17)10ml封闭反应30min后洗涤树脂，得1.05g目标树脂。
制备例37.丁二酸单酰-Rink Amide树脂(Re4)的制备
取Rink amide树脂1.5g(约1mmol)，加入20％哌啶/DMF溶液，混合均匀反应5分钟后滤出并再次加入20％哌啶/DMF溶液反应15分钟，滤出后以DMF×2次，DCM×2，DMF×2次交替洗涤树脂三次后以无水乙醚洗涤树脂3次后抽干，经茚三酮检测为阳性。加入0.5g(5mmol)丁二酐的5ml吡啶溶液，微波辅助反应(25W，65℃，40min)，经茚三酮检测为阴性，以DMF×2次，DCM×2交替洗涤树脂两次后以再无水乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥，产率1.33g，取代度1.05mmol/g。
制备例38.N-叔丁氧羰酰基亚氨基二乙酸单酰-2-Cl-Trt树脂(Re5)的制备
取2g取代度为0.8mmol/g的2-Cl-Trt树脂以二氯甲烷溶胀后以5％DIEA/DCM溶液洗涤树脂2次后加入0.56g N-叔丁氧羰酰亚氨基二乙酸(Boc-Ida-OH，2.4mmol)和1.67mlDIEA(9.6mmol)的10ml DCM溶液，室温反应1.5h后抽干树脂，以MeOH:DIEA:DCM(2:1:17)10ml封闭反应30min后洗涤树脂，得2.65g目标树脂。
制备例39.亚氨基二乙酸单酰-Rink amide-树脂(Re6)的制备
取Rink amide树脂1.5g(约1mmol)，加入20％哌啶/DMF溶液，混合均匀反应5分钟后滤出并再次加入20％哌啶/DMF溶液反应15分钟，滤出后以DMF×2次，DCM×2，DMF×2次交替洗涤树脂三次后以无水乙醚洗涤树脂3次后抽干，经茚三酮检测为阳性。加入1.075g(5mmol)N-Boc-亚氨基二乙酸酐的5ml吡啶溶液，微波辅助反应(25W，65℃，40min)，经茚三酮检测为阴性，以DMF×2次，DCM×2交替洗涤树脂两次后以再无水乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥，产率1.47g，取代度0.61mmol/g。
实施例1
目标化合物1：4-氨基琥珀酰胺单酰-L-苯丙胺酰-脯氨酰-酪胺的固相合成
取0.533g(1.3mmol)中间体化合物HCl·H2N-Phe-Pro-Tya(2b)，加入0.620g(1.5mmol)HCTU和0.254g(1.5mmol)Cl-HOBt，溶于5ml DMF中，加入0.22ml NMM，将此混合液加入至0.5g树脂Re4的固相管中，微波辅助反应(25W，60℃，8min)，反应完毕后抽干，洗涤树脂并以乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥。向所得树脂中加入TFA:TESi:DCM(10:2.5:87.5,体积比)混合液25ml并控制流速是反应液缓慢由固相管中流出，反应持续1.5小时。将滤液蒸干后加入无水乙醚研磨后离心并弃去上清液得白色固体粉末，置于红外灯下45℃干燥。产率202mg。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(m,1H),7.62(t,J＝5.5Hz,1H),7.21(m,6H),6.95(dd,J＝21.1,8.3Hz,2H),6.64(m,3H),4.65(m,1H),4.23(dd,J＝8.2,3.7Hz,1H),3.60(m,2H),3.17(m,2H),2.98(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.74(m,1H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.18(m,4H),1.86(m,4H)。13C NMR(400MHz,DMSO)δ174.09,172.84,172.19,171.63,155.83,137.97,130.59,130.34,129.26,128.68,126.90,115.94,60.82,54.64,47.03,41.19,38.75,34.99,32.89,32.67,29.83,23.82.HRMS(ESI)：计算值481.2445[M+H]+(C26H33O5N4)，实测值：481.2438；熔点：115-117℃。
实施例2
目标化合物1：4-氨基琥珀酰胺单酰-L-苯丙胺酰-脯氨酰-酪胺的液相合成
将0.271g琥珀酰氨酸(2.2mmol)和0.834g由实施例4制备的HCl·H2N-Phe-Pro-Tya溶于5ml无水DMF中，降温至-15℃，加入0.46ml NMM(4.2mmol)，充分搅拌反应后以恒压滴液漏斗缓慢滴入0.29ml氯甲酸异丁酯(2.2mmol)，约30ml加完，继续搅拌反应1小时后室温搅拌反应过夜。
以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，加入无水乙醚研磨得白色粉末0.829g，产率86.2％。粗品以乙醇-乙醚重结晶后得纯品0.502g。产物波谱分析与“实施例1”得到的目标物一致。
实施例3
目标化合物2：4-氨基琥珀酰胺单酰-D-苯丙胺酰-脯氨酰-酪胺的固相合成
取0.533g(1.3mmol)中间体HCl·H2N-(D)Phe-Pro-Tya(4b)，加入0.569g(1.5mmol)HBTU和0.254g(1.5mmol)Cl-HOBt，溶于2ml DMF中，加入0.22ml NMM，于固相管中将此混合液加入至0.5g树脂Re4中，微波辅助反应(25W，60℃，8min)，反应完毕后抽干，洗涤树脂并以乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥。向所得树脂中加入TFA:TESi:H2O(95:2.5:2.5,v:v)混合液15ml反应1.5小时。将滤液蒸干后加入无水乙醚研磨后离心并弃去上清液得白色固体粉末，置于红外灯下45℃干燥。产率45mg。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(m,1H),7.61(t,J＝5.5Hz,1H),7.20(m,6H),6.94(dd,J＝21.1,8.3Hz,2H),6.63(m,3H),4.64(m,1H),4.22(dd,J＝8.2,3.7Hz,1H),3.59(m,2H),3.16(m,2H),2.97(m,1H),2.73(m,1H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.17(m,4H),1.85(m,4H)。13C NMR(400MHz,DMSO)δ174.11,172.86,172.21,171.65,155.85,137.98,130.61,130.36,129.27,128.69,126.91,115.96,60.84,54.66,47.07,41.21,38.77,35.02,32.92,32.68,29.85,23.84.HRMS(ESI)：计算值481.2439[M+H]+(C26H33O5N4)，实测值：481.2439。
实施例4
目标化合物2：4-氨基琥珀酰胺单酰-D-苯丙胺酰-脯氨酰-酪胺的液相合成
将中间体HCl·H2N-(D)Phe-Pro-Tya(4b)溶于5ml DMF中，加入0.36ml DIEA(2.08mmol)冰水外浴搅拌反应10min。将0.267g琥珀酰氨酸(2.28mmol)、0.943g HBTU(2.28mmol)和0.386g Cl-HOBt(2.28mmol)共同溶于5ml DMF中，冰水外浴下加入0.4mlDIEA搅拌反应1分钟后加入至第一步的氨基组分中，继续冰水外浴搅拌反应3小时后室温搅拌反应过夜。以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，以乙腈重结晶杂质，母液浓缩后以制备高效液相分离后冻干得白色粉末645mg(62.6％)。产物波谱分析与“实施例3”得到的目标物一致。
实施例5
目标化合物3：4-氨基琥珀酰胺单酰-L-(4-氟)-苯丙胺酰-脯氨酰-酪胺的液相合成
由实施例10制备的HCl·H2N-Phe(4-F)-Pro-Tya(10)1.6g溶于5ml DMF中，加入0.64ml DIEA(3.668mmol)冰水外浴搅拌反应10min。将0.472g琥珀酰氨酸(4.035mmol)、0.153g HBTU(4.035mmol)和0.684g Cl-HOBt(4.035mmol)共同溶于5ml DMF中，冰水外浴下加入0.703ml DIEA搅拌反应1分钟后加入至第一步的氨基组分中，继续冰水外浴搅拌反应3小时后室温搅拌反应过夜。
以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，以乙腈重结晶得白色固体，抽滤后干燥得粉末1.207g(61.5％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(d,J＝12.6Hz,1H),8.31(m,1H),7.44(s,1H),7.10(m,7H),6.63(m,3H),4.60(m,1H),4.15(s,1H),3.56(m,1H),3.12(m,2H),2.84(m,3H),2.54(d,J＝8.0Hz,2H),2.23(m,4H),1.63(m,4H).；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ174.16,172.92,172.27,171.72,155.91,138.04,130.67,130.42,129.34,128.76,126.98,116.02,60.91,54.72,47.11,41.25,38.81,35.02,32.94,32.73,29.91,23.90。HRMS(ESI)：计算值499.2351[M+H]+(C26H32O5N4F)，实测值：499.2341。
实施例6
目标化合物4：4-氨基琥珀酰胺单酰-D-(4-氟)-苯丙胺酰-脯氨酰-酪胺的液相合成
将由中间体HCl·H2N-(D)Phe(4-F)-Pro-Tya(6b)1.5g溶于5ml DMF中，加入0.6mlDIEA(3.441mmol)冰水外浴搅拌反应10min。将0.443g琥珀酰氨酸(3.785mmol)、1.435gHBTU(4.035mmol)和0.642g Cl-HOBt(3.785mmol)共同溶于5ml DMF中，冰水外浴下加入0.66ml DIEA搅拌反应1分钟后加入至第一步的氨基组分中，继续冰水外浴搅拌反应3小时后室温搅拌反应过夜。
以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，以乙腈重结晶得淡黄色固体，以200-300目硅胶柱层析纯化，流动相二氯甲烷:甲醇12:1，收集产物峰并浓缩后加水冷冻干燥得白色粉末268mg(15.6％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝12.6Hz,1H),8.33(m,1H),7.46(s,1H),7.10(m,7H),6.65(m,3H),4.62(m,1H),4.13(s,1H),3.58(m,1H),3.14(m,2H),2.86(m,3H),2.56(d,J＝8.0Hz,2H),2.25(m,4H),1.65(m,4H).；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ174.19,172.94,172.29,171.73,155.93,138.07,130.69,130.44,129.36,128.78,127.00,116.04,60.92,54.74,47.13,41.29,38.85,35.09,32.99,32.77,29.93,23.92。HRMS(ESI)：计算值499.2351[M+H]+(C26H32O5N4F)，实测值：499.2349。
实施例7
目标化合物5：4-氨基琥珀酰胺单酰-D-苯丙胺酰-(2-二甲基)甘氨酰-酪胺的液相合成
将中间体HCl·H2N-(D)Phe-Aib-Tya(14b)0.736g和0.472g琥珀酰氨酸(1.995mmol)溶于5ml DMF中，加入0.44ml NMM(3.99mmol)，冷却至-15℃后缓慢滴加氯甲酸异丁酯(IBCF)0.26ml，继续-15℃反应30min后转至冰水外浴反应3小时后室温搅拌反应过夜。
后处理以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，以制备HPLC分离(流动相：24％乙腈/水溶液，含0.1％三氟乙酸)，收集目标产物峰，冷冻干燥得目标产物白色粉末335mg(39.4％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.21(d,J＝6.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.25(m,7H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),6.73(s,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,2H),4.29(dd,J＝14.6,6.3Hz,1H),3.12(m,2H),2.86(ddd,J＝22.7,13.7,7.5Hz,2H),2.51(m,2H),2.27(dd,J＝14.6,6.7Hz,4H),1.23(ds,6H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ176.53,174.19,172.54,171.73,155.93,138.00,131.61,130.44,129.36,128.78,127.00,116.03,56.24,55.86 41.04,36.56,35.15,32.99,32.78,25.34。HRMS(ESI)：计算值469.2445[M+H]+(C25H33O5N4)，实测值：469.2445；熔点：90-92℃。
实施例8
目标化合物6：4-氨基琥珀酰胺单酰-L-苯丙胺酰-(2-二甲基)甘氨酰-酪胺的液相合成
将中间体HCl·H2N-Phe-Aib-Tya(13b)0.763g溶于5ml DMF中，0.2412g琥珀酰氨酸(2.068mmol)、0.426g DCC(2.068mmol)和0.21ml NMM，冰水外浴下搅拌反应3小时后室温搅拌反应过夜。
以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，以制备HPLC分离，收集目标产物峰，冷冻干燥得目标产物91mg(10.3％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,br,1H),8.21(d,J＝6.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.25(m,7H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),6.73(s,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,2H),4.28(m,1H),3.11(m,2H),2.85(ddd,J＝22.8,13.6,7.4Hz,2H),2.52(s,2H),2.27(m,4H),1.21(ds,6H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ176.58,174.21,172.62,171.78,155.98,138.06,131.72,130.53,129.41,128.82,127.07,116.09,56.31,55.91 41.09,36.60,35.19,33.02,32.92,25.39。HRMS(ESI)：计算值469.2445[M+H]+(C26H33O6N4)，实测值：469.2441，熔点94-96℃。
实施例9
目标化合物7：4-氨基琥珀酰胺单酰-L-(4-F)苯丙胺酰-(2-二甲基)甘氨酰-酪胺的液相合成
将中甲体HCl·H2N-Phe(4-F)-Aib-Tya(15b)0.658g和0.201g琥珀酰氨酸(1.716mmol)溶于5ml DMF中，加入0.38ml NMM(3.432mmol)，冷却至-15℃后缓慢滴加氯甲酸异丁酯(IBCF)0.23ml，继续-15℃反应30min后转至冰水外浴反应3小时后室温搅拌反应过夜。
后处理以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，以制备HPLC分离(流动相：26％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)，收集目标产物峰，冷冻干燥得目标产物白色粉末0.255g(33.8％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12(br-s,1H),8.20(d,J＝6.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.25(m,4H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(s,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,2H),4.28(d,J＝8.2Hz,1H),3.12(dd,J＝12.6,5.9Hz,2H),2.85(m,3H),2.52(m,2H),2.25(d,J＝5.4Hz,4H),1.24(ds,6H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ176.53,174.19,172.54,171.73,161.98,161.34,155.93,131.61,130.45,116.03,56.23,55.92,41.04,37.71,35.15,32.99,32.78,25.34。HRMS：计算值487.2351[M+H]+(C25H32O5N4F)，实测值：487.2346；熔点：93-95℃。
实施例10
目标化合物8：4-氨基琥珀酰胺单酰-D-(4-氟)苯丙胺酰-(2-二甲基)甘氨酰-酪胺的液相合成
将由实施例22制备的HCl·H2N-(D)Phe(4-F)-Aib-Tya(22)0.644g和0.201g琥珀酰氨酸(1.716mmol)溶于5ml DMF中，加入0.38ml NMM(3.432mmol)，冷却至-15℃后缓慢滴加氯甲酸异丁酯(IBCF)0.23ml，继续-15℃反应30min后转至冰水外浴反应3小时后室温搅拌反应过夜。
后处理以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，以制备HPLC分离(流动相：26％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)，收集目标产物峰，冷冻干燥得目标产物白色粉末0.326g(33.8％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.22(d,J＝7.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.36(s,1H),7.26(m,3H),7.08(t,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.75(s,1H),6.65(d,J＝8.2Hz,2H),4.29(d,J＝7.9Hz,1H),3.14(m,2H),2.87(m,2H),2.54(s,2H),2.27(d,J＝5.5Hz,4H),1.25(ds,6H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ176.51,174.17,172.53,171.71,161.96,161.32,155.91,131.59,130.42,116.01,56.21,55.90,41.02,37.70,35.13,32.96,32.73,25.32。HRMS(ESI)：计算值487.2351[M+H]+(C25H32O5N4F)，实测值：487.2346；熔点：100-103℃。
实施例11
目标化合物9：4-氨基琥珀酰胺单酰-苯丙胺酰-(N-甲基)甘氨酰-酪胺的液相合成
将中间体HCl·H2N-Phe-(N-Me)Gly-Tya(9b)0.47g(1.2mmol)和0.154g琥珀酰氨酸(1.32mmol)溶于5ml DMF中，加入0.272g DCC(1.32mmol)后加入0.21ml DIEA(1.2mmol)，冰水外浴反应3小时后室温室温搅拌反应过夜。
后处理以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，以甲醇溶解后加入活性碳回流5min后抽滤蒸干，以制备HPLC分离(流动相：30％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)，收集目标产物峰，冷冻干燥得目标产物白色粉末47mg(8.6％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(m,1H),8.09(m,1H),7.66(m,1H),7.20(m,6H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,3H),4.80(m,1H),3.93(m,2H),3.20(m,2H),2.92(m,3H),2.77(m,2H),2.58(dd,J＝18.1,7.7Hz,2H),2.21(m,4H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ174.19,171.73,169.50,155.93,137.32,130.45,129.36,128.78,127.00,116.03,53.66,51.63,39.92,37.66,36.34,35.24,32.99,32.77。HRMS(ESI)：计算值455.2289[M+H]+(C24H31O5N4)，实测值：455.2279；熔点：198-200℃。
实施例12
目标化合物10：4-氨基琥珀酰胺单酰-D-苯丙胺酰-(N-甲基)甘氨酰-酪胺的液相合成
将中间体HCl·H2N-(D)Phe(4-F)-(N-Me)Gly-Tya(12b)1.351g(3.454mmol)和0.442g琥珀酰氨酸(3.78mmol)溶于5ml DMF中，加入0.84ml NMM(7.599mmol)，冷却至-15℃后缓慢滴加氯甲酸异丁酯(IBCF)0.5ml(3.780mmol)，继续-15℃反应30min后转至冰水外浴反应3小时后室温搅拌反应过夜。
后处理以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，以甲醇-乙腈重结晶得粗产物1.108g(95％)，以制备HPLC分离(流动相：37％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)，收集目标产物峰，冷冻干燥得目标产物白色粉末0.599g(38.3％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),8.28(s,1H),7.88(brs,1H),7.20(m,6H),6.97(d,J＝7.9Hz,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,3H),4.77(m,1H),3.93(m,2H),3.20(m,2H),2.90(d,J＝12.4Hz,3H),2.76(d,J＝17.6Hz,2H),2.58(dd,J＝18.5,7.7Hz,2H),2.18(ddd,J＝24.2,16.7,5.9Hz,4H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ174.19,171.72,169.45,155.91,137.32,130.42,129.36,128.75,127.00,116.02,53.64,51.62,39.92,37.64,36.34,35.22,32.97,32.76。HRMS(ESI)：计算值455.2289[M+H]+(C24H31O5N4)，实测值：455.2282；熔点：204-205℃。
实施例13
目标化合物11：4-氨基琥珀酰胺单酰-(4-氟)苯丙胺酰-(N-甲基)甘氨酰-酪胺的液相合成
将由中间体HCl·H2N-Phe(4-F)-Gly(N-Me)-Tya(11b)1.5g(3.666mmol)和0.472g琥珀酰氨酸(4.033mmol)溶于5ml DMF中，加入0.89ml NMM(8.066mmol)，冷却至-15℃后缓慢滴加氯甲酸异丁酯(IBCF)0.52ml(4.033mmol)，继续-15℃反应30min后转至冰水外浴反应3小时后室温搅拌反应过夜。
后处理以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，以甲醇-乙腈重结晶得粗产物1.1g(63.7％)，以制备HPLC分离(流动相：37％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)，收集目标产物峰，冷冻干燥得目标产物白色粉末0.861g(50％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(d,J＝3.7Hz,1H),8.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.91(br-m,1H),7.24(m,3H),7.07(t,J＝8.7Hz,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,2H),6.66(m,3H),4.85(m,1H),3.99(m,2H),3.20(m,2H),2.92(s,3H),2.76(s,2H),2.60(m,2H),2.20(m,4H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ174.19,171.73,169.50,161.34,155.93,130.60,130.45,116.03,53.66,51.63,39.92,37.66,36.34,35.24,32.99,32.77。HRMS：计算值473.2195[M+H]+(C24H30O5N4F)，实测值：473.2183；熔点：175-177℃。
实施例14
目标化合物12：4-氨基琥珀酰胺单酰-D-(4-氟)苯丙胺酰-(N-甲基)甘氨酰-酪胺的液相合成
将中间体HCl·H2N-Phe(4-F)-Gly(N-Me)-Tya(12b)1.471g(3.596mmol)和0.463g琥珀酰氨酸(3.955mmol)溶于5ml DMF中，加入0.86ml NMM(7.911mmol)，冷却至-15℃后缓慢滴加氯甲酸异丁酯(IBCF)0.513ml(3.955mmol)，继续-15℃反应30min后转至冰水外浴反应3小时后室温搅拌反应过夜。
后处理以饱和NaCl水溶液30ml稀释反应液后以正丁醇30ml萃取3次后合并，以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干，以甲醇-乙腈重结晶得粗产物0.967g(57％)，以制备HPLC分离(流动相：37％乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)，收集目标产物峰，冷冻干燥得目标产物白色粉末0.539g(31.8％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(d,J＝3.7Hz,1H),8.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(br-m,1H),7.22(m,3H),7.05(t,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝7.6Hz,2H),6.65(m,3H),4.73(m,1H),3.98(m,2H),3.20(m,2H),2.90(s,3H),2.74(s,2H),2.57(m,2H),2.18(m,4H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ174.16,171.71,169.50,161.34,155.92,130.60,130.41,116.03,53.63,51.62,39.91,37.65,36.34,35.22,32.96,32.76。HRMS：计算值473.2195[M+H]+(C24H30O5N4F)，实测值：473.2188；熔点：115-117℃。
实施例15
目标化合物13：亚氨基二乙酸单酰-L-苯丙胺酰-L-脯氨酰-酪胺的固相合成
取0.533g(1.3mmol)中间体HCl·H2N-Phe-Pro-Tya(2b)，加入0.620g(1.5mmol)HCTU和0.254g(1.5mmol)Cl-HOBt，溶于5ml DMF中，加入0.22ml NMM，将此混合液加入至0.9g树脂中间体Re5于固相管中，微波辅助反应(25W，60℃，5min)，反应完毕后抽干，洗涤树脂并以乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥。向所得树脂中加入TFA:TESi:H2O(95:2.5:2.5,v:v)反应持续1.5小时。将滤液蒸干后加入无水乙醚研磨后离心并弃去上清液得白色固体粉末，置于红外灯下45℃干燥。产率45mg。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.15(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(m,1H),7.21(m,6H),6.94(m,2H),6.68(m,3H),4.94(m,1H),4.33(m,1H),3.66(m,3H),3.51(m,3H),3.01(m,3H),2.91(m,1H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.17(m,2H),1.85(m,2H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ172.94,172.29,171.35,170.33,155.93,138.07,130.69,130.44,129.36,128.78,127.00,116.03,60.92,54.71,52.81,49.04,47.13,41.29,38.20,35.09,29.94,23.92。HRMS(ESI)：计算值497.2395[M+H]+(C26H33O6N4)，实测值：497.2384。
实施例16
目标化合物14：亚氨基二乙酸单酰-D-苯丙胺酰-L-脯氨酰-酪胺的固相合成
取0.533g(1.3mmol)中间体HCl·H2N-(D)Phe-Pro-Tya(4b)，加入0.620g(1.5mmol)HCTU和0.254g(1.5mmol)Cl-HOBt，溶于5ml DMF中，加入0.22ml NMM，将此混合液加入至0.9g树脂中间体Re5于固相管中，微波辅助反应(25W，60℃，5min)，反应完毕后抽干，洗涤树脂并以乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥。向所得树脂中加入TFA:TESi:H2O(95:2.5:2.5,v:v)反应持续1.5小时。将滤液蒸干后加入无水乙醚研磨后离心并弃去上清液得白色固体粉末，置于红外灯下45℃干燥。产率52mg。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.14(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(m,1H),7.20(m,6H),6.93(m,2H),6.68(m,3H),4.93(m,1H),4.32(m,1H),3.64(m,3H),3.51(m,3H),3.00(m,3H),2.90(m,1H),2.45(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(m,2H),1.85(m,2H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ172.92,172.21,171.33,170.34,155.91,138.04,130.67,130.44,129.35,128.75,127.00,116.03,60.91,54.70,52.82,49.05,47.13,41.26,38.20,35.06,29.93,23.91。HRMS(ESI)：计算值497.2395[M+H]+(C26H33O6N4)，实测值：497.2388。
实施例17
目标化合物15：亚氨基二乙酸单酰-L-(O-苄基)丝胺酰-L-脯氨酰-酪胺的固相合成
取0.581g(1.3mmol)中间体HCl·H2N-Ser(OBzl)-Pro-Tya(3b)，加入0.620g(1.5mmol)HCTU和0.254g(1.5mmol)Cl-HOBt，溶于5ml DMF中，加入0.22ml NMM，将此混合液加入至0.9g树脂中间体Re5于固相管中，微波辅助反应(25W，60℃，5min)，反应完毕后抽干，洗涤树脂并以乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥。向所得树脂中加入TFA:TESi:H2O(95:2.5:2.5,v:v)反应持续1.5小时。将滤液蒸干后加入无水乙醚研磨后离心并弃去上清液得白色固体粉末，置于红外灯下45℃干燥。产率38mg。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.23(s,1H),7.71(s,1H),7.30(m,6H),7.02(dt,J＝8.1,1.7Hz,2H),6.68(m,2H),5.43(d,J＝12.3Hz,1H),4.75(m,3H),4.29(m,1H),3.77(m,3H),3.59(m,3H),3.48(d,J＝12.3Hz,1H),3.25(m,2H),3.00(s,1H),2.76(dd,12.4,3.1Hz,2H),2.12(m,2H),1.79(m,2H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ172.94,172.29,171.35,170.33,155.93,138.07,130.69,130.44,129.36,128.78,127.00,116.03,60.92,54.71,52.81,49.04,47.13,41.29,38.20,35.09,29.94,23.92。HRMS(ESI)：计算值527.2500[M+H]+(C27H35O7N4)，实测值：527.2494。
实施例18
目标化合物16：4-氨基琥珀酰胺单酰-L-(4-氟)苯丙胺酰-L-脯氨酰-(O-乙酰基)酪胺的固相合成
取0.581g(1.3mmol)中间体HCl·H2N-Ser(OBzl)-Pro-Tya(3b)，加入0.620g(1.5mmol)HCTU和0.254g(1.5mmol)Cl-HOBt，溶于5ml DMF中，加入0.22ml NMM，将此混合液加入至0.9g树脂中间体Re6于固相管中，微波辅助反应(25W，60℃，5min)，反应完毕后抽干，洗涤树脂并以乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥。向所得树脂中加入TFA:TESi:H2O(95:2.5:2.5,v:v)反应持续1.5小时。将滤液蒸干后加入无水乙醚研磨后离心并弃去上清液得白色固体粉末，置于红外灯下45℃干燥。产率42mg。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.24(s,1H),7.72(s,1H),7.31(m,6H),7.03(m,2H),6.69(m,2H),5.44(d,J＝12.4Hz,1H),4.76(m,3H),4.30(m,1H),3.78(m,3H),3.60(m,3H),3.49(d,J＝12.3Hz,1H),3.26(m,2H),3.01(s,1H),2.77(dd,12.4,3.1Hz,2H),2.14(m,2H),1.79(m,2H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ172.92,172.26,171.36,170.34,155.95,138.07,130.67,130.43,129.35,128.76,127.01,116.02,60.91,54.73,52.81,49.02,47.12,41.28,38.19,35.06,29.93,23.90。HRMS(ESI)：计算值526.2660[M+H]+(C27H35O6N5)，实测值：526.2664。
实施例19
目标化合物17：4-氨基琥珀酰胺单酰-L-(4-氟)-苯丙胺酰-脯氨酰-(O-乙酰)酪胺的液相合成
取0.1g由实施例5制备的化合物3(0.2mmol)溶于2ml吡啶中，加入0.1ml醋酐室温搅拌2小时后经HPLC检测原料消失后蒸干反应液，以无水乙醚研磨得产物。产率：106mg(99％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.26(dt,J＝26.5,12.1Hz,5H),7.04(m,4H),6.70(s,1H),4.66(s,1H),4.24(d,J＝4.4Hz,1H),3.58(m,2H),3.23(m,2H),2.97(d,J＝9.7Hz,1H),2.72(m,3H),2.21(m,7H),1.94(m,1H),1.84(s,2H),1.71(s,1H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ174.19,172.94,172.29,171.73,169.32,161.98,161.34,149.32,136.52,129.70,121.55,115.14 60.92,54.74,47.13,41.29,37.21,35.09,32.99,32.77,29.93,23.92,20.89.HRMS(ESI)：计算值541.2457[M+H]+(C28H34O6N4F)，实测值：541.2445。
实施例20
目标化合物18：4-氨基琥珀酰胺单酰-L-(4-氟)苯丙胺酰-L-脯氨酰-(O-特戊酰基)酪胺的液相合成
取0.1g由实施例5制备的化合物3(0.2mmol)溶于1ml吡啶中，加入2.44mg(0.02mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和33.8μl(0.24mmol)三乙胺室温搅拌下滴入特戊酰氯29.4μl(0.24mmol)，反应3小时后经HPLC检测原料消失后蒸干反应液，以无水乙醚研磨得粗产物，经HPLC纯化后得产物纯品。产率：72mg(62％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.21(m,5H),7.06(m,4H),6.78(s,1H),4.86(s,1H),4.32(br-m,1H),3.86(m,2H),3.27(m,2H),2.87(m,1H),2.74(m,3H),2.27(br-m,7H),1.92(m,1H),1.78(s,2H),1.73(s,1H),1.29(s,9H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ177.46,174.19,172.94,172.29,171.73,161.98,161.34,149.17,136.53,129.70,120.71,115.14,60.92,54.74,47.13,41.29,37.21,35.09,32.99,32.77,29.93,27.05,23.92。HRMS(ESI)：计算值583.2926[M+H]+(C31H40O6N4F)，实测值：583.2903。
实施例21
目标化合物19：4-氨基琥珀酰胺单酰-L-(4-氟)苯丙胺酰-L-脯氨酰-(O-苯甲酰基)酪胺的液相合成
取0.1g由实施例N+4制备的TBA-3(0.2mmol)溶于0.5ml吡啶中，加入84μl(0.6mmol)三乙胺室温搅拌下滴入苯甲酰氯28μl(0.24mmol)，反应3小时后经HPLC检测原料消失后蒸干反应液，以无水乙醚研磨得粗产物，经HPLC纯化后得产物纯品。产率：(99％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,2H),7.74(m,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,2H),7.15(m,10H),4.65(s,1H),4.24(s,1H),3.58(s,2H),3.23(m,1H),2.96(d,J＝10.1Hz,1H),2.72(s,4H),2.19(m,4H),1.97(s,1H),1.84(s,2H),1.72(s,1H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ174.19,172.94,172.29,171.73,164.97,162.91,160.40,151.07,136.52,133.35,131.32,131.30,130.64,130.56,130.01,129.70,129.35,129.00,122.00,115.24,115.04,60.92,54.74,47.13,41.29,37.21,35.09,32.99,32.77,29.93,23.92。HRMS(ESI)：计算值603.2586[M+H]+(C33H36O6N4F)，实测值：603.2586。
实施例22
目标化合物20：反丁烯二酸单酰-L-苯丙胺酰-L-脯氨酰-酪胺的固相合成
取0.533g(1.3mmol)中间体HCl·H2N-Phe-Pro-Tya(2b)，加入0.620g(1.5mmol)HCTU和0.254g(1.5mmol)Cl-HOBt，溶于5ml DMF中，加入0.22ml NMM，将此混合液加入至0.9g树脂中间体Re1于固相管中，微波辅助反应(25W，60℃，5min)，反应完毕后抽干，洗涤树脂并以乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥。向所得树脂中加入TFA:TESi:H2O(95:2.5:2.5,v:v)反应持续1.5小时。将滤液蒸干后加入无水乙醚研磨后离心并弃去上清液得白色固体粉末，置于红外灯下45℃干燥。产率52mg。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,1H),9.18(s,1H),8.14(s,2H),7.50(s,1H),7.10(m,7H),6.68(d,J＝7.6Hz,2H),6.18(s,2H),4.91(t,7.0Hz,1H),4.29(m,1H)3.44(m,3H),2.95(m,4H),2.32(m,2H),1.92(m,3H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ172.94,170.95,166.76,165.10,155.93,137.32,133.30,131.89,130.69,130.44,129.36,128.78,127.00,116.03,60.92,54.10,47.13,41.29,37.67,35.09,29.93,23.92。HRMS(ESI)：计算值479.2289[M+H]+(C26H31O5N4)，实测值：479.2282℃。
实施例23
目标化合物21：丙二酸单酰-L-苯丙胺酰-L-脯氨酰-酪胺的固相合成
取0.533g(1.3mmol)中间体HCl·H2N-Phe-Pro-Tya(2b)，加入0.620g(1.5mmol)HCTU和0.254g(1.5mmol)Cl-HOBt，溶于5ml DMF中，加入0.22ml NMM，将此混合液加入至0.9g树脂中间体Re2于固相管中，微波辅助反应(25W，60℃，5min)，反应完毕后抽干，洗涤树脂并以乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥。向所得树脂中加入TFA:TESi:H2O(95:2.5:2.5,v:v)反应持续1.5小时。将滤液蒸干后加入无水乙醚研磨后离心并弃去上清液得白色固体粉末，置于红外灯下45℃干燥。产率42mg
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.23(m,1H),7.52(t,J＝5.5Hz,1H),7.19(m,7H),7.02(dd,J＝21.1,8.3Hz,2H),6.64(m,2H),4.95(m,1H),4.53(dd,J＝8.2,3.7Hz,1H),3.82(m,2H),3.47(m,2H),3.12(m,2H),2.79(m,4H),1.84(m,4H)；13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ172.94,172.29,169.19,167.01,155.93,138.07,130.69,130.44,129.36,128.78,127.00,116.03,60.92,54.74,47.14,43.16,41.29,38.85,35.09,29.93,23.93。HRMS(ESI)：计算值467.2289[M+H]+(C25H31O5N4)，实测值：467.2275。
实施例24
目标化合物22：丁二酸单酰-L-苯丙胺酰-L-脯氨酰-(O-苯甲酰基)酪胺的固相合成
取0.533g(1.3mmol)中间体HCl·H2N-Phe-Pro-Tya(2b)，加入0.620g(1.5mmol)HCTU和0.254g(1.5mmol)Cl-HOBt，溶于5ml DMF中，加入0.22ml NMM，将此混合液加入至0.9g树脂中间体Re3于固相管中，微波辅助反应(25W，60℃，5min)，反应完毕后抽干，洗涤树脂并以乙醚洗涤树脂3次后抽干并置于红外灯下45℃干燥。向所得树脂中加入TFA:TESi:H2O(95:2.5:2.5,v:v)反应持续1.5小时。将滤液蒸干后加入无水乙醚研磨后离心并弃去上清液得白色固体粉末，置于红外灯下45℃干燥，产率48mg。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),9.18(s,1H),8.23(s,1H),7.56(s,1H),7.11(m,7H),6.68(m,2H),4.85(t,J＝7.0Hz,1H),4.37(t,J＝6.9Hz,1H),3.84(m,1H),3.35(m,4H),3.05(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.77(m,3H),2.47(m,2H),2.23(m,1H),1.81(m,4H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ175.52,171.93,154.92,138.17,130.72,129.26,128.38,127.12,116.13,60.62,54.34,47.83,41.39,38.35,34.09,30.36,29.35,28.94,22.62。HRMS(ESI)：计算值482.2286[M+H]+(C26H32O6N3)，实测值：482.2271。
实施例25
目标化合物23：(3-丙氨甲酰基)丙酰基-L-苯丙胺酰-L-脯氨酰-酪胺的合成
取0.25g(0.52mmol)实施例24制备的化合物22,加入0.217g(0.571mmol)HBTU，0.097g(0.571mmol)Cl-HOBt溶于2ml DMF中，冰水外浴加入0.2ml DIEA，搅拌反应1min后滴入34mg丙胺的DMF溶液1ml，搅拌反应2小时后，加入50ml饱和氯化钠溶液稀释，以EtOAc萃取3次，合并有机层并以1mol/L盐酸水溶液洗涤3次，饱和NaHCO3水溶液洗涤3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，有机层加入无水Na2SO4干燥过夜，过滤后蒸干得淡黄色油状物，以无水乙醚-乙腈重结晶得淡黄色结晶，产率0.236g(87.2％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.18(s,1H),8.23(s,1H),7.55(s,1H),7.10(m,7H),6.68(m,2H),4.52(t,J＝7.0Hz,1H),4.34(t,J＝6.9Hz,1H),3.78(m,2H),3.47(dt,J＝9.4,6.9Hz,1H),3.14(m,4H),2.63(m,7H),1.95(m,4H),0.89(t,J＝8.0Hz,3H),0.52(m,2H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ173.28,172.94,172.29,171.73,155.93,138.07,130.69,130.44,129.36,128.78,127.00,116.03,60.92,54.74,47.13,41.29,40.53,38.85,35.09,33.10,31.48,29.93,23.92,22.00,11.14。HRMS(ESI)：计算值523.2915[M+H]+(C29H39O5N4)，实测值：523.2922。
实施例26
目标化合物24(3-丙氨甲酰基)丙酰基-L-苯丙胺酰-L-脯氨酰-O-乙酰基酪胺的合成
取0.1g由实施例25制备的化合物23(0.2mmol)溶于2ml吡啶中，加入0.1ml醋酐室温搅拌2小时后经HPLC检测原料消失后蒸干反应液，以无水乙醚研磨得产物。产率：0.107g(99％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,1H),8.23(s,1H),7.55(s,1H),7.10(m,9H),4.69(t,J＝7.0Hz,1H),4.32(t,J＝6.8Hz,1H),3.79(m,2H),3.46(dt,J＝9.5,6.8Hz,1H),3.14(m,3H),2.82(m,5H),2.51(m,3H),2.29(s,3H),1.91(m,4H),0.90(m,4H),0.44(m,1H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ174.28,171.94,171.29,170.73,168.32,147.32,137.07,135.53,128.70,127.36,127.78,126.00,120.55,62.92,53.74,46.14,40.29,39.53,37.85,34.09,33.10,30.48,28.93,22.92,22.04,20.49,11.54。HRMS(ESI)：计算值565.3021[M+H]+(C31H41O6N4)，实测值：565.3027。
实施例27
目标化合物25 4-氨基琥珀酰胺单酰-L-苯丙胺酰-脯氨酰-(O-乙酰基)酪胺的合成
取1g由实施例1制备的化合物1(2.1mmol)溶于10ml吡啶中，加入1ml醋酐室温搅拌2小时后经HPLC检测原料消失后蒸干反应液，以无水乙醚研磨得产物。产率：1.085g(99％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.58(s,1H),7.10(m,9H),6.48(s,2H),4.95(d,J＝6.8Hz,1H),4.56(m,1H),4.01(m,1H),3.70(m,2H),3.30(m,3H),2.62(m,5H),2.29(s,3H),2.00(m,5H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ174.19,172.94,172.29,171.73,169.32,149.32,138.07,136.52,129.70,129.36,128.78,127.00,121.55,60.92,54.74,47.13,41.29,38.85,35.09,32.99,32.77,29.94,23.92,20.89。HRMS(ESI)：计算值523.2551[M+H]+(C28H35O6N4)，实测值：523.2544。
实施例28
目标化合物25 4-氨基琥珀酰胺单酰-L-苯丙胺酰-(2-二甲基)-甘氨酰-(O-乙酰基)酪胺的合成
取1g由实施例7制备的化合物5(2.14mmol)溶于10ml吡啶中，加入1ml醋酐室温搅拌2小时后经HPLC检测原料消失后蒸干反应液，以无水乙醚研磨得产物。产率：1.079g(99％)。
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.23(s,1H),8.15(s,1H),7.22(m,7H),7.05(m,4H),4.83(t,J＝7.0Hz,1H),3.15(m,3H),2.92(m,2H),2.73(m,2H),2.38(m,6H),1.35(d,J＝19.9Hz,6H)；13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ176.53,174.19,172.54,171.73,169.32,149.32,138.00,132.28,129.70,129.36,128.78,127.00,121.55,55.86,41.04,36.56,35.15,32.99,32.77,25.34,20.89。HRMS(ESI)：计算值511.2551[M+H]+(C27H35O6N4)，实测值：511.2541。
实施例29
目标化合物27 4-氨基琥珀酰胺单酰-D-苯丙胺酰-(2-二甲基)-甘氨酰-(O-十三碳酰基)酪胺的合成
将0.643g十三烷酸(3mmol)溶于2ml SOCl2(27.6mmol)中，50℃反应3小时后减压蒸馏至干，以甲苯抽带2次后将残余物溶解在5ml无水二氯甲烷中，冰水外浴下滴加至0.468g(1mmol)实施例7制备的化合物5的1ml NMP中，反应30min后升至室温反应过夜。向反应液中加入50ml饱和NaCl水溶液，以乙酸乙酯50ml萃取3次，合并有机层后以1mol/L盐酸×3、饱和NaCl水溶液×3、饱和NaHCO3水溶液×3、蒸馏水×3洗涤，有机层以Na2SO4干燥后过滤并蒸干后以乙腈重结晶，得淡黄色固体0.544g(82.1％)
产物分析：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.19(d,J＝32.0Hz,2H),7.72(s,2H),7.22(m,7H),7.06(m,2H),5.13(t,J＝7.0Hz,1H),3.68(m,1H),3.21(m,3H),2.60(m,8H),2.05(m,2H),1.15(m,23H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ176.53,174.19,173.92,172.54,171.73,150.48,138.00,132.22,129.83,129.36,128.78,127.00,122.11,55.96,41.04,36.56,35.15,34.36,32.99,32.78,31.64,29.54,29.35,27.71,26.45,25.34,22.80,14.13。HRMS(ESI)：计算值665.4273[M+H]+(C38H57O6N4)，实测值：655.4271。
生物学活性实验例部分
实验例1.成骨细胞促增殖活性体外筛选方法
细胞及试剂：小鼠前成骨细胞系MC3T3-E1为美国ATCC公司产品。DMEM培养基和优质胎牛血清购自Gibco公司，二甲基亚砜(Dimethylsulphoxide，DMSO)，胰蛋白酶购自美国Sigma公司,MTT购自美国Genview公司，青霉素、链霉素购自华北制药公司，其他试剂均为市售分析纯。
实验仪器及设备：HERAcell150型CO2细胞培养箱(贺力氏公司，德国)，IMT-2型倒置显微镜(奥林巴斯公司，日本)，550型酶联免疫检测仪(BIO-RAD公司，美国)；耗材为培养皿，96孔培养板(Constar公司，美国)等等。
体外筛选试验方法
1.小鼠前成骨细胞系MC3T3-E1细胞的常规培养与传代
取冻存的小鼠前成骨细胞系MC3T3-E1细胞进行复苏，用含100mL/L胎牛血清和100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的DMEM在37℃、5％CO2及饱和湿度条件的恒温培养箱内培养，根据生长情况定期传代，采用第3次传代后24h的细胞进行实验。
2.实施例化合物对成骨细胞MC3T3-E1细胞增殖的影响
将第3次传代的成骨细胞MC3T3-E1分为5组，实验组为实施例化合物1，配制成10-8、10-9、10-11、10-12mol/L的浓度，空白对照组(Blank组)仅加入含PBS的10％胎牛血清的DMEM培养基，将传代细胞按每孔4000个/100ul分别接种于3个96孔细胞培养板中，按上述分组方案分为5组，每组设8个复孔。24h细胞贴壁后换液，分别加入上述相应浓度的化合物置于37℃、5％CO2及饱和湿度条件恒温培养箱内培养。在72小时后，分别在所需检测的培养孔内每孔加入20μl浓度为5mg/ml的MTT溶液，37℃继续孵育4h，终止培养，小心吸取孔内培养上清液，每孔加入100μl二甲基亚砜DMSO，振荡10min。选择490nm波长，在酶联免疫检测仪上测定各孔吸光度值OD490。
表1为化合物体外促成骨细胞增殖的量效关系
表1
结论：受试化合物在10-9mol/L浓度下对成骨细胞增殖的促进作用较为显著，此系列化合物采用10-9mol/L作为筛选化合物浓度。
化合物的体外促增殖活性筛选方法与量效关系的实验步骤和测试方法相同，化合物采用单一10-9mol/L浓度的各实施例化合物。
表2为实施例化合物体外促成骨细胞增殖实验结果
表2.与Control相比*p<0.05,**p<0.01
结论：受试化合物中有6个化合物与阴性对照组相比促增殖作用显著，为化合物1、2、3、5、6、7，其中以化合物5的促增殖作用最为显著。
实验例2.化合物1和化合物5对体外培养成骨细胞细胞周期的影响
成骨细胞MC3T3-E1体外培养同实验例1。
实验分为Control(CN)组，化合物1组，化合物5组，PTH组，培养液中各药物浓度为10-9mol/L。
其中PTH为重组人甲状旁腺激素32肽，商品名特立帕肽，礼来制药。
从各给药组中各取4个细胞玻片置于六孔板中，用2.5g/L胰蛋白酶消化，离心(800-1000r/min，5min)收集细胞，调整细胞浓度为1×105/L；加4℃预冷的PBS吹打均匀，再离心(800-1000r/min，5min)，700ml/L冷乙醇固定，4℃过夜；离心(800-1000r/min，5min)，去乙醇，冷PBS洗2次；加核糖核酸酶A(RNaseA，1mg/ml)100μl，37℃水浴30min；加入碘化丙啶(PI，100μg/ml)300μl染色，4℃避光，30min。
检测方法；
采用流式细胞仪分析。
表3给出各给药组细胞周期G1和S期细胞分布百分比
表3.
结论：实施例化合物1和化合物5可显著增加体外培养的成骨细胞中S期细胞的比例(P<0.01)，说明这两个化合物可以通过增加增殖相关的DNA的合成从而促进成骨细胞的增殖。
实验例3.化合物对人工模拟微重力下成骨细胞增殖的促进作用
模拟微重力细胞培养方法：
采用双向多样本微重力效应模拟技术平台(以下称回转器)，建立模拟微重力成骨细胞MC3T3-E1体外培养模型。先将玻片置于六孔板中，以2×105个/玻片细胞密度接种玻片，每个玻片0.6ml细胞悬液，将六孔板置于37℃，5％CO2细胞培养箱培养4h，每孔加10％FBS的DMEM培养基2ml培养24h；然后将容器中先加入培养基，浸没支架，用镊子将玻片固定在支架上，每个容器4个玻片。补充细胞培养液充满整个容器，用5ml注射器排净气泡，封口膜密封容器口。最后将实验组容器安置在回转位置，设定转速为30r/min，水平对照组(CN)置于37℃培养箱内培养。
评价方法：
实验分为3组，将成骨细胞MC3T3-E1在水平条件(CN组)，模拟微重力条件(SMG组)，以及加入10-9mol/L化合物1后模拟微重力条件(化合物1+SMG组)下培养72h。采用MTT法(如实验例1所述)测定吸光度OD490值。
表4给出各试验组的吸光度OD490值
表4.*P<0.05与SMG组比较
结论：化合物1可以显著提高模拟微重力培养下成骨细胞的增殖活性(P<0.05)，显示出对退用性骨质疏松的潜在治疗价值。
实验例4.化合物1对模拟微重力条件下大鼠骨质疏松的预防效果
实验方法：
取平均体重250g的雄性SD大鼠，按体重随机分组，每组8只。除水平对照组大鼠以外的试验组将大鼠的尾部用医用胶布固定在尾吊大鼠饲养笼上方的铁链上，调节铁链高度使大鼠后肢离开饲养笼底部，前肢可正常活动。每个尾吊大鼠笼饲养一只，普通饲料饲养。从尾吊后第二天给予各干预药物进行预防性给药。
分组及给药：
水平对照(CN组)及尾吊对照(SMG组)每天皮下给予1ml/kg生理盐水；尾吊化合物1低剂量给药组(1L)每天皮下给予10ug/kg化合物1的生理盐水溶液；尾吊化合物1高剂量给药组(1H)每天皮下给予50ug/kg化合物1的生理盐水溶液。
取材方法：
尾吊28天后，以水合氯醛麻醉动物后，每只动物由腹主动脉取5ml血，离心血清，-20℃保存；分别取第4第5腰椎,右侧股骨和胫骨去除周围的肌肉及结缔组织(生理盐水纱布包裹后-20℃冰箱中冷藏)；左侧股骨和胫骨去除周围的肌肉及结缔组织后分别以4％多聚甲醛和丙酮固定，用于后续实验研究。
评价方法：
每组随机取出5个标本，采用MicroCT(德国西门子公司Inveon MM Gantry LG CT)测试股骨样本远端进干骺部分区域的骨微结构，分析骨小梁以及骨皮质各项形态计量学参数进行评价比较。采用生物力学测试仪测试股骨3点弯曲的破坏力学参数。
各参数意义：
BV/TV:骨小梁体积/全骨体积之比，值越高表明骨量越多。
Tb.th(μm)骨小梁宽度，值越高疗效越好。
Tb.n骨小梁连接数，值越大连接越致密，疗效越好。
Tb.sp(μm)骨小梁间隙，值越小组织越致密，疗效越好。
CW.th(μm)皮质骨厚度
表5给出各实验组的骨形态计量学参数
表5
结论：50μg/kg剂量皮下给予化合物1可显著提高尾吊模拟微重力大鼠股骨BV/TV(p<0.05)以及骨小梁连接数Tb.n(p<0.01)和降低骨小梁间距Tb.sp(p<0.05)，显示出本发明化合物对退用性骨质疏松的潜在治疗价值。
表6给出各试验组的骨力学参数
表6
结论50μg/kg剂量皮下给予化合物1可显著提高股骨的力学强度和骨力学指标(p<0.05)，显示出本发明化合物对退用性骨质疏松的潜在治疗价值。
实验例5.实施例化合物对去卵巢骨质疏松症大鼠的治疗作用
动物模型：
4月龄SD大鼠平均体重250g，适应性饲养1周后，戊巴比妥麻醉后，取俯卧姿，由腹背侧近脊椎腹壁较薄部位作1cm纵行切口，分层切开腹壁肌肉进入腹腔，模型组取出卵巢结扎输卵管及血管后切除卵巢，假手术对照组将卵巢拉至体外后不切除并送回体内，分层缝合腹壁及皮肤。另一侧卵巢采用相同方式切除及缝合。手术后腹腔注射青霉素2万单位/kg。假手术组开腹探查卵巢但不切除卵巢，常规方法缝合腹壁。常规饲养60天后按体重随机分组，每组9只。
分组及给药剂量：
切除卵巢对照组(OVX组)及假手术对照组(Sham组)每日皮下给予1ml/kg生理盐水。
PTH对照组(PTH组)每日皮下给予5μg/kg特立帕肽生理盐水溶液。
化合物1低剂量皮下给药组(1-LS组)每日皮下给予5μg/kg化合物1的生理盐水溶液。
化合物1高剂量皮下给药组(1-HS组)每日皮下给予15μg/kg化合物1的生理盐水溶液。
化合物1口服给药组(1-Op组)每日灌胃给予10mg/kg化合物1的0.5％羧甲基纤维素溶液。
化合物5低剂量口服给药组(5-LOp组)灌胃给予2mg/kg化合物5的0.5％羧甲基纤维素溶液。
化合物5高剂量口服给药组(5-HOp组)灌胃给予10mg/kg化合物5的0.5％羧甲基纤维素溶液。
化合物5皮下给药组(5-S组)每日皮下给予5μg/kg化合物5的生理盐水溶液。
每组随机取出5个标本，采用MicroCT(瑞士Scanco medical vivaCT 40)测试股骨样本远端进干骺部分区域的骨微结构(分辨率9μm)，分析骨小梁以及骨皮质各项形态计量学参数进行评价比较。
各检测参数意义：
BV/TV:骨小梁体积/全骨体积之比，值越高表明骨量越多。
Tb.th(μm)骨小梁宽度，值越高疗效越好。
Tb.n骨小梁连接数，值越大连接越致密，疗效越好。
Tb.sp(μm)骨小梁间隙，值越小组织越致密，疗效越好。
BS/BV(mm-1)骨表面积/骨体积，代表骨代谢的活跃程度。
表7给出各实验组的骨形态计量学参数
表7(*p<0.05,**p<0.01)
结论：实施例化合物1和化合物5可显著改善骨质疏松大鼠模型的骨形态学剂量参数，提高股骨松质骨密度，骨小梁密度，其中以化合物1皮下低剂量给药以及化合物5口服低剂量给药和化合物5皮下低剂量给药的治疗效果最佳，特别是化合物5的皮下低剂量给药在所有测试指标中均显示了显著的治疗效果。
实验例6.实施例化合物与破骨细胞抑制剂阿伦磷酸钠联合续贯给药对去卵巢骨质疏松症大鼠的治疗作用
实验动物模型、检测方法以及各参数意义与实验例5相同。
续贯给药模式的意义：
续贯给药模式是采用多种作用于疾病中不同过程或靶点的药物采用多种药物采用一定的给药时间间隔安排顺序性用药的联合给药方式。在骨质疏松的治疗方面采用称为ADFR给药策略的联合给药治疗策略。其按照骨代谢的周期性特点，采用在骨吸收期以骨吸收抑制剂抑制破骨细胞的活性，在骨同化期采用成骨细胞的促进剂，在骨钙化期采用钙化促进剂进行顺序治疗即激活骨重建(Activation)-抑制骨吸收(Depression)-自然骨形成及钙化(Free Formation)-重复循环(Repeat)(ADFR)的给药策略。这一治疗策略与连续用药相比可以降低对骨代谢循环的负面影响，在提高骨量的同时提高骨骼的质量，并且可以减少药物的使用量降低药物的不良反应。
本发明所述化合物为成骨细胞的促进剂，按照ADFR策略属于Activation(激活)促进剂，为证实本发明化合物与破骨细胞抑制剂阿伦磷酸钠的协同作用，本实验例将实施例化合物1与化合物5与阿伦磷酸钠配合用于去卵巢大鼠骨质疏松模型的治疗。
实验动物：平均体重220g雌性SD大鼠，续贯给药组共8组(n＝6)，共计48只。除Sham组外全部切除卵巢，手术后饲养60天后开始给药，给药周期120天。
给药方案及实验分组：
OVX空白对照组(Ctrl)：去卵巢大鼠每日皮下注射生理盐水1ml/kg；
Sham对照组(Sham)：假手术组，每日皮下注射生理盐水1ml/kg；
阿伦磷酸钠连续给药阳性对照组(Alen)：阿伦磷酸钠皮下注射100μg/kg连续给药；
ADFR治疗组：1或5皮下或口服给药连续5天(Activation)→阿伦磷酸钠皮下注射100μg/kg连续5天(Depression)→空闲5天(Free/Formation)→重复(Repeat)的ADFR给药方式；
ADFR治疗组分组为：
化合物1低剂量皮下给药组(1-LS组)每日皮下给予5μg/kg化合物1的生理盐水溶液。
化合物1高剂量皮下给药组(1-HS组)每日皮下给予15μg/kg化合物1的生理盐水溶液。
化合物5低剂量口服给药组(5-LOp组)灌胃给予2mg/kg化合物5的0.5％羧甲基纤维素溶液。
化合物5高剂量口服给药组(5-HOp组)灌胃给予10mg/kg化合物5的0.5％羧甲基纤维素溶液。
单独阿伦磷酸ADFR对照组(Alen ADFR)：空白每日皮下注射生理盐水1ml/kg连续5天→阿伦磷酸钠皮下注射100μg/kg连续5天(Depression)→空闲(Free/Formation)5天→重复(Repeat)的ADFR给药对照组；
给药90天后处死动物，取双侧下肢股骨及L5腰椎，其中每组6个右侧股骨及L5腰椎样本采用双能X射线骨密度仪(GE Lunar-IDXA)进行骨密度测试，每组随机取5个右侧股骨标本，采用MicroCT(瑞士Scanco medical vivaCT 40)测试股骨样本远端进干骺部分区域的骨微结构(分辨率9μm)，分析骨小梁以及骨皮质各项形态计量学参数进行评价比较。
表8给出各实验组的骨密度测试结果
表8.(与Ctrl相比*p<0.05,**p<0.01；与Alen ADFR相比#p<0.05,##p<0.01)
结论：模型组与假手术组在股骨密度上有显著差异，说明模型成功；阿伦磷酸钠可以显著提高股骨和椎骨密度，与文献报道一致；化合物1和化合物5各剂量ADFR给药与骨质疏松模型对照相比均可显著提高动物模型的股骨和椎骨骨密度，且化合物5的口服低剂量组比正常假手术对照组的股骨密度显著增高，且均显著高于单独阿伦磷酸钠ADFR给药组，说明化合物1和化合物5与破骨抑制剂联合续贯应用确有提高骨质疏松模型大鼠的骨密度的活性，化合物1皮下给药低剂量组比高剂量组的骨密度改善更为显著，口服化合物5低剂量组也比高剂量组的治疗效果更为显著。
表9给出各试验组的骨形态学计量参数结果
表9.(与Ctrl相比*p<0.05，**p<0.01；与Alen ADFR相比#p<0.05，##p<0.01)
结论：化合物1及化合物5与阿伦磷酸钠联合ADFR给药显著优于阿伦磷酸钠采用相同的给药间隔及剂量的单独给药方式，且与阿伦磷酸钠连续给药可产生相似的骨质疏松治疗效果，对股骨骨小梁微结构具有显著的改善作用，各给药组之间虽无显著性差异，但化合物1皮下注射低剂量(5ug/kg)及化合物5口服低剂量(2mg/kg)的治疗作用在统计学上比其高剂量组更为显著。以上实验例证实，化合物与阿伦磷酸钠联合序贯治疗在达到相同的治疗效果的同时可减少2/3的阿伦磷酸钠用量，因药量的减少可收到减轻毒副作用及降低治疗费用的好处，为有效、安全、经济地治疗骨质疏松症提供一种新的途径。
实验例7.实施例化合物的肝微粒体代谢稳定性实验
大鼠肝微粒体(雄性SD大鼠，体重180～220g)采用差速离心法制备。
肝微粒体温孵体系包括实施例化合物(10μM)、Tris-HCl缓冲液(PH＝7.4)、大鼠肝微粒体(1mg/mL)，预温孵5min后，加入20μL NADPH发生系统起始反应，温孵总体积为200μL(有机溶剂含量<1％)，温孵时间分别为0min、15min、30min、45min、60min后，加入600μL冰乙腈终止反应，混匀，14000rpm×5min离心，取上清液5μL进行HPLC-MS/MS分析，测定化合物含量。每时间点设两个平行管。
表10给出了实施例化合物在肝微粒体中的代谢稳定性数据(剩余量％)
结论：所有受试实施例化合物对肝微粒体的代谢稳定性均比天然肽原型OGP5稳定，并且结构中为D型氨基酸的改构产物均比L型氨基酸的异构体稳定，减少了一个手性中心并且以D型Phe替换L型Phe的化合物5的稳定性较好，
化合物1的代谢稳定性不及化合物5，但仍然大幅优于原型OGP5。

Claims (22)

1.一类化学合成的酪胺的酰胺类化合物及其立体异构体及药学上可接受的盐，其特征在于，它们的化学结构通式为式(I)所示：
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基，R2取代的碳的构型可以为S型或R型；
R3、R4分别独立的选自氢、C1-3的烃基；
当R4为氢时，R3所取代的碳的构型可以为S型或R型；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基，或与R3相连并和X3所取代的氮以及R3取代的碳一起组成具有3、4、5、6、7个原子的杂环；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
2.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IA所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3独立的选自氢、C1-6的烃基；
R3所取代的碳的构型可以为S型或R型；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基，或与R3相连并和X3所取代的氮以及R3取代的碳一起组成具有3、4、5、6、7个原子的杂环；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
3.根据权利要求2所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IA-1所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
4.根据权利要求3所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IA-1a所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基，R2取代的碳的构型可以为S型或R型；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基。
5.根据权利要求2所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IA-2所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
6.根据权利要求5所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IA-2a所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基。
7.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IB所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自氢、C1-3的烃基；
R3所取代的碳的构型可以为S型或R型；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基，或与R3相连并和X3所取代的氮以及R3取代的碳一起组成具有3、4、5、6、7个原子的杂环；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
8.根据权利要求7所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IB-1所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
9.根据权利要求8所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IB-1a所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键C1-6的烃基。
10.根据权利要求7所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IB-2所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
R3所取代的碳的构型可以为S型或R型；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
11.根据权利要求10所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IB-2a所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
R3所取代的碳的构型可以为S型或R型；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基。
12.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IC所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
13.根据权利要12所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式IC-1所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基，R2取代的碳的构型为S型；
R3选自C1-3的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基。
14.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式ID所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基、其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基；
n选自1，2，3。
15.根据权利要求14所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述的化合物由通式ID-1所示
其中，
R1可独立地选自-NH2、-OH、Rm-NH-、Rm-O-，其中Rm为C1-6的烃基；
X1可独立地选自羰基、砜基、亚砜基；
X2可独立的选自C1-6的烃基、-CH2＝CH2-、-(CH2)a-NH-(CH2)b-，其中a、b可独立的选自1、2、3；
R2可独立的选自取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯基，其中所述苯基、苄基以及R基团可被1个、2个或3个选自以下基团取代：羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，X为C1-6的烃基；
R3选自C1-3的烃基；
X3可独立的选自氢、C1-3的烃基；
R5独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、甲氧基、氰基、氨基，可单取代或多取代；
R6可独立的选自氢，C2-18烷酰基、萘甲酰基、其中A基团可为1个、2个或3个选自以下取代基：羟基、硝基、卤素、甲氧基，Z为单键或C1-6的烃基。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C1-3的烃基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、烯丙基、丙烯基，所述的C1-6的烃基包括甲基、乙基、乙烯基、丙基、异丙基、烯丙基、丙烯基、丁基、异丁基、叔丁基、3-烯-1-丁基、2-烯-1-丁基、2-甲基并烯基、戊基、2,2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基，2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-戊烯基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、3-乙基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、5-己烯基、4-己烯基、3-己烯基、2-己烯基，所述的C2-18烷酰基选自碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19的烷酰基，多取代包括双取代、三取代、四取代。
17.根据权利要求1至16任意一项的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，其优先结构特征在于包括下述化合物：
18.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效剂量的权利要求1至17任一项所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋型剂。
19.根据权利要求18的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还可包括其他骨吸收抑制剂。
20.权利要求1至17中任一项所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐或者权利要求18、19任一项所述药物组合物在制备治疗和/或预防与成骨细胞功能异常相关的疾病或病症或利用其作为工具开发与成骨细胞相关的方法的药物中的应用。
21.根据权利要求20的应用，其特征在于，所述与成骨细胞功能异常相关的疾病或病症包括：老年性/绝经后骨质疏松、退行性骨质疏松、肿瘤并发的高钙血症与骨疼痛、变形性骨炎、多发性骨髓瘤及外科骨髓移植、创伤性骨折、治疗慢性特发性骨髓纤维化、自发性血小板增多症。
22.根据权利要求20的应用，其中所述利用其作为工具包括：利用其促进成骨细胞增殖及诱导骨髓间质干细胞分化为成骨细胞的功能，将其添加至骨水泥、人工关节、人造骨骼中以促进骨组织再生恢复的添加物或工具药。
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