CN106167464A - 一类喹啉类衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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Abstract
本发明公开了一类新的如下结构通式(I)所示的喹啉类衍生物、其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为抗结核药物的用途。本发明还涉及其生理上可接受的无机酸或有机酸所组成的盐、N‑氧化物；这类化合物具有优良的抗结核活性，可作为结核病包括多药耐药结核病的治疗用药。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一类新的喹啉类衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为抗结核药物的用途。
背景技术
结核病是一种对人类健康及生命构成严重的威胁的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部形成肺结核最为常见。在过去的30年里，结核病在工业化国家已得到很好的控制，但目前结核病仍然是仅次于艾滋病的第二大传染性疾病。近10年来，由于多药耐药结核菌株以及艾滋病伴发结核感染的流行促使抗结核研究重新引起人类重视。2012年，世界范围内新增860万结核病例，其中13％同时携带艾滋病毒，新增病例中约有45万为多药耐药肺结核，130万结核患者死亡，其中17万多药耐药结核患者死亡。更为重要的是，世界上约三分之一的人口为结核隐性感染者，免疫功能不全的个体，如艾滋病、糖尿病、和接受抗肿瘤坏死因子(抗-TNF)治疗患者则容易转为活动性结核。约5％的结核隐性感染者会发展为结核病。这种疾病严重危害发达国家和发展中国家的贫穷人口。我国是全球结核病流行最严重的国家之一，据2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查估计我国有活动性肺结核600余万，发病人数129万，占全球发病人数的15％，每年约有13万人死于结核。
对于结核病的治疗临床上主要采取“短程督导化疗(DOTS,DIRECTLY OBSERVEDTREATMENT SHORT-COURSE)”，对敏感结核病多采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一线药物联合给药即可治愈。然而，现今用于临床的一线抗结核药物已经有大约50年的历史。
对多药耐药结核的治疗则主要采取疗效低、毒性较大的二线抗结核药物联合给药，治疗过程长(18-24个月)，且效果不理想，约30％的多药耐药结核患者面临治疗失败。因此，研究开发高效低毒疗程短的新型抗结核药物是十分必要的。艾滋病伴发结核感染是另一个令人关注的重大问题。结核病是最常见的机会性感染病原，而艾滋病患者感染结核的可能性是正常人的30倍。结核菌与艾滋病病毒双重感染的致死性高，蔓延速度极快，可在数周至数月内危及生命。而艾滋病合并结核病的治疗非常复杂。主要表现在：1)两种疾病联合治疗使患者的药物负担增加，降低治疗的依从性；2)抗病毒药物与抗结核药物存在着相互作用，降低抗逆转录药物的血药浓度。如利福平(RIF)与非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)或蛋白酶抑制剂(PIs)之间的相互作用，使后者的有效血药浓度降低；3)抗病毒和抗结核治疗均需长期用药，联合治疗，增加药物的不良反应，且重叠的毒副作用增加了用药安全隐患。
杨森制药在世界专利(WO2004/011436、WO2007/014885)中报道了一系列喹啉衍生物的抗结核与抗菌活性，其中的代表，TMC207，已于2012年底通过FDA的加速审批程序上市。WO2009/091324亦报道了一些具有抗结核与抗菌活性的喹啉衍生物。目前，已有很多具有抗结核活性喹啉衍生物在文献中被报道，但所有上述报道的衍生物均不同于本发明中所涉及的衍生物。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，含有该类化合物的药物组合物、以及其在制备预防和/或治疗细菌、结核药物中的应用。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的一方面是提供如通式I所示的结构通式(I)所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐
其中
R1、R2独立地选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R1和R2不同时为氢；
n、p分别独立地选自0、1、2、3、4、5、6的整数，X选自N、O、S；当n、p为0时，R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的杂环，其中，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
当R1选自氢时，n选自0；当R2选自氢时，p选自0；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
在C环的3位或4位，即在C环喹啉取代的间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基；
Z选自C和N，当Z为N时，可以在C环的2位或3位或4位或5位或6位，且与不在同一位置。
其中优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA)所示：
其中
R1、R2独立地选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R1和R2不同时为氢；
n、p分别独立地选自0、1、2、3、4、5、6的整数，X选自N、O、S；当n、p为0时，R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的杂环，其中，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
当R1选自氢时，n选自0；当R2选自氢时，p选自0；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
在C环的3位或4位，即在C环喹啉取代的间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、 C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基；
Z选自C和N，当Z为N时，可以在C环的2位或3位或4位或5位或6位，且与不在同一位置。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-1)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、 C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
在C环的3位或4位，即在C环喹啉取代的间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-1a)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-1a-1)所示：
其中
R1选自取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢。
优选的的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-1a-2)所示：
其中
R1选自取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、 C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-1a-3)所示：
其中
R1选自取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6和R7可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-1a-4)所示：
其中
R1选自取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6和R7可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-1b)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺 C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-1b-1)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环， 其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-2)所示：
其中
R1选自氢、取代的苯环和萘环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲氨基或二甲氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3位(在C环喹啉取代的邻位、间位)；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基，R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的杂环，其中，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷 硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-3)所示：
其中
R1、R2独立地选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R1和R2不同时为氢；
n、p分别独立地选自0、1、2、3、4、5、6的整数，X选自N、O、S；当n、p为0时，R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的杂环，其中，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
当R1选自氢时，n选自0；当R2选自氢时，p选自0；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-3a)所示：
其中，
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基 选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，如通式(IA-3b)所示：
其中，
R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环， 其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，化合物如通式(IB)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
在C环的3位或4位，即在C环喹啉取代的间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，化合物如通式(IB-1)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，化合物如通式(IB-1a)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，化合物如通式(IB-1b)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、 C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，化合物如通式(IB-1c)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、 C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6和R7可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，化合物如通式(IB-1d)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6和R7可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，化合物如通式(IB-2)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基 选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，化合物如通式(IC)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6的整数；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，化合物如通式(ID)所示：
其中
R1、R2独立地选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R1和R2不同时为氢；
n、p分别独立地选自0、1、2、3、4、5、6的整数，X选自N、O、S；当n、p为0时，R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的杂环，其中，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
当R1选自氢时，n选自0；当R2选自氢时，p选自0；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基， R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
最优选的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，化合物选自：
本发明技术方案的第二方面是提供第一方面化合物的制备方法。
本发明化合物的制备方法记载于下列方案A与方案B的步骤中，如下：
方案A：
步骤1为碘代反应，式Ⅱ化合物可以通过式I化合物与N-碘代丁二酰亚胺在任何合适溶剂中(例如醋酸，水)反应制得。
步骤2为氧化反应，式Ⅲ化合物可通过式Ⅱ化合物与氧化剂在任何合适溶剂中(例如四氢呋喃，三氯甲烷)反应制备。反应所需氧化剂包括：间氯过氧化苯甲酸，过乙酸，双氧水等。
步骤3为氯代反应，式Ⅳ化合物可以通过式Ⅲ化合物与相应的氯代试剂如三氯氧磷，磺酰氯在任何合适溶剂中(例如二氯甲烷，三氯甲烷)回流反应制得。
步骤4为铃木反应，式Ⅴ化合物可以通过式Ⅳ化合物与相应的有机硼酸或有机硼酸酯在金属催化剂作用下在任何合适溶剂或混合溶剂中(例如甲苯，二甲苯，二氧六环等)反应制得。反应温度保持在60-160℃之间，优选80-120℃。反应所需金属催化剂包括：PdCl2(PPh3)2，Pd(PPh3)4，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等。
步骤5为亲核取代反应，式Ⅵ化合物可以通过式Ⅴ化合物与相应的醇，酚，硫醇，硫酚，胺在碱催化剂作用下任何合适溶剂中(例如N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，二氧六环，二甲亚砜等)反应制得。反应温度保持在20-160℃之间。反应所需碱包括：K2CO3，Cs2CO3，NaH，Na2CO3。
方案B：
步骤1为亲核取代反应，式Ⅶ化合物可以通过式Ⅳ化合物与相应的醇，酚，硫醇，硫酚，胺在碱催化剂作用下任何合适溶剂中(例如N,N-二甲基甲酰胺，甲苯，四氢呋喃，二氧六环，二甲亚砜等)反应制得。反应温度保持在20-160℃之间。反应所需碱包括：K2CO3，Cs2CO3，NaH，Na2CO3。
步骤2为铃木反应，式Ⅵ化合物可以通过式Ⅶ化合物与相应的有机硼酸或有机硼酸酯在金属催化剂作用下在任何合适溶剂获混合溶剂中(例如甲苯，二甲苯，二氧六环，水等)反应制得。反应温度保持在60-160℃之间，优选80-120℃。反应所需金属催化剂包括：PdCl2(PPh3)2，Pd(PPh3)4，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等。
本发明技术方案的第三方面是提供以本发明第一方面化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为 肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供本发明第一方面化合物和第三方面药物组合物在制备抗菌、抗结核药物中的应用。
有益技术效果：
本发明所涉及的化合物具有显著的抗结核活性。并且对多药耐药结核杆菌具有显著的活性。
化合物的抗耐药菌活性
a均为耐药菌株
本发明所涉及的化合物不含有手性中心，因此不涉及对映体的拆分，不对称合成等，具有合成路线短的特点。
具体实施方式
实施例1
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(1)的制备
(1-1)中间体3-碘-6-溴喹啉的制备
将6-溴喹啉(5.00g,24.03mmol)溶于40mL醋酸中，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(5.95g,26.44mmol)，80℃下搅拌反应20小时，加入水150mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚/乙酸乙酯4:1)，得黄色固体3.80g，收率：47.37％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝2.1Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H).m/z[M+H]+：333.8715.
(1-2)中间体N-氧代-6-溴-3-碘喹啉的制备
将6-溴-3-碘喹啉(3.40g,10.21mmol)溶于40mL氯仿中，分批加入3-氯过氧化苯甲酸(2.11g,12.26mmol)，室温搅拌反应6小时，加入100mL饱和NaHCO3，搅拌30分钟后加入2N氢氧化钠水溶液20mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得白色固体3.30g，收率92.65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.92(s,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H).m/z[M+H]+:349.8666.
(1-3)中间体2-氯-6-溴-3-碘喹啉的制备
将N-氧代-6-溴-3-碘喹啉(300mg,0.86mmol)溶于3mL氯仿中，加入三氯氧磷(0.2mL,2.18mmol)，70℃下回流反应3小时，加入水10mL，饱和NaHCO3调PH至8，二氯甲烷提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚/乙酸乙酯8:1)，得白色固体230mg，收率72.90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),7.89(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H).m/z[M+H]+: 367.8326.
(1-4)中间体2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉的制备
将2-氯-6-溴-3-碘喹啉(200mg,0.55mmol)溶于5mL干燥四氢呋喃中，加入1-萘甲醇(100mg,0.63mmol)，氢钠(60mg,2.18mmol)，室温搅拌反应3小时，加入水10mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，旋干，95％乙醇洗涤，得白色固体230mg，收率86.30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.22–8.08(m,2H),7.98(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.88–7.72(m,3H),7.65–7.47(m,3H),5.97(s,2H).m/z[M+H]+:491.9335.
(1-5)3-((4-N,N-二甲胺基甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(1)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(13mg,0.01mmol)，碳酸钠(65mg,0.62mmol)的1mL水溶液，4-(二甲基氨基甲基)硼酸盐酸盐(53mg,0.25mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黄色油状物91mg，收率87.35％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.23(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.62–7.53(m,3H),7.54(t,J＝6.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),6.07(s,2H),3.38(s,2H),2.17(s,6H).m/z[M+H]+:497.1223.
实施例2
3-((4-N-甲基哌嗪)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(2)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(13mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-(N-甲基哌嗪)苯硼酸(55mg,0.25mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黄色固体89mg，收率78.90％。m.p.:134-135℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.80–7.74(m,2H),7.63–7.59(m,1H),7.59–7.53(m,3H),7.49(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),6.09(s,2H),3.24–3.15(m,4H),2.50–2.41(m,4H),2.24(s,3H).m/z[M+H]+:538.1482.
实施例3
3-(4-(吗啉-1-甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(3)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(150mg,0.31mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(18mg,0.02mmol)，碳酸钠(97mg,0.92mmol)的2mL水溶液，4-(4-吗啉-1-甲基)苯硼酸(81mg,0.26mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黄色固体122mg，收率76.15％。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.09(d,J＝2.3Hz,1H),7.94(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝6.5Hz,1H),7.61–7.56(m,3H),7.56–7.52(m,1H),7.45(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),6.06(s,2H),3.59(t,J＝4.6Hz,4H),3.45(s,2H),2.36(br.s,4H).m/z[M+H]+:539.1293.
实施例4
3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(4)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(13mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-((4- 甲基哌嗪-1-基)甲基)苯硼酸(56mg,0.25mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黄色固体92mg，收率79.48％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.24(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.67–7.51(m,4H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,2H),6.08(s,2H),3.46(s,2H),2.44–2.34(m,8H),2.18(s,3H).m/z[M+H]+:552.1653.
实施例5
3-((4-二甲氨基乙基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(5)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(13mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯硼酸(56mg,0.25mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固体92mg，收率85.54％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(d,J＝6.9Hz,1H),7.64–7.58(t,J＝6.8Hz,1H),7.61–7.51(m,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),6.09(s,2H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H),2.47(t,J＝7.8Hz,2H),2.20(s,6H).m/z[M+H]+:513.1367.
实施例6
3-((4-二乙氨基乙基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(6)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(13mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-((4- 甲基哌嗪-1-基)甲基)苯硼酸(56mg,0.25mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黄色固体92mg，收率79.48％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.25(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝9.1Hz,1H),7.75(d,J＝6.9Hz,1H),7.61(t,J＝7.0Hz,1H),7.59–7.51(m,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.8Hz,2H),6.09(s,2H),2.78–2.70(m,2H),2.70–2.62(m,2H),2.56(q,J＝6.9Hz,4H),1.00(t,J＝7.1Hz,6H).m/z[M+H]+:541.1675.
实施例7
3-(4-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基))苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(7)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙基)苯硼酸频那醇酯(73mg,0.25mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固体94mg，收率85.41％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.20(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.83–7.79(m,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.63–7.55(m,2H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.01(s,2H),3.66(s,2H),2.96(s,3H),2.80(s,3H).m/z[M+H]+:527.1153.
实施例8
3-(4-(((2-二甲氨基乙基)氨基)甲基))苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(8)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次 加入Pd(PPh3)4(13mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-(((2-二甲氨基乙基)氨基)甲基)苯硼酸(55mg,0.25mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黄色固体82mg，收率72.44％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.24(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.67–7.51(m,4H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.07(s,2H),3.77(s,2H),2.63(t,J＝6.1Hz,2H),2.39(t,J＝6.1Hz,2H),2.15(s,6H).m/z[M+H]+:542.1635.
实施例9
3-(4-(金刚烷-1-氨甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(9)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-(金刚烷-1-氨甲基)苯基硼酸频哪醇酯(92mg,0.25mmol)，90℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固体62mg，收率49.03％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.25(d,J＝8.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝6.8Hz,1H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.58–7.51(m,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),6.08(s,2H),3.74(s,2H),1.92–1.45(m,15H).m/z[M+H]+:605.1992.
实施例10
3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(10)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(13mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(4-(吡咯烷-1-基)苯基)硼酸(48mg,0.25mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得黄色固体99mg，收率92.78％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.19–8.02(m,2H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝6.9Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.60–7.39(m,4H),6.51(d,J＝8.7Hz,2H),6.09(s,2H),3.25(t,J＝6.4Hz,4H),2.06–1.95(m,4H).m/z[M+H]+:509.1173
实施例11
3-(4-((4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(11)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.20mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(4-((4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸(65mg,0.23mmol)，90℃搅拌反应20小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/三乙胺60:1)，得黄色油状物79mg，收率63.67％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.66–7.50(m,4H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),6.08(s,2H),3.45(s,2H),2.63–2.27(m,12H),2.16(s,6H).m/z[M+H]+:611.2185.
实施例12
3-(4-((4-(2-(二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(12)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次 加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)硼酸频哪醇酯(71mg,0.25mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇30:1)，得棕色固体25mg，收率22.93％。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.25-8.18(m,2H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.99–7.93(m,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.68–7.60(m,3H),7.60–7.52(m,2H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(s,1H),6.94(s,1H),6.07(s,2H),5.25(s,2H).m/z[M+H]+:522.0997.
实施例13
3-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(13)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(13mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(4-((4-苄基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸(78mg,0.25mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固体72mg，收率54.66％。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.72(d,J＝7.0Hz,1H),7.63–7.57(m,3H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.27(m,6H),7.23(t,J＝6.8Hz,1H),6.07(s,2H),3.47(s,2H),3.46(s,2H),2.41(br.s,8H).m/z[M+H]+:630.1937.
实施例14
1-(4-(6-溴-2-(1-萘甲氧基)喹啉-3-基)苯基)-N,N,N-三甲基甲基碘化铵(14)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(50mg,0.1mmol)溶于3mL丙酮中，加入碘甲烷(50mg,0.35mmol)，室温搅拌反应3小时，产生白色固体，过滤，得白色粗品，柱层析(二氯甲烷/甲醇18:1)，得白色固体51mg，收率79.93％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.25(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(s,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.63–7.53(m,2H),7.53–7.43(m,3H),6.02(s,2H),4.49(s,2H),2.99(s,9H).m/z[M+H]+:511.1394.
实施例15
3-(4-二甲氨基甲基-3-氟苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(15)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，4-二甲氨基甲基-3-氟苯基硼酸频那醇酯(70mg,0.25mmol)，90℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固体72mg，收率66.69％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.30–8.21(m,2H),8.14(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(t,J＝6.9Hz,1H),7.55(t,J＝6.9Hz,1H),7.51–7.44(m,2H),7.43–7.34(m,2H),6.10(s,2H),3.44(s,2H),2.19(s,6H).m/z[M+H]+:517.1117.
实施例16
3-(4-二甲氨基甲基-2-氟苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(16)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(4-二甲氨基甲基-2-氟苯基)硼酸频那醇酯(70mg,0.25mmol)，90℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并 有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固体85mg，收率78.43％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.21(s,1H),8.18–8.12(m,2H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.90–7.85(m,2H),7.85–7.78(m,1H),7.66(d,J＝6.9Hz,1H),7.59–7.49(m,2H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),6.05(s,2H),3.42(s,2H),2.19(s,6H).m/z[M+H]+:517.1113.
实施例17
3-(4-(吗啉-1-甲基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(17)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(150mg,0.31mmol)溶于4mL甲苯中，依次加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(13.3mg,0.02mmol)，碳酸钠(65mg,0.61mmol)的2mL水溶液，(4-二甲氨基甲基-3-甲氧基苯基)硼酸频那醇酯(81mg,0.26mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得淡黄色固体81mg，收率49.67％。 1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.26(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(d,J＝2.2Hz,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.62–7.57(m,1H),7.57–7.53(m,1H),7.49(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.15(m,2H),6.06(s,2H),3.35(s,2H),3.27(s,3H),2.16(s,6H).m/z[M+H]+:527.1297.
实施例18
3-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(18)的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-溴-3-碘喹啉(100mg,0.21mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(8.6mg,0.01mmol)，碳酸钠(43mg,0.41mmol)的1mL水溶液，(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸频哪醇酯(76mg,0.25mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黄色固体75mg，收率66.37％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.87–7.79(m,2H),7.79–7.70(m,2H),7.64–7.52(m,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),6.09(s,2H),3.53(t,J＝5.0Hz,4H),2.39(t,J＝5.0Hz,4H),2.23(s,3H).m/z[M+H]+:541.1427.
实施例19
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-甲氧基-6-溴喹啉(19)的制备
(19-1)中间体3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉的制备
将2-氯-6-溴-3-碘喹啉(2.00g,5.45mmol)溶于15mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(0.32g,0.27mmol)，碳酸钠(1.73g,16.35mmol)的5mL水溶液，4-二甲基氨基甲基苯硼酸盐酸盐(1.4g,6.53mmol)，90℃搅拌反应20小时，加入水20mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固体1.81g，收率88.80％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.35(s,1H),8.29(s,1H),7.94(s,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),3.50(s,2H),2.24(s,6H).m/z[M+H]+:375.0248.
(19-2)3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-甲氧基-6-溴喹啉(19)的制备
将金属钠(35mg,1.5mmol)溶于无水甲醇5mL中，加入3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(140mg,0.37mmol)，回流反应5小时。浓缩，加入水20mL，水层二氯甲烷10mL×3萃取，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得淡黄色油状物114mg，收率82.37％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.16(s,1H),8.10(s,1H),7.80–7.77(m,2H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),4.06(s,3H),3.46(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]+:317.0750.
实施例20
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-苯氧基-6-溴喹啉(20)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于3mL干燥N,N-二甲酰胺中，依次加入苯酚(30mg,0.32mmol)，无水碳酸钾(88mg,0.64mmol)，90℃下搅拌反应8小时，加入水15mL，二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得无色油状物58mg，收率83.90％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.35(s,1H),8.18(s,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.50–7.38(m,4H),7.33–7.21(m,3H),3.48(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]+:433.0905.
实施例21
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-苄氧基-6-溴喹啉(21)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于2mL干燥四氢呋喃中，依次加入苄醇(35mg,0.32mmol)，60％氢钠(30mg,0.78mmol)，室温搅拌反应8小时，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇30:1)，得淡黄色固体55mg，收率77.06％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.21(s,1H),8.12(s,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(d,J＝9.9Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.0Hz,1H),5.62(s,2H),3.46(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]+:447.1079.
实施例22
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-苯乙氧基-6-溴喹啉(22)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于2mL干燥四氢呋喃中，依次加入苯乙醇(34mg,0.32mmol)，60％氢钠(30mg,0.78mmol)，室温搅拌反应8小时，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇30:1)，得黄色油状物61mg，收率83.92％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.15(s,1H),8.09(s,1H),7.81–7.69(m,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.35–7.25(m,4H),7.23(m,1H),4.72(t,J＝6.7Hz,2H),3.49(s,2H),3.12(t,J＝6.6Hz,2H),2.25(s,6H).m/z[M+H]+:461.1239.
实施例23
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(2,6-二氟苄氧基)-6-溴喹啉(23)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于2mL干燥四氢呋喃中，依次加入2,6-二氟苄醇(46mg,0.32mmol)，60％氢钠(30mg,0.78mmol)，室温搅拌反应8小时，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇25:1)，得淡黄色油状物63mg，收率81.68％。 1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.22(s,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.51–7.44(m,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.12–7.02(m,2H),5.68(s,2H),3.41(s,2H),2.19(s,6H).m/z[M+H]+:483.0887.
实施例24
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(吡啶-4-甲氧基)-6-溴喹啉(24)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(85mg,0.23mmol)溶于3mL干燥四氢呋喃中，依次加入4-吡啶甲醇(34mg,0.34mmol)，60％氢钠(40mg,1.04mmol)，50℃下搅拌反应8小时，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得淡绿色固体74mg，收率72.91％。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.54(dd,J＝4.4,1.5Hz,2H),8.24(s,1H), 8.13(s,1H),7.76(d,J＝1.3Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝5.9Hz,2H),5.65(s,2H),3.49(s,2H),2.24(s,6H).m/z[M+H]+:448.1016.
实施例25
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(4-联苯甲氧基)-6-溴喹啉(25)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(100mg,0.27mmol)溶于3mL干燥四氢呋喃中，依次加入4-联苯甲醇(98mg,0.53mmol)，60％氢钠(50mg,1.07mmol)，室温搅拌反应8小时，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黄色固体108mg，收率77.47％。 1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.22(s,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.68–7.63(m,4H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.48–7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),5.66(s,2H),3.45(s,2H),2.21(s,6H).m/z[M+H]+:523.1389.
实施例26
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(4-(苄氧基)苯氧基-6-溴喹啉(26)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(85mg,0.23mmol)溶于3mL干燥N,N-二甲酰胺中，依次加入4-苄氧基苯酚(91mg,0.45mmol)，无水碳酸钾(63mg,0.45mmol)，90℃下搅拌反应12小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得棕色油状物88mg，收率71.10％。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.31(s,1H),8.15(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.71(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.08 (d,J＝8.8Hz,2H),5.14(s,2H),3.47(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]+:539.1334.
实施例27
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-苄硫基-6-溴喹啉(27)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(100mg,0.27mmol)溶于3mL干燥四氢呋喃中，依次加入苄硫醇(66mg,0.53mmol)，60％氢钠(50mg,1.07mmol)，室温搅拌反应8小时，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黄色油状物87mg，收率70.53％。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.13(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(s,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.28(t,J＝7.5Hz,2H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),4.56(s,2H),3.46(s,2H),2.21(s,6H).m/z[M+H]+:463.0844.
实施例28
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(哌啶-1-基)-6-溴喹啉(28)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(80mg,0.21mmol)溶于3mL干燥四氢呋喃中，依次加入哌啶(40mg,0.47mmol)，60％氢钠(30mg,0.60mmol)，室温搅拌反应8小时，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黄色油状物54mg，收率60.79％。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.70–7.67(m,2H),7.66–7.63(m,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),3.47(s,2H),3.20–3.10(m,4H),2.21(s,6H),1.57–1.44(m,6H).m/z[M+H]+:424.1375.
实施例29
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-溴喹啉(29)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(90mg,0.24mmol)溶于3mL干燥四氢呋喃中，依次加入N-甲基哌嗪(72mg,0.72mmol)，60％氢钠(40mg,0.80mmol)，室温搅拌反应8小时，加入水10mL，二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黄色油状物48mg，收率45.56％。 1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),3.47(s,2H),3.19(br.s,4H),2.31(t,J＝4.6Hz,4H),2.22(s,6H),2.19(s,3H).m/z[M+H]+:439.1483.
实施例30
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(N,N-二甲氨基乙基胺基)-6-溴喹啉(30)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(150mg,0.40mmol)溶于1mL干燥二氧六环中，加入N,N-二甲基乙二胺(100mg,1.13mmol)，90℃下封管搅拌反应18小时，减压浓缩至干，加入水5mL，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，柱层析(乙酸乙酯/三乙胺60:1)，得黄色油状物77mg，收率45.19％。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.47(br.s,4H),3.58(t,J＝6.2Hz,2H),3.48(s,2H),2.50(t,J＝6.2Hz,2H),2.23(s,6H),2.18(s,6H).m/z[M+H]+:427.1355.
实施例31
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1H-咪唑-1-基)-6-溴喹啉(31)的制备
将3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(150mg,0.40mmol)溶于0.5mL干燥N,N-二甲酰胺中，加入咪唑(100mg,1.47mmol)，90℃下搅拌反应18小时，浓缩至干，加入水5mL，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，柱层析(乙酸乙酯/三乙胺60:1)，得黄色固体84mg，收率51.71％。1H NMR(600MHz,Acetone-d6) δ8.29(s,1H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.77–7.64(m,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),7.16(s,1H),3.47(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]+:407.0855.
实施例32
3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-氯喹啉(32)的制备
(32-1)中间体6-甲氧基-3-碘喹啉的制备
将6-甲氧基喹啉(5.00g,31.43mmol)溶于40mL醋酸中，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(7.78g,34.57mmol)，80℃下搅拌反应20小时，加入水200mL，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚/乙酸乙酯3:1)，得黄色固体4.20g，收率46.90％。m.p.:118-119℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.76(d,J＝3.4Hz,1H),8.43(d,J＝8.6Hz,1H),8.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),4.08(s,3H).m/z[M+H]+:285.9707.
(32-2)中间体N-氧代-6-甲氧基-3-碘喹啉的制备
将6-甲氧基-3-碘喹啉(4.00g,14.04mmol)溶于50mL氯仿中，分批加入3-氯过氧化苯甲酸(2.91g,16.84mmol)，室温搅拌反应6小时，加入100m饱和碳酸氢钠，搅拌30分钟后加入2N氢氧化钠水溶液40mL，分液，水层用二氯甲烷50mL萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，得黄色固体3.83g，收率90.6％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.70(d,J＝9.6Hz,1H),8.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(d,J＝9.6Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),4.11(s,3H).m/z[M+H]+:301.9654.
(32-3)中间体6-甲氧基-2-氯-3-碘喹啉的制备
将6-甲氧基-2-氯-3-碘喹啉(3.00g,0.86mmol)溶于40mL氯仿中，加入三氯氧磷(2mL,21.80mmol)，60℃下回流反应5小时，冷却，冰浴下加入水10mL，饱和NaHCO3调PH至8，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(石油醚/乙酸乙酯9:1)，得白色固体2.35g，收率85.7％。1H NMR(400MHz, Acetone-d6)δ8.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.00(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝9.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),4.09(s,3H).m/z[M+H]+:319.9317.
(32-4)中间体6-甲氧基-2-(1-萘甲氧基)-3-碘喹啉的制备
将6-甲氧基-2-氯-3-碘喹啉(400mg,1.25mmol)溶于10mL干燥四氢呋喃中，加入1-萘甲醇(296mg,1.88mmol)，氢钠(120mg,4.36mmol)，室温搅拌反应3小时。加入水10mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，旋干，95％乙醇洗涤，得黄色固体389mg，收率70.91％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝9.1Hz,1H),8.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.98(d,J＝7.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝9.1Hz,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.65–7.53(m,3H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝9.1Hz,1H),5.95(s,2H),3.96(s,3H).m/z[M+H]+:442.0288.
(32-5)3-(4-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-氯喹啉的制备
将2-(1-萘甲氧基)-6-甲氧基-3-碘喹啉(150mg,0.34mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(20mg,0.02mmol)，碳酸钠(130mg,1.23mmol)的2mL水溶液，4-(二甲基氨基甲基)硼酸盐酸盐(88mg,0.41mmol)，85℃搅拌反应15小时，加入水5mL，二氯甲烷提取三次，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得白色固体98mg，收率64.31％。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,2H),7.77(t,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.60–7.57(m,1H),7.57–7.50(m,2H),7.46(d,J＝7.7Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),6.89(d,J＝9.1Hz,1H),6.01(s,2H),3.84(s,3H),3.50(s,2H),2.26(s,6H).m/z[M+H]+:449.2212.
实施例33
N,N-二甲基-3-(2-(1-萘氧基)喹啉-3-基)苯甲酰胺(33)的制备
(33-1)中间体N,N-二甲基-3-(2-氯-喹啉-3-基)苯甲酰胺的制备
将2-氯-3-碘喹啉(500mg,1.73mmol)溶于5mL甲苯中，依次加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(70mg,0.086mmol),碳酸钠(366mg,3.46mmol)的1mL水溶液，3-(N,N-二甲氨基羰基)苯硼酸频那醇酯(571mg,2.07mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相，柱层析(石油醚/乙酸乙酯3:1)，得白色固体440mg，收率82.02％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.42(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(t,J＝7.6Hz,1H),7.71–7.65(m,3H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),3.07(s,6H).m/z[M+H]+:311.0941.
(33-2)N,N-二甲基-3-(2-(1-萘氧基)喹啉-3-基)苯甲酰胺
将3-(2-氯-喹啉-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(80mg,0.27mmol)溶于1.5mL DMSO中，依次加入1-萘酚(57mg,0.40mmol),碳酸铯(130mg,0.40mmol)，80℃搅拌反应5小时，加入水30mL，二氯甲烷(10mL*2)萃取，合并有机相，柱层析(石油醚/乙酸乙酯3:1)，得黄色固体101mg，收率99.26％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.47(s,1H),8.04–7.95(m,4H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.62–7.57(m,3H),7.54–7.45(m,5H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),3.01(s,6H).m/z[M+H]+:419.1758.
实施例34
2-(1-萘氧基)-3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基喹啉(34)的制备
(34-1)3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯喹啉的制备
将2-氯-3-碘喹啉(100mg,0.346mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)，碳酸钠(73mg,0.692mmol)的0.3mL水溶液，3-二甲基氨基甲基苯硼酸(124mg,0.692mmol)，80℃搅拌反应8小时，加入水5mL，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得淡黄色油状物91mg， 收率88.52％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.35(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.87–7.81(m,1H),7.68(dd,J＝11.1,4.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.47(d,J＝5.2Hz,2H),7.43(dd,J＝7.9,3.9Hz,1H),3.51(s,2H),2.23(s,6H).m/z[M+H]+:297.1171
(34-2)3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘氧基)喹啉的制备
将3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯喹啉(85mg,0.287mmol)溶于1mLDMSO中，依次加入1-萘酚(62mg,0.43mmol)，碳酸钾(59mg,0.43mmol)，80℃搅拌反应8小时，加入水20mL，二氯甲烷(10mL*2)萃取，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得淡黄色固体88mg，收率75.86％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.43(s,1H),8.01–7.95(m,2H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,2H),7.61–7.56(m,2H),7.52–7.47(m,5H),7.45–7.40(m,2H),3.53(s,2H),2.22(s,6H).m/z[M+H]+:405.1960.
实施例35
3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(35)的制备
(35-1)中间体3-碘-6-溴喹啉的制备
见实施例1中步骤(1-1)。
(35-2)中间体N-氧代-6-溴-3-碘喹啉的制备
见实施例1中步骤(1-2)。
(35-3)中间体2-氯-6-溴-3-碘喹啉的制备
见实施例1中步骤(1-3)。
(35-4)中间体3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉的制备
将2-氯-6-溴-3-碘喹啉(600mg,1.64mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(37mg,0.033mmol)，碳酸钠(260mg,2.45mmol)的0.3mL水溶液，3-二甲基氨基甲基苯硼酸(440mg,2.45mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水20mL，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得淡黄色固体520mg，收率84.78％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.36(s,1H),8.30(s,1H),7.95(s,2H),7.56(s,1H),7.50–7.42(m,3H),3.53(s,2H),2.24(s,6H).m/z[M+H]+:375.0266.
(35-5)3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉的制备
将3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于0.8mLDMSO中，依次加入1-萘甲醇(38mg,0.24mmol)，碳酸铯(101mg,0.31mmol)，80℃搅拌反应8小时，加入水20mL，二氯甲烷(10mL*2)萃取，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇25:1)，得无色油状物56mg，收率68.03％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.20(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.71(d,J＝6.9Hz,1H),7.60–5.53(m,3H),7.50–7.41(m,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.03(s,2H),3.23(s,2H),2.02(s,6H).m/z[M+H]+:497.1230
实施例36
3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(3-羟基苯硫基)-6-溴喹啉(36)的制备
将3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(50mg,0.13mmol)溶于0.8mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入间羟基苯硫酚(25mg,0.20mmol)，碳酸铯(65mg,0.20mmol)，80℃搅拌反应4小时，过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇25:1)，得黄色固体47mg，收率68.03％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.15(s,1H),8.03(s,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),7.53–7.45(m,3H),7.27(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),3.54(s,2H),2.27(s,6H).m/z[M+H]+: 465.0631.
实施例37
3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(4-吡啶氧基)-6-溴喹啉(37)的制备
将3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(50mg,0.13mmol)溶于1mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入4-羟基吡啶(19mg,0.20mmol)，碳酸铯(65mg,0.20mmol)，80℃搅拌反应8小时，过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黄色固体44mg，收率75.82％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.57(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.80–7.76(m,1H),7.76–7.72(m,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.37(m,3H),6.10–6.06(m,1H),6.06–6.01(m,1H),3.42(s,2H),2.17(s,6H).m/z[M+H]+:434.0866.
实施例38
3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘氨基)-6-溴喹啉(38)的制备
将3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(70mg,0.19mmol)溶于3mL干燥四氢呋喃中，加入1-萘胺(40mg,0.28mmol)，氢钠(9mg,0.37mmol)，室温搅拌反应3小时后，加水10mL，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺40:10:1)，得黄色油状物75mg，收率82.05％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.66–8.58(m,1H),8.00(d,J 1.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(s,2H),7.67–7.57(m,6H),7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.47(t,J 7.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),3.55(s,2H),2.25(s,6H).m/z[M+H]+:482.1222.
实施例39
3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(3-甲氧基苄氧基)-6-溴喹啉(39)的制备
将3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(50mg,0.13mmol)溶于1mL干 燥N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入4-甲氧基苄醇(28mg,0.20mmol)，碳酸铯(65mg,0.20mmol)，80℃搅拌反应8小时，过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得无色油状物46mg，收率74.32％。1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ8.21(s,1H),8.13(d,J＝1.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J 7.6Hz,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝6.6Hz,2H),6.86(dd,J＝9.1,1.7Hz,1H),5.57(s,2H),3.77(s,3H),3.45(s,2H),2.18(s,6H).m/z[M+H]+:477.1173.
实施例40
3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-(1-萘乙氧基)-6-溴喹啉(40)的制备
将3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(50mg,0.19mmol)溶于2mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-萘乙醇(34mg,0.20mmol)，碳酸铯(65mg,0.20mmol)，85℃下搅拌反应6小时。过滤，滤饼用二氯甲烷10mL洗涤，合并滤液，浓缩至干，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得黄色油状物61mg，收率89.24％。1H NMR(300MHz,Acetone-d6)δ8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.83–7.75(m,3H),7.53–7.43(m,8H),4.86(t,J＝7.1Hz,2H),3.64(t,J＝7.1Hz,2H),3.43(s,2H),2.21(s,6H).m/z[M+H]+:511.1390
实施例41
3-(3-N,N-二甲胺基乙基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉(41)的制备
(41-1)中间体3-(3-N,N-二甲胺基乙基)苯基-2-氯-6-溴喹啉的制备
将2-氯-6-溴-3-碘喹啉(80mg,0.22mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)，碳酸钠(46mg,0.44mmol)的0.6mL水溶液，3-二甲氨基乙基苯硼酸(84mg,0.44mmol)，80℃搅拌反应8小时，加入水5mL，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇20:1)，得黄色固体68mg，收率88.52％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.34(s,1H),8.29(s,1H),7.94(s,2H),7.48(s,1H),7.47–7.39(m,2H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),2.86(t,J＝7.6Hz,2 H),2.57(t,J＝7.6Hz,1H),2.24(s,6H).m/z[M+H]+:389.0419.
(41-2)3-(3-N,N-二甲胺基乙基)苯基-2-(1-萘甲氧基)-6-溴喹啉的制备
将3-(3-N,N-二甲胺基乙基)苯基-2-氯-6-溴喹啉(60mg,0.16mmol)溶于1mL DMSO中，依次加入1-萘甲醇(37mg,0.23mmol)，碳酸铯(101mg,0.31mmol)，80℃搅拌反应12小时，加入水20mL，二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得白色固体68mg，收率83.31％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.48(m,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.06(s,2H),2.62(t,J＝8.0Hz,2H),2.32(t,J＝7.6Hz,2H),2.09(s,6H).m/z[M+H]+:511.1397.
实施例42
3-(3-(恶唑-2-基)苯基)-2-(3-氟苄氧基)-6-溴喹啉(42)的制备
(42-1)中间体3-(3-(恶唑-2-基)苯基)-2-氯-6-溴喹啉的制备
将2-氯-6-溴-3-碘喹啉(135mg,0.37mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(15mg,0.02mmol)，碳酸钠(78mg,0.74mmol)的1mL水溶液，3-(恶唑-2-基)苯硼酸频那醇酯(120mg,0.44mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水5mL，二氯甲烷(15mL*3)萃取，合并有机相，浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯5:1)，得白色固体130mg，收率:91.50％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.47(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),8.17(dt,J＝7.6,1.5Hz,2H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.97(s,1H),7.76(dt,J＝7.7,1.5Hz,2H),7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(s,1H).m/z[M+H]+:384.9736.
(42-2)3-(3-(恶唑-2-基)苯基)-2-(3-氟苄氧基)-6-溴喹啉的制备
将3-(3-(恶唑-2-基)苯基)-2-氯-6-溴喹啉(50mg,0.13mmol)溶于3mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入3-氟苄醇(18mg,0.20mmol)，碳酸铯(65mg,0.20mmol)，85℃搅拌反应6小时，过滤，滤饼用10mL二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯5:1)，得白色固体54mg，收率87.62％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.46(s,1H),8.37(s,1H),8.20(s,1H),8.10(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.87–7.79(m,2H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.37(m,2H),7.36–7.32(m,2H),7.09–7.01(m,1H),5.66(s,2H).m/z[M+H]+:475.0457.
实施例43
3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-(1-萘甲氧基)喹啉(43)的制备
(43-1)中间体6-甲氧基-3-碘喹啉的制备
见实施例32中步骤(32-1)。
(43-2)中间体N-氧代-6-甲氧基-3-碘喹啉的制备
见实施例32中步骤(32-2)。
(43-3)中间体6-甲氧基-2-氯-3-碘喹啉的制备
见实施例32中步骤(32-3)。
(43-4)中间体3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-氯喹啉的制备
将6-甲氧基-2-氯-3-碘喹啉(400mg,1.25mmol)溶于3mL甲苯中，依次加入Pd(PPh3)4(37mg,0.033mmol)，碳酸钠(212mg,2.00mmol)的0.3mL水溶液，3-二甲基氨基甲基苯硼酸(269mg,1.50mmol)，80℃搅拌反应10小时，加入水20mL，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相，柱层析(二氯甲烷/甲醇15:1)，得淡黄色固体 312mg，收率：76.30％，熔点：216-217℃。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.48(s,1H),7.90(m,2H),7.74(d,J＝7.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(m,2H),4.15(s,2H),3.96(s,3H),2.63(s,6H).m/z[M+H]+：327.1251.
(43-5)3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-(1-萘甲氧基)喹啉的制备
将3-(3-N,N-二甲胺基甲基)苯基-6-甲氧基-2-氯喹啉(70mg,0.21mmol)溶于2mL干燥四氢呋喃中，依次加入1-萘甲醇(51mg,0.32mmol)，氢钠(10mg,43mmol)，50℃下搅拌回流反应3小时，加入冰水10mL，二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有机相，浓缩至干，柱层析(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺40:20:1)，得淡黄色油状物65mg，收率：69.06％。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.22(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝9.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.58–7.50(m,4H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),6.02(s,2H),3.92(s,3H),3.25(s,2H),2.04(s,6H).m/z[M+H]+：449.2218.
药理实验
抗结核活性测试
所有化合物均采用Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定体外抗结核活性。利用细菌(H37Rv菌株)可以参与指示剂Alamar Blue的氧化还原反应，使之产生肉眼可见的颜色变化，从而评价相关体外活性，即化合物的最低抑菌浓度(Minimum InhibitionConcentration,MIC)。选取异烟肼(INH)和利福平(RFP)作为阳性对照药，试验在96孔培养板中进行，200μL灭菌水加入96孔板的四周边的各孔中，以防止培养过程中各实验孔的成分蒸发。以二甲基亚砜(DMSO)或灭菌蒸馏水溶解制成药物的初浓度，用7H9培养基(不含吐温80)稀释为所需的各二倍浓度，加入无菌96孔板100μL。选取结核分枝杆菌H37Rv培养2-3周的培养物制成菌悬液。接种到含0.05％吐温80 10％ADC的7H9培养基中，37℃静止培养l～2周，生长至浊度为McFarland 1(相当于106CFU/mL)时，1:20稀释后，加入各孔100μL，菌液的终浓度为106CFU/mL每板均设2个不含抗菌药的生长对照孔，96孔板于37℃孵育。5天后加入生长对照孔20μL 10*Alamar blue和5％Tween80 50μL的混合液，37℃孵育24小时。如果颜色从蓝色变为粉色。则在各 实验药物的孔内加入上述量的Alamar blue和Tween80混合液。37℃孵育24小时记录各孔的颜色，蓝色孔为无生长。粉红色孔为有生长。最低抑菌浓度(MIC)定义为阻止颜色变化(从蓝色变为粉红色)的最低药物浓度。
抗结核活性测试结果
表1.受试化合物对M.tuberculosis H37Rv的抑制作用
表2.化合物的抗耐药菌活性
a均为耐药菌株 。
Claims (26)
1.结构通式(I)所示的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐
其中
R1、R2独立地选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R1和R2不同时为氢；
n、p分别独立地选自0、1、2、3、4、5、6的整数，X选自N、O、S；当n、p为0时，R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的杂环，其中，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
当R1选自氢时，n选自0；当R2选自氢时，p选自0；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
在C环的3位或4位，即在C环喹啉取代的间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基；
Z选自C和N，当Z为N时，可以在C环的2位或3位或4位或5位或6位，且与不在同一位置。
2.根据权利要求1的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA)所示：
其中
R1、R2独立地选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R1和R2不同时为氢；
n、p分别独立地选自0、1、2、3、4、5、6的整数，X选自N、O、S；当n、p为0时，R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的杂环，其中，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
当R1选自氢时，n选自0；当R2选自氢时，p选自0；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
在C环的3位或4位，即在C环喹啉取代的间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基；
Z选自C和N，当Z为N时，可以在C环的2位或3位或4位或5位或6位，且与不在同一位置。
3.根据权利要求2的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-1)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
在C环的3位或4位，即在C环喹啉取代的间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
4.根据权利要求3的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-1a)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
5.根据权利要求4的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-1a-1)所示：
其中
R1选自取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢。
6.根据权利要求4的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-1a-2)所示：
其中
R1选自取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢。
7.根据权利要求4的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-1a-3)所示：
其中
R1选自取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6和R7可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
8.根据权利要求4的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-1a-4)所示：
其中
R1选自取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6和R7可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
9.根据权利要求3的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-1b)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
10.根据权利要求9的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-1b-1)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
11.根据权利要求2的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-2)所示：
其中
R1选自氢、取代的苯环和萘环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、甲基、甲氧基、甲硫基、甲氨基或二甲氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3位(在C环喹啉取代的邻位、间位)；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基，R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的杂环，其中，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
12.根据权利要求2的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-3)所示：
其中
R1、R2独立地选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R1和R2不同时为氢；
n、p分别独立地选自0、1、2、3、4、5、6的整数，X选自N、O、S；当n、p为0时，R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的杂环，其中，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
当R1选自氢时，n选自0；当R2选自氢时，p选自0；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
13.根据权利要求12的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-3a)所示：
其中，
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
14.根据权利要求12的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，如通式(IA-3b)所示：
其中，
R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
15.根据权利要求1的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式(IB)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
在C环的3位或4位，即在C环喹啉取代的间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
16.根据权利要求15的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式(IB-1)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
17.根据权利要求16的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式(IB-1a)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
18.根据权利要求16的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式(IB-1b)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
19.根据权利要求16的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式(IB-1c)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6和R7可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
20.根据权利要求16的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式(IB-1d)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6和R7可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
21.根据权利要求15的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式(IB-2)所示
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
22.根据权利要求1的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式(IC)所示：
其中
R1选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
n选自0、1、2、3、4、5、6的整数；
当R1选自氢时，n选自1、2、3、4、5、6；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
23.根据权利要求1的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物如通式(ID)所示：
其中
R1、R2独立地选自氢、取代的C6-C10的芳环、取代的五元或六元芳杂环、取代的五元六元含1、2、3个N、O、S杂原子的脂肪杂环、取代的C1-C6-烷胺C2-C4-烷基、取代的C1-C6-双烷胺-C2-C4烷基，取代的C1-C6烷基，其中取代基选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R1和R2不同时为氢；
n、p分别独立地选自0、1、2、3、4、5、6的整数，X选自N、O、S；当n、p为0时，R1和R2可成四元、五元、六元取代或未取代的杂环，其中，取代基选自卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；
当R1选自氢时，n选自0；当R2选自氢时，p选自0；
R3选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R4选自氢、卤素、硝基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基；
R5选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氨基，R5在C环的2、3、5位，即在C环喹啉取代的邻位、间位或对位；
m选自0、1、2、3、4，Y选自N；
R6、R7分别独立地选自氢、取代的C1-6烷基、取代的C5-15环烷基，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基；R6和R7不同时为氢；
R6和R7也可成四元、五元、六元取代或未取代的含1、2、3个杂原子的杂环，其中，杂原子选自N、O、S，取代基选自氢、苯基、卤素、硝基、氨基、羟基、苯基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C4-烷氨基、C1-C6-烷胺C2-C4-烷基。
24.根据权利要求1-23任一项的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，化合物选自：
25.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-24任一项所述的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
26.权利要求1-24任一项的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗菌或抗结核药物中的应用。
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| CN201610342341.6A Pending CN106167464A (zh) | 2015-05-20 | 2016-05-20 | 一类喹啉类衍生物、其制备方法和用途 |
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| CN (1) | CN106167464A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107382853A (zh) * | 2017-09-05 | 2017-11-24 | 中国药科大学 | 3－芳基喹啉类化合物、其制备方法和医药用途 |
| WO2022224469A1 (ja) * | 2021-04-19 | 2022-10-27 | 住友ゴム工業株式会社 | フェニルボロン酸化合物、変性ポリマー、ポリマー組成物及びタイヤ |
-
2016
- 2016-05-20 CN CN201610342341.6A patent/CN106167464A/zh active Pending
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| WO2022224469A1 (ja) * | 2021-04-19 | 2022-10-27 | 住友ゴム工業株式会社 | フェニルボロン酸化合物、変性ポリマー、ポリマー組成物及びタイヤ |
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20161130 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |