CN106163514A - 注意缺陷和多动性障碍的预防及治疗剂 - Google Patents

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Abstract

1‑(苯并呋喃‑2‑基)‑2‑丙基氨基戊烷或其药理学上可允许的酸加成盐已知有已经作为抗抑郁药、精神药物、抗帕金森病药、抗阿尔兹莫病药显示优异的作用效果。但是，该化合物对注意缺陷和多动性障碍(ADHD)的预防、治疗是有效的完全不知道。本发明查明，该1‑(苯并呋喃‑2‑基)‑2‑丙基氨基戊烷或其药理学上可允许的酸加成盐重新对ADHD的预防或治疗是有效的，作为结果，完成了本发明。

Description

注意缺陷和多动性障碍的预防及治疗剂
技术领域
本发明涉及含有1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其药理学上可允许的酸加成盐作为有效成分的注意缺陷和多动性障碍的预防及治疗剂。
背景技术
注意缺陷和多动性障碍(attention-deficit/hyperactivity disorder、以下，有时称为“ADHD”)是被分类为以注意力的降低导致的注意不集中、活动过多、冲动性为核心症状的发达障碍的精神疾病。在美国精神医学会的精神疾病的诊断和统计手册改订第四版(DSM-IV-TR)中，记载了推定有病率以学龄期的3～7％、成人期的2～4％计，男女比为2～9：1。根据以该DSM-IV为基础的流行病学调查，报道了日本人的发病率为5.6％。另外，在ADHD中，可看到学习障碍、抑郁病、阿斯伯格综合症、反抗挑战性障碍等并存障碍。作为神经生物学的基础，报道了小脑、脑梁庞大部、大脑皮质、线条体等容积减少(形态的异常)或单胺神经功能的不均衡(功能的异常)等，但病因的详细不清楚。
作为ADHD的发病原因，认为在作为神经传递物质的多巴胺和ADHD之间有关联性(非专利文献1)，在ADHD的感受性关联基因的探索研究中，暗示多巴胺转运蛋白等多巴胺关联基因的参与。
但是，进而报道了周产期异常或家庭环境等后天的主要原因等、或多巴胺基因以外的各种基因的参与，目前，ADHD的发病原因除多种遗传的因素之外，认为多种多样的神经化学的主要原因及环境的主要原因复杂地关联着(非专利文献2、非专利文献3)。
ADHD的治疗通过行动疗法(社会性的发达促进)和药物疗法(症状的控制)而进行。目前，药物疗法中所使用的药物大致分为中枢刺激药的安非他命、右旋安非他命，赖氨酸安非他命等安非他命类及哌醋甲酯、非中枢刺激药的阿托西汀、胍法新及可乐定(在日本，已承认哌醋甲酯及阿托西汀，在2013年)。安非他命类、哌醋甲酯及阿托西汀为以脑内的细胞膜单胺转运蛋白为靶分子的药物。
目前，作为ADHD治疗药，哌醋甲酯的有效性最高，作为第一选择药被使用。哌醋甲酯对去甲肾上腺素(NET)及多巴胺转运蛋白(DAT)的亲和性强，相对于核心症状迅速地发挥效果。
但是，报道了即使为作为其第一选择药的哌醋甲酯，无效或不能容忍的病例也多，对于ADHD的患者的约3成是无效的。另外，可看到中枢刺激性强、食欲不振、头痛、不眠等副作用。ADHD患者的许多为学龄期的儿童，也担心长期的服用引起的药物依赖性的形成、药物乱用的危险等不良影响。进而，指出哌醋甲酯存在可利用的经口给药用药片的类型仅为即时释放型药片和缓释型药片的两种，不能进行使患者的觉醒时间中的重要部分的行动抑制障碍(Behavioral Inhibition Disorder；BID)的治疗有效的投药等问题(专利文献2)。另外，与哌醋甲酯同样，作为中枢刺激药的安非他命、右旋安非他命、赖氨酸安非他命等安非他命类被用于ADHD的治疗，但这些安非他命类的药物依赖性等副作用强，作为兴奋剂，为接受严格的限制的药剂，其操作困难。
另一方面，对于可看到中枢刺激药无效例或依赖、乱用倾向、并存障碍、副作用等的患者，将非中枢刺激药的阿托西汀进行处方。
阿托西汀，对NET的选择性高，没有看到乱用倾向，另外，副作用比较少。但是，如果不继续进行数周以上的1天1～2次的服用，就不能达到稳定的效果的呈现。另外，通过临床试验暗示：与哌醋甲酯相比，效力[作为基于ADHD评价标度的改善效果的大小的效果尺寸＝(药物处理组的平均值－对象组的平均值)/对象组的标准偏差]低。因此，在担心中枢刺激药中的无效例、依赖/乱用的危险的情况、担心副作用、并存障碍等的情况下被选择。
阿托西汀显示ADHD症状的改善，虽然基于哌醋甲酯中恐惧的依赖形成或中枢刺激作用的副作用呈现的可能性低，但是，效力弱，药效呈现的缓慢成为临床上的难关。而且，即使为认为与哌醋甲酯相比低的副作用，也在以小儿为对象的日本国内临床试验中的安全性评价对象例278例中209例(75.2％)中报道有副作用(主要的症状为头痛(22.3％)、食欲减退(18.3％)、嗜睡(14.0％)、腹痛(12.2％)、恶心(9.7％))，在以日本人及亚洲人的成人为对象的临床试验中的安全性评价对象例392例(包含日本人患者278例)中315例(80.4％)中报道有副作用，主要的症状依然为恶心(46.9％)、食欲减退(20.9％)、嗜睡(16.6％)、口渴(13.8％)、头痛(10.5％))，以高频率显示副作用(医药品附加文件)。另外，在ADHD模型大鼠、或正常大鼠中，哌醋甲酯显示给药量依赖性地行动量的增加，即使增加阿托西汀的给药量，行动量也不增加，另外，暗示显示探索期的行动量的抑制、即镇静作用。
胍法新及可乐定的药理作用与在如上所述的单胺转运蛋白中具有亲和性的药物不同，经由突触前膜及后膜的肾上腺素α2受体兴奋剂作用而发挥药效，但显示持续性制剂中的效力为与阿托西汀同程度。进而，在现有的ADHD治疗药中效果不充分时，与症状吻合，虽然将情绪稳定药、抗抑郁药、抗精神病药、抗不安药等进行处方，但是，没有进行与ADHD的病态吻合的治疗设计，相对于核心症状的效果是部分的。
安非他酮为作为去甲肾上腺素及多巴胺再取入阻碍药(DNRI)起作用的抗抑郁药的一种，对哌醋甲酯和阿托西汀无效的ADHD患者、或反而恶化的类型的患者应急地处方，但改善ADHD的核心症状的效力仍然不足。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:特开2003-89643号公报
专利文献2:特开2013-56944号公报
非专利文献
非专利文献1:Swanson JM et al.Neuropsychology Review17:39-59(2007)
非专利文献2:Franke B et al.Human Genetics126:13-50(2009)
非专利文献3:株式会社Jiho发行、齐藤万比古等编、注意缺陷和多动性障碍-ADHD-的诊断·治疗方针、第3版、2008年
非专利文献4:Shimazu S et al.Life Science72:2785-92(2003)
发明内容
发明所要解决的课题
现有的ADHD治疗药存在如下药物依赖性等副作用呈现、觉醒时间内中的效果不充分、效力不充分等问题点。
用于解决课题的手段
本申请发明人使用作为进一步反映了ADHD模型动物之中的不注意、多动、冲动性的临床实态的模型的脑卒中易发性自然发病高血压大鼠(stroke-prone spontaneouslyhypertensive rats：SHRSP)的亚系的SHRSP/Ezo(Japanese Journal of Pharmacology 82(Suppl 1):230P(2000),Japanese Journal of Pharmacology 85(Suppl 1):249P(2001))，对相对于ADHD样症状的效果深入进行了众多的药物的行动药理学的研究，结果发现，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷(以下，有时称为“本发明中使用的化合物”)作为ADHD的预防或治疗剂具有优异的作用，直至完成该发明。
即，本发明为：
(1)注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂，其含有1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其药理学上可允许的酸加成盐作为有效成分；
(2)如(1)所述的注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂，其中，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷为(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷；
(3)如(1)或(2)所述的注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂，其特征在于，进而组合使用选自其它的注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂中的1种以上的药剂；
(4)如(3)所述的注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂，其中，组合使用其它的注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂为哌醋甲酯、阿托西汀、安非他命、右旋安非他命、赖氨酸安非他命、胍法新、可乐定或安非他酮；
(5)用于注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其药理学上可允许的酸加成盐的用途；
(6)注意缺陷多动性障碍的治疗法，其将1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其药理学上可允许的酸加成盐的有效量给药于注意缺陷和多动性障碍患者。
用于本发明的本发明中使用的化合物为以下的化学结构式表示的已知的化合物(参照国际公开WO1999/007667号小册子)。
[化学式1]
关于本发明中使用的该化合物，其基于与已知的以前使用的单胺氧化酶阻碍药、邻苯二酚胺取入阻碍药、安非他命等兴奋剂等邻苯二酚胺置换型释放促进作用不同的膜电位依赖性胞外分泌的增强的邻苯二酚胺工作系统的活性增强效果(CAE/SAE(Catecholaminergic and Serotoninergic Activity Enhancer)优异，因此，已知具有不易诱导过量的邻苯二酚胺的释放或邻苯二酚胺神经末梢中的胺枯渴的特征，行动量异常增加(兴奋作用)、相对于中枢神经的神经毒性等副作用及对患者的应答性降低等问题少，作为安全且有用的抗抑郁药、精神药物、抗帕金森病药、抗阿尔兹莫病药，显示优异的作用效果。但是，完全不知道该本发明中使用的化合物对ADHD的预防、治疗是有效的。
关于本发明中使用的该化合物的R配置的(-)体，与S配置的(+)体或外消旋体相比，具有特别优异的药理活性(国际公开WO2000/026204号小册子)，进而得知：具有作为相对于药物依赖症的治疗剂的用途(国际公开WO2006/057211号小册子)、细胞保护或细胞死抑制的优异的抗细胞凋亡作用(前述的专利文献1)、及显示脑来自神经营养因子(BDNF)信号活性化作用等(前述的非专利文献4)。
另外，本发明中使用的化合物的制造法已知有外消旋体的制造方法(国际公开WO1999/007667号小册子)、R配置的(-)体及S配置的(+)体的制造方法(国际公开WO2000/026204号小册子、国际公开WO2001/007704号小册子及国际公开WO2007/001015号小册子)。
关于相对于人单胺转运蛋白的亲和性，本发明中使用的化合物及哌醋甲酯以DAT＞NET＞血清素转运蛋白(SERT)的顺序亲和性高，NET/DAT几乎同等，但相对于SERT的亲和性(SERT/DAT)，本发明中使用的化合物高。另一方面，阿托西汀以NET＞SERT＞DAT的顺序亲和性高(Neuropsychopharmacology.27:699-711(2002))。由相对于各单胺转运蛋白的亲和性的相对之比的差异显示：本发明中使用的化合物具有与现有的ADHD治疗药不同的药理学的谱系或特性。
本发明中使用的化合物通过使用有本发明人等的SHRSP/Ezo的实验，相对于ADHD样症状显示改善作用，作为ADHD治疗药显示有用性。进而，哌醋甲酯相对于同模型的冲动性是无效的，与此相对，本发明中使用的化合物由高架式十字迷路试验及旷场试验中的内区(Inner Zone)滞留时间的分析结果显示：具有相对于冲动性的潜在的抑制效果。强烈地暗示对冲动性的贡献的本发明中使用的化合物相对于SERT的亲和性与哌醋甲酯相比相对地高，由此也显示对冲动性的有效性。进而，在BDNF异型缺损小鼠中显示冲动性的亢进，具有BDNF信号活性化作用的本发明中使用的化合物显示通过单胺非依赖的机制的冲动性的控制机构的可能性。
高用量的本发明中使用的化合物使正常大鼠的自发运动量增加，另外，从对DAT以及NET的亲和性的相对比的哌醋甲酯的类似性来看，本发明中使用的化合物显示与阿托西汀不同的药效谱系及药效呈现的迅速性。由该结果可知：本发明中使用的化合物相对于ADHD模型动物SHRSP/Ezo中的多动性、冲动性及不注意行动，显示与现有药同等或其以上的有效性。
在作为本发明中使用的化合物的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷中，存在R配置的(-)体和S配置的(+)体的光学活性体。在本发明中，可以为光学活性体或外消旋体或它们的混合体，但更优选纯碎的R配置的(-)体。
作为本发明中使用的化合物的药理学上可允许的酸加成盐，可列举：盐酸、硫酸、溴化氢酸、硝酸或甲烷磺酸等无机酸、或、葡糖酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸或扁桃酸等有机酸的加成盐。
本发明中使用的化合物可以以游离碱或药理学上可允许的盐使用。另外，既可以使用通常所使用的无机或有机的pH调节剂在给药剂中将盐以游离碱的状态保持，也可以将游离碱以盐的状态保持，另外，也可以将盐和游离碱进行混合。
例如，在原药中使用本发明中使用的化合物的盐的情况下，通过在制剂化前后加入作为pH调节剂的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、磷酸三钠、磷酸三钙等无机碱类、或二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺、甲基乙醇胺等有机碱类等碱性化合物，可以在给药剂中作为游离碱含有。另外，在本发明中使用的化合物的原药中使用有机碱的情况下，通过在制剂化前后加入作为pH调节剂的盐酸、硫酸、溴化氢酸、硝酸、甲烷磺酸等无机酸类或葡糖酸、酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、扁桃酸等有机酸类等酸性化合物，可以在给药剂中作为盐含有。
将本发明中使用的化合物用作ADHD的预防或治疗剂的情况下，根据需要与载体、赋形剂、其它的药理学上所允许的添加剂一起来制备。本发明的ADHD的预防或治疗剂可以使用在制剂技术领域中惯用的添加剂、例如赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、张度剂、表面活性剂、稳定化剂、矫味剂、香料、甜味料、溶解辅助剂、流动化剂等。这些添加剂可使用在制剂技术领域中惯用的量，也可以适当混合2种以上。
在本发明的ADHD的预防或治疗剂的给药时，可以使用通常的制剂化技法，作为药片、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂、注射剂、软膏剂、点眼剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、洗涤剂、栓剂、巴布剂、硬膏剂、带剂等形态进行经口或非经口给药。
将本发明的ADHD的预防或治疗剂制成经口给药剂的情况下，可以按照公知的方法添加例如赋形剂、崩解剂、粘结剂或润滑剂等并进行混合，根据需要加入压缩成形、或糖衣或肠溶性其它的涂层等，制成药片、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等。作为赋形剂，可列举乳糖、淀粉、结晶纤维素等。作为崩解剂，可列举淀粉、碳酸氢钠、羧基甲基纤维素等。作为粘结剂，可列举淀粉、羟基丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基甲基纤维素钠等，作为润滑剂，可列举硬脂酸和其镁或钙盐、滑石等。
在将本发明的ADHD的预防或治疗剂设为口腔内给药剂的情况下，只要是可以适用于口腔内的形态，就没有特别限定，可以加入赋形剂、粘结剂、崩解剂、或其它的适当的添加剂，制成舌下药品、含片药品、油脂性类型、乳剂性类型或水溶性类型等软膏剂、片剂等。作为赋形剂，可列举例如：硅酸酐、甘露醇、山梨糖醇、无水磷酸钙等，作为粘结剂，可列举黄芪胶、或海藻酸钠等。作为润滑剂，可列举例如硬脂酸和其镁或钙盐、滑石等。
将本发明中使用的化合物制成栓剂的情况下，作为使用的载剂，只要是通常以栓剂使用的载剂，就可以为任何载剂，可列举油性载剂、水性载剂等。作为油性载剂，可列举中链脂肪酸酯甘油三酯、甘油脂肪酸酯、可可豆脂、月桂脂、牛脂或固体脂肪等，作为水性载剂，可列举聚乙二醇、聚丙二醇、甘油等。
将本发明的ADHD的预防或治疗剂设为带剂等涂敷剂的情况下，作为粘合剂，优选在常温具有粘合性、在与皮肤接触时皮肤刺激性小的(甲基)丙烯酸系粘合剂、橡胶系粘合剂、硅系粘合剂等粘合剂。带剂等经皮吸收制剂在急剧的血中浓度变化小、长时间稳定地持续给药有效量的情况下特别优选。
将本发明的ADHD的预防或治疗剂设为注射剂的情况下，根据需要可以在溶剂中添加张度剂、pH调节剂、缓冲剂、螯合剂、保存剂等，利用常规方法制成静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、皮下注射剂。
作为溶剂，可列举注射用水、生理食盐水、植物油、聚乙二醇、丙二醇等。作为张度剂，可列举氯化钠或右旋糖。作为pH调节剂，可列举碱或酸性化剂或缓冲剂。另外，作为缓冲剂，可列举醋酸盐、柠檬酸盐及磷酸盐等。作为螯合剂，可列举乙二胺四醋酸(EDTA)等。作为保存剂，可列举苄醇及甲基对羟苯甲酸酯等。注射剂可以任意地收容于例如安瓿、注射器、或玻璃、塑料制的玻璃瓶中。
给药量可根据患者的症状、年龄、体重等而变化，通常成人每1天分成1次～多次给药0.1～1000mg、优选1～500mg，或可以数天给药1次。
发明的效果
本发明的ADHD的预防或治疗剂具有与哌醋甲酯和阿托西汀等现有的ADHD治疗药不同的药效谱系，也包含单独或与其它ADHD治疗药组合等，作为扩大ADHD中的药物治疗的选择的手段被期待。
附图说明
图1是表示Y字迷路试验中的SHRSP/Ezo的交替行动率(左)和相对于总臂进入次数(右)的本发明中使用的化合物的效果的图。
平均值±标准误差(n＝10～18)、*(p＜0.05)、**(p＜0.01)v.s.载剂(交替行动率)或Y1试行时(总臂进入次数)。----(虚线)表示分别实施的遗传的对照动物的Wistar-Kyoto大鼠(WKY)的交替行动率及进入次数的平均值。
图2是表示相对于60分钟的旷场试验中的SHRSP/Ezo中的多动性的本发明中使用的化合物的效果的图。平均值±标准误差(n＝7)、*(p＜0.05)、**(p＜0.01)v.s.载剂。----(虚线)表示分别实施的WKY的范围时间中的行动量的平均值。
图3在上段表示相对于旷场试验中的SHRSP/Ezo的内区滞留时间延长的本发明中使用的化合物的效果，在下段表示每行动量的滞留时间。平均值±标准误差(n＝6～7)、*(p＜0.05)、**(p＜0.01)v.s.载剂。----(虚线)表示分别实施的WKY的范围时间中的内区滞留时间及每行动量的滞留时间的平均值。
图4是表示相对于使用了SHRSP/Ezo的10分钟的高架式十字迷路试验中的总臂进入次数(上段左)、开放臂进入次数(上段右)、开放臂滞留时间(下段左)及开放臂进入次数/总臂进入次数(下段右)的本发明中使用的化合物的效果的图。平均值±标准误差(n＝8～9)、*(p＜0.05)v.s.载剂。----(虚线)表示分别实施的WKY的总臂进入次数、开放臂进入次数及滞留时间、开放臂进入次数/总臂进入次数的平均值。
具体实施方式
以下，利用实验等，对本发明进一步进行说明，但本发明并不限定于这些实验例。
实施例1
1.实验方法
作为ADHD动物模型，广泛使用高血压自然发病大鼠(SHR)。已知在1963年作为本态性高血压模型开发的SHR在幼年期显示多动性、冲动性、不注意等类似于ADHD症状的行动学的变化。但是，由于没有看到雄性优势性或哌醋甲酯的药效用量高等，因此，没有充分地反映作为ADHD模型的特征。对与在SHR中可看到的ADHD样行动异常有关的基因及染色体区域，没有达到充分的阐明，但通过以亚系及同源异基因品大鼠为基础的表现型的分析，暗示异常行动和高血压为独立因子。作为其它的ADHD模型，报道了在新生仔期将6-hydroxydopamine(6-羟基多巴胺)给药于脑内的大鼠、DAT敲除小鼠、Naples高兴奋(NHE)大鼠等几个模型，但任一种动物模型均因为症状的呈现、相对于治疗药的反应性等，作为ADHD模型的妥当性不能说充分。
因此，本发明人使用作为SHR的亚种的脑卒中易发病高血压自然发病大鼠(SHRSP)，研究了作为ADHD模型的妥当性。其中的在1974年由SHR制作的SHRSP的一亚系即SHRSP/Ezo在幼年期具有多动性、冲动性及不注意的作为ADHD模型的行动药理学的特征，由于症状的雄性优势性或哌醋甲酯的有效用量与临床用量范围近似等，因此，认为是进一步反映了临床实态的模型。因此，本实验中，使用SHRSP/Ezo，对本发明中使用的化合物的相对于ADHD样症状的效果进行了行动药理学的评价。
在本说明书中记载的全部的试验中，将作为被验物质的本发明中使用的化合物的R配置(－)体盐酸盐(以下有时称为“BPAP”)及作为比较对照药的哌醋甲酯盐酸盐(SIGMAAldrich)溶解于生理食盐水，在给药前以成为2ml/kg的容量的方式进行稀释，对6周龄的雄性SHRSP/Ezo在行动试验的30分钟前进行全身给药。另外，BPAP设为皮下给药(s.c.)，哌醋甲酯在确认了在皮下给药(s.c.)和腹腔内给药(i.p.)的两途径间没有差异的基础上设为皮下给药(s.c.)或腹腔内给药(i.p.)。
1)利用Y字迷路试验的不注意行动的评价
短期操作记忆利用使用了Y字迷路(长度45×宽度10×壁高35cm)的自发的交替行动法进行评价。自发的交替行动为啮齿类在Y字迷路内的探索中、基于进入与之前不同的臂的习性的行动。为了连续地选择不同的3条臂，需要记忆以前选择的臂，因此，其完成认为是短期操作记忆不可缺少的。短期操作记忆的处理效率与相对于课题完成的适当的注意量密切地关联，因此，短期操作记忆包含注意力的方面。因此，以SHRSP/Ezo的不注意行动的评价为目的而实施Y字迷路试验。
自发的交替行动的测定根据Sarter等方法(Psychopharmacology(Berl).94:491-5(1988))、按照以下的步骤进行。在200lux照度条件下、在3条臂的交叉点中央放置大鼠，依次记录在自由地探索8分钟时进入的臂。其中，研究连续地选择有不同的3条臂的组合，将其数设为自发的交替行动量。将用自发的交替行动量除以从进入于各臂的总次数(totalarmentries)中减去了2的数所得的百分率设为自发的交替行动率(alternation rate)。例如，将Y字迷路的各臂设为A、B、C，大鼠以ACBABACBAB的顺序进入于臂的情况下，自发的交替行动量成为5(ACB,CBA,BAC,ACB,CBA)，进入于各臂的总次数成为10，自发的交替行动率成为62.5％。予以说明，由于考虑对基线(药物未处理)时的组间的自发的交替行动率的偏差引起的药效评价的影响，因此，在药物评价的3天前实施第1次Y字迷路试验，基于得到的自发的交替行动率进行分组。
2)利用旷场试验的多动行动的评价
新奇环境中的自发运动量使用旷场(宽度90×深度90×壁高40cm，81区划)进行评价。暴露于新奇环境的动物重复进行步行或起立行动而显示探索行动，因此，旷场试验在动物的活动性、情动性或一般行动的评价中被通用。
本实验中，在200lux照度条件下、在旷场的中央放置大鼠，利用行动分析系统(Limelight Actimetrics,USA)分析使其自由地探索60分钟时的水平运动量(Crossings:区划移动数)。
3)利用高架式十字迷路试验的冲动行动的评价
不安关联行动使用高架式十字迷路(开放臂:长度50×宽度10cm,封闭的臂:长度50×宽度10×壁高40cm,地上高度50cm)进行评价。装置以地上高度50cm没有壁的开放臂和被壁包围的封闭的臂以十字型交叉。进入开放臂的动物根据具有高度的没有壁的开放状态而暴露于不安，因此，在通常的动物中，向开放臂的滞留少。高架式十字迷路试验反映了动物的接近行动(好奇心)和不安成为行动的原因的避免行动的平衡状态，在动物的不安水准的评价中被通用。在ADHD患者中暗示不安水准的对冲动性的参与，冲动性认为是包含以不安水准的降低为背景的方面。
本实验中，在200lux照度条件下、在2组的臂的交叉点中央放置大鼠，利用行动分析系统(Limelight Actimetrics)分析使其自由地探索10分钟时的进入于各臂的总次数(total arm entries)、开放臂滞留时间和滞留率(open arm spent time or rate)。
4)统计分析
得到的数据作为平均值±标准误差来表示。在统计分析中使用Student氏t-检验(Student's t-test)，以危险率低于5％，统计学上设为显著。
2.实验结果
1)将ADHD的第一选择药哌醋甲酯作为比较对照药时的用量的妥当性
利用旷场试验的自发运动量的评价的结果，在SHRSP/Ezo中，与遗传的对照动物的Wistar-Kyoto(WKY)大鼠进行比较，可看到15～60分钟的顺应期的水平运动量的显著的增加。另一方面，在0～15分钟钟的探索期中，在SHRSP/Ezo和WKY大鼠之间没有看到差异。哌醋甲酯(0.01～30mg/kg)的腹腔内给药在0.01及0.1mg/kg的用量中显著地抑制在SHRSP/Ezo中可看到的多动，但在1mg/kg中没有被抑制。另一方面，在3及30mg/kg中使自发运动量的亢进恶化。
在利用高架式十字迷路试验的冲动性的评价中，就SHRSP/Ezo而言，与WKY大鼠进行比较，显示向开放臂的进入次数的增加及开放臂上的滞留时间的延长。另一方面，在向封闭的臂的进入次数中，在SHRSP/Ezo和WKY大鼠之间没有看到差异。哌醋甲酯(0.01～1mg/kg)的腹腔内给药相对于SHRSP/Ezo中可看到的向开放臂的进入次数的增加及开放臂上的滞留时间的延长，没有显示统计学上显著的变化。
在利用Y字迷路试验的不注意行动的评价中，SHRSP/Ezo的交替行动率与WKY大鼠的交替行动率进行比较而显著地降低，可看到包含注意功能降低的短期记忆障碍。另外，就SHRSP/Ezo而言，也观察到总臂进入次数的增加、即多动性。哌醋甲酯(0.01～1mg/kg)的腹腔内给药相对于在SHRSP/Ezo中可看到的交替行动率的降低，显示用量依赖性地改善作用。1mg/kg的哌醋甲酯改善SHRSP/Ezo的交替行动率的降低，另一方面，可看到相对于总臂进入次数的增加的显著的亢进。在0.01及0.1mg/kg中，没有看到相对于SHRSP/Ezo的总臂进入数的增加的影响。
由上述结果，SHRSP/Ezo显示多动性、冲动性及不注意之类的ADHD样症状，确认作为ADHD模型的表面妥当性。另外，相对于这些ADHD样症状，哌醋甲酯是有效的，因此，预测妥当性也满足。作为在以后的本发明中使用的化合物的药效评价之时用作比较对照药的哌醋甲酯的用量，在Y字迷路试验中可看到不注意行动的改善，且使用可以检测多动性的恶化的危险的1mg/kg。
2)相对于SHRSP/Ezo中的多动性、冲动性及不注意行动的本发明中使用的化合物的药效评价
2-1)Y字迷路试验
利用Y字迷路试验的不注意行动的评价的结果，哌醋甲酯(1mg/kg)不使总臂进入次数增加，相对于在SHRSP/Ezo中可看到的交替行动率的降低显示改善作用。本发明中使用的化合物(0.03～0.3mg/kg)的皮下给药以0.1～0.3mg/kg的用量显著地改善SHRSP/Ezo的交替行动率的降低，但在0.03mg/kg中没有看到改善作用。另外，0.03～0.3mg/kg与第一次的试行(Y1)相比，使总臂进入次数显著地减少(图1)。
2-2)旷场试验
比较对照药哌醋甲酯(1mg/kg)使SHRSP/Ezo的探索期(0～15分钟)及顺应期(15～60分)中的多动恶化。BPAP(0.01～0.3mg/kg)的皮下给药在0.01～0.1mg/kg中对探索期的行动量没有影响，显著地抑制顺应期的行动量的增加。另一方面，在0.3mg/kg中，没有看到相对于探索期及顺应期的行动量的作用(图2)。
另外，由于旷场试验中的内区(中央的9区域)中的滞留时间(inner zone spenttime)被用于不安水准的评价，因此，作为旷场试验中的次要的评价，分析了以每单位时间(Sec/15min)及行动量(Total crossings)进行了修正的每单位行动(Sec/Count)的滞留时间(图3)。通常，动物基于不安，显示一边与装置的侧壁接触、一边在周边部步行的性质(接触趋性)，因此，对内区的探索行动少。在SHRSP/Ezo中，可看到多动的顺应期中的内区中的滞留时间的延长被看到，显示顺应期中的不安水准的降低。哌醋甲酯(1mg/kg)显著地延长探索期的内区中的滞留时间，没有看到相对于顺应期的不安水准的降低的效果。就BPAP(0.01～0.3mg/kg)而言，在0.01～0.1mg/kg中可看到顺应期的内区中的滞留时间的显著的缩短，暗示抑制不安水准的降低的可能性。另一方面，在0.3mg/kg中，没有看到相对于顺应期的不安水准的降低的效果。
2-3)高架式十字迷路试验
在基于利用高架式十字迷路试验的不安关联行动的冲动性的评价中，在哌醋甲酯(1mg/kg)中可看到相对于SHRSP/Ezo中的总臂进入次数的增加的显著的恶化、即多动的恶化。相对于向开放臂的进入次数的增加及开放臂上的滞留时间的延长，没有显示统计学上显著的改善作用。在本发明中使用的化合物(0.01～0.3mg/kg)中，虽然没有看到相对于开放臂上的滞留时间的延长的效果，但是，相对于向开放臂的进入次数，在0.1mg/kg中可看到减少倾向(P＝0.08)。作为次要的分析，评价了每臂进入的开放臂上的滞留时间，结果，在0.1mg/kg中可看到显著的缩短(图4)。
产业上的可利用性
由本试验结果，本发明的ADHD的预防或治疗剂相对于冲动性，与哌醋甲酯相比，显示发挥效果的可能性，可期待对哌醋甲酯无效例也发挥治疗效果的可能性。另外可知：本发明的ADHD的预防或治疗剂显示对大鼠中的脱氧麻黄碱探索行动(通过药物关联刺激及脱氧麻黄碱预注的)的抑制作用，利用其效果用量的本发明中使用的化合物不诱发脱氧麻黄碱探索行动。关于本发明的ADHD的预防或治疗剂的依赖形成能力，显示至少在治疗用量中不引起强的依赖形成的可能性。另外，阿托西汀在稳定的药效呈现之前需要时间，与此相对，具有中枢刺激作用的本发明的ADHD的预防或治疗剂在与哌醋甲酯同等以上作为迅速的药效呈现类型的药剂是有希望的。
由这些情况，本发明的ADHD的预防或治疗剂具有与哌醋甲酯和阿托西汀等现有的ADHD治疗药不同的药效谱系，也包含单独或与其它的ADHD治疗药的组合等，期待扩大ADHD中的药物治疗的选择手段。
符号说明
图1中的Y1表示第1次试行。
图1中的Y2表示第2次试行。
图1～4中的*表示危险率p＜0.05，**表示危险率p＜0.01。
图1～4中的棒图的识别如下所述。
图4中的VEH是指载剂(生理食盐水)，MPH是指哌醋甲酯。

Claims (6)

1.一种注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂，其含有1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其药理学上可允许的酸加成盐作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂，其中，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷为(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷。
3.根据权利要求1或2所述的注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂，其特征在于，进而组合使用选自其它的注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂中的1种以上的药剂。
4.根据权利要求3所述的注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂，其中，组合而使用其它的注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗剂为哌醋甲酯、阿托西汀、安非他命、右旋安非他命、赖氨酸安非他命、胍法新、可乐定或安非他酮。
5.用于注意缺陷和多动性障碍的预防或治疗的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其药理学上可允许的酸加成盐的用途。
6.注意缺陷多动性障碍的治疗法，其将1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其药理学上可允许的酸加成盐的有效量给药于注意缺陷和多动性障碍患者。
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