CN106148440A - 发酵法生产胍基丁胺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过微生物一步发酵生产胍基丁胺的方法，其采用无致病性的微生物，通过发酵直接将碳源和氮源转化为胍基丁胺，所生产的胍基丁胺可以进一步制成盐比如硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乳清酸盐，用作营养补充剂，具有广阔的工业应用前景。上述方法中使用的微生物包括通过基因工程构建的一种谷氨酸棒杆菌，保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.12601。
Description
技术领域
本发明属于生物工程领域，具体地说，涉及一种通过微生物发酵生产胍基丁胺的方法。
背景技术
胍基丁胺(Agmatine)又称鲱精胺、胍丁胺、1-(4-氨丁基)胍，是生物体内天然存在的一种生物活性物质，广泛存在于哺乳动物所有的组织器官中，在心血管系统，胃肠道系统，中枢神经系统等行使着多种生理功能。胍基丁胺作为一种维持运动营养的补充剂，其功能上的很多方面要优于精氨酸，可以帮助使用者提高运动过程中的机体耐力，加快运动后的身体恢复，提高全身构成，包括提高肌肉量和减少肥胖油脂，因而广泛应用于医药和保健品市场。胍基丁胺还有多种药理学活性比如降血糖、降血压、利尿、抗炎、抗抑郁、抑制细胞增生等，近年来还发现，胍基丁胺在防治癌症方面也具有独特的功效；其对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗作用较强而持久，具有对动物吗啡依赖性的戒断作用，是一种极具开发价值的戒毒类药物。另外，可用于与不同的脂肪酸反应制备酰基胍丁胺，酰基胍丁胺具有良好的表面活性，可用于洗发精等洗漱用品中。
胍基丁胺的工业化制备有化学法和生物酶催化法两类，化学法中一种方案是以1,4-丁二胺为原料，经过单胺基保护，还原、脱保护、成盐等一系列反应最终制得胍基丁胺，另一种方案以1,4-二溴丁烷与邻苯二甲酰亚胺钾为原料，经取代、胺解和胍基化等反应制得胍基丁胺，总收率为33.9％。生物酶催化法是以L-精氨酸为原料，利用精氨酸脱羧酶一步催化制得胍基丁胺。然而目前工业中所用的都为化学法生产，化学法的路线步骤多、收率低、污染严重。
目前，人们普遍认为天然或生物来源的化合物更安全，对于药品、食品、化妆品成分的来源越来越追求“天然化”。出于市场推广目的，药品、食品、化妆品生产商都更乐意使用生物来源的产品来替代化学方法合成出来的相同物质。胍基丁胺作为广泛使用的天然化合物，寻找一种生物方法替代化学方法来生产已成为一种研究热点。
发明内容
为了实现生物方法来生产“安全无毒”的胍基丁胺，发明人对于微生物一步发酵法进行了探索，选择无致病性的微生物作为宿主，利用基因工程技术进行改造，通过增强与胍基丁胺产生相关的基因的表达，弱化分支代谢途径，筛选出高产胍基丁胺的生产菌株。这几种胍基丁胺生产菌在发酵过程中能有效地积累胍基丁胺，具有广阔的工业化应用前景。
因此，本发明的第一个目的在于提供一种生产胍基丁胺的方法。
本发明的第二个目的在于提供一种食品级的胍基丁胺。
本发明的第三个目的在于提供一种胍基丁胺生产菌。
本发明包括如下技术方案：
一种生产胍基丁胺的方法，采用无致病性的微生物，通过发酵直接将碳源和氮源转化为胍基丁胺，所述微生物中产生的胍基丁胺被排出到发酵液中，从发酵液中回收胍基丁胺，
所述微生物选自谷氨酸棒杆菌、枯草芽孢杆菌、乳糖发酵短杆菌、散枝短杆菌、黄色短杆菌和产氨短杆菌，并且所述微生物具有下述依次进行的生物转化功能：将葡萄糖转化为谷氨酸；将谷氨酸转化为N-乙酰谷氨酸；将N-乙酰谷氨酸转化为N-乙酰谷氨酸半醛；将N-乙酰谷氨酸半醛转化为N-乙酰鸟氨酸；将N-乙酰鸟氨酸转化为鸟氨酸；将鸟氨酸转化为瓜氨酸；将瓜氨酸转化为精氨基琥珀酸；将精氨基琥珀酸转化为精氨酸；将精氨酸转化为胍基丁胺。
优选地，所述微生物过表达一种以上选自下组的酶：N-乙酰谷氨酸合成酶(N-acetylglutamate synthase)、N-乙酰鸟氨酸-δ-转氨酶(N-acetylornithine-δ-aminothransferase)、N-乙酰鸟氨酸酶(N-acetylornithinase)、鸟氨酸甲氨酰转移酶(ornithine carbamoyl thransferase)、精氨酸琥珀酸酶(arginosuccinatesynthetase)、左旋精氨酸脱羧酶L-ADC(L-Arginine decarboxylase，EC:4.1.1.19)。
更优选所述微生物过表达左旋精氨酸脱羧酶。
在优选的实施方式中，所述微生物是谷氨酸棒杆菌，保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.12601。
发酵过程中，对于不同的微生物，可采用不同的培养基，其中所述碳源可以选自葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、糖蜜、淀粉和甘油。发酵培养基中的氮源可以选自有机氮源 和无机氮源，所述有机氮源选自玉米浆、麸皮水解液、豆饼水解液、酵母浸膏、酵母粉、蛋白胨和尿素；所述无机氮源选自硫酸铵、硝酸铵、或氨水。
根据本发明的优选实施例，当微生物采用谷氨酸棒杆菌时，发酵培养基组成如下：葡萄糖75g/L、玉米浆25-30g/L、(NH4)2SO4 20g/L、KH2PO4 1.5g/L、MgSO4·7H2O 0.5g/L、尿素1.0g/L、组氨酸30mg/L、糖蜜25g/L、生物素100μg/L，消泡剂0.2g/L。
优选地，当发酵过程中进行补料，即采取分批补料培养方式时，所使用的补料培养基组成如下：硫酸铵500g/L、葡萄糖650g/L。
胍基丁胺在水中易溶解。可选地，可以进一步通过在水中重结晶方法纯化胍基丁胺。为白色粉末，纯度达到99％以上、优选99.5％以上，更优选99.7％以上。
胍基丁胺是一种碱性物质，可以与酸形成盐。可选地，本发明的胍基丁胺呈盐的形式，比如是硫酸盐(Agmatine sulfate)、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乳清酸盐；优选硫酸盐。
通过本发明的方法制备的胍基丁胺及其盐，不含细菌内毒素，也不包含有毒害性的化学物质，因此可以保障其食品安全性。另外，由于不含化学残留物或化学反应杂质，本发明的胍基丁胺不含化学异味比如苦味，可以直接用于制作药品、保健品或化妆品。并且将其命名为“AgmaPure”和“AgmaGo”。
一种谷氨酸棒杆菌，保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.12601。
本发明所构建的胍基丁胺生产菌在发酵过程中能够实现发酵液中胍基丁胺的有效积累，得到食品级的胍基丁胺，因而具有广阔的工业应用前景。
本发明构建的胍基丁胺高产基因工程菌的拉丁学名是Corynebacteriumglutamicum，中文名称是谷氨酸棒杆菌或谷氨酸棒状杆菌，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏日期是2016年6月7日，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所，保藏编号为CGMCC No.12601。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本发明的实施例中，如果对于操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
在本文中，对于本发明，术语“胍基丁胺基因工程生产菌”、“胍基丁胺生产菌”、“胍基丁胺基因工程菌”表示相同的意义，都是指发明人构建的用于发酵生产胍基丁胺的微生物。
在本发明中，术语“谷氨酸棒杆菌”、“谷氨酸棒状杆菌”、“菌株CGMCC No.12601”、“谷氨酸棒(状)杆菌HR055”表示相同的意义，都是指发明人构建的用于发酵生产胍基丁胺的菌株。
为了满足消费者以及药品、食品和化妆品生产商对于胍基丁胺“天然化”或“生物化”来源的追求，发明人研究了用微生物发酵来生产胍基丁胺的方法。发明人对于用于构建基因工程菌株的微生物品种进行了筛选，摒弃了虽然常用、但有潜在致病性的微生物比如大肠肝菌，选择无致病性的谷氨酸棒杆菌、枯草芽孢杆菌、乳糖发酵短杆菌、散枝短杆菌、黄色短杆菌和产氨短杆菌等作为宿主，构建了基因工程菌，通过筛选，得到可通过一步发酵生产胍基丁胺的几种菌株。这些菌株在发酵过程中不会产生可能对于大部分人群造成危害的内毒素，符合“无毒无害”的设计思想。
作为一种优选的实施方式，本发明的菌株还能够过表达一种以上选自下组的酶：N-乙酰谷氨酰胺酶(N-acetylglutamokinase)、N-乙酰谷氨酸酸-γ-半醛脱氢酶(N-acetylglutamate-γ-semialdehyde dehydrogenase)、精氨琥珀酸裂解酶(argininosuccinase)。
在发酵过程中，为了得到较高的胍基丁胺产率，可以对溶氧、温度、pH等条件进行必要的调节和控制。
优选进行发酵时，常数dO2控制在15％～25％。例如发酵可以在下述条件下进行：空气流量约为1vvm，其中vvm(通气比)是每分钟通气量与罐体实际料液体积的比值(例如，对于一个30升的发酵罐，1vvm等于30L/min；而对于一个5升的发酵罐，1vvm等于5L/min)。
优选进行发酵时，温度控制在30～32℃；在发酵后期，可将温度提高到34～37℃，以便于胍基丁胺的合成和排到发酵液中。
优选进行发酵时，pH控制在pH6.0-8.0，优选pH6.5～7.0；在发酵后期，可将pH控制在6.8～7.0，以便于胍基丁胺的合成和排到发酵液中。
上述的术语“发酵后期”是指微生物生长平台期至衰亡期。比如用OD600nm值监测微生物浓度时，OD600nm值不再上升并且趋于下降。
整个发酵过程残糖控制在1％～3.0％左右，更优选控制在1.5％～2.5％。
发酵结束后，需要对发酵液进行回收，从中提取胍基丁胺。例如，通过离心方法得到除去菌体的上清液，必要时浓缩上清液；通过离子交换树脂或者硅胶进行层析，分离出胍基丁胺或其盐。或者通过过滤(包括超滤、纳滤等)方法除去菌体和大分子物质，得到滤液，必要时浓缩滤液；再通过离子交换树脂或者硅胶进行层析，分离出胍基丁胺或其盐。或者通过离心方法得到除去菌体的上清液，再通过超滤或纳滤等方法除去大分子物质，得到滤液，必要时浓缩滤液；再通过离子交换树脂或者硅胶进行层析，分离出胍基丁胺或其盐。
利用离子交换树脂或者硅胶进行层析法从发酵液中分离胍基丁胺时，可以使用酸比如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、乳清酸等作为洗脱液，得到包含胍基丁胺盐比如胍基丁胺硫酸盐，再通过浓缩、结晶，可得到胍基丁胺盐。
为了进一步提高胍基丁胺或其盐的纯度，可以将粗品胍基丁胺或其盐在水中进行重结晶。通过干燥比如真空干燥后，可得胍基丁胺或其盐。由于制备过程中不使用有机溶剂，所得到的胍基丁胺产品不含化学异味比如苦味，可直接用于药品、保健品或化妆品制造。
实施例
实施例1：预培养和发酵
将装在甘油管中的菌株CGMCC No.12601保藏液解冻，接种于种子培养基(葡萄糖75g/L、玉米浆25-30g/L、(NH4)2SO4 20g/L、KH2PO4 1.5g/L、MgSO4·7H2O 0.5g/L、尿素1.0g/L、组氨酸30mg/L、糖蜜25g/L、生物素100μg/L，pH 7.0)中，5000mL三角瓶装液量500mL，30℃培养18小时，吸光度值ΔOD＝0.4-0.5时下摇床，得种子培养液。经检测，无杂菌。
将500mL种子培养液接种于7升发酵罐中，装液量5升。培养基成分与种子培养基相同，pH＝6.4～6.7(灭菌后)。补料培养基：硫酸铵500g/L、葡萄糖650g/L。培养温度30℃，罐压0.05Mpa，初始通气比1vvm。搅拌600rpm。发酵时pH控制在pH6.5左右；在发酵后期，将pH控制在7.0左右。通风量和搅拌转速的调节是根据溶氧灵活控制的，溶氧常数dO2控制在15～25％。残糖控制：当初糖降至3.0％左右时，开始 流加补料，整个发酵过程残糖控制在1.5％～2.0％左右。发酵总时间为60小时，产品胍基丁胺浓度53g/L。
实施例2：发酵液的分离
将实施例1中所得5.2升发酵液在4500rpm下离心，弃去菌体。上清液中加入1％活性炭，搅拌脱色30分钟，然后加1％硅藻土后过滤，得清澈的滤液。
实施例3：胍基丁胺的提取
将实施例2中所得滤液过强酸性阳离子交换树脂732，过柱速度为每小时1个柱体积，胍基丁胺交换吸附在树脂柱上。用纯水顶洗一个柱体积后，用5％的硫酸进行洗脱，收集洗脱液。
洗脱液用氨水调节至pH＝6.0，加入1％活性炭，搅拌脱色30分钟，抽滤。收集滤液进行减压浓缩，浓缩至大约800g/L时，冷却至室温结晶4小时以上，抽滤收集晶体，得到347克的胍基丁胺硫酸盐湿晶体。
实施例4：胍基丁胺硫酸盐的纯化
将实施例3中得到的胍基丁酸硫酸盐湿晶体投入800mL纯水中，加入0.3％活性炭，搅拌脱色20分钟，抽滤。收集滤液进行减压浓缩，浓缩至大约800g/L时，冷却至室温结晶4小时以上，抽滤收集晶体，60℃鼓风干燥，得到胍基丁胺硫酸盐220克成品，纯度为99.64％。
综上所述，本发明所构建的胍基丁胺基因工程菌在发酵过程中能够实现发酵液中胍基丁胺的有效积累，生产出安全无毒的食品级胍基丁胺，具有广阔的工业应用前景。
Claims (10)
1.一种生产胍基丁胺的方法，采用无致病性的微生物，通过发酵直接将碳源和氮源转化为胍基丁胺，所述微生物中产生的胍基丁胺被排出到发酵液中，从发酵液中回收胍基丁胺，
所述微生物选自谷氨酸棒杆菌、枯草芽孢杆菌、乳糖发酵短杆菌、散枝短杆菌、黄色短杆菌和产氨短杆菌，并且所述微生物具有下述依次进行的生物转化功能：将葡萄糖转化为谷氨酸；将谷氨酸转化为N-乙酰谷氨酸；将N-乙酰谷氨酸转化为N-乙酰谷氨酸半醛；将N-乙酰谷氨酸半醛转化为N-乙酰鸟氨酸；将N-乙酰鸟氨酸转化为鸟氨酸；将鸟氨酸转化为瓜氨酸；将瓜氨酸转化为精氨基琥珀酸；将精氨基琥珀酸转化为精氨酸；将精氨酸转化为胍基丁胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微生物过表达一种以上选自下组的酶：N-乙酰谷氨酸合成酶、N-乙酰鸟氨酸-δ-转氨酶、N-乙酰鸟氨酸酶、鸟氨酸甲氨酰转移酶、精氨酸琥珀酸酶、左旋精氨酸脱羧酶。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微生物过表达精氨酸琥珀酸酶和左旋精氨酸脱羧酶。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述微生物是谷氨酸棒杆菌，保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.12601。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述碳源选自葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、糖蜜、淀粉和甘油。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氮源选自有机氮源和无机氮源，所述有机氮源选自玉米浆、麸皮水解液、豆饼水解液、酵母浸膏、酵母粉、蛋白胨和尿素；所述无机氮源选自硫酸铵、硝酸铵、或氨水。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述发酵培养基组成如下：葡萄糖75g/L、玉米浆25-30g/L、(NH4)2SO4 20g/L、KH2PO4 1.5g/L、MgSO4·7H2O 0.5g/L、尿素1.0g/L、组氨酸30mg/L、糖蜜25g/L、生物素100μg/L，消泡剂0.2g/L。
8.通过权利要求1-7中任一项所述方法制备的胍基丁胺，其不含细菌内毒素，纯度达到99.5％以上。
9.如权利要求8所述的胍基丁胺，其特征在于，其呈现为胍基丁胺盐的形式， 所述盐选自下组：硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、乳清酸盐。
10.一种谷氨酸棒杆菌，保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.12601。
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