CN106146590A - 一种胞磷胆碱钠的制备方法 - Google Patents
一种胞磷胆碱钠的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种胞磷胆碱钠的制备方法,属于生物制药技术领域。本发明以氯化磷酸胆碱钙盐为原料,首先通过与苯进行二元共沸除去氯化磷酸胆碱钙盐中的结晶水,然后再将氯化磷酸胆碱钙盐与碳酸钠反应,生成碳酸钙沉淀,过滤,得到粘稠物,将粘稠物与乙酰氯进行反应,产物再与胞苷酸反应,减压蒸馏得到残余物,最后用氢氧化钠、乙醇进行结晶和重结晶得到产物,本发明操作简单,乙酰氯加水后容易除去,并且溶剂全部可以回收利用,更环保,经济效益更高,本发明产品纯度高,达到了98%,适合药用。
Description
技术领域
本发明涉及一种胞磷胆碱钠的制备方法,属于生物制药技术领域。
背景技术
胞磷胆碱钠,又称胞二磷胆碱钠,是脑代谢激活剂,作为内源性合成磷脂酰胆碱的中间体可促进神经细胞膜磷脂的合成,磷脂也是构建生物膜的重要成分。中枢神经损伤后,胞磷胆碱钠参与修复和再生,起神经保护作用,在神经介质的转移和生物电的传导中也起着重要作用。胞磷胆碱钠在临床上主要用于头部外伤及脑术后伴有意识障碍、脑梗塞急性意识障碍、促进脑卒中偏瘫患者上肢功能恢复及急性胰腺炎等病症,对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍,对帕金森综合症、痴呆症、青光眼等有明显的临床治疗效果。胞磷胆碱钠为目前临床用量最大的神经激活剂,具有以下临床用途:(1)降低脑血管阻力,增加脑血流,促进脑物质代谢,改善脑循环;(2)增强脑干网状结构的机能,增强椎体系统机能,改善运动麻痹,促进卵磷脂合成,改善脑代谢,可与脑多肽合用,对改善脑功能有协同作用;(3)主要适用症为急性颅脑外科及脑手术后意识障碍;(4)临床上还用于其他中枢神经系统急性损伤引起的功能和意识障碍、震颤麻痹、耳鸣和神经性耳聋、安眠药中毒等;(5)近年来临床上广泛用于缺血性脑中风、脑动脉硬化、多梗塞性痴呆、老年痴呆症、小儿病毒性脑炎等。目前制备胞磷胆碱钠的方法有: ①化学合成,利用CMP(5′-胞苷酸)和磷酸胆碱作为反应物,对-甲苯磺酰氯作为缩合剂,在N-二甲基甲酰胺存在下进行缩合制备,用717(Cl-)型阴离子交换柱和711(Cl-)型浓缩柱分离液酒精沉淀制备胞磷胆碱钠,其缺点是难与缩合剂分离,产品不适合药用;②酶促合成,抽提细胞液用胞苷三磷酸(CTP)和磷酸胆碱生物合成胞磷胆碱钠,酶和细胞抽提液合成需要底物CTP,合成价格高; ③游离细胞和酵母无细胞抽提液合成胞磷胆碱钠,游离酵母合成需要大量酵母,且只能一次性使用,具有很多缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题:针对目前化学合成胞磷胆碱钠中产品难与缩合剂分离,导致的产品不适合药用的问题,提供了一种胞磷胆碱钠的制备方法,本发明以氯化磷酸胆碱钙盐为原料,首先通过与苯进行二元共沸除去氯化磷酸胆碱钙盐中的结晶水,然后再将氯化磷酸胆碱钙盐与碳酸钠反应,生成碳酸钙沉淀,过滤,得到粘稠物,将粘稠物与乙酰氯进行反应,产物再与胞苷酸反应,减压蒸馏得到残余物,最后用氢氧化钠、乙醇进行结晶和重结晶得到产物,本发明操作简单,乙酰氯加水后容易除去,并且溶剂全部可以回收利用,更环保,经济效益更高,本发明产品纯度高,达到了98%以上,适合药用。
为解决上述技术问题,本发明采用如下所述的技术方案是:
(1)量取200~300mL苯加入到带有分流器和温度计的三口烧瓶中,置于油浴中,向三口烧瓶中加入10~20g氯化磷酸胆碱钙盐,控制油浴温度在120~130℃,磁力搅拌30~40min,得到氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液;
(2)向上述氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液中加入100~200mL0.5mol/L碳酸钠溶液,磁力搅拌反应2~3h,产生白色沉淀,过滤,将滤液进行减压蒸馏,得到粘稠物;
(3)将上述粘稠物加入到装有温度计和回流冷凝装置的三口烧瓶中,并置于油浴中,向三口烧瓶中依次加入300~400mL四氢呋喃、3~5g乙酰氯,控制油浴温度在75~85℃,磁力搅拌反应2~3h,再向反应液中加入8~12g胞苷酸,搅拌反应5~6h,得到混合液;
(4)将上述混合液倒入烧杯中,向混合液中加入100~200mL去离子水,搅拌10~20min,静置,分层,用分液漏斗进行分液,得有机相,将有机相进行减压蒸馏,得到残余物;
(5)将上述残余物加入到烧杯中,再加入200~300mL质量浓度为20%NaOH溶液,置于水浴锅中,控制温度在80~90℃,向烧杯中加入10~20g活性炭,搅拌20~30min,过滤,得滤液,将滤液加入到盛有400~500mL质量浓度为95%乙醇溶液的烧杯中,搅拌1~2h,静置14~16h,使固体全部析出,离心分离,得到粗品;
(6)将上述粗品加入到盛有200~300mL质量浓度为20%NaOH溶液的烧杯中,置于水浴锅中,水浴控制温度在80~90℃,再向烧杯中加入500~600mL质量浓度为95%乙醇,搅拌1~2h,静置14~16h,使固体全部析出,离心分离,得沉淀物,经干燥,磨碎,得到胞磷胆碱钠产品。
本发明的应用方法:称取0.3~0.5g本发明制得的胞磷胆碱钠加入到医用吊瓶中,向吊瓶中加入100~200mL质量浓度为5%~10%葡萄糖,搅拌使胞磷胆碱钠溶解,然后滴注到人体,每5~7天为一个疗程,2~4个疗程即可痊愈,主要用来治疗急性颅脑外伤及脑手术后的意识障碍。
本发明与其他方法相比,有益技术效果是:
(1)本发明操作简单,乙酰氯加水后容易除去,并且溶剂全部可以回收利用,更环保,经济效益更高,本发明产品纯度高,并且可以适合药用;
(2)有效地解决了化学合成胞磷胆碱钠中产品难与缩合剂分离,导致的产品不适合药用的问题。
具体实施方式
首先量取200~300mL苯加入到带有分流器和温度计的三口烧瓶中,置于油浴中,向三口烧瓶中加入10~20g氯化磷酸胆碱钙盐,控制油浴温度在120~130℃,磁力搅拌30~40min,得到氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液;向上述氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液中加入100~200mL0.5mol/L碳酸钠溶液,磁力搅拌反应2~3h,产生白色沉淀,过滤,将滤液进行减压蒸馏,得到粘稠物;将上述粘稠物加入到装有温度计和回流冷凝装置的三口烧瓶中,并置于油浴中,向三口烧瓶中依次加入300~400mL四氢呋喃、3~5g乙酰氯,控制油浴温度在75~85℃,磁力搅拌反应2~3h,再向反应液中加入8~12g胞苷酸,搅拌反应5~6h,得到混合液;将上述混合液倒入烧杯中,向混合液中加入100~200mL去离子水,搅拌10~20min,静置,分层,用分液漏斗进行分液,得有机相,将有机相进行减压蒸馏,得到残余物;将上述残余物加入到烧杯中,再加入200~300mL质量浓度为20%NaOH溶液,置于水浴锅中,控制温度在80~90℃,向烧杯中加入10~20g活性炭,搅拌20~30min,过滤,得滤液,将滤液加入到盛有400~500mL质量浓度为95%乙醇溶液的烧杯中,搅拌1~2h,静置14~16h,使固体全部析出,离心分离,得到粗品;将上述粗品加入到盛有200~300mL质量浓度为20%NaOH溶液的烧杯中,置于水浴锅中,水浴控制温度在80~90℃,再向烧杯中加入500~600mL质量浓度为95%乙醇,搅拌1~2h,静置14~16h,使固体全部析出,离心分离,得沉淀物,经干燥,磨碎,得到胞磷胆碱钠产品。
实例1
首先量取200mL苯加入到带有分流器和温度计的三口烧瓶中,置于油浴中,向三口烧瓶中加入10g氯化磷酸胆碱钙盐,控制油浴温度在120℃,磁力搅拌30min,得到氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液;向上述氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液中加入100mL0.5mol/L碳酸钠溶液,磁力搅拌反应2h,产生白色沉淀,过滤,将滤液进行减压蒸馏,得到粘稠物;将上述粘稠物加入到装有温度计和回流冷凝装置的三口烧瓶中,并置于油浴中,向三口烧瓶中依次加入300mL四氢呋喃、3g乙酰氯,控制油浴温度在75℃,磁力搅拌反应2h,再向反应液中加入8g胞苷酸,搅拌反应5h,得到混合液;将上述混合液倒入烧杯中,向混合液中加入100mL去离子水,搅拌10min,静置,分层,用分液漏斗进行分液,得有机相,将有机相进行减压蒸馏,得到残余物;将上述残余物加入到烧杯中,再加入200mL质量浓度为20%NaOH溶液,置于水浴锅中,控制温度在80℃,向烧杯中加入10g活性炭,搅拌20min,过滤,得滤液,将滤液加入到盛有400mL质量浓度为95%乙醇溶液的烧杯中,搅拌1h,静置14h,使固体全部析出,离心分离,得到粗品;将上述粗品加入到盛有200mL质量浓度为20%NaOH溶液的烧杯中,置于水浴锅中,水浴控制温度在80℃,再向烧杯中加入500mL质量浓度为95%乙醇,搅拌1h,静置14h,使固体全部析出,离心分离,得沉淀物,经干燥,磨碎,得到胞磷胆碱钠产品。
称取0.3g本发明制得的胞磷胆碱钠加入到医用吊瓶中,向吊瓶中加入100mL质量浓度为5%葡萄糖,搅拌使胞磷胆碱钠溶解,然后滴注到人体,每5天为一个疗程,4个疗程即可痊愈,主要用来治疗急性颅脑外伤及脑手术后的意识障碍。
实例2
首先量取250mL苯加入到带有分流器和温度计的三口烧瓶中,置于油浴中,向三口烧瓶中加入15g氯化磷酸胆碱钙盐,控制油浴温度在125℃,磁力搅拌35min,得到氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液;向上述氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液中加入150mL0.5mol/L碳酸钠溶液,磁力搅拌反应2.5h,产生白色沉淀,过滤,将滤液进行减压蒸馏,得到粘稠物;将上述粘稠物加入到装有温度计和回流冷凝装置的三口烧瓶中,并置于油浴中,向三口烧瓶中依次加入350mL四氢呋喃、4g乙酰氯,控制油浴温度在80℃,磁力搅拌反应2.5h,再向反应液中加入10g胞苷酸,搅拌反应5.5h,得到混合液;将上述混合液倒入烧杯中,向混合液中加入150mL去离子水,搅拌15min,静置,分层,用分液漏斗进行分液,得有机相,将有机相进行减压蒸馏,得到残余物;将上述残余物加入到烧杯中,再加入250mL质量浓度为20%NaOH溶液,置于水浴锅中,控制温度在85℃,向烧杯中加入15g活性炭,搅拌25min,过滤,得滤液,将滤液加入到盛有450mL质量浓度为95%乙醇溶液的烧杯中,搅拌1.5h,静置15h,使固体全部析出,离心分离,得到粗品;将上述粗品加入到盛有250mL质量浓度为20%NaOH溶液的烧杯中,置于水浴锅中,水浴控制温度在85℃,再向烧杯中加入550mL质量浓度为95%乙醇,搅拌1.5h,静置15h,使固体全部析出,离心分离,得沉淀物,经干燥,磨碎,得到胞磷胆碱钠产品。
称取0.4g本发明制得的胞磷胆碱钠加入到医用吊瓶中,向吊瓶中加入150mL质量浓度为8%葡萄糖,搅拌使胞磷胆碱钠溶解,然后滴注到人体,6天为一个疗程,3个疗程即可痊愈,主要用来治疗急性颅脑外伤及脑手术后的意识障碍。
实例3
首先量取300mL苯加入到带有分流器和温度计的三口烧瓶中,置于油浴中,向三口烧瓶中加入20g氯化磷酸胆碱钙盐,控制油浴温度在130℃,磁力搅拌40min,得到氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液;向上述氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液中加入200mL0.5mol/L碳酸钠溶液,磁力搅拌反应3h,产生白色沉淀,过滤,将滤液进行减压蒸馏,得到粘稠物;将上述粘稠物加入到装有温度计和回流冷凝装置的三口烧瓶中,并置于油浴中,向三口烧瓶中依次加入400mL四氢呋喃、5g乙酰氯,控制油浴温度在85℃,磁力搅拌反应3h,再向反应液中加入12g胞苷酸,搅拌反应6h,得到混合液;将上述混合液倒入烧杯中,向混合液中加入200mL去离子水,搅拌20min,静置,分层,用分液漏斗进行分液,得有机相,将有机相进行减压蒸馏,得到残余物;将上述残余物加入到烧杯中,再加入300mL质量浓度为20%NaOH溶液,置于水浴锅中,控制温度在90℃,向烧杯中加入20g活性炭,搅拌30min,过滤,得滤液,将滤液加入到盛有500mL质量浓度为95%乙醇溶液的烧杯中,搅拌2h,静置16h,使固体全部析出,离心分离,得到粗品;将上述粗品加入到盛有300mL质量浓度为20%NaOH溶液的烧杯中,置于水浴锅中,水浴控制温度在90℃,再向烧杯中加入600mL质量浓度为95%乙醇,搅拌2h,静置16h,使固体全部析出,离心分离,得沉淀物,经干燥,磨碎,得到胞磷胆碱钠产品。
称取0.5g本发明制得的胞磷胆碱钠加入到医用吊瓶中,向吊瓶中加入200mL质量浓度为10%葡萄糖,搅拌使胞磷胆碱钠溶解,然后滴注到人体,每7天为一个疗程,2个疗程即可痊愈,主要用来治疗急性颅脑外伤及脑手术后的意识障碍。
Claims (1)
1.一种胞磷胆碱钠的制备方法,其特征在于具体制备步骤为:
(1)量取200~300mL苯加入到带有分流器和温度计的三口烧瓶中,置于油浴中,向三口烧瓶中加入10~20g氯化磷酸胆碱钙盐,控制油浴温度在120~130℃,磁力搅拌30~40min,得到氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液;
(2)向上述氯化磷酸胆碱钙盐苯混合液中加入100~200mL0.5mol/L碳酸钠溶液,磁力搅拌反应2~3h,产生白色沉淀,过滤,将滤液进行减压蒸馏,得到粘稠物;
(3)将上述粘稠物加入到装有温度计和回流冷凝装置的三口烧瓶中,并置于油浴中,向三口烧瓶中依次加入300~400mL四氢呋喃、3~5g乙酰氯,控制油浴温度在75~85℃,磁力搅拌反应2~3h,再向反应液中加入8~12g胞苷酸,搅拌反应5~6h,得到混合液;
(4)将上述混合液倒入烧杯中,向混合液中加入100~200mL去离子水,搅拌10~20min,静置,分层,用分液漏斗进行分液,得有机相,将有机相进行减压蒸馏,得到残余物;
(5)将上述残余物加入到烧杯中,再加入200~300mL质量浓度为20%NaOH溶液,置于水浴锅中,控制温度在80~90℃,向烧杯中加入10~20g活性炭,搅拌20~30min,过滤,得滤液,将滤液加入到盛有400~500mL质量浓度为95%乙醇溶液的烧杯中,搅拌1~2h,静置14~16h,使固体全部析出,离心分离,得到粗品;
(6)将上述粗品加入到盛有200~300mL质量浓度为20%NaOH溶液的烧杯中,置于水浴锅中,水浴控制温度在80~90℃,再向烧杯中加入500~600mL质量浓度为95%乙醇,搅拌1~2h,静置14~16h,使固体全部析出,离心分离,得沉淀物,经干燥,磨碎,得到胞磷胆碱钠产品。
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