CN106132926A - 三苄氧羰基精氨酸的制造方法 - Google Patents

三苄氧羰基精氨酸的制造方法 Download PDF

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Abstract

通过在下述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)或其盐中以水/有机溶剂的双相体系添加苄氧羰基氯及碱，将所述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)或其盐进行苄氧羰基化而制造下述式(2)表示的三苄氧羰基精氨酸。

Description

三苄氧羰基精氨酸的制造方法
技术领域
本发明涉及一种对肽的制造有用的三苄氧羰基精氨酸的制造方法。
背景技术
在肽等医药原料、中间体的制造时，经常使用氨基或羧基被用保护基保护了的氨基酸。在含有作为构成要素的精氨酸的肽的制造中，三苄氧羰基精氨酸为重要的原料化合物之一。
目前，作为得到三苄氧羰基精氨酸的方法，报道有如下方法：通过将市售的精氨酸溶解于NaOH水溶液并加入苄氧羰基氯及NaOH而进行反应，变换成三苄氧羰基精氨酸钠盐之后进行过滤，由此取得三苄氧羰基精氨酸钠盐，接着，使用硫酸进行中和后，用醋酸乙酯萃取，由此合成三苄氧羰基精氨酸(非专利文献1)。
但是，上述方法在反应时盘中固体会以块状析出，以工业规模进行生产时难以操作。此外，上述方法在反应终点残存二苄氧羰基精氨酸，因此，收率显著降低。另外，上述方法中，实施数次三苄氧羰基精氨酸钠盐的过滤，但过滤性都非常差等，以工业规模进行生产方面具有很大的问题。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1:J.Org.Chem.，1957、22(11)、1515-1521
发明内容
发明要解决的课题
鉴于所述的现有技术具有的问题，本发明要解决的问题在于，提供一种能够以工业规模有效地制造高纯度的三苄氧羰基精氨酸的方法。
用于解决课题的方案
本发明人等深入研究的结果发现：在使用碱使苄氧羰基氯与精氨酸作用而进行三苄氧羰基化的反应中，除作为现有的反应溶剂的水之外，使用有机溶剂以水/有机溶剂的双相体系进行反应，由此，反应液具有流动性良好的状态，是能够以工业规模制造的制造方法。
另外发现：通过使得到的三苄氧羰基精氨酸与二环己基胺形成盐，可以作为过滤性良好的固体取得，另外发现：可以以高纯度的三苄氧羰基精氨酸胺盐的形式得到。
另外发现：通过在得到的三苄氧羰基精氨酸胺盐中添加酸而使三苄氧羰基精氨酸萃取于有机层中，可以得到高纯度的三苄氧羰基精氨酸。
即，本发明涉及一种三苄氧羰基精氨酸的制造方法，所述三苄氧羰基精氨酸以下述式(2)表示，
(式中，Cbz表示苄氧羰基)
所述制造方法包括：通过在水/有机溶剂的双相体系中向下述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)、或其盐中添加苄氧羰基氯及碱，对所述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)、或其盐进行苄氧羰基化，
(式中，A1及A2分别表示氨基保护基或氢原子；R1表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7～15的芳烷基。)
在所述苄氧羰基化工序中，优选在表面活性剂存在下向双相体系中添加苄氧羰基氯及碱。作为所述碱，优选碱金属氢氧化物，作为式(1)表示的化合物，优选精氨酸或精氨酸盐酸盐。所述A1或A2为氨基保护基时，优选进行脱保护，进行苄氧羰基化。
另外，本发明涉及一种三苄氧羰基精氨酸胺盐，其用下述式(3)表示，
[化学式3]
(式中，R2、R3及R4分别表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7～15的芳烷基。)。
另外，本发明涉及一种制造方法，该方法包括：在下述式(2)表示的三苄氧羰基精氨酸中添加胺，以固体形式得到下述式(3)表示的三苄氧羰基精氨酸胺盐，
[化学式4]
[化学式5]
(式中，R2、R3及R4表示与上述相同的基团。)。
另外，本发明涉及一种高纯度的三苄氧羰基精氨酸的制造方法，其中，在得到的三苄氧羰基精氨酸胺盐中添加酸，使三苄氧羰基精氨酸萃取于有机层中。
发明的效果
根据本发明，反应液具有流动性良好的状态，可以以工业规模高效地制造三苄氧羰基精氨酸。另外，通过与胺形成盐，可以以过滤性良好的固体的形式得到三苄氧羰基精氨酸胺盐，进而在酸性条件下萃取于有机层中，由此可以以工业规模高效且简便地制造高纯度的三苄氧羰基精氨酸。
具体实施方式
以下，详细地叙述本发明的方法。需要说明的是，以下，一边参照精氨酸或精氨酸衍生物(1)及三苄氧羰基精氨酸(2)，一边详述本发明，但在这些化合物中存在互变异构体。在本说明书中，取互变异构体的一例分别作为式(1)、式(2)进行说明，但在所述式(1)、(2)中也包含其表示的以外的下述互变异构体。
[化学式6]
[化学式7]
＜苄氧羰基化＞
[化学式8]
在本发明中，通过在式(1)的精氨酸或精氨酸衍生物或它们的盐(以下，将它们汇总称为精氨酸原料(1))中以水/有机溶剂的双相体系添加苄氧羰基氯及碱，仍旧保持能够以工业规模生产的反应液的优异流动性，而进行苄氧羰基化。生成的三苄氧羰基精氨酸成为羧酸的盐，通过将该盐例如在酸性条件下在有机溶剂中萃取，可以制造三苄氧羰基精氨酸的盐游离体。另外，优选在上述苄氧羰基化时使表面活性剂存在，由此，可以将二苄氧羰基精氨酸有效地变换为三苄氧羰基精氨酸，收率大幅度提高。
上述式(1)中，A1及A2分别表示N保护基(氨基保护基)或氢原子。作为氨基保护基，通常选自苄氧羰基以外的公知的氨基保护基，可以列举例如：甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、邻苯二甲酰基等酰基型保护基；苄氧羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基等氨酯型(氨基甲酸酯型)保护基；苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等取代烷基等，还可列举，对甲苯磺酰基、苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
需要说明的是，作为A1及A2，优选氢原子。A1及A2为N保护基的情况下，优选将其进行脱保护后，进行苄氧羰基化。
上述式中R1表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7～15的芳烷基，优选为氢原子。
在所述烷基中例如包含甲基、乙基等，在所述芳烷基中例如包含苄基、苯乙基等。
上述精氨酸原料(1)既可以为外消旋体，也可以为显示旋光性的光学活性体。
上述精氨酸原料(1)可以为与酸的盐。作为酸，可列举例如：无机酸、磺酸、或羧酸。作为无机酸，没有特别限定，可列举例如含有氯化氢或溴化氢等卤化氢的酸(盐酸、氢溴酸等)、硫酸、磷酸等。作为磺酸，没有特别限定，可列举例如：甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸、丁烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、1-苯基乙磺酸等。作为羧酸，没有特别限定，可列举例如：甲酸、醋酸、三氟醋酸、苯甲酸的非光学活性羧酸、酒石酸等光学活性羧酸等。优选的酸为无机酸，更优选为盐酸、或硫酸。
优选的精氨酸原料(1)是A1及A2为氢原子的精氨酸或精氨酸盐，更优选为精氨酸或精氨酸盐酸盐。
作为用于上述反应的有机溶剂，只要是在反应中与水形成双相体系的溶剂、且可以保持反应液的流动性的有机溶剂，就没有特别限定，除在不含有溶质的状态下与水进行层分离的溶剂之外，只要是不含有溶质的状态，则也包含能够与水以全比例自由地混合的溶剂。优选的溶剂优选为使生成的三苄氧羰基精氨酸析出至系外的溶剂，可列举：醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、醋酸叔丁酯等醋酸酯类；叔丁基甲醚、乙二醇二丁醚等醚类；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃类等。其中，优选叔丁基甲醚、二氯甲烷、甲苯。不用说，这些有机溶剂可以单独使用，也可以并用2种以上。
作为用于上述反应溶剂的有机溶剂的使用量，没有特别限定，相对于精氨酸原料(1)1重量份，例如为32重量份以下，优选为16重量份以下，更优选为8重量份以下。下限没有特别限定，例如为1重量份以上，优选为2重量份以上，更优选为4重量份以上。
另外，作为用于上述反应的水的使用量，相对于有机溶剂1重量份，例如为1重量份以上，优选为2重量份以上，更优选为3重量份以上。上限没有特别限定，例如为10重量份以下，优选为8重量份以下，更优选为6重量份以下。需要说明的是设定水的量的情况下，无论水的来源如何，除作为水所加入的以外，还包括用于溶解碱的水等，是指存在于反应中的全部的水。另外，逐次添加碱的情况等下，在随着反应的进行而水量变化时，优选在反应开始时(苄氧羰基氯添加时)和反应结束时二者都满足上述水量。
就上述反应时的温度而言，只要反应溶剂为不固化的温度以上，则没有特别限定，为100℃以下，优选为80℃以下，更优选为50℃以下。下限为-50℃以上，优选为-30℃以上，更优选为-10℃以上。
作为上述苄氧羰基氯的使用量，没有特别限定，相对于精氨酸原料(1)1摩尔，上限为32摩尔以下，优选为16摩尔以下，更优选为8摩尔以下。下限没有特别限定，例如，上述式中，A1及A2均为氢原子的情况下，相对于精氨酸1摩尔为3摩尔以上，优选为4摩尔以上，更优选为4.3摩尔以上。
作为上述碱，没有特别限定，可以为有机碱、无机碱的任一种。优选为无机碱，可列举例如：碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐等含碱金属或碱土金属的化合物。具体而言，可列举：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙、碳酸氢钙等。优选为碱金属氢氧化物，更优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾。
作为上述碱的使用量，没有特别限定，相对于精氨酸或精氨酸衍生物，为36倍摩尔以下，优选为20倍摩尔以下，更优选为12倍摩尔以下。另外，在以精氨酸或精氨酸衍生物的盐为原料的情况下，需要使用碱将该盐进行中和，因此，碱的使用量与上述的范围相比多添加1摩尔即可。下限没有特别限定，例如，上述式中，A1、A2及R1均为氢原子的情况下，考虑用于将精氨酸的羧酸进行中和的需要量(1倍摩尔)及用于将通过三苄氧羰基化生成的盐酸进行中和的需要量(3倍摩尔)，相对于精氨酸原料(1)(优选精氨酸或精氨酸衍生物)为4倍摩尔。
上述碱也可以根据需要以水溶液的形式添加。作为水溶液中的碱浓度，没有特别限定，为80wt％以下，优选为60wt％以下，更优选为40wt％以下。下限没有特别限定，从生产率的观点出发，优选反应液量不极端地增量的程度，为1wt％，优选为3wt％，更优选为5wt％。
在本发明中，作为上述苄氧羰基氯及碱的添加方法，没有特别限定，可以在加入精氨酸原料(1)和规定量的碱之后、添加苄氧羰基氯，也可以以苄氧羰基氯的分解抑制及杂质的副生成抑制为目的，一边控制pH，一边同时添加碱和苄氧羰基氯。pH的范围例如为8～14左右，优选为9～13左右，更优选为10～12左右。
在特别优选的添加顺序中，首先实施下述添加工序：先制备含有精氨酸原料(1)、碱的一部分、有机溶剂和水的原料混合液之后，向其中添加碱的剩余全部和苄氧羰基氯的全部。原料混合液中的碱的量相对于精氨酸原料(1)1摩尔例如为0.5摩尔以上，优选为1.0摩尔以上，更优选为1.5摩尔以上，例如为4摩尔以下，优选为3摩尔以下，更优选为2.5摩尔以下。
在添加工序中，碱和苄氧羰基氯可以逐次添加，也可以连续地添加。另外，可以交替地添加，也可以同时添加。优选将碱和苄氧羰基氯同时连续地添加。
另外，该添加工序可以分成两个以上的阶段而实施。例如，可以分成下述工序来实施添加工序：直至精氨酸原料(1)上键合两个苄氧羰基(Cbz)的第1添加工序、和进一步键合1个苄氧羰基(Cbz)的第2添加工序，所述第1添加工序及第2添加工序可以分别分成多个而实施。
就第1添加工序中的碱的添加量而言，相对于精氨酸原料(1)1摩尔，例如为2摩尔以上，优选为3摩尔以上，更优选为4摩尔以上，例如为15摩尔以下，优选为12摩尔以下，更优选为8摩尔以下，进一步优选为6摩尔以下，更进一步优选为5摩尔以下。另外，就第1添加工序中的苄氧羰基氯的添加量而言，相对于精氨酸原料(1)1摩尔，例如为2.5摩尔以上，优选为3.0摩尔以上，更优选为3.5摩尔以上，例如为10摩尔以下，优选为8.0摩尔以下，更优选为6.0摩尔以下，进一步优选为5.0摩尔以下。
就第1添加工序结束时的二苄氧羰基精氨酸(以下，称为二取代体)的比例而言，相对于单苄氧羰基精氨酸(以下，称为一取代体)、二取代体、及三苄氧羰基精氨酸(以下，称为三取代体)的合计100％，例如为25％以上，优选为30％以上，更优选为35％以上，进一步优选为42％以上，例如为70％以下，优选为60％以下，更优选为55％以下。
就第2添加工序中的碱的添加量而言，相对于精氨酸原料(1)1摩尔，例如为2.0摩尔以上，优选为2.5摩尔以上，更优选为2.8摩尔以上，例如为7.0摩尔以下，优选为6.0摩尔以下，更优选为5.0摩尔以下，进一步优选为4.0摩尔以下。另外，就第1添加工序中的苄氧羰基氯的添加量而言，相对于精氨酸原料(1)1摩尔，例如为1.0摩尔以上，优选为1.5摩尔以上，更优选为1.8摩尔以上，例如为4.0摩尔以下，优选为3.5摩尔以下，更优选为3.0摩尔以下。
第2添加工序优选碱及苄氧羰基氯各自的添加量分别少于第1添加工序，另一方面，添加时间与第1添加工序相比变长。就第2添加工序的添加时间而言，在将第1添加工序的添加时间设为1时，例如为1以上，优选为2以上，更优选为2.5以上，例如为10以下，优选为6以下，更优选为4以下。
就第2添加工序结束时的三取代体的比例而言，相对于一取代体、二取代体及三取代体的合计100％，例如为85％以上，优选为90％以上，更优选为92％以上，例如为98％以下，优选为97％以下，更优选为96％以下。另外，就第2添加工序结束时的一取代体的比例而言，相对于一取代体、二取代体、及三取代体的合计100％，例如为5％以下，优选为3.5％以下，更优选为2％以下。二取代体的比例例如为10％以下，优选为8％以下，更优选为5％以下。
在本发明中，为了提高三苄氧羰基化反应的收率，可以根据需要添加表面活性剂。作为表面活性剂，没有特别限定，可以列举：己酸钠、庚酸钠、辛酸钠、癸酸钠等羧酸型(特别是碳原子数6～30左右的脂肪酸型)的表面活性剂、及1-己烷磺酸钠、1-庚烷磺酸钠、1-辛烷磺酸钠、1-癸烷磺酸钠、1-十二烷磺酸钠等磺酸型(特别是碳原子数6～30左右的直链脂肪族磺酸型)的表面活性剂、及月桂基硫酸钠、月桂基硫酸铵等硫酸酯型(特别是具有碳原子数6～30左右的直链脂肪族烃基的硫酸酯型)的表面活性剂、及月桂基磷酸、月桂基磷酸钠、月桂基磷酸钾等磷酸酯型(特别是具有碳原子数6～30左右的直链脂肪族烃基的磷酸酯型)的表面活性剂、及四丁基氯化铵、四甲基氢氧化铵、十六烷基三甲基溴化铵等季铵盐型的表面活性剂、及单甲基胺盐酸盐、三甲基胺盐酸盐等烷基胺盐型的表面活性剂及丁基氯化吡啶十六烷基氯化吡啶等具有吡啶环的物质、及月桂酸甘油、聚氧乙烯聚氧丙二醇等非离子系的表面活性剂、月桂基二甲基氨基醋酸甜菜碱、油基二甲基胺N-氧化物等两性表面活性剂等。优选的表面活性剂为具有碳原子数6～30左右的长链(直链)脂肪族烃基的表面活性剂，更优选为磺酸型表面活性剂。
表面活性剂的使用时间只要是在反应结束之前，就没有特别限定，推荐优选在反应开始时(即在精氨酸原料(1)、苄氧羰基氯和碱三成分的共存开始时)存在于反应液中，特别优选在上述原料混合液中含有。
作为表面活性剂的使用量，没有特别限定，相对于精氨酸原料(1)，为0.01倍摩尔以上，优选为0.05倍摩尔以上，更优选为0.1倍摩尔以上。对使用量的上限没有限制，为2倍摩尔，优选为1倍摩尔，更优选为0.4倍摩尔。
通过以上方法制造的三苄氧羰基精氨酸由于在水/有机溶剂系中制造，因此不形成块，搅拌性优异，另外在反应选择性或反应收率方面也优异。三苄氧羰基精氨酸的反应收率例如为20％以上，优选为30％以上，更优选为45％以上。上限优选为100％，即使为80％，也可以说优异。
得到的三苄氧羰基精氨酸可以根据需要进行离析，也可以仍旧保持溶液或浆液状态而适当地进行处理或精制。通常在反应结束时刻，三苄氧羰基精氨酸与碱(特别是无机碱)形成盐，该盐的过滤性差。因此，优选仍旧保持溶液或浆液状态而进行处理或精制。以下，对仍旧保持溶液或浆液状态而进行处理或精制的情况进行说明。
含有与三苄氧羰基精氨酸的碱(特别是无机碱)的盐的反应液例如在用酸进行处理之后，用有机溶剂萃取，由此可以除去无机杂质或水溶性杂质，可以提高三苄氧羰基精氨酸的纯度。该反应结束后的萃取可以仅在反应时使用的有机溶剂和水中实施，也可以在反应结束后适当加入水或有机溶剂。作为加入的有机溶剂，既可以与用于反应的溶剂相同，也可以不同，没有特别限定，可列举：醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、醋酸叔丁酯等醋酸酯类；叔丁基甲醚、乙二醇二丁醚等醚类；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃类等。其中，优选叔丁基甲醚、二氯甲烷、甲苯。不用说、这些有机溶剂可以单独使用，也可以并用2种以上。
作为用于萃取时的酸性化的酸，可列举例如：无机酸、磺酸、或羧酸。作为无机酸，没有特别限定，可列举例如：氯化氢或溴化氢等卤化氢、硫酸、磷酸等。作为磺酸，没有特别限定，可列举例如：甲烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸、丁烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、1-苯基乙烷磺酸等。作为羧酸，没有特别限定，可列举例如：甲酸、醋酸、三氟醋酸、苯甲酸的非光学活性羧酸、酒石酸等光学活性羧酸等。这些酸中，优选氯化氢、溴化氢、硫酸、对甲苯磺酸、苯甲酸，其中，优选氯化氢、溴化氢、硫酸，特别优选为氯化氢、硫酸。
作为上述酸的使用量，只要是可以将作为目的物的三苄氧羰基精氨酸调整为能够在有机层中萃取的pH，就没有特别限定，例如为1.5以下。
萃取温度没有特别限定，可以在反应溶剂不固化的温度以上实施。上限为100℃，优选为80℃，更优选为50℃。下限没有特别限定，为-50℃，优选为-30℃，更优选为-10℃。
＜三苄氧羰基精氨酸胺盐的制造＞
[化学式9]
本发明的特征还在于，通过在三苄氧羰基精氨酸溶液中加入胺并进行固体化，将得到的固体进行过滤而制造三苄氧羰基精氨酸胺盐。在三苄氧羰基精氨酸溶液中加入胺并进行固体化时，得到的固体的过滤性显著地变得良好，可以提高精制效率。使用的三苄氧羰基精氨酸既可以用所述的方法取得，也可以另行合成。另外，三苄氧羰基精氨酸溶液可以为调整将精氨酸进行了三苄氧羰基化的反应液的pH而制成三苄氧羰基精氨酸溶液的液体，也可以为对其进行了萃取的萃取液，还可以为另行制备的溶液。
上述三羧基精氨酸溶液通常为有机溶剂的溶液。作为该有机溶剂，没有特别限定，可列举：醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、醋酸叔丁酯等醋酸酯类；四氢呋喃、1,4-二烷、叔丁基甲醚、乙二醇二丁醚等醚类；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃类；N,N-二甲基甲酰胺等酰胺；乙腈等腈类等。优选列举叔丁基甲醚、二氯甲烷、甲苯、醋酸乙酯、四氢呋喃。不用说，这些有机溶剂可以单独使用，也可以并用2种以上。另外，也可以使用通过所述方法取得的三苄氧羰基精氨酸的萃取液。
作为上述有机溶剂的量，没有特别限定，相对于三苄氧羰基精氨酸，上限为120倍重量，优选为60倍重量，更优选为30倍重量。下限没有特别限定，可以以能够确保反应液的流动性的使用量实施，为2倍重量，优选为5倍重量，更优选为10倍重量。
上述通式中的R2、R3及R4分别独立地表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7～15的芳烷基。碳原子数1～6的烷基没有特别限定，可以列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、环戊基、正己基、环己基等，优选可以列举环己基等环烷基。取代基没有特别限定，可以列举例如甲基、乙基等的烷基、卤原子、氨基、羟基等。作为任选具有取代基的碳原子数7～15的芳烷基，可列举例如：苄基、对氯苄基、对羟基苄基、对氟苄基、m,m-二氟苄基、苯基乙基、萘基等。
作为R2、R3及R4的组合，优选为NR2R3R4成为仲胺的组合，更优选任一个为氢、剩余两个为环己基等环烷基。
作为上述胺的使用量，没有特别限定，为了确保收率，需要三苄氧羰基精氨酸的羧酸形成胺盐，相对于该三苄氧羰基精氨酸1摩尔，为0.25摩尔以上，优选为0.5摩尔以上，更优选为1摩尔以上。对使用量的上限没有限制，相对于三苄氧羰基精氨酸1摩尔，为8摩尔以下，优选为4摩尔以下，更优选为2摩尔以下。
就固体化的温度而言，可以在反应溶剂不固化的温度以上实施。上限没有特别限定，为100℃，优选为70℃，更优选为50℃。下限没有特别限定，为-50℃，优选为-30℃，更优选为-10℃。
上述固体化之后，可以根据需要进行熟化。固体化及熟化在搅拌下进行，每单位容积的搅拌强度没有特别限定，例如为0.05kW/m3以上，优选为0.1kW/m3以上，更优选为0.2kW/m3以上。
＜三苄氧羰基精氨酸的制造＞
[化学式10]
本发明的特征还在于，通过将三苄氧羰基精氨酸胺盐以有机溶剂或水/有机溶剂的双相体系、使用酸在有机溶剂中萃取而制造三苄氧羰基精氨酸。另外，在三苄氧羰基精氨酸胺盐中，优选所述含有通过“三苄氧羰基精氨酸胺盐的制造”得到的固体，将该固体用酸溶解于有机溶剂或水/有机溶剂的双相体系之后、在有机溶剂中萃取即可。另外，通过重复实施所述的三苄氧羰基精氨酸胺盐的制造方法及本三苄氧羰基精氨酸的制造方法，可以将三苄氧羰基精氨酸进行精制，可以取得更高纯度的三苄氧羰基精氨酸。
作为用于萃取的有机溶剂，没有特别限定，可列举：醋酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、醋酸叔丁酯等醋酸酯类；叔丁基甲醚、乙二醇二丁醚等醚类；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤代烃类；甲苯、氯苯、二甲苯等芳香族烃类等。更优选列举叔丁基甲醚、二氯甲烷、甲苯、醋酸乙酯。不用说，这些有机溶剂可以单独使用，也可以并用2种以上。
作为用于上述萃取的水的使用量，没有特别限定，只要是在萃取时能溶解添加的酸和胺的盐的量即可。
作为用于上述萃取的有机溶剂的使用量，上限没有特别限定，相对于三苄氧羰基精氨酸胺盐，例如为40倍重量，优选为20倍重量，更优选为10倍重量。下限没有特别限定，相对于三苄氧羰基精氨酸胺盐，例如为1倍重量，优选为3倍重量，更优选为5倍重量。
作为用于上述萃取时的酸性化的酸，可列举例如：无机酸、磺酸、或羧酸。作为无机酸，没有特别限定，可列举例如：氯化氢或溴化氢等卤化氢的水溶液(盐酸、氢溴酸等)、硫酸、磷酸等。作为磺酸，没有特别限定，可列举例如：甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、1-苯基乙烷磺酸等。作为羧酸，没有特别限定，可列举例如：甲酸、醋酸、三氟醋酸、苯甲酸的非光学活性羧酸、酒石酸等光学活性羧酸等。这些酸中，优选为氯化氢、溴化氢、对甲苯磺酸、苯甲酸，其中，优选氯化氢、溴化氢、硫酸，特别优选为氯化氢、硫酸。
添加酸时的温度及萃取时的温度没有特别限定，可以在反应溶剂不固化的温度以上实施。上限没有特别限定，为100℃，优选为70℃，更优选为50℃。下限没有特别限定，为-50℃，优选为-30℃，更优选为-10℃。
得到的三苄氧羰基精氨酸利用高效液相色谱测得的纯度例如为80面积％以上，优选为85面积％以上，更优选为90面积％以上，例如也可以设为99.9面积％。
本申请主张基于2014年3月28日所申请的日本国专利申请第2014-68838号的优先权的利益。2014年3月28日所申请的日本国专利申请第2014-68838号的说明书的全内容在本申请中为了参考而被引用。
实施例
以下，示出实施例，进一步详细地说明本发明，不用说，本发明并不受这些实施例任何限定。
在本实施例中，各化合物的收率及生成比使用高效液相色谱进行分析。另外，纯度(面积％)是指对象物峰的面积与减去了来自溶剂峰及因体系的波形干扰引起的峰形状(以下，称为空白)之后的总峰面积的比值。
在本实施例中，各化合物的收率、生成比使用高效液相色谱、在以下所记载的条件下进行分析。
[高效液相色谱分析条件]
柱：Zorbax Eclipse Plus C18，50×4.6mm；1.8μm
流动相A：0.1重量％磷酸水溶液、流动相B：乙腈
流速：1.0mL/min
[梯度条件]
0.00分钟流动相A：流动相B＝90：10
15.00分钟流动相A：流动相B＝10：90
25.00分钟流动相A：流动相B＝10：90
25.01分钟流动相A：流动相B＝90：10
30.00分钟停止
柱温度：40度
检测波长：210nm
(比较例1)
三苄氧羰基精氨酸钠盐的制造方法
在D-精氨酸(300mg、1.72mmol)中加入1NNaOH水溶液(1.72mL、1.72mmol、1.0eq)而溶解后，冷却至内部温度0℃。每5次交替地用0.5hr添加2NNaOH水溶液(0.86mL、1.72mmol、1.0eq)及苄氧羰基氯(293mg、1.72mmol、1.0eq)时，在第二次添加结束时固体析出而成为块状，在总量添加结束时刻不能搅拌。将反应液用赫尔什漏斗过滤，结果过滤性非常差(使用21mm赫尔什漏斗为1hr左右)。通过将湿固体进行真空干燥，取得三苄氧羰基精氨酸钠盐的干燥固体(149mg、0.258mmol、15.0％收率)。
(比较例2)
三苄氧羰基精氨酸钠盐的制造方法
在L-精氨酸(20.00g、114.8mmol)中加入水(50.00g)、30％KOH水溶液(21.47g、114.8mmol、1.0eq)而溶解后，冷却至内部温度0℃。每5次交替地用4.5hr添加30％KOH水溶液(21.47g、114.8mmol、1.0eq)及苄氧羰基氯(19.58g、114.8mmol、1.0eq)时，在第二次添加结束时刻固体析出而成为块状，在总量添加结束时刻与比较例1同样地不能搅拌。
(实施例1)
三苄氧羰基精氨酸(2)的制造方法
将D-精氨酸盐酸盐(10g、47.47mmol)、1-辛烷磺酸钠(3.10g、14.3mmol、0.30eq)、H2O(10.00g)混合后，冷却至内部温度0℃。加入10％KOH水溶液(53.27g、94.94mmol、2.0eq)和叔丁基甲醚(50.00g)。用5hr同时添加苄氧羰基氯(32.40g、189.9mmol、4.0eq)及10％KOH水溶液(159.81g、284.8mmol、6.0eq)(第1添加)(在该时刻，相对于三苄氧羰基精氨酸100面积％的单苄氧羰基精氨酸为10.9面积％，二苄氧羰基精氨酸为96.7面积％)。
记载，调温至内部温度15℃之后，一边将苄氧羰基氯(21.87g、128.2mmol、2.7eq)及10％K OH水溶液(98.55g、175.6mmol、3.7eq)保持在pH11～12，一边用15hr同时进行添加(第2添加)(在该时刻，单苄氧羰基精氨酸为1.3面积％，二苄氧羰基精氨酸为4.3面积％)。反应液的流动性始终良好，可以没有问题地搅拌。反应结束后，加入35％盐酸(22.06g、211.8mmol、4.5eq)而调整至pH1.1，并进行分液。将有机层用H2O(30g)清洗两次，取得三苄氧羰基精氨酸的有机层(144.46g、纯品16.0g、27.7mmol、58.4％收率、31.3面积％)。
(实施例2)
在实施例1中得到的三苄氧羰基精氨酸的有机层(139.42g、纯品15.46g、26.81mmol、31.3面积％)中加入叔丁基甲醚(81.00g)之后，用2hr添加二环己基胺(7.29g、40.2mmol、1.5eq)时，三苄氧羰基精氨酸二环己基胺盐析出。固体的过滤性非常好(使用60mm赫尔什漏斗为5min左右)，通过用叔丁基甲醚(70.00g)清洗，得到三苄氧羰基精氨酸二环己基胺盐的湿固体(18.72g、91.0面积％)。
在得到的三苄氧羰基精氨酸二环己基胺盐的湿固体(17.73g、91.0面积％)中加入水(106.38g)、醋酸乙酯(159.57g)，冷却至内部温度0℃。添加97％H2SO4(1.3g、12.9mmol)而调整至pH1.7。除去水层之后，用水(106.00g)清洗有机层，取得三苄氧羰基精氨酸的有机层(163.89g、纯品12.40g、21.51mmol、84.7％收率、90.5面积％)。
(实施例3～12)
与实施例1同样地操作，在表1所示的条件下实施精氨酸的苄氧羰基化。需要说明的是，反应溶剂中的有机溶剂/水比也与实施例1相同(其中，在此所说的水仅是指添加的水，不包含由KOH水溶液引入的水)。将反应收率示于表1。
(实施例13～20)
实施例14～17在表2所示的条件下与实施例2同样地操作，从三苄氧羰基精氨酸反应有机层中得到高纯度的三苄氧羰基精氨酸溶液。实施例13、18～20在表2所示的条件下重复三苄氧羰基精氨酸溶液的精制，进而得到高纯度的三苄氧羰基精氨酸溶液。
(实施例21)
将实施例14中得到的三苄氧羰基精氨酸溶液在套管温度40℃下、以10mmHg浓缩1hr后，在套管温度40℃下真空干燥12hr，由此得到三苄氧羰基精氨酸(89.1wt％、92.7面积％)。
[表1]
[表2]
工业实用性
本发明可以利用于肽的制造。

Claims (9)

1.一种三苄氧羰基精氨酸的制造方法，所述三苄氧羰基精氨酸以下述式(2)表示，
式中，Cbz表示苄氧羰基，
所述制造方法包括：通过在水/有机溶剂的双相体系中向下述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)、或其盐中添加苄氧羰基氯及碱，对所述式(1)表示的精氨酸或精氨酸衍生物(1)、或其盐进行苄氧羰基化，
式中，A1及A2分别表示氨基保护基或氢原子；R1表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7～15的芳烷基。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，在所述苄氧羰基化工序中，在表面活性剂存在下，实施双相体系中的苄氧羰基氯及碱的添加。
3.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述碱为碱金属氢氧化物。
4.如权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，所述式(1)表示的化合物为精氨酸或精氨酸盐酸盐。
5.如权利要求1～4所述的制造方法，其包含将所述A1或A2表示的氨基保护基进行脱保护及苄氧羰基化的工序。
6.一种三苄氧羰基精氨酸胺盐，其以下述式(3)表示，
式中，R2、R3及R4分别表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7～15的芳烷基。
7.一种制造方法，该方法包括：在下述式(2)表示的三苄氧羰基精氨酸中添加胺，以固体形式得到下述式(3)表示的三苄氧羰基精氨酸胺盐，
式中，R2、R3及R4分别表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7～15的芳烷基。
8.一种制造方法，该方法包括：在含有通过权利要求1～5中任一项所述的制造方法得到的三苄氧羰基精氨酸的溶液中添加胺，以固体形式得到下述(3)表示的三苄氧羰基精氨酸胺盐，
式中，R2、R3及R4分别表示氢原子、任选具有取代基的碳原子数1～6的烷基、或任选具有取代基的碳原子数7～15的芳烷基。
9.一种三苄氧羰基精氨酸的制造方法，该方法包括：在通过权利要求7或8所述的制造方法得到的三苄氧羰基精氨酸胺盐中添加酸，使三苄氧羰基精氨酸萃取于有机层中。
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