CN106083996A - 没食子酰肽衍生物以及含有该衍生物的抗老化皮肤外用剂组合物 - Google Patents

没食子酰肽衍生物以及含有该衍生物的抗老化皮肤外用剂组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种结合有没食子酸的肽衍生物以及含有该肽衍生物的抗老化、抗氧化效果显著的皮肤外用剂组合物。本发明中，没食子酸与肽结合生成的没食子酰肽衍生物以及含有该没食子酰肽衍生物的皮肤外拥剂组合物具有优良的抗氧化性能，同时通过增进胶原蛋白的生成，显著改善皮肤皱纹和弹力，可广泛应用于功能性化妆品的原材料。

Description

没食子酰肽衍生物以及含有该衍生物的抗老化皮肤外用剂组 合物
技术领域
本发明涉及结合有没食子酸的肽衍生物以及含有该衍生物的抗老化、抗氧化效果显著的皮肤外用剂组合物。
背景技术
随着产业的发达，环境污染问题日益严重，人们对皮肤抗老化、美白等方面的关注度高涨。尤其是，人的皮肤会经历不断的变化，其中最具代表性的变化就是老化引起的皮肤功能下降以及视觉上美感的减少。皮肤老化结果体现出的皮肤外观上的最终表现包括有皱纹的形成、皮肤弹力下降、老人斑的形成等，其中皱纹的形成被认为是最有代表性的现象。
同时，随着环境污染的日趋严重，因皮肤炎症苦恼的人群也在增加，关于缓解、治疗皮肤炎症的新物质的研究也在积极地进行当中，此外，人们对皮肤美白、皮肤镇静及收敛、抗氧化、改善皮肤皱纹、缓解皮肤炎症等用于改善皮肤状态的功能性化妆品的开发也付出了很多努力(专利文献1)。
特别是，目前迫切需要开发具备抗氧化功能的同时具备用于改善皮肤皱纹的胶原蛋白合成和增进功能的用于功能性化妆品原材料的新物质。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：韩国公开专利10-2008-080253
发明内容
本发明是受到作为韩国中小企业厅技术改革开发事业的2015年度“课题编号：S2178403，含有改善皱纹功能优秀的植物化学-肽的化妆品品牌开发”项目的资助而发明的。
本申请的发明人在为制造具有皮肤改善功能的皮肤外用剂组合物而研发的过程中已确认了结合有没食子酸的肽衍生物在抗氧化、改善皱纹等抗老化方面具有非常优异的效果，由此完成了本发明。
由此，本发明的目的在于，提供一种抗氧化、抗老化功能优良的肽衍生物以及含有该衍生物的皮肤外用剂组合物。
为达到上述目的，本发明提供一种由下述化学式1表示的没食子酰肽衍生物：
化学式1
上述化学式中，n为1或2，L为从由亮氨酰-缬氨酰-组氨酸(LVH)、异亮氨酰-缬氨酰-组氨酸(IVH)、赖氨酰-苏氨酰-苏氨酰-赖氨酰-丝氨酸(KTTKS)、丙氨酰-组氨酰-赖氨酸(AHK)、甘氨酰-组氨酰-赖氨酸(GHK)、谷氨酰-谷氨酰-甲硫氨酰-谷氨酰胺酰-精氨酰-精氨酸(EEMQRR)、半胱氨酰-丙氨酰-丝氨酸(CAS)、脯氨酰-苯丙氨酰-甘氨酸(PFG)、甘氨酰-缬氨酰-甘氨酰-缬氨酰-脯氨酸(GVGVP)、酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-甲硫氨酸(YGGFM)、酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酰-赖氨酰-酪氨酰-脯氨酸(YGGFLRKYP)的氨基酸序列组成的组中选择的肽。
本发明还提供将上述没食子酰肽衍生物作为有效成分含有的用于抗氧化或皮肤改善的皮肤外用剂组合物。
本发明的一个方面，涉及抗氧化、抗老化功能优异的没食子酰肽衍生物。
本发明中，没食子酰肽衍生物是指结合有没食子酸的肽衍生物。
本发明中，可以在上述肽L的N末端上结合有没食子酰基。
本发明的没食子酰肽衍生物的构成可用以下化学式1来表示：
化学式1
上述化学式中，n为1或2，L为从由亮氨酰-缬氨酰-组氨酸(序列号1：LVH)、异亮氨酰-缬氨酰-组氨酸(序列号2：IVH)、赖氨酰-苏氨酰-苏氨酰-赖氨酰-丝氨酸(序列号3：KTTKS)、丙氨酰-组氨酰-赖氨酸(序列号4：AHK)、甘氨酰-组氨酰-赖氨酸(序列号5：：GHK)、谷氨酰-谷氨酰-甲硫氨酰-谷氨酰胺酰-精氨酰-精氨酸(序列号6：EEMQRR)、半胱氨酰-丙氨酰-丝氨酸(序列号7：CAS)、脯氨酰-苯丙氨酰-甘氨酸(序列号8：PFG)、甘氨酰-缬氨酰-甘氨酰-缬氨酰-脯氨酸(序列号9：GVGVP)、酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-甲硫氨酸(序列号10：YGGFM)、酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酰-赖氨酰-酪氨酰-脯氨酸(序列号11：YGGFLRKYP)的氨基酸序列组成的群中选择的肽。。
在本发明中，在所述没食子酰基中结合肽L的N末端，具体合成过程如下述反应式1：
反应式1
在n为1的情况下，由此获得的没食子酰肽衍生物由下述化学式2来表示：
化学式2
本发明中，肽衍生物可通过先合成目的肽后，再与没食子酸衍生物进行结合反应来制造。上述目的肽的制造是可以先提取生物体中的蛋白质后，用蛋白质分解酶处理，由此实现低分子量化，或者可以应用基因重组和蛋白质表达系统来制造，优选的是使用肽合成仪等的化学合成方法。
本发明中的肽衍生物的制造可分为以下几个阶段：
(1)用通常的多肽固相合成法(solid phase peptide synthesis:SPPS)获得NH2-被保护的肽-树脂的阶段；
(2)将获得的NH2-被保护的肽-树脂与苯甲酸衍生物进行反应的阶段；以及
(3)去除树脂的阶段。
如果构成目的肽的氨基酸残基侧链中存在官能团，则在上述阶段(1)中可使用上述官能团被保护的氨基酸以合成肽，在官能团中结合的保护基在阶段(3)中去除。
下述反应式2简略表示使用官能团被保护的氨基酸的根据本发明的没食子酰肽衍生物的制造过程的一个具体例：
反应式2
(1)肽的合成及提纯
作为根据本发明的肽L衍生物的亮氨酰-缬氨酰-组氨酸(LVH)、异亮氨酰-缬氨酰-组氨酸(IVH)、赖氨酰-苏氨酰-苏氨酰-赖氨酰-丝氨酸(KTTKS)、丙氨酰-组氨酰-赖氨酸(AHK)、甘氨酰-组氨酰-赖氨酸(GHK)、谷氨酰-谷氨酰-甲硫氨酰-谷氨酰胺酰-精氨酰-精氨酸(EEMQRR)、半胱氨酰-丙氨酰-丝氨酸(CAS)、脯氨酰-苯丙氨酰-甘氨酸(PFG)、甘氨酰-缬氨酰-甘氨酰-缬氨酰-脯氨酸(GVGVP)、酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-甲硫氨酸(YGGFM)、及酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酰-赖氨酰-酪氨酰-脯氨酸(YGGFLRKYP)可利用9-芴甲氧羰基(Fmoc)并应用多肽固相合成法制成。
(2)各植物肽多肽固相合成法(Phytochemical-Peptide Solid Phase PeptideSynthesis)的应用
多肽固相合成法就是重复偶联-脱保护(coupling-deprotection)的过程。结合在固相载体的肽(peptide)的未被保护的N端酰胺基与N端被保护了的下一个氨基酸C端的羧基发生反应。而后脱保护，露出N端，使其能够与再下一个氨基酸反应。
在多肽固相合成法中主要使用9-芴甲氧羰基(Fmoc)和叔丁氧羰基(tert-butoxycarbonyl，Boc)两种策略。与核糖体蛋白质合成方式不同，多肽固相合成法是由C端向N端合成。氨基酸的N端由这些保护基保护，形成为Fmoc-氨基酸或Boc-氨基酸形态，根据策略不同，脱保护过程也不同。其中，在Fmoc策略中，在氨基酸N端末尾，有易被碱分解的Fmoc保护基和易被酸分解的叔丁基(tertiary-butyl，tBu)保护侧链，将第一个Fmoc-氨基酸结合在树脂的交联剂(linker)后，用哌啶(Piperidine)去除Fmoc。用凯撒试验(Kaisertest)确认Fmoc是否已去除，然后使下一个Fmoc-氨基酸的羧基激活，进行第二个反应。通过Kaiser test测试树脂的游离氨基，确认反应完全与否。合成过程将Fmoc保护基的去除和下一个Fmoc-氨基酸的反应作为一个循环，按照肽的序列合成。合成完毕的肽，用TFA处理，从树脂上洗脱，侧链的保护基也在此时被去除。
下述反应式3简略表示使用官能团被保护的氨基酸的根据本发明的没食子酰肽衍生物的制造过程的另一个具体例：
反应式3
如上所述，根据本发明的肽L可结合一个或两个以上的多个没食子酰基。
本发明的另一个方面，涉及将根据本发明的肽衍生物作为有效成分含有的抗氧化或皮肤改善用皮肤外用剂组合物。
本发明中，皮肤改善用是指包括皮肤保护及皮肤状态改善、皮肤美白、皮肤老化及皮肤皱纹的预防及改善、皮肤保护及皮肤炎症反应的缓解、免疫改善功能、或皮肤屏障的改善功能、缓解皮肤刺激、皮肤细胞增殖与再生功能、抗氧化功能、提高胶原蛋白合成功能等的概念。
本发明中“作为有效成分含有”的指的是作为皮肤外用剂组合物能够表现出皮肤改善效果的、例如作为皮肤外用剂组合物能够表现出与改善皱纹效果相关的胶原蛋白合成、弹力改善、或抗氧化功能的有效含量。
尤其是，根据本发明的皮肤外用剂组合物由于具有基于消除自由基激活能力的抗氧化功能，特别是具有增进胶原蛋白生物合成和防止胶原蛋白分解功能，可适用于防止皮肤老化、皮肤皱纹改善和防止、皮肤弹力增加和改善。
本发明中，上述皮肤外用剂组合物可以是化妆品材料组合物或药剂组合物。
上述化妆品材料组合物可包括化妆品制剂中可接受的载体。这里，“化妆品制剂中可接受的载体”指的是可包含在化妆品制剂中的、已经公示使用的化合物或组合物，或将来需要开发的化合物或组合物，与人体皮肤接触时无超过人体适应范围的毒性、不稳定性或刺激性。
上述载体在本发明中的皮肤外用剂组合物中，可占总重量的1％至99.99％的重量，优选占90％至99.99％。但是上述比率根据本发明中后述皮肤外用剂组合物制造出的剂型、且根据具体的使用部位(面部或颈部等)或最佳使用量等会有所不同，因此，上述比率无论从那个方面看，都不能理解为对本发明范围的限制。
作为上述载体，可列出酒精、油、界面活性剂、脂肪酸、硅油、润湿剂、保湿剂、粘性改性剂、乳剂、稳定剂、紫外线散射剂、紫外线吸收剂、成色剂、香料等。用作上述酒精、油、界面活性剂、脂肪酸、硅油、润湿剂、保湿剂、粘性改性剂、乳剂、稳定剂、紫外线散射剂、紫外线吸收剂、成色剂、香料等而使用的化合物/组合物等均已在本领域中公知，因此只要是本领域的技术人员均可以选择适当的物质/组合物来使用。
作为本发明的一实施方式，本发明的皮肤外用剂组合物除上述没食子酰肽衍生物之外，还可以包括甘油、丁二醇、丙二醇、氢化蓖麻油聚氧乙烯醚、乙醇和三乙醇胺等，也可以根据需要包括微量的防腐剂、香料、着色剂、精制水等。
本发明的皮肤外用剂组合物可制成多种形态，例如可以制成化妆水、精华素、凝胶、乳液、护肤液、霜(水包油型、油包水型、多相)、溶液、悬浮液(无水和水系)、无水生成物(油或醇系)、面膜、剥撕式面膜、粉末或明胶等有皮膜的胶囊(软胶囊、硬胶囊)剂型等形态。
本发明的皮肤，概念上不仅指面部，也包括头皮、全身的皮肤，作为能够适用于上述头皮的皮肤外用剂组合物，有洗发露、护发素、焗油膏、头发生长剂等，作为可适用于全身的沐浴露等的用途，能够制成多种形态的组合物。
根据本发明的含有没食子酰肽衍生物的皮肤外用剂组合物的制造方法并不限定于上述制造方法，只要是具有本发明所属技术领域的通常知识的人员都可以通过对上述制造方法做出部分变形，制造出根据本发明的含有没食子酰肽衍生物的皮肤外用剂组合物。
特别是，除了在本发明特别公开的制造方法以外，上述皮肤外用剂组合物还可以通过常用的制造方法制造出一般乳剂型和可溶化剂型状态。
被制造成化妆品材料组合物时，乳化剂型化妆品有营养化妆水、霜、精华素等，可溶化剂型有柔肤化妆水。而且，本发明的组合物可含有皮肤科学上允许的介质和基剂，由此可以制造出皮肤科学上通常用于局部或全身的、辅助剂形式的皮肤外用剂组合物。
而且，还可以提供适宜用作化妆品的剂型，例如以溶液、凝胶、固体或者面糊无水生成物，将油相分散于水相而获取的乳液、悬浮液、微乳液、微胶囊、微粒或者离子型(脂质体)、非离子型的囊泡分散剂的形态，霜、化妆水、护肤液、粉、软膏、喷雾或者遮瑕棒的形态提供。并且本发明的组合物可以被制成泡沫(foam)形态、或者制成再添加压缩推进剂的气雾剂组合物的形态。
另外，本发明的皮肤外用剂组合物还可以含有如脂肪物质、有机溶剂、溶解剂、浓缩剂及胶化剂、软化剂，抗氧化剂，悬浮剂、稳定化剂、发泡剂(foaming agent)、芳香剂、界面活性剂、水、离子型或者非离子型柔化剂、填充剂、金属离子封锁剂及螯合剂、保存剂、维生素、阻断剂、湿润剂、精油、染料、颜料、亲水性或者亲油性活性剂、脂类囊泡、或者与通常使用于化妆品的其他任意成分一样、通常使用在化妆品学或皮肤科学领域中的辅助剂。而且，上述成分可以按照化妆品学或者皮肤科学领域里通常所使用的量来进行添加。
如上所述的皮肤外用剂组合物包括基于抗氧化功能、增进胶原蛋白合成功能能够起到防止皮肤老化、改善皱纹、增加和改善皮肤弹力等作用的功能性化妆品的形态。
如果本发明的组合物为药学组合物，除上述没食子酰肽组合物外，还可包括“药学上可允许的载体”，这种载体可选自由稀释剂、润滑剂、结合剂、崩解剂、甜味剂、稳定剂和防腐剂组成的组中。上述药学组合物还可以包括添加剂。上述添加剂可包括香料、维生素和抗氧化剂。作为上述载体，只要是药学上可允许的载体均可以使用，例如作为稀释剂可为乳糖、糊精、木薯(tapioca)淀粉、玉米淀粉、大豆油、微晶纤维素、或者为甘露醇，作为润滑剂可为硬脂酸镁或滑石，作为结合剂可为聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。而且，作为崩解剂，可以为羧甲基纤维素钙、淀粉乙醇酸钠、波拉克林钾、或交聚维酮，作为甜味剂可以为白糖、果糖、山梨醣醇或阿斯巴甜，作为稳定剂可以为羧甲基纤维素钠、β-环糊精或黄原胶，作为防腐剂可以为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸钾。
上述药剂学组合物可被制成在本技术领域所公知的常用药学剂型。上述药学组合物能够被制剂成口服制剂、注射剂、栓剂、透皮给药制剂和鼻腔给药制剂的剂型进行给药。例如，上述剂型可以为液剂、悬浮剂、散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂或提取物的口服给药剂型。
根据本发明的没食子酸与肽结合的没食子酰肽衍生物以及含有该肽衍生物的皮肤外用剂组合物具有优异的抗氧化功能，同时通过增进胶原蛋白合成，显著改善皮肤皱纹和弹力，可广泛应用于功能性化妆品的原材料。
附图说明
图1为将根据本发明的没食子酰肽衍生物应用于人体并确认眼角皱纹的改善效果的结果，为测定眼角皱纹部位的Ra结果的图表。
图2为将根据本发明的没食子酰肽衍生物应用于人体并确认眼角皱纹改善效果的结果，为测定眼角皱纹部位的Rmax结果的图表。
图3为将根据本发明的没食子酰肽衍生物应用于人体并确认眼角皱纹改善效果的结结果，为用高分辨率光学3D扫描仪(PRIMOS High Resolution)拍摄的眼角皱纹部位的3D照片的结果。
具体实施方式
下面，通过实施例，对本发明进行更详细的说明。下述实施例仅仅是对本发明的一个示例，并不能解释为本发明的范围只限定于这些实施例，这对本领域的技术人员来说是不言而喻的。
实施例1
1.没食子酰(3,4,5-三羟基苯甲酰)-三肽(亮氨酰-缬氨酰-组氨酸)的合成
1-1.三肽(亮氨酰-缬氨酰-组氨酸，LVH)的合成
将9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl；Fmoc)作为氨基酸保护基，应用通常的多肽固相合成法(solid phase peptide synthesis：SPPS)合成。活性剂使用1-羟基苯并三唑(N-hydroxybenzotriazole；HOBt)和N，N-二异丙基碳二亚胺(N,N'-diisopropylcarbodiimide；DIC)来延长氨基酸残基(参考文献:Wang C.Chan，PerterD.White，'Fmoc-solid phase peptide synthesis'，Oxford)。
具体过程如下：在玻璃反应器中，将氨基酰基被Fmoc保护的His(Trt)树脂(NovaBiochem，Inc)0.04g在作为溶剂的N,N-二甲基甲酰胺(N,NDimethylformamide；DMF)3ml中溶胀(swelling)20分钟后，除去溶剂，用20％的哌啶(piperidine)3ml处理两次，除去Fmoc。对Fmoc已被脱除的His树脂，用二氯甲烷(dichloromethane:DCM)处理3次，用DMF处理3次，并与用HOBt-DIC活化了的Fmoc-Val-OH(缬氨酸)溶液在室温下反应约2小时。如上述过程，使亮氨酸连续反应获得的NH2-被保护的肽(亮氨酰-缬氨酰-组氨酸)树脂用DCM洗涤3次，用DMF洗涤3次。
1-2.3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-三肽(亮氨酰-缬氨酰-组氨酸，LVH)的合成
将上述过程中合成的NH2-被保护的肽(亮氨酰-缬氨酰-组氨酸)树脂用DCM和DMF洗涤后，混合3,4,5-三羟基苯甲酸(3,4,5-Trihydroxybenzoic acid)5当量、HOBt(5当量)、DIC(5当量)，在室温下进行偶联反应一夜，反应完毕后用DMF和DCM各洗涤3次，然后进行干燥。
使干燥的3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-三肽(亮氨酰-缬氨酰-组氨酸)树脂用三氟乙酸：苯酚：茴香硫醚：水：乙烷二硫醇(82.5:5:5:5:2.5(v/v)的混合溶液在室温下反应2～3小时，由此去除组成肽的氨基酸侧链中存在的官能团的保护基Boc基，从树脂中分离出3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-3肽(亮氨酰-缬氨酰-组氨酸)后，用冷的二乙醚将上述肽沉淀。将含0.1％三氟乙酸的水和乙腈作为溶剂对得到的干燥了的3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-3肽(亮氨酰-缬氨酰-组氨酸)用反向高效液相色谱法(reverse phase highperformance liquid chromatography；column:Gemini，C18110A 25021.2mm)进行了提纯。
对于通过上述过程获得的肽，应用高效液相色谱法(HPLC)提纯后进行冷冻干燥，由此可得到纯度95％以上的LVH。
2.没食子酰(3,4,5-三羟基苯甲酰)-三肽(异亮氨酰-缬氨酰-组氨酸)的合成
2-1.三肽(异亮氨酰-缬氨酰-组氨酸IVH)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的三肽的序列，得到了三肽。
2-2.3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-三肽(异亮氨酰-缬氨酰-组氨酸IVH)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的三肽的序列，得到了三肽衍生物。
3.没食子酰(3,4,5-三羟基苯甲酰)-五肽(赖氨酰-苏氨酰-苏氨酰-赖氨酰-丝氨酸)的合成
3-1.五肽(赖氨酰-苏氨酰-苏氨酰-赖氨酰-丝氨酸KTTKS)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的五肽的序列，得到了五肽。
3-2.3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-五肽(赖氨酰-苏氨酰-苏氨酰-赖氨酰-丝氨酸KTTKS)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的五肽的序列，得到了五肽衍生物。
4.没食子酰(3,4,5-三羟基苯甲酰)-三肽(丙氨酰-组氨酰-赖氨酸)的合成。
4-1.三肽(丙氨酰-组氨酰-赖氨酸AHK)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的三肽的序列，得到了三肽。
4-2.3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-三肽(丙氨酰-组氨酰-赖氨酸AHK)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的肽三的序列，得到了三肽衍生物。
5.没食子酰(3,4,5-三羟基苯甲酰)-三肽(甘氨酰-组氨酰-赖氨酸)的合成
5-1.三肽(甘氨酰-组氨酰-赖氨酸GHK)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的三肽的序列，得到了三肽。
5-2.3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-三肽(甘氨酰-组氨酰-赖氨酸GHK)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的三肽的序列，得到了三肽衍生物。
6.没食子酰(3,4,5-三羟基苯甲酰)-六肽(谷氨酰-谷氨酰-甲硫氨酰-谷氨酰胺酰-精氨酰-精氨酸)的合成
6-1.六肽(谷氨酰-谷氨酰-甲硫氨酰-谷氨酰胺酰-精氨酰-精氨酸)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的六肽的序列，得到了六肽。
6-2.3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-六肽(谷氨酰-谷氨酰-甲硫氨酰-谷氨酰胺酰-精氨酰-精氨酸EEMQRR)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的六肽的序列，得到了六肽衍生物。
7.没食子酰(3,4,5-三羟基苯甲酰)-三肽(半胱氨酰-丙氨酰-丝氨酸)的合成
7-1.三肽(半胱氨酰-丙氨酰-丝氨酸CAS)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的三肽的序列，得到了三肽。
7-2.3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-三肽(半胱氨酰-丙氨酰-丝氨酸CAS)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的三肽的序列，得到了三肽衍生物。
8.没食子酰(3,4,5-三羟基苯甲酰)-三肽(脯氨酰-苯丙氨酰-甘氨酸)的合成
8-1.三肽(脯氨酰-苯丙氨酰-甘氨酸PFG)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的三肽的序列，得到了三肽。
8-2.3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-三肽(脯氨酰-苯丙氨酰-甘氨酸PFG)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的三肽的序列，得到了三肽衍生物。
9.没食子酰(3,4,5-三羟基苯甲酰)-五肽(甘氨酰-缬氨酰-甘氨酰-缬氨酰-脯氨酸)的合成
9-1.五肽(甘氨酰-缬氨酰-甘氨酰-缬氨酰-脯氨酸GVGVP)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的五肽的序列，得到了五肽。
9-2.3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-五肽(甘氨酰-缬氨酰-甘氨酰-缬氨酰-脯氨酸GVGVP)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的五肽的序列，得到了五肽衍生物。
10.没食子酰(3,4,5-三羟基苯甲酰)-五肽(酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-甲硫氨酸)的合成
10-1.五肽(酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-甲硫氨酸YGGFM)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的五肽的序列，得到了五肽。
10-2.3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-五肽(酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-甲硫氨酸YGGFM)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的五肽的序列，得到了五肽衍生物。
11.没食子酰(3,4,5-三羟基苯甲酰)-九肽(酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酰-赖氨酰-酪氨酰-脯氨酸)的合成
11-1.九肽(酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酰-赖氨酰-酪氨酰-脯氨酸YGGFLRKYP)的合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的九肽的序列，得到了九肽。
11-2.3,4,5-三羟基苯甲酰(没食子酰)-九肽(酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酰-赖氨酰-酪氨酰-脯氨酸YGGFLRKYP)合成：应用与上述1同样的方法，只改变目的九肽的序列，得到了九肽衍生物。
实验例1：细胞毒性(Cell viability)的评价试验
将人角质形成细胞(HaCaT cell，Keratinocyte)以1X105/24well的密度分株培养，24小时后换成不含FBS的培养基，做24小时饥饿(starvation)处理后，用5ppm浓度的上述实施例1中制造的没食子酰肽衍生物样品处理，处理24小时后除去培养基，然后，加入5mg/ml MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐)试液40ul/well后，培养(incubation)4小时，4小时后除去培养基，并按1ml加入二甲基亚砜(DMSO，Amresco，0231-500ML)并振荡10分钟，然后，在96孔板中，每孔各取200ul，用分光光度计(Spectrophotometer，Thermo)测定540nm处的吸光度，对细胞毒性状况，将溶化物质的溶剂作为对照组处理后的吸光强度作为标准，以百分比表示。
数学式1
细胞生存率(％)＝(试验组的吸光度/对照组的吸光度)x100
表1
试样 细胞生存率(％)
1 没食子酰-LVH 110
2 没食子酰-IVH 105
3 没食子酰-KTTKS 100
4 没食子酰-AHK 103
5 没食子酰-GHK 104
6 没食子酰-EEMQRR 102
7 没食子酰-CAS 100
8 没食子酰-PFG 106
9 没食子酰-GVGVP 104
10 没食子酰-YGGFM 100
11 没食子酰-YGGFLRKYP 102
其结果为，所有没食子酰肽衍生物对细胞毒性没有大的影响。
实验例2：通过DPPH自由基消除能力的抗氧化试验
化合物1,1-二苯基-2-苦基肼(1,1-diphenyl-2-picryl hydrazyl，DPPH，SigmaD9132-1G,USA)在乙醇中产生自由基，与根据本发明的实施例1制造的没食子酰肽衍生物以一定比例混合，确认生成的自由基减少的程度(自由基活性消除试验)，查看是否具有抗氧化效果。自由基活性消除试验为Kim等(Kor.J.Pharmacogn.，24(4)，299-303(1993))的方法的变形，使用了稳定的自由基DPPH(1,1-二苯基-2-苦基肼，SigmaD9132-1G，USA)试液。
将0.2mM DPPH溶液(Blank时为乙醇)150μl稀释，使肽衍生物及没食子酸(阳性对照组)的浓度达到5ppm，将其各添加150μl混合，室温下放置30分钟后测定517um处的吸光度，对照组设定为采用精制水。测定上述试验组和对照组的吸光度后，抗氧化功能的强弱以使用了精制水的对照组的吸光强度为基准，表示为百分率。用以下数学式测定了自由基消除活性，阳性对照组使用了同样浓度的5ppm没食子酸。
数学式2
自由基(Free radical)活性抑制率(％)＝100-(各试样液的反应吸光度/空白试样液的反应吸光度)X100
表2
试样 自由基活性抑制率(％)
对照组 0
没食子酸 46
1 没食子酰-LVH 56
2 没食子酰-IVH 50
3 没食子酰-KTTKS 44
4 没食子酰-AHK 52
5 没食子酰-GHK 56
6 没食子酰-EEMQRR 76
7 没食子酰-CAS 66
8 没食子酰-PFG 55
9 没食子酰-GVGVP 51
10 没食子酰-YGGFM 45
11 没食子酰-YGGFLRKYP 34
试验结果可确认，没食子酰肽衍生物与没食子酸相比，清除DPPH自由基的能力显著增加，表现出优异的抗氧化功能。
实验例3：抗老化评价
3.1.I型前胶原C-肽EIA(Procollagen type I C-peptide EIA)
将人皮肤成纤维细胞(Human dermal fibroblast)在48孔板上以1×105cell/ml的密度分株，培养一天以致细胞融合(confluency)达到约60％，在FBS-free培养基上继续培养一天。用实施例1中制造的没食子酰肽衍生物处理前，先除去培养基，用磷酸盐缓冲液(PBS，phosphate buffered saline)洗涤后，在未添加FBS的DMEM培养基上，将实施例1中的没食子酰肽衍生物稀释至5ppm后处理样本，在CO2培养箱中培养48小时。阴性对照组(Negative Control,NC)为，在与上述同样的培养基中以未添加试验物质的状态培养得到的。作为阳性对照组(Positive Control，PC)，用TGF-(10ng/ml)作了处理。为评价前胶原(Procollagen)的表达，将通过上述培养方法得到的培养液用I型前胶原C-肽试剂盒(Procollagen Type I C-Peptide(PIP)EIA Kit，Cat#.MK101，Takara，Japan)进行了定量分析。在试剂盒(Kit)提供的已涂层的96孔板中，利用上清液将作为初级抗体(Primaryantibody)的抗胶原抗体(Anti-collagen antibody)在37℃下处理90分钟后，用TPBS(0.1％Tween 20in PBS)洗涤3次，并将作为二级抗体(Secondary antibody)的抗鼠IgG(Whole mouse，alkaline phosphatase conjugated)反应90分钟后，用TPBS洗涤3次。将碱性磷酸酶基质溶液(Alkaline phosphatease substrate solution)(1mg/mL对硝基苯基磷酸-二乙醇胺缓冲液，1mg/mL p-nitrophenyl phosphate in diethanolamine buffer)在室温下反应30分钟后，用酶标仪(microplate reader)测定405nm波长下的吸光度。
为测试对前胶原合成的影响，使用I型前胶原C-肽试剂盒(Procollagen Type IC-Peptide EIA kit)测试的结果，没食子酸并未表现出胶原蛋白合成功能，确认没食子酰肽衍生物增进I型胶原蛋白的合成。
表3
3.2.前胶原C内肽酶增强子(PCOLCE)，MMP9表达影响试验
(1)细胞培养
将人皮肤成纤维细胞(CCD986sk，fibroblast；PCOLCE，MMP1的情况)/人角质形成细胞(HaCaT，keratinocyte；MMP9的情况)和杜尔贝科改良依格尔培养基(DMEM，Dubelcco'sModified Eagle's Medium)、10％胎牛血清(Fatal bovine serum，FBS)、1％抗菌-抗真菌剂(Antibiotic-Antimycotic，GIBCO，Cat.#15240-062)一起放进100mm/60.1cm培养皿，在37℃、5％CO2的条件下进行培养，人角质形成细胞融合(confLuence)达到80％以上时，在96孔板上以5×104cells/well的密度分株后，在细胞培养条件下培养至细胞融合达到80％以上。细胞融合到80％以上时除去培养基，用50mJ的UVB照射以诱导炎症，然后换成DMEM培养基(无FBS)来处理试验物质，在细胞培养条件下继续培养4小时后，以mRNA水平(mRNAlevel)确认了各个物质对UV照射诱导的炎症关联遗传基因COX-2的表达有怎样的影响。试验方法采用实时荧光定量PCR(Real-time PCR)法，其试验顺序如下：
(2)RNA分离和逆转录(RNA Isolation&Reverse transcription)
RNA分离(RNA Isolation)和cDNA的合成采用了SuperPrep cell lysis&RT Kitfor qPCR(TOYOBO Cat.#SCQ-101)。用DPBS洗涤一次除去培养基的细胞，添加50μl细胞裂解混合物(在裂解缓冲液里添加了gDAN remover的混合物)，室温下培养(incubation)5分钟后加入终止缓冲液(stop buffer)停止反应，置于冰上保存。RT反应混合物32μl里加入提取的mRNA 8μl并实施PCR，由此合成cDNA。PCR实施条件为37℃15min，50℃5min，98℃5min。
(3)实时荧光定量PCR(Real-time PCR)分析
为比较分析遗传基因的表达，将上述过程中合成的cDNA作为模板(template)，按照Thunderbird SYBR qPCR Mix(TOYOBO Cat.#QPS-201)的说明书，使用Rotor Gene Q实时荧光定量PCR分析仪(Qiagen)进行，实验中用的引物(primer)使用了Qiagen公司的QuantiTectprimerassays(PCOLCE，Cat.#QT01005725)。相对表达率利用持家基因(Housekeeping gene，GAPDH，Cat.#QT01192646)来进行了归一化(Normalization)。实时荧光定量PCR条件如下：
表4
<实时循环条件>步骤 时间 温度
逆转录 30min 50
PCR初始激活步骤 15min 95
三步循环
变性 15s 94
退火 30s 60
延伸 30s 72
循环数 45
表5
数学式3
表达率(fold)＝(试样处理组的表达率)/(对照组的表达率)
为试验对前胶原(Procollagen)的影响，比较了PCOLCE(与胶原蛋白合成相关的遗传基因)的mRNA表达量。结果可以确认用11种没食子酰-衍生物肽进行处理时，PCOLCE的表达量增加，特别是用没食子酰-LVH，没食子酰-IVH，没食子酰-KTTKS，没食子酰-AHK，没食子酰-GHK，没食子酰-EEMQRR进行处理时，可确认与对照组相比增加2倍以上的胶原蛋白合成基因表达，由此确认了没食子酰-衍生物肽具有优异的对胶原蛋白合成的增进、改善弹力的功能。
并且，确认了作为成纤维细胞胶原酶(Fibroblast collagenase)公知的MMP9的表达，结果确认了用没食子酰-衍生物肽进行处理时，MMP9表达减少。众所周知，具有MMP-9抑制活性时，可保护胶原蛋白，防止弹力下降和皮肤松弛。因此，可认为，没食子酰-衍生物肽通过抑制胶原蛋白的分解，表现出改善皱纹的效果。
实验例4：没食子酰衍生物的眼角皱纹改善效果人体应用试验
加入作为没食子酰衍生物的没食子酰-YGGFLRKYP、没食子酰-YGGFM、没食子酰-IVH，以实施例2中提供的组合物为基础，制造了精华乳(serum)和精华素(essence)，进行了并行使用时眼角皱纹改善效果人体应用试验。
4.1试验评价方法
(1)研究对象：21名(30-55岁女性)
表6
30-39岁 40-49岁 50-59岁 合计
4.8％ 28.6％ 66.7％ 100％
(2)试验时间：4周(使用前、使用2周后、使用4周后)
(3)使用2周后、4周后的评价方法如下：
-使用高分辨率光学3D扫描仪(PRIMOS High Resolution)进行眼角皱纹评价
-对试验对象进行主观调查问卷评价
-对皮肤科专科医生和试验对象进行异常反应评价
(4)试样使用方法：一天两次(早、晚)洁面后用平时使用的基础化妆品护理皮肤，以含有没食子酰肽的精华乳及精华素的顺序涂抹于眼角指定部位。
(5)试样信息：
-试样A(试验组)：含有作为没食子酰肽衍生物的没食子酰-YGGFLRKYP、没食子酰-YGGFM、没食子酰-IVH的精华乳及精华素
-试样B(对照组)：不含作为没食子酰肽衍生物的没食子酰-YGGFLRKYP、没食子酰-YGGFM、没食子酰-IVH的精华乳及精华素
-试验对象从到访前12小时开始禁止使用基础化妆品及化妆。
-人体应用试验在无空气流动、无直射光线的恒温恒湿(20～24℃、40～60％RH)条件下进行
-洁面后在恒温恒湿条件下平静30分钟后开始进行试验
4.2试验结果
1.使用高分辨率光学3D扫描仪进行眼角皱纹评价
使用高分辨率光学3D扫描仪测定眼角皱纹部位粗糙度(Roughness)的各变量测定结果、减少率、统计分析结果如下：
表7
眼角皱纹部位的各精糙度变量的测定结果(μm)
表8
眼角皱纹部位的各粗糙度变量测定值的减少率(％)及统计分析结果(使用前后对比)
Probability p(Repeated measures ANOVA，significant：*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)
表9
眼角皱纹部位的各粗糙度的测定值的统计分析结果(试样A/试样B对比)
Probability p(Repeated measures ANOVA，significant：
使用高分辨率光学3D扫描仪对眼角皱纹部位的Roughness各变量的测定值的分析结果，试样A应用部位的Ra值与使用前比较以统计上有意义的水平(p<0.05)使用2周后和使用4周后各减少了3.29％、5.60％，Rmax值以统计上有意义的水平(p<0.05)使用了2周后和4周后比使用前各减少了3.78％、5.93％，并且，试样A的应用部位比试样B的应用部位使用使用4周后显示出统计上有意义的水平(p<0.05)的减少。因此，确认了试样A在使用4周后对眼角皱纹的改善有显著的效果(图1至图3)。
实施例2：化妆品组合物的制造
作为将本发明的没食子酰肽衍生物以有效成分含有的化妆品，制造出了营养化妆水、面霜、精华素等乳化剂型的化妆品、以及柔肤化妆水等可溶化剂型的化妆品。
制造例2-1：化妆水
按照以下配方，用通常的化妆水制造方法制成。
表10
原料名称 重量％(w/w)
甘油 5.0
二丙二醇 3.0
透明质酸 0.5
氢化蓖麻油聚氧乙烯醚 0.1
聚乙烯油烯基醚 0.1
乙醇 5.0
防腐剂 0.15
香料 适量
着色剤 适量
实施例1的没食子酰肽衍生物 2
精制水 到100
制造例2-2：精华素
按照以下配方，用通常的精华素制造方法制成。
表11
原料名称 重量％(w/w)
甘油 6.00
丁烯二醇 4.00
鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯 3.00
微晶蜡 2.80
二异硬脂醇苹果酸酯 2.50
β-葡聚糖 2.00
单硬脂酸甘油酯 1.50
环甲基硅油 1.50
油酸甘油酯 1.40
聚山梨醇酯60 1.20
硬脂酸 0.70
二甲基硅油 0.60
山梨醇硬脂酸酯 0.30
氯苯甘油醚 0.12
尿囊素 0.10
咖啡因 0.10
泛醇 0.10
实施例1的没食子酰肽衍生物 0.001
香料 适量
着色剂 适量
精制水 到100
制造例2-3：护肤液
按照以下配方，用通常的乳液制造方法制成。
表12
原料名称 重量％(w/w)
十六十八醇 0.8
自乳化单硬脂酸 1.0
蜂蜡 0.5
硬脂酸 0.5
液体石蜡 7.0
角鲨烷 5.0
澳洲坚果油 3.0
异辛酸十六烷基酯 2.0
二甲基硅氧烷 0.3
山梨醇酐单硬脂酸酯 0.5
聚乙二醇单硬脂酸酯 1.2
甘油 4.0
丙二醇 4.0
甜菜碱 4.0
羧基聚合物 0.12
三乙醇胺 0.15
防腐剂 0.25
香料 适量
着色剤 适量
实施例1的没食子酰肽衍生物 5.0
精制水 到100
制造例2-4：面霜
按照以下配方，用通常的面霜制造方法制成。
表13
制造例2-5：凝胶
按照以下配方，用通常的凝胶制造方法制成。
表14
制造例2-6：精华乳
按照以下配方，用通常的精华乳制造方法制成。
表15
原料名 重量％(w/w)
精制水 到100
丁烯二醇 3
甘油 2
乙醇 2
羟丙基瓜尔胶 1.2
透明质酸钠 0.5
甜菜碱 0.5
PEG-60氢化蓖麻油 0.3
1,2-己二醇 0.24
辛酰氧肟酸 0.07
水解玉米淀粉 0.03
β-葡聚糖 0.03
乙二胺四乙酸二钠 0.02
香料 0.02
蔗糖 0.01
聚谷氨酸 0.01
实施例1的没食子酰肽衍生物 0.001
以上，详细说明了本发明内容的特定部分，具备本领域通常知识的人员应该明白，上述具体技术只是较佳的实施方法，并不意味着本发明的范围限定于此，因此，本发明的实质范围应根据权利要求和其等同物做出定义。

Claims (5)

1.一种没食子酰肽衍生物，由下述化学式1表示，
其中，n为1或2，L为由亮氨酰-缬氨酰-组氨酸(LVH)、异亮氨酰-缬氨酰-组氨酸(IVH)、赖氨酰-苏氨酰-苏氨酰-赖氨酰-丝氨酸(KTTKS)、丙氨酰-组氨酰-赖氨酸(AHK)、甘氨酰-组氨酰-赖氨酸(GHK)、谷氨酰-谷氨酰-甲硫氨酰-谷氨酰胺酰-精氨酰-精氨酸(EEMQRR)、半胱氨酰-丙氨酰-丝氨酸(CAS)、脯氨酰-苯丙氨酰-甘氨酸(PFG)、甘氨酰-缬氨酰-甘氨酰-缬氨酰-脯氨酸(GVGVP)、酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-甲硫氨酸(YGGFM)、及酪氨酰-甘氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酰-赖氨酰-酪氨酰-脯氨酸(YGGFLRKYP)的氨基酸序列组成的组中被选择的肽。
2.如权利要求1所述的没食子酰肽衍生物，其特征在于：
所述没食子酰基结合在所述肽(L)的N末端。
3.一种含有如权利要求1所述的没食子酰肽衍生物的抗氧化皮肤外用剂组合物。
4.一种含有如权利要求1所述的没食子酰肽衍生物的用于改善皮肤的皮肤外用剂组合物。
5.如权利要求4所述的皮肤外用剂组合物，其特征在于：
所述用于改善皮肤是指改善皮肤皱纹或改善皮肤弹力。
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