CN103012557A - 咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物及其作为抗瘙痒及抗特异性材料的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物及其作为抗瘙痒及抗特异性材料的用途。尤其是，本发明涉及对皮肤安全，与此同时，在涂布于皮肤时，对肽酶等的分解具有抵抗性，而且，对温度变化的稳定性强，从而可用于过敏治疗等抗炎用途的化妆品材料中的咖啡酰脑内啡肽衍生物及其用途。

Description

咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物及其作为抗瘙痒及抗特异性材料的用途
技术领域
本发明涉及咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物及其作为抗瘙痒及抗特异性材料的用途。尤其是，本发明涉及对皮肤安全，与此同时，在涂布于皮肤时，对肽酶等的分解具有抵抗性，而且，对温度变化的稳定性强，从而可用于过敏治疗等抗炎用途的化妆品材料中的咖啡酰脑内啡肽衍生物及其用途。
背景技术
皮肤是直接与外部环境接触，以保护人体，且具有生物化学及物理功能的非常重要的组织。人体皮肤表面，因由从皮脂腺分泌的皮脂和汗腺分泌的水分自然混合而成的皮脂膜覆盖角质层，因此，可保持光滑湿润的状态。但是，若皮肤内的水分含量降低，则角质脱落，异物渗入，从而容易导致各种炎症及过敏。炎症的目的是在细胞或组织因某种原因受损伤时，为了最大限度地减少其反应并恢复受损部位的而引起的防御措施，而这样的炎症将表现为皮肤痤疮、特异性皮炎等。
尤其是，在特异性皮炎的情况下，对准确的病理学机理还没有完全掌握，但除在遗传因素方面之外，还对免疫学和环境的因素，尤其是，对免疫学方而展开了深入的研究。占特异性皮炎的绝大部分的外因性特异性皮炎，主要是与IgE相关的免疫机理所引起的，较之对特定过敏源的即时型免疫反应，由T细胞异常导致的延迟型免疫反应更多。特异性皮炎的主要皮肤症状不是因湿疹性病变在皮肤端子检查上出现的红斑和风疹，因此，对只凭借作为即时型免疫反应检查的皮肤端子检查结果判定特异性皮炎的直接相关性，受到广泛的质疑。因在特异性皮炎患者中发现细胞媒介性免疫功能障碍与lgE的增加有关，因此，认为较之对特定过敏源(Allergen)的即时型免疫反应，由T细胞异常所导致的延迟型免疫反应的影响更大。在特异性皮炎的患者中，约80％以上的患者发生细胞媒介性免疫障碍，而且，对由病毒及皮肤真菌引起的皮肤感染症的感受性增加，但对接触过敏源的感受性反而减少。过去曾提出过T细胞成熟缺乏理论，CD8+抑制T细胞数量的减少等，但到了最近，CD4+T细胞的作用更为重要。即，分泌从B细胞生成lgE的IL-4、促进从B细胞生成IgE的IL-5、放大IgE生成的IL-6等的T细胞CD4+T细胞中的Th2细胞，而特异性患者的末梢血液及皮肤病变中分离的抗原特异T细胞克隆为Th2，而由这些细胞分泌的IL-4、IL-13促进IgE的生成，而IL-5增进嗜碱细胞(basophil)反应。最近的报告认为，特异性皮炎的状态表现出不同的免疫反应，其中，急性特异性皮炎与Th2有关，而慢性特异性皮炎与Th1有关。起初，Th2所分泌的IL 4、IL 13起到重要的作用，而引起瘙痒并开始抓挠之后，则将移动至Th 1细胞。
为了保护因特异性皮炎受损的皮肤结构并恢复受损的皮肤，首先需要强力的抗炎及抗氧化成分。在这一点上，本发明人作为先行研究结果，在韩国注册专利10-1057938(为伤口治愈及组织再生的抗炎化妆品组合物)中提出脑内啡类的各种神经肽具有抗瘙痒效果在内的抗炎效果，但肽的情况下，在人体内对蛋白质水解(proteolysis)或肽水解酶(peptidase)的作用非常脆弱，因此，在用于皮肤时存在生物学稳定性方面的限制。
另外，咖啡酸(caffeic acid)等植物化学物质起到很强的抗炎、抗癌、抗氧化作用。但是，上述咖啡酸也是非常难溶的物质，因此，在应用于皮肤时存在限制，而且，即使少量溶解于水之后，也存在容易氧化变质的问题。
发明内容
本发明人为了将上述咖啡酸应用于皮肤，与作为神经肽的一种脑内啡肽共轭合成为一种新的物质，而这些新肽衍生物在具有特异性皮炎治疗等皮肤炎症缓和、治疗、预防的功能的同时，解决咖啡酸和脑内啡肽各在应用于皮肤方面存在限制，例如难溶性等物理稳定性、生物稳定性等问题，从而可有效应用于皮肤，以此完成了本发明。
本发明的目的在于提供一种作为具有特异性皮炎治疗等抗炎、抗氧化效果的材料的如下述化学式1所示的肽衍生物：
[化学式1]
Figure BSA00000709127000031
在上式中，
R1、R4及R5各独立为氢、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、氰基、卤素或氨基；
R2及R3为羟基；
n为1；
L不存在或共轭基；
A为Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys(YGGFLRKYPK)，或
具有Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys(YGGFLRRIRPKLK)的序列的肽或其片段。
本发明的另一目的在于，提供一种含有上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的抗炎或抗氧化组合物。
本发明的另一目的在于，提供一种含有上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的特异性皮炎治疗或预防用组合物。
本发明的另一目的在于，提供一种含有上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的防皮肤瘙痒或缓和用组合物。
本发明的另一目的在于，提供一种含有上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的抑制、减少炎症因子，例如IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、IL-10、TNFa、IL-17的表现的组合物。
本发明的另一目的在于，提供一种利用上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的炎症缓和、治疗方法或特异性皮炎治疗或预防方法。
本发明的另一目的在于，提供一种利用上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的防皮肤瘙痒或缓和方法。
本发明的另一目的在于，提供一种利用上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的抑制、减少炎症因子，例如IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、IL-10、TNFa、IL-17的表现的方法。
本发明的另一目的在于，提供上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的抗炎、抗氧化、抗特异性皮炎、抗瘙痒的用途。
根据一方面，本发明提供下述化学式1所示的肽衍生物：
[化学式1]
Figure BSA00000709127000041
在上式中，
R1、R4及R5各独立为氢、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、氰基、卤素或氨基；
R2及R3为羟基；
n为1；
L不存在或共轭基；
A为Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys(YGGFLRKYPK)，或
具有Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys(YGGFLRRIRPKLK)的序列的肽或其片段。
本发明提供含有上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的抗炎或抗氧化组合物，例如，化妆品、药学组合物等。
另外，本发明提供含有上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的特异性皮炎治疗或预防用组合物，例如，化妆品、药学组合物等。
另外，本发明提供一种含有上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的防皮肤瘙痒或缓和用组合物。
另外，本发明提供一种含有上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的抑制、减少炎症因子，例如IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、IL-10、TNFa、IL-17的表现的组合物。
另外，本发明提供一种利用上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的炎症缓和、治疗方法或特异性皮炎治疗或预防方法。
另外，本发明提供一种利用上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的防皮肤瘙痒或缓和方法。
另外，本发明提供一种利用上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的抑制、减少炎症因子，例如IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、IL-10、TNFa、IL-17的表现的方法。
根据一方面，本发明涉及下述化学式1所示的肽衍生物：
[化学式1]
Figure BSA00000709127000051
在上式中，
R1、R4及R5各独立为氢、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、氰基、卤素或氨基；
R2及R3为羟基；
n为1；
L不存在或共轭基；
A为Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys(YGGFLRKYPK)，或具有Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys(YGGFLRRIRPKLK)的序列的肽或其片段。
在本说明书中，C1-C6的烷基是指碳数量为1～6个的直链型或支链型碳氢化合物，例如，包括，但并不限于，甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基等。
C1-C6的烷氧基是指碳数量为1～6个的直链型或支链型烷氧基，例如，包括，但并不限于，甲氧基、乙氧基、n-丙烷基等。
在本说明书中，在没有具体指示的例外事项的情况下，命名肽的一般规则以应用三个字符或一个字符的氨基酸码为准。换言之，将氨基酸结构的中心部用三个字符码(例如，Ala、Lys)或一个字符码(例如，A、K)表示，而且，不在三个字符前标记“D-”以具体指示D-立体形式(例如，D-Ala、D-Lys)的情况下，假设为L-立体形式。
构成肽的氨基酸残基可利用天然或非天然氨基酸残基。
在本发明中，作为对特异性皮炎的瘙痒症起到镇定作用，以改善或缓和特异性皮炎的因子，开发出将具有抵消激活了的m-型阿片受体(m-typeopioid receptor)(MOR)的功能的作为k-型阿片受体(k-type opioidreceptor)(KOR)的配合基的脑内啡肽作为一部分，并在此部分结合作为连接体的具有强力的抗炎及抗氧化效果的植物化学咖啡酸(caffeic acid)的新物质。其一示例有α-新脑内啡和强啡肽，而强啡肽也是神经肽中的脑内啡肽类，用作k-型阿片受体(KOR)的配合基。
本发明的脑内啡肽衍生物的制备方法为，首先合成脑内啡之后，与咖啡酸进行偶联反应制备而成。
具体而言，为了本发明的脑内啡肽衍生物的高效率生产，开发出基于固相合成平台的合成方法(如图1所示)，而肽是两个以上的氨基酸通过称之为肽键(peptide bond)的化学键连接而成的物质，最近大部分利用由BruceMerrifield在1963年开发出的固相多肽合成法(Solid-Phase PeptideSynthesis，SPPS)制备而成。在本发明中，也是通过固相多肽合成法开发出咖啡酰脑内啡肽衍生物。为此，首先在不溶性的聚苯乙烯树脂中利用具有保护基的氨基酸合成脑内啡肽之后，不从合成支撑体进行分离而直接化学合成咖啡酸并从反应体中去除未结合的咖啡酸。
在本发明中，肽可为α-新脑内啡和强啡肽(dynorphin)，而在氨基酸序列中，A为Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys(YGGFLRKYPK)，或具有Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys(YGGFLRRIRPKLK)的序列的肽或其片段。
在此，片段是指上述肽的全部序列中的一部分序列，上述序列包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个以上的氨基酸序列，或部分序列被其他氨基酸置换的情况。
上述脑内啡肽的制备方法为，在提取人体内的蛋白质之后，利用蛋白质分解酶进行处理以达到低分子量化的目的，或利用基因重组或蛋白质表现系统制备而成，而较佳地，可通过利用肽合成基的化学合成方法制备而成。
本发明的肽衍生物制备方法，例如，包括如下步骤：
(1)通过通常的固相多肽合成法(solid     phase     peptidesynthesis，SPPS)获得NH2受保护的肽树脂；
(2)使所获得的NH2受保护的肽树脂与咖啡酸进行反应；及
(3)去除树脂。
在构成所要获得的肽的氨基酸残基的侧链中存在官能基的情况下，可在上述(1)步骤中可利用上述官能基受保护的氨基酸合成肽，而结合于上述官能基的保护基可在上述(3)步骤中去除。
下面的反应式1简约表示利用官能基受保护的氨基酸的本发明的肽衍生物的制备过程的一个具体例：
[反应式1]
Figure BSA00000709127000071
根据另一方面，本发明提供包含上述化学式1所表示的肽衍生物的化妆品组合物，尤其是，具有抗氧化或抗炎症效果的化妆品组合物。另外，还提供具有抗炎症效果，尤其是对特异性皮炎的预防或治疗效果的化妆品组合物。另外，还提供抗炎治疗用组合物及预防用组合物。
根据另一方面，本发明提供包含上述化学式1所表示的肽衍生物的防皮肤瘙痒或缓和用组合物。
在上述组合物中，本发明的上述化学式1所表示的肽衍生物的含量没有特别的限制，而可利用现有技术的通过适当的工艺制作成制剂的各种方法制造，而其含量可在能获得相应效能的范围内进行适当调整。
根据另一方面，本发明提供含有上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的抑制、减少炎症因子，例如IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、IL-10、TNFa、IL-17的表现的组合物。
根据另一方面，本发明提供利用上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的炎症缓和、治疗、预防方法或特异性皮炎治疗或预防方法。
根据另一方面，本发明提供利用上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的防皮肤瘙痒或缓和方法。
另外，本发明提供利用上述化学式1的咖啡酰肽衍生物的抑制、减少炎症因子，例如IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、IL-10、TNFa、IL-17的表现的方法。
作为上述方法的具体步骤，包括利用上述肽衍生物本身或适当的已公开的给药方法(例如，涂抹于皮肤、口服、静脉注射等)用于对象的方法。
包含于本发明的化妆品组合物的本发明的脑内啡肽衍生物的含量为，以50～10,000ppm水溶液重量为准的0.005～1重量％。
本发明的化妆品组合物的有效成分，除本发明的肽衍生物之外，还包括通常用于化妆品组合物的成分，例如，稳定剂、溶解剂、维生素、颜料及香料等通常的辅助剂及载体。
本发明的化妆品组合物可制作成本领域通常所使用的任何剂型，例如，溶液、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、乳霜、喷剂等。
上述载体的重量为，相对于化妆品组合物全部重量的约1～99.99重量％，而较佳地，为相对于组合物重量的约90～99.99重量％。但是，上述比例根据化妆品组合物的剂型或具体的使用部位(脸部、脖颈等)有所不同，因此，上述比例不能在任何方面理解为对本发明的限制。
在本发明的剂型为糊剂、乳霜或凝胶的情况下，载体成分可利用动物纤维、植物纤维、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙烯乙二醇、硅、膨润土、二氧化硅、滑石粉、氧化锌等。
在本发明的剂型为粉末或喷雾剂的情况下，载体成分可利用乳糖、滑石粉、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末等，尤其是，在喷雾剂的情况下，还可包括氟氯碳氢化物、丙烷/丁烷或二甲基乙醚等推进剂。
在本发明的剂型为溶液或乳液的情况下，载体成分可利用溶剂、溶解剂或乳化剂，例如，水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯酸苄酯、丙二醇、1，3-丁基乙二醇油、聚甘油脂肪酸酯、聚乙二醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯等。
在本发明的剂型为悬浮液的情况下，载体成分可利用水、乙醇或丙二醇等液相稀释剂、乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯或聚氧乙烯山梨聚糖等悬浮剂、微小结晶性纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂、黄芪胶等。
本发明的化妆品组合物可用于润肤水、润肤乳、面霜、精华液、面膜、粉底、颜色化妆品、防晒霜、两用粉饼、粉、粉盒、打底霜、面敷、眼影、唇膏、润唇膏、唇线笔、眉笔、化妆时等化妆品及洗发水、香皂等洗涤剂。
本发明的化妆品组合物还可包括化妆品学或皮肤科学领域通常使用的辅助剂，例如，脂肪物质、有机溶剂、溶解剂、浓缩剂及凝胶剂、软化剂、抗氧化剂、悬浮剂、稳定剂、发泡剂(foaming agent)、芳香剂、表面活性剂、水、离子型或非离子型乳化剂、填充剂、金属粒子封锁剂及螯合剂、保存剂、维生素、阻断剂、湿润剂、必要的油、染料、颜料、亲水性或亲油性活性剂、脂囊泡或化妆品中通常所使用的任意其他成分等。另外，上述成分以皮肤科学领域通常所使用的量导入使用。
本发明的咖啡酰脑内啡肽衍生物对皮肤安全，与此同时，在涂布于皮肤时，对肽酶等的分解具有抵抗性，而且，对温度变化的稳定性强，从而可用于过敏治疗等抗炎用途的化妆品材料中。
附图说明
图1为利用固相合成法的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的合成顺序图；
图2为确认提高了对咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的水溶液变质的抵抗性的实验结果(CA(左侧)：咖啡酸；CA-NP(右侧)：咖啡酰-α-新脑内啡；
图3为表示对皮肤构成细胞角质形成细胞的肽酶的咖啡酰-α-新脑内啡提高了的稳定性的实验结果图表(左侧柱：α-新脑内啡；右侧柱：咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物)；
图4为在皮肤刺激稳定性验证试验中，表示动物模型的试验物质涂布部位的示意图；
图5为在咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的应用时间24小时(上)及72小时(下)条件下的皮肤稳定性试验结果照片；
图6为表示感应性特异性皮炎动物模型的特异性感应结果照片(Normal：正常；AD：特异性感应模型)；
图7为通过感应性特异性皮炎动物模型确认咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的特异性改善效果的照片结果(Cont.：70％EtOH，pep.400：咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物400μg/各耳朵，pep.800：咖啡酰-α-新脑内啡800μg/各耳朵)；
图8为通过H&E染色法表示咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的特异性改善效果的图(Cont.：70％EtOH，pep.400：咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物400μg/各耳朵，pep.800：咖啡酰-α-新脑内啡800μg/各耳朵)；
图9为表示咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物处理结果对血清内lgE浓度(上)及细胞培养液内lgE浓度产生影响(下)的结果图表(Cont.：70％ EtOH，pep.400：咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物400μg/各耳朵，pep.800：咖啡酰-α-新脑内啡800μg/各耳朵)；
图10为在通过咖啡酰-α-新脑内啡处理的特异性感应动物模型的淋巴结CD4+T细胞中，表示特异性感应细胞活素IL-4、IL-5、IL-13的减少效果的图表(pep.400：咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物400μg/各耳朵，pep.800：咖啡酰-α-新脑内啡800μg/各耳朵)；
图11为在通过咖啡酰-α-新脑内啡处理的特异性感应动物模型的耳朵全部细胞中，表示特异性感应细胞活素IL-4、IL-5、IL-13的减少效果的图表(Cont.：70％ EtOH，pep.400：咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物400μg/各耳朵，pep.800：咖啡酰-α-新脑内啡800μg/各耳朵)；
图12为表示通过咖啡酰-α-新脑内啡处理的特异性感应动物模型的耳朵抓挠减少效果的图表(Cont.：70％EtOH，pep.400：咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物400μg/各耳朵，pep.800：咖啡酰-α-新脑内啡800μg/各耳朵)。
具体实施方式
下面，结合实施例对本发明进行更详细的说明。这些实施例用以说明本发明而非限制本发明的范围。尤其是，在本发明的下述实施例中，以咖啡酰-α-新脑内啡肽为例进行说明，但因强啡肽也是参与与α-新脑内啡相同的机理的物质，因此，若以与α-新脑内啡相同的方法合成，则作为新肽衍生物具有相同或类似的效果。
实施例1：咖啡酰(R1、R2及R5为氢，而R3为R4为羟基)-新脑内啡肽衍生物的制备
1.1：NH2受保护的肽树脂的合成
一般而言，肽以9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethoxycarbonyl，Fmoc)作为氨基酸保护基利用通常的固相多肽合成法(solid     phase     peptidesynthesis，SPPS)进行合成，而且，以N-羟基苯并三唑(N-hydroxybenzotriazole，HOBt)和N，N′-二环己基碳二亚胺(N，N′-dicyclohexylcarbodiimide，DCC)作为活性剂延长氨基酸残基[参考文献：Wang C.Chan，Perter D.White，′Fmoc solid phase peptide synthesis′，Oxford]。
1.2：咖啡酰-α-新脑内啡肽衍的合成
向通过上述方法合成的NH2受保护的肽(-树脂中添加20％哌啶/NMP溶液，以去除结合于氨基的Fmoc，并利用N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone，NMP)和二氯甲烷(dichloromethane，DCM)清洗之后，在室温条件下，与5当量的咖啡酸(caffeicacid，Lancaster公司)进行一个晚上的偶联反应。结束反应之后，用NMP和DCM进行数次清洗之后进行干燥。
在室温条件下，将经干燥的咖啡酰-三肽-树脂用三氟乙酸∶苯酚∶苯硫基甲烷∶水∶乙二硫醇(82.5∶5∶5∶5∶2.5(v/v))的混合溶液进行2～3小时的反应，以去除存在于构成肽的氨基酸残基的侧链的官能基的保护基t-叔丁氧羟基(Boc)及三苯甲基，并从树脂分离咖啡酰-十肽之后，用凉的二乙醚沉淀上述肽。
将取得的咖啡酰-三肽以包含0.1％三氟乙酸的水和乙腈为溶剂进行反相高效液相色谱法(reverse phase high performance liquid chromatography；column：Gemini，C18 110A 250×21.2mm)进行提纯。
收率：41％
实验例1：对咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物进行变温处理时的物理稳定性试验
在化妆品类的情况下，考虑到容易暴露于各种外部环境的产品特性，严酷的变温条件下的物理稳定性是必须的条件。实施例1中制备而成的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物，在水溶液状态下具有比咖啡酸(caffeic acid)提高了的氧化稳定性，而为了确认这种提高了的物理稳定性，在变温条件下保管一定时间之后，进行测量分解程度的试验。
首先，将10,000ppm浓度的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物水溶液，在低温(4℃)、常温(20℃)及高温(40℃)以8小时为单位重复的变温处理条件下，以30天、60天及90天为间隔，通过肉眼观察及HPLC分析评价物理稳定性，以确定其稳定性。
首先，为了观察水溶的咖啡酸溶液内的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物到底减少多少，对其进行60天的变温处理之后观察结果。结果表明，与原来透明的水溶液变成深褐色以表现出严重的物理酸败的咖啡酸水溶液不同，相同浓度的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物中透明度几乎没有发生变化，从而可确认没有发生酸败。(如图2所示)
以α-新脑内啡为对照做，通过HPLC对一般在水溶液内气稳定度降低的肽的提高了的稳定性进行评价的结果表明：初始浓度为100％的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物在经过0天、30天、60天及90天的变温处理之后，其剩余含量各为99±2％、96±4％、90±8％及81±19％，从而表现出较好的稳定性，可确认在严酷的变温条件下的长时间物理稳定性较好。与此相反，用作对照组的只有肽部分的α-新脑内啡，在经过90天的变温处理之后，剩余含量约为46±23％，物理稳定性非常不好。由此可知，本发明的新咖啡酰肽衍生物具有提高了的物理稳定性，从而可用作各种工业用途(例如，化妆品、外用药品、医药品)的原材料。
实验例2：咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的肽酶稳定性试验
将实施例1中制备而成的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物中，改善特异性皮炎的主要成分是咖啡酸部分，起到抗过敏的作用，与此同时，作为肽部分的α-新脑内啡有效缓解特异性皮炎的瘙痒。但是，作为肽部分的前体物质α-新脑内啡是氨基酸的构成体，在作用于皮肤时，对蛋白质水解(proteolysis)或肽水解酶(petidase)的作用非常脆弱，因此，在作为化妆品原料时，其生物学稳定性存在一定的限制。
本发明的咖啡酰肽衍生物，通过与咖啡酸的合成大幅提高其生物稳定性，而为了确认通过与咖啡酸的合成得到提高的对肽水解酶的稳定性，在37℃的温度条件下，对皮肤角质形成细胞及纤维芽细胞的细胞破碎液和10,000ppm浓度的α-新脑内啡及咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物进行6小时的培养，并通过HPLC分析剩余含量。
在37℃的温度条件下培养6小时之后，分析剩余含量并将剩余含量相对于初期含量进行比较的百分比(％)结果表明，与预计的一样，未结合咖啡酸的α-新脑内啡发生相当多的分解损失，而与此相反，咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物几乎未发生分解损失，从皮肤角质形成细胞或皮肤纤维芽细胞的细胞破碎液的肽水解酶的分解，各增加6.1±1.3倍和5.9±2.1倍。图3为尤其表示皮肤角质形成细胞的细胞破碎液实验结果的图表，左侧柱为α-新脑内啡，而右侧柱为咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的实验结果。
实验例3：咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的皮肤刺激安全性试验
本发明咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的首要应用对象为人体皮肤，而为了确认涂布于皮肤外时的对人体皮肤的稳定性，根据医药品的全临床试验方法验证局部毒性皮肤刺激安全性。本安全性验证委托作为公认GLP认证机构的韩国化学试验研究院完成，将局部毒性中对皮肤刺激的最大使用浓度范围设定为10mg/ml浓度，并在此浓度上验证对皮肤的无刺激性。为此，作为试验动物选用年轻健康的白兔(新西兰白兔，New Zealand White-Rabbit)(2.0～3.0kg)6只以上，在接收日开始的5天的驯化期间，每天观察一般症状并只挑选健康动物之后，选用去除颈背部毛之后皮肤无异常的6只兔子。另外，在分组(group)时进行除毛，从而只选择无皮肤异常的动物进行试验。饲育环境条件为：温度22℃，相对湿度50％，换气次数10～15次/hr，照明12h电灯/12灭灯(08:00～20:00)，照度150～300Lux的本研究院的兔子饲育室。饲育环境的监控为，在试验期间，动物室的温湿度通过自动测量仪每30分测量一次，而照度等环境条件进行定期测量。对动物室的环境测量结果表明，没有对试验产生影响的变动。饲育条件为，在驯化、检疫及观察期间，在不锈钢饲育箱(380×480×300mm，Zoengdo产业)中进行个别饲育。饲料为从(株)Purinafeed(全北群山市小龙洞56-4)获得的试验动物用兔饲料并自由摄取，而水是利用水平自由摄取经UV照射的过滤水。为了确认饲料及水中的污染物质，饲料的污染物质通过从饲料制造商获得经定期检查的饲料成绩单进行确认，而水的污染物质是通过依据本研究院的相应标准作业顺序(SOPs)进行的定期检查确认。作为试验物质的实施例1制备而成的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物溶解为10mg/ml(10,000ppm)浓度并给每只动物使用0.5ml以下。即，在涂布试验物质之前的约24小时除毛之后，如图4所示，分为(2.5×2.5)cm大小的正常(未擦伤)皮肤两个部位和损伤(擦伤)皮肤两个部分涂布试验物质及溶剂。擦伤皮肤是用注射器的针头末端形成损伤角质层，但未损伤真皮，而且，不出血的程度的擦伤。试验物质在擦伤皮肤一处和未擦伤皮肤一处各涂布一个之后，利用非刺激性胶布及绷带进行24小时的闭合。在对照区域利用将灭菌纱布沾湿灭菌蒸馏水并利用相同的方法涂布(如图4所示)。
为了观察皮肤刺激的发生与否，作为一般症状观察，在应用试验物质后的72小时内，观察一般症状的变化及有无死亡动物。另外，作为体重测量，测量试验物质使用前和应用后72小时的个体体重。为了对具体皮肤的判定，作为应用部位的观察，在应用试验物质后的24小时及72小时，观察红斑、痂及浮肿等皮肤刺激。皮肤反应的评价及刺激性判定以下表所示的皮肤反应的评价表为准进行，而对结果的刺激性程度的判定依据一般常用的DraizeP.I.I.(原发刺激指数，Primary Irritation Index)计算方法。
[表1]皮肤反应的评价表
[表2]根据P.I.I.刺激性判定
Figure BSA00000709127000142
以上述所说明的方法完成局部毒性皮肤刺激实验的结果表明，10mg/ml浓度的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的局部毒性结果为：如表3至表5所示，没有毒性且很安全。
为局部毒性皮肤刺激安全性验证的本试验的过程中发生的死亡率及一般症状如表3所示，在试验期间，没有出现与试验物质相关的死亡或异常症状动物。
体重变化如表4所示，结果表明所有动物的体重增加都正常。
为判断皮肤刺激安全性的应用部位观察结果如表5所示。即，应用试验物质后的24小时及72小时观察皮肤反应的结果为，没有红斑及浮肿等皮肤反应，因此，原发刺激指数(Primary Irritation Index，P.I.I.)的评价结果为“0.0”(如图5所示)。从以上结果可知，将10mg/ml浓度的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物应用于NZW兔子皮肤时，通过表2的标准判断的结果为，对皮肤安全的非刺激性(None irritant)物质。
[表3]死亡率及临床征象(Mortality and clinical signs)
Figure BSA00000709127000151
-：正常(Normal)
a：死亡动物数/总动物数(Number of dead animals/Number of totalanimals)
[表4]体重(Body weights)
Figure BSA00000709127000152
Figure BSA00000709127000161
[表5]皮肤刺激性评价(Evaluation of skin irritation)
Figure BSA00000709127000162
Figure BSA00000709127000163
Figure BSA00000709127000171
1：局部施用后的时间(Time after topical application)
2：P.I.I.(原发刺激指数，Primary    IrritationIndex)＝(24和72小时的平均值的总和(sum of mean at 24 and 72 hrs))/4
实验例4：通过螨虫特异性动物模型的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的有效性评价
为了确认实施例1制备而成的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的特异性改善效果，优先在Balb/C小鼠中引起特异性反应。首先将20μl的2％DNCB涂布于耳朵引起免疫反应之后，经一周之后，再将20μl的2％DNCB及15μl的螨虫(10mg/ml)交替涂布。进行3周的感应并在血清中确认lgE水平之后，将小鼠分为总共五个组。为了确认改善效果，每天并行感应3周，并将咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物溶解于70％EtOH以形成1ml/ml浓度之后，对各耳朵进行处理(pep.400：咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物400μg/各耳朵，pep.800：咖啡酰-α-新脑内啡800μg/各耳朵)，而作为对照组用相同量的70％EtOH进行处理。在感应期间中，测量用DNCB或螨虫进行处理之后第二天的耳朵厚度，以确认耳朵厚度变化及耳朵的症状并进行记录。进行组后3周的处理之后，使小鼠死亡之后观察作为引发特异性的部位的耳朵的变化、耳朵的病理学变化等。
4.1.外观上的效果
为了确认进行处理的物质的效果，首先确认耳朵的外观变化。如图6所示，若总共感应6周的特异性，则如在对照组的观察到的那样，耳朵厚度增加明显，角质形成较多，而且，因炎症反应浮肿较厉害。另外，因干燥及细胞坏死形成较多的痂，耳朵的形状变化明显。与此相反，若全面用咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物进行处理，则肉眼所能观察到的所有症状较之对照组明显缓和并保持健康状态。尤其是，较之对照组，耳朵的厚度及角质、红斑程度、硬化程度大为减少(如图7所示)。
4.2.耳朵的病理学比较
感应特异性症状的耳朵的厚度增加，意味着因发生炎症反应而使许多免疫细胞移动至耳朵，因此，可通过H&E染色确认存在于耳朵的免疫细胞。在此过程中，通过苏木精(hematoxylin)对核进行染色显示为深蓝色或紫色的点，而通过伊红(eosin)染色细胞质显示红紫色。为此，切割各组小鼠的耳朵并用石蜡固定之后，切割剖面进行染色。如图8所示，若对照各试验组的耳朵，则较之对照组，pep.800(咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物800μg/各耳朵)组的染色为深蓝色或紫色的免疫细胞的数量大为减少(如图8所示)。
4.3.血清内lgE浓度变化
接着，确认对作为特异性的最大标志的血清内的lgE浓度的影响。首先，图9为准备血清之后，通过ELISA对过敏源非特异性的整个lgE的浓度进行确认的结果。在整个lgE的情况下，较之对照组，在咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物400μg(各耳朵)及800μg(各耳朵)处理组中，血清内的lgE浓度减少(图9的上图)。
这样持续用咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物进行处理，则以血清内的lgE浓度减少为准，确认上述两种物质是否对作为分泌lgE的主要细胞的B细胞产生直接影响(B细胞内在影响，B cell intrinsic effect)。为此，从各小鼠的淋巴结抽出B细胞之后，利用作为可分泌lgE的条件的IL-4、LPS进行进一步刺激之后，通过ELISA确认此B细胞分泌的lgE的浓度。如图9的下图所示，B细胞向培养液分泌的lgE减少，而随着浓度的增加其抑制功能得到增强。即，若用咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物持续进行处理，也给B细胞直接产生影响并抑制lgE的分泌。
4.4.淋巴结CD4+T细胞中特异性感应细胞活素表现量比较
在特异性的初期发病中，作为在Th2细胞中表现的细胞活素的IL-4、IL-5及IL-13等较为重要，而为了维持进行中的特异性，作为在Th1中表现的Th1型细胞活素的IFNg、IL-12等起到重要的作用。因特异性也是炎症疾病，作为与炎症感应相关的细胞活素的IL-17、TNFa也对发病起到很大的作用。因此，通过实时PCR(real-time PCR)确认咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物持续处理对这些对发病起到很大影响的细胞活素的表现产生什么影响。为此，从各组的小鼠的淋巴结中分离CD4+T细胞并切割耳朵且以mRNA水平上确认整个细胞的细胞活素表现量。首先，在CD4+T细胞的情况下，IL-4、IL-5、IL-13、IL-10、IFN-γ的表现量的比较结果为：用肽(peptide)进行处理时，IFN-γ、IL-10的表现量没有明显的变化，但IL-4、IL-5、IL-13减少，尤其是，IL-13大幅减少(如图10所示)。
4.5.耳朵整体细胞中特异性感应细胞活素表现量比较
接着，若比较从耳朵分离的整个耳朵细胞中的细胞活素表现量，较之在淋巴结的T细胞中表现的细胞活素，整体上有更明显的减少。即，在用咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物进行处理的组中，都明显减少IL-4、IL-5、IL-13、IL-17、IL-31、TNF-α、IFN-γ及IL-10的表现量。另外，这样的减少现象在咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的情况下，随着浓度的增加，IL-13、IL-17、IFN-γ、IL-10的表现进一步减少，从而表现出对浓度的依赖性(如图11所示)。通过这些实验结果可知，若用咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物进行持续处理，则通过大幅降低Th2型的细胞活素(IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、IL-10)及炎症性细胞活素(TNF-α、IL-17)的表现调节免疫反应，尤其是，IL-4、IL-5、IL-13在使B细胞分泌IgE的方面起到重要的作用，从而参与此过程。
4.6.咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物的瘙痒减少效果
特异性的最大的症状学上的特征是因严重的瘙痒症引起的抓挠。这样的持续的抓挠，给皮肤造成伤口，加深炎症反应，提高特异性症状。因此，抑制这样的抓挠可缓解特异性症状的有效的治疗方法。
尤其是，本发明的咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物是可通过对抗神经传递路径缓和瘙痒的α-新脑内啡的结合体，而确认将此应用于小鼠时是否也能减少抓挠次数。为此，利用摄像机对各组的笼子进行10分钟左右的录像之后，测量各组的总抓挠次数。
如表6所示，各组小鼠的抓挠次数的总和，在对照组为平均一分钟10次左右时，用咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物400μg进行处理的组为2.5次/分钟，而用咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物800μg进行处理的组为1.3次/分钟，从而较之对照组，抓挠次数明显减少。与之前的细胞活素的结果相关，咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物在小鼠感应特异性模型中，通过缓和瘙痒减少抓挠次数，而随着咖啡酰-α-新脑内啡肽衍生物浓度的增加，抓挠次数也更加减少(如图12所示)。
[表6]
  抓挠次数   时间   /分钟
  对照组(Cont.)   129   13   9.923077
  Pep.400   27   11   2.454545
  Pep.800   14   11   1.272727
制备实施例1：包含咖啡酰肽衍生物的化妆水的制造
以如下表7所示成分含量制造包含上述实施例1所制备而成的咖啡酰肽衍生物的化妆水(润肤乳)。
具体而言，向成分11一次投入2、3、4、8并进行搅拌溶解(溶解物1)。另外，将成分5加热至60℃左右溶解之后，在此投入10号进行溶解(溶解物2)。接着，将上述溶解物2投入至上述溶解物1，最后投入成分1、6、7、9号并充分搅拌之后熟成，以制造化妆水。
[表7]
Figure BSA00000709127000201
Figure BSA00000709127000211
制备实施例2：包含咖啡酰肽衍生物的营养乳的制造
以如下表8所示成分含量制造包含上述实施例1所制备而成的咖啡酰肽衍生物的营养乳。
具体而言，混合搅拌成分10、11、13、16号的同时，在80～85℃中进行加热并投入制造部之后乳化，并将成分2、3、4、5、6、7、8、9、12号在80～85℃中进行加热溶解之后，投入乳化。乳化结束之后，利用搅拌器搅拌并冷却至50℃之后投入15号，冷却至45℃之后投入14号之后，在35℃投入1号冷却至25℃之后，熟成以制造营养乳。
[表8]
Figure BSA00000709127000212
Figure BSA00000709127000221
Figure ISA00000709127200011
Figure ISA00000709127200021

Claims (7)

1.一种以如下化学式1表示的肽衍生物，
[化学式1]
在上式中，
R1、R4及R5各独立为氢、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、氰基、卤素或氨基；
R2及R3为羟基；
n为1；
L不存在或共轭基；
A为Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys(YGGFLRKYPK)，或具有Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys(YGGFLRRIRPKLK)的序列的肽或其片段。
2.根据权利要求1所述的肽衍生物，其特征在于：A为Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys。
3.一种化妆品组合物，其特征在于：包含权利要求1所述的肽衍生物。
4.根据权利要求3所述的化妆品组合物，其特征在于：其具有抗氧化或抗炎症效果。
5.根据权利要求3所述的化妆品组合物，其特征在于：可预防或治疗特异性皮炎。
6.一种防皮肤瘙痒或缓和用组合物，其特征在于：包含根据权利要求1所述的肽衍生物。
7.一种抑制或减少IL-4、IL-5、IL-13、IL-31、IL-10、TNF-α或IL-17的表现的组合物，其特征在于：包含根据权利要求1所述的肽衍生物。
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CN106083996A (zh) * 2015-04-30 2016-11-09 生物Fd&C株式会社 没食子酰肽衍生物以及含有该衍生物的抗老化皮肤外用剂组合物
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