CN106083746A - 一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法 - Google Patents

一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Abstract

本发明公开了一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法，该方法以3,3‑二甲基‑1‑(1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑丁酮为中间体，经过环氧化、叠氮反应、还原反应得到的一种氨基醇类中间体为先导化合物，采用中间体衍生化法，有目的性的选取了预计会有高活性的甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基取代苯甲酰氯及萘甲酰氯和该中间体AB‑0进行酰基化反应，以求在温和的条件下快速得到易于分离纯化的新型化合物。

Description

一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于化学技术领域，涉及一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法，具体地说，涉及一种N-(2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-羟基-3,3-N-(2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-羟基-3,3-二甲基丁基)苯甲酰胺类衍生物的合成方法。
背景技术
酰胺类杀菌剂的研制历程主要就三个途径：第一，对天然产物进行结构优化，比如氟吗啉、烯酰吗啉等；第二，已有杀菌剂的结构再优化，如高效苯霜灵、双氯氰菌胺、稻瘟酰胺等，这是酰胺类杀菌剂较为常用的途径；第三，采用其他活性基团如三氟甲基、甲氧基、吡唑、苯环、噻吩、吡啶等的替代，如氟唑菌苯胺、噻氟菌胺、呋吡菌胺、硅噻菌胺、吡噻菌胺、fluxapyroxad、bixafen、isopyrazam等。
世界各大公司近几年都有关于苯甲酰胺类杀菌剂的报道，且数量繁多。不仅有大量的高性能杀菌剂问世，还包括活性很好的杀虫剂和除草剂。其先导化合物也是种类繁多，涉及高效苯霜灵(Benalaxyl-M)、吡噻酰胺(Penthiopyrad)、氟啶酰菌胺(Fluopicolide)、呋吡菌胺(Furametpyr)等。主要研发公司有德国的拜耳公司、巴斯夫公司和日本的三井化学株式会社，另外，我国的沈阳化工学院也有关于苯甲酰胺除草剂的报道。
酰胺类杀菌剂在被研究开发的将近50年中，一直展现出强大的活力。其原因首先是酰胺类杀菌剂的作用机理独特、作用靶点多样化，并且近些年的研究使其广谱性大大增加，并涌现出了很多市场占有率很高的产品；其次，创制方法也越来越科学，在节约了成本的同时，也研发出了很多结构新颖、高效、广谱和对环境友好的新药。可以断定，酰胺类杀菌剂仍将是新农用杀菌剂研究的热点，未来也定会有更多性能优越的新产品问世。
对于三大类杀菌剂的继续研发仍然具有极高的潜在价值。酰胺类杀菌剂和三唑类杀菌剂尤其是近几年研究的热点，且一直有结构新颖、活性很高的品种出现。氨基醇类化合物作为医用和农用中间体也广泛受到科研者的关注。但从文献看出，近几年其医药研究比较多(Torsten S et al.2015；Angelina M A et al.2013；Mujahid M et al.2013)，作为农药中间体的相关报道较少。近几年世界各大农药公司都有大量的关于苯甲酰胺类的新化合物报道，在杀菌、除草方面展现出很好的生物活性，显示出强大的生命力。
α-三唑基频呐酮(3,3-二甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁酮是杀菌剂研发中重要的含有三唑环的中间体，可以发生环氧化、还原、Michael加成、烷基化等多种反应，从而衍生出不同类型的新型化合物。该中间体廉价易得，现已经大量工业化生产。目前，急需一种抗菌效果优异的新型化合物。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法，该方法以3,3-二甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁酮为中间体，经过环氧化、叠氮反应、还原反应得到的一种氨基醇类中间体为先导化合物，采用中间体衍生化法，有目的性的选取了预计会有高活性的甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基取代苯甲酰氯及萘甲酰氯和该中间体AB-0进行酰基化反应，以求在温和的条件下快速得到易于分离纯化的新型化合物。利用1H NMR、13C NMR、ESI-MS、IR等化合物结构鉴定方法对所得的新化合物进行结构鉴定。然后测定其对6种常见农作物真菌的抑菌活性，以期筛选出抑菌活性好的高效新型化合物。并对其抑菌活性的构效关系进行初步探讨，为以后再次优化和设计新化合物提供理论依据。
其技术方案如下：
一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)中间体2的合成
向500mL的三口烧瓶中加人36.7gα-三唑基频呐酮即中间体1，55g三甲基碘化亚砜和0.5g四丁基碘化铵，再加入150mL甲苯，搅拌下缓慢加入50mL50％氢氧化钾溶液，同时反应加热至70℃，并保温4小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测反应完全，加入120mL乙酸乙酯，分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取三次，每次用60mL，然后合并有机层，用饱和食盐水洗涤三次，每次50mL，无水硫酸钠干燥静置4-5小时，过滤后减压蒸去溶剂，得到黄色稠状物32.5g，加入25mL乙醚使其溶解，低温冰箱内放置进行低温结晶，两天后有无色晶体析出，用干净的吸管吸出液体，用0℃的乙醚洗涤三次，晾干得无色晶体29.5g，吸出液减压蒸去溶剂，用乙醚进行重结晶，得无色晶体2.6g，同前面产品合并，共得产物31.1g，收率为78.1％，熔点49.9-50.7℃；
(2)中间体3的合成
向250mL的圆底烧瓶中加入18.0g环氧化合物即中间体2、11.7g叠氮钠、6.4g氯化铵和100mL N,N-二甲基甲酰胺，反应加热至60-70℃并保温1小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测反应完全，加入200mL水，用三氯甲烷萃取三次，每次80mL，合并有机层，之后用水洗涤5-6次，每次150mL，无水硫酸钠干燥静置4-5小时，过滤后减压蒸去溶剂，得到淡黄色油状物22.3g，未进一步的纯化直接用于之后的反应；
(3)中间体4的合成
向250mL的圆底烧瓶中加入22.4g上述制备的叠氮化合物即中间体3、26.2g三苯基膦及100mL二氯甲烷，室温下搅拌10小时，TLC点板追踪检测反应完全，减压蒸去溶剂后用乙酸乙酯重结晶，得到41.6g白色晶体，收率为90.8％，熔点150.7-151.8℃；
(4)中间体AB-0的合成
向500mL三口烧瓶中加入27.4g上述制备的三苯膦亚胺即中间体4、2mol/L的氢氧化钠溶液80mL及200mL甲醇，反应加热回流三个小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测反应完全，减压蒸去溶剂。加入100mL甲苯和100mL水，用10％的稀盐酸酸化，调pH到2-3，分液后留水相，再用甲苯洗三次，每次80mL，然后用无水碳酸钠碱化，调pH到11-12，用二氯甲烷萃取5次，每次80mL，无水硫酸钠干燥4-5小时。过滤后减压蒸去溶剂得到无色稠状物12.8g。用乙酸乙酯和正己烷重结晶得无色片状晶体体10.8g，收率为90.7％，熔点59.5-60.8℃；
(5)目标化合物AB-1～AB-17的合成
向50mL两口烧瓶中加入400mg上述制备的三唑基氨基醇即中间体AB-0、5mL干燥处理后的二氯甲烷和0.3mL三乙胺，不断搅拌待其溶解后放置在0℃冰盐浴中，再将0.31mL对氟苯甲酰氯溶解在5mL干燥处理后的二氯甲烷中，缓慢滴加进入到烧瓶中，反应30分钟，撤出冰盐浴至室温，反应1小时，TLC点板检测至反应完全，展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1，终止反应。水洗三次，每次10mL，保留有机相，无水硫酸钠干燥4-5小时，硅胶柱层析，梯度洗脱：先以V石油醚：V乙酸乙酯＝5:1，再以V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1洗脱，收集合并V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1洗脱得到的组分后减压蒸去溶剂得到无色稠状物，收率为90.7％。同法合成目标化合物AB-1～AB-6、AB-8～AB-17。
进一步优选，步骤(1)-(4)中TLC点板追踪检测反应中，展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝2:1，步骤(5)中TLC点板检测反应中，展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1。
本发明的有益效果：本发明该方法以3,3-二甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁酮为中间体，经过环氧化、叠氮反应、还原反应得到的一种氨基醇类中间体为先导化合物，采用中间体衍生化法，有目的性的选取了预计会有高活性的甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基取代苯甲酰氯及萘甲酰氯和该中间体AB-0进行酰基化反应，以求在温和的条件下快速得到易于分离纯化的新型化合物。利用1H NMR、13C NMR、ESI-MS、IR等化合物结构鉴定方法对所得的新化合物进行结构鉴定。然后测定其对6种常见农作物真菌的抑菌活性，以期筛选出抑菌活性好的高效新型化合物。并对其抑菌活性的构效关系进行初步探讨，为以后再次优化和设计新化合物提供理论依据。
附图说明
图1是本发明苯甲酰胺类衍生物的合成方法；
图2是中间体2的合成方法；
图3是中间体3的合成方法；
图4是中间体4的合成方法；
图5是中间体AB-0的合成方法；
图6是目标化合物AB-1～AB-17的合成方法。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明的方法作进一步详细地说明。
本发明以3,3-二甲基-1-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丁酮为中间体，经过环氧化、叠氮反应、还原反应得到的一种氨基醇类中间体为先导化合物，采用中间体衍生化法，有目的性的选取了预计会有高活性的甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基取代苯甲酰氯及萘甲酰氯和该中间体AB-0进行酰基化反应，以求在温和的条件下快速得到易于分离纯化的新型化合物。利用1H NMR、13C NMR、ESI-MS、IR等化合物结构鉴定方法对所得的新化合物进行结构鉴定。然后测定其对6种常见农作物真菌的抑菌活性，以期筛选出抑菌活性好的高效新型化合物。并对其抑菌活性的构效关系进行初步探讨，为以后再次优化和设计新化合物提供理论依据。合成路线如图1所示：
化合物的合成
中间体2的合成
反应方程式如图2所示。
实验步骤：
向500mL的三口烧瓶中加人36.7g(0.22mol)α-三唑基频呐酮(即中间体1)，55g(0.25mol)三甲基碘化亚砜和0.5g四丁基碘化铵，再加入150mL甲苯，搅拌下缓慢加入50mL50％氢氧化钾溶液，同时反应加热至70℃，并保温4小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测(展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝2:1)反应完全，加入120mL乙酸乙酯，分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取三次，每次用60mL，然后合并有机层，用饱和食盐水洗涤三次，每次50mL，无水硫酸钠干燥静置4-5小时。过滤后减压蒸去溶剂，得到黄色稠状物32.5g，加入25mL乙醚使其溶解，低温冰箱内放置进行低温结晶，两天后有无色晶体析出，用干净的吸管吸出液体，用0℃的乙醚洗涤三次，晾干得无色晶体29.5g，吸出液减压蒸去溶剂，用乙醚进行重结晶，得无色晶体2.6g，同前面产品合并，共得产物31.1g，收率为78.1％，熔点49.9-50.7℃。
中间体3的合成
反应方程式如图3所示。
实验步骤：
向250mL的圆底烧瓶中加入18.0g(0.1mol)环氧化合物(即中间体2)、11.7g(0.18mol)叠氮钠、6.4g(0.12mol)氯化铵和100mL N,N-二甲基甲酰胺，反应加热至60-70℃并保温1小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测(展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝2:1)反应完全，加入200mL水，用三氯甲烷萃取三次，每次80mL，合并有机层，之后用水洗涤5-6次，每次150mL，无水硫酸钠干燥静置4-5小时。过滤后减压蒸去溶剂，得到淡黄色油状物22.3g，未进一步的纯化直接用于之后的反应。
中间体4的合成
反应方程式如图4所示。
实验步骤：
向250mL的圆底烧瓶中加入22.4g(0.1mol)上述制备的叠氮化合物(即中间体3)、26.2g(0.1mol)三苯基膦及100mL二氯甲烷，室温下搅拌10小时，TLC点板追踪检测(展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝2:1)反应完全，减压蒸去溶剂后用乙酸乙酯重结晶，得到41.6g白色晶体，收率为90.8％，熔点150.7-151.8℃。
中间体AB-0的合成
反应方程式如图5所示。
实验步骤：
向500mL三口烧瓶中加入27.4g(0.06mol)上述制备的三苯膦亚胺(即中间体4)、2mol/L的氢氧化钠溶液80mL及200mL甲醇，反应加热回流三个小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测(展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝2:1)反应完全，减压蒸去溶剂。加入100mL甲苯和100mL水，用10％的稀盐酸酸化，调pH到2-3，分液后留水相，再用甲苯洗三次，每次80mL，然后用无水碳酸钠碱化，调pH到11-12，用二氯甲烷萃取5次，每次80mL，无水硫酸钠干燥4-5小时。过滤后减压蒸去溶剂得到无色稠状物12.8g。用乙酸乙酯和正己烷重结晶得无色片状晶体体10.8g，收率为90.7％，熔点59.5-60.8℃。
目标化合物AB-1～AB-17的合成
反应方程式如图6所示。
实验步骤(以对氟苯甲酰氯合成AB-7为例)：
向50mL两口烧瓶中加入400mg(2mmol)上述制备的三唑基氨基醇(即中间体AB-0)、5mL干燥处理后的二氯甲烷和0.3mL三乙胺，不断搅拌待其溶解后放置在冰盐浴中(0℃)，再将0.31mL(2mmol)对氟苯甲酰氯溶解在5mL干燥处理后的二氯甲烷中，缓慢滴加进入到烧瓶中，反应30分钟，撤出冰盐浴至室温，反应1小时，TLC点板检测(展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1)至反应完全，终止反应。水洗三次，每次10mL，保留有机相，无水硫酸钠干燥4-5小时。硅胶柱层析，梯度洗脱：先以V石油醚：V乙酸乙酯＝5:1，再以V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1洗脱。收集合并V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1洗脱得到的组分后减压蒸去溶剂得到无色稠状物，收率为90.7％。同法合成目标化合物AB-1～AB-6、AB-8～AB-17(Colman B et al.1999)。
抑菌活性测定
供试病原菌真菌
马铃薯干腐病原菌(Fusarium solani)
水稻稻瘟病原菌(Blast Fungus)
玉米弯孢病原菌(Curvularia lunata)
小麦赤霉病原菌(Fusarium graminearum)
烟草赤星病原菌(Alternaria alternata)
番茄早疫病原菌(Alternario solani)
以上供试菌均由西北农林科技大学无公害农药研究中心提供。
马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)的配制
PDA(Potato dextrose agar)的配制方法如下：马铃薯300g，葡萄糖30g，琼脂27g，蒸馏水1500mL。先将1500mL蒸馏水倒入锅中煮沸，将马铃薯去皮、挖芽眼、洗净并切成小块，称取300g放入锅中，文火煮30min，双层纱布过滤；滤液倒入洗净的锅中，称取葡萄糖30g，琼脂27g倒入锅中，加热至完全融化，并将其定容至1500mL，分装、灭菌待用(程丽娟和薛泉宏2000)。
抑菌活性测试方法
以腈菌唑和噻菌灵为阳性对照，采用抑制菌丝生长速率法，按供试样品：培养基＝1:9(体积比)的比例准确量取供试样品，加入到灭菌后融化的PDA培养基中，混匀，倒入无菌的培养皿中制成带药平面培养基(实际浓度为50ppm),以等量丙酮作为溶剂对照。
用直径为0.4cm的打孔器取出菌落边缘生长旺盛的菌丝，用接种针小心地将菌饼移入上述培养皿中，菌丝一面朝下，每皿三块呈三角形放于中央，然后加盖并标记，每一处理重复3次，放于28℃恒温培养箱中培养。72h后测量菌落直径，记录并计算抑制菌丝生长率(吴文君1988)。
菌落直径采用十字交叉法，测量菌落的两个垂直交叉直径，求其平均值。
菌落扩展直径/cm＝菌落直径平均值-0.4(菌饼直径)。
结果与分析
1目标化合物的物理性质
目标化合物的物理性质见表1所示，所有化合物均溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂，不溶于水。
表1目标化合物的结构、物理性质和产率
2中间体和目标化合物的波谱数据及解析
中间体和目标化合物的波谱数据
化合物AB-0:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.23(s,1H,Tr-H),7.92(s,1H,Tr-H),5.13(s,1H,-OH),4.26-4.32(m,2H,Tr-CH 2-),2.93-2.95(d,J＝13.4Hz,1H,-CH 2-NH2),2.72-2.75(d,J＝13.4Hz,1H,-CH 2-NH2),1.01(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:151.47(-N＝CH-),145.40(-N＝CH-),72.69(-C-OH),55.16(Tr-CH2-),41.25(-CH2-NH2),37.05(-C(CH3)3),25.18(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:199.20[M+1]+,196.98[M-1]-.
IR(KBr,cm-1)ν:3387.01,3335.89,3121.20,2963.89,1511.64.
化合物AB-1:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.20(s,1H,Tr-H),7.94(s,1H,Tr-H),7.61(s,1H,Ar-H),7.58-7.59(d,J＝1.4Hz,1H,Ar-H),7.47-7.50(tt,J＝7.6Hz,1.2Hz,1H,Ar-H),7.39-7.42(t,J＝7.9Hz,2H,Ar-H),6.47(s,1H,-OH),4.40-4.43(d,1H,J＝14.3Hz,Tr-CH 2-),4.29-4.32(d,J＝14.3Hz,1H,Tr-CH 2-),4.24(s,1H,-NH-),3.90-3.94(m,1H,-CH 2-NH-),3.55-3.59(m,1H,-CH 2-NH-),1.07(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:169.70(-C＝O),151.73(-N＝CH-),145.49(-N＝CH-),133.20,131.92,128.63,126.88(Ar),77.22(-C-OH),53.47(Tr-CH2-),43.59(-CH2-NH-),37.78(-C(CH3)3),25.27(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:325.35[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3422.42,3063.04,2963.69,1643.98,1539.49,707.55.
化合物AB-2:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.22(s,1H,Tr-H),7.82(s,1H,Tr-H),7.28-7.31(td,J＝7.7Hz,1.2Hz,1H,Ar),7.16-7.19(m,2H,Ar),7.10-7.12(d,J＝7.8Hz,1H,Ar),6.11(s,1H,-OH),4.31-4.41(m,J＝14.4Hz,2H,Tr-CH 2-),4.25(s,1H,-NH-),3.95-3.99(m,1H,-CH 2-NH-),3.49-3.53(m,1H,-CH 2-NH-),2.37(s,3H,-CH3),1.07(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:172.70(-C＝O),151.73(-N＝CH-),145.42(-N＝CH-),136.45,134.99,131.19,130.32,126.60,125.75(Ar),77.34(-C-OH),53.35(Tr-CH2-),43.53(-CH2-NH-),37.79(-C(CH3)3),25.33(-CH3),19.91(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:339.34[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3323.67,3204.80,2969.97,1631.87,1553.06,1513.52,1456.62,1024.60,740.82.
化合物AB-3:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.20(s,1H,Tr-H),7.94(s,1H,Tr-H),7.43(s,1H,Ar),7.36(d,J＝6.3Hz,1H,Ar),7.29(d,J＝6.3Hz,2H,Ar),6.42(s,1H,-OH),4.41(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.31(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.25(s,1H,-NH-),3.91-3.95(m,1H,-CH 2-NH-),3.53-3.57(m,1H,-CH 2-NH-),2.38(s,3H,-CH3),1.07(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:169.95(-C＝O),151.73(-N＝CH-),145.49(-N＝CH-),138.49,133.14,132.67,128.49,127.70,123.78(Ar),77.22(-C-OH),53.48(Tr-CH-),43.59(-C-NH-),37.78(-C(CH3)3),25.27(-CH3),21.33(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:339.33[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3395.13,2962.21,1643.24,1532.83,1024.08,682.21.
化合物AB-4:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.19(s,1H,Tr-H),7.93(s,1H,Tr-H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H,Ar),7.20(d,J＝8.0Hz,2H,Ar),6.39(s,1H,-OH),4.40-4.43(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.29-4.32(m,2H,Tr-CH 2-,-NH-),3.91-3.95(m,1H,-CH 2-NH-),3.52-3.57(m,1H,-CH 2-NH-),2.38(s,3H,-CH3),1.07(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:169.71(-C＝O),151.70(-N＝CH-),145.47(-N＝CH-),142.45,130.30,129.29,126.89(Ar),77.22(-C-OH),53.51(Tr-CH2-),43.57(-CH2-NH-),37.77(-C(CH3)3),25.27(-CH3),21.45(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:339.37[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3413.84,2963.24,1642.28,1546.95,1502.33,1411.61,833.24.
化合物AB-5:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.16(s,1H,Tr-H),7.95-7.99(td,J＝7.9Hz,1.8Hz,1H,Ar-H),7.91(s,1H,Tr-H),7.44-7.48(m,1H,Ar-H),7.20-7.24(m,1H,Ar-H),7.06-7.11(m,1H,Ar-H),6.87(s,1H,-OH),4.39-4.42(d,J＝14.3Hz,1H,Tr-CH 2-),4.30-4.33(d,J＝13.3Hz,2H,Tr-CH 2-,-NH-),3.96-3.99(m,1H,-CH 2-NH-),3.57-3.62(m,1H,-CH 2-NH-),1.08(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:165.78(-C＝O),159.64,161.62(Ar,J＝248.9Hz),151.84(-N＝CH-),145.18(-N＝CH-),133.74,133.82(Ar,J＝9.3Hz),131.92,131.94(Ar,J＝1.8Hz),124.77,124.80(Ar,J＝3.3Hz),119.85,119.94(Ar,J＝11.3Hz),116.00,116.20(Ar,J＝24.6Hz),53.46(Tr-CH2-),43.70(-CH2-NH-),37.82(-C(CH3)3),25.28(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:343.35[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3252.31,3025.29,2963.17,2883.17,1655.06,1519.98,1099.71,760.85.
化合物AB-6:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.20(s,1H,Tr-H),7.95(s,1H,Tr-H),7.32-7.40(m,3H,Ar-H),7.17-7.21(m,1H,Ar-H),6.51(s,1H,-OH),4.41-4.44(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.30-4.33(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.09(s,1H,-NH-),3.86-3.90(m,1H,-CH 2-NH-),3.56-3.61(m,1H,-CH 2-NH-),1.08(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:168.19(-C＝O),161.74,163.71(Ar,J＝247.9Hz),151.79(-C＝N-),145.53(-C＝N-),135.50,135.55(Ar,J＝7.3Hz),130.27,130.32(Ar,J＝7.3Hz),122.26,122.29(Ar,J＝3.6Hz),118.83,119.00(Ar,J＝21.3Hz),114.29,114.48(Ar,J＝23.2Hz),77.15(-C-OH),53.42(Tr-CH2-),43.60(-CH2-NH-),37.78(-C(CH3)3),25.24(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:343.36[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3369.64,3125.12,2963.99,1647.68,1583.38,1542.08,1439.76,1364.97,789.26.
化合物AB-7:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.20(s,1H,Tr-H),7.93(s,1H,Tr-H),7.60-7.62(m,2H,Ar-H),7.06-7.10(t,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.40(s,1H,-OH),4.40-4.44(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.30-4.33(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.17(s,1H,-NH-),3.88-3.92(m,1H,-CH 2-NH-),3.54-3.58(m,1H,-CH 2-NH-),1.08(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:168.55(-C＝O),165.97,163.96(Ar,J＝252.6Hz),151.72(-C＝N-),145.53(-C＝N-),129.42,129.40(Ar,J＝3.6Hz)129.30,129.23(Ar,J＝8.2Hz),115.79,115.61(Ar,J＝21.8Hz),77.16(-C-OH),53.49(Tr-CH2-),43.59(-CH2-NH-),37.78(-C(CH3)3),25.24(-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δppm:167.29(-C＝O),165.12,163.12(Ar,J＝250.8Hz),149.37(-N＝CH-),144.51(-N＝CH-),129.27(Ar),128.62,128.69(Ar,J＝8.9Hz),114.18,114.36(Ar,J＝22.3Hz),75.55(-C-OH),52.29(Tr-CH2-),42.31(-CH2-NH-),36.55(-C(CH3)3),23.55(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:343.34[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3383.70,2963.61,1644.11,1501.33,853.91,814.82.
化合物AB-8:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.21(s,1H,Tr-H),7.85(s,1H,Tr-H),7.46-7.48(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H,Ar-H),7.34-7.39(m,2H,Ar-H),7.28-7.32(m,1H,Ar-H),6.52(s,1H,-OH),4.34-4.43(m,2H,Tr-CH 2-),4.14(s,1H,-NH-),3.91-3.95(m,1H,-CH 2-NH-),3.59-3.63(m,1H,-CH 2-NH-),1.06(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:168.88(-C＝O),151.76(-N＝CH-),145.31(-N＝CH-),133.98,131.65,130.74,130.34,130.04,127.09(Ar),77.25(-C-OH),53.16(Tr-CH2-),43.70(-CH2-NH-),37.77(-C(CH3)3),25.32(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:359.35[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3410.61,2963.91,2883.02,1647.27,1519.29,1471.48,1435.40,744.92.
化合物AB-9:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.23(s,1H,Tr-H),7.99(s,1H,Tr-H),7.65-7.66(t,J＝1.7Hz,1H,Ar-H),7.47-7.51(m,2H,Ar-H),7.36-7.39(t,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),6.53(s,1H,-OH),4.44-4.47(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.34-4.37(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.10(s,1H,-NH-),3.90-3.95(m,1H,-CH 2-NH-),3.59-3.63(m,1H,-CH 2-NH-),1.11(s,9H,-C-(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:168.15(-C＝O),151.83(-N＝CH-),145.56(-N＝CH-),135.02,134.85,131.92,129.93,127.37,124.85(Ar),77.13(-C-OH),53.42(Tr-CH2-),43.62(-CH2-NH-),37.79(-C(CH3)3),25.24(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:359.34[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3421.15,3065.98,2965.08,2882.66,1645.37,1540.73,801.08,740.56.
化合物AB-10:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.20(s,1H,Tr-H),7.93(s,1H,Tr-H),7.53-7.54(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),7.37-7.39(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.44(s,1H,-OH),4.40-4.43(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.30-4.33(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.13(s,1H,-NH-),3.87-3.91(m,1H,-CH 2-NH-),3.55-3.59(m,1H,-CH 2-NH-),1.08(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:168.50(-C＝O),151.73(-N＝CH-),145.54(-N＝CH-),138.23,131.62,128.90,128.32(Ar),77.15(-C-OH),53.48(Tr-CH2-),43.59(-CH2-NH-),37.78(-C(CH3)3),25.23(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:359.35[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3410.88,2964.00,1642.63,1541.04,1481.54,1095.46,849.41,746.78.
化合物AB-11:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.20(s,1H,Tr-H),7.85(s,1H,Tr-H),7.43-7.45(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),7.40(d,J＝1.7Hz,1H,Ar-H),7.28-7.30(m,1H,Ar-H),6.53(s,1H,-OH),4.39-4.42(d,1H,J＝14.4Hz,Tr-CH 2-),4.33-4.35(d,1H,J＝14.4Hz,Tr-CH 2-),4.05(s,1H,-NH-),3.88-3.92(m,1H,-CH 2-NH-),3.58-3.63(m,1H,-CH 2-NH-),1.06(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:167.74(-C＝O),151.79(-N＝CH-),145.35(-N＝CH-),137.22,132.29,131.61,131.18,130.19,127.54(Ar),77.26(-C-OH),53.20(Tr-CH2-),43.69(-CH2-NH-),37.78(-C(CH3)3),25.28(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:393.36[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3352.11,3124.14,2964.20,2883.00,1649.59,1519.18,1587.71,1469.46,1372.42,1278.52,830.64,735.87,680.31.
化合物AB-12:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.23(s,1H,Tr-H),7.81(s,1H,Tr-H),7.67-7.68(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.52-7.59(m,2H,Ar-H),7.28(s,1H,Ar-H),6.09(s,1H,-OH),4.38-4.41(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.32-4.36(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),3.93-3.97(m,2H,-NH-,-CH-NH-),3.52-3.56(m,1H,-CH 2-NH-),1.06(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:170.32(-C＝O),151.74(-N＝CH-),145.47(-N＝CH-),134.73,132.05,130.20,128.44(Ar),127.41,127.16(Ar,J＝31.8Hz),126.54,124.50(Ar,J＝5.1Hz),124.55,122.37(-CF3,J＝273.4Hz),77.25(-C-OH),53.17(Tr-CH2-),43.75(-CH2-NH-),37.77(-C(CH3)3),25.26(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:393.36[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3418.80,2967.62,1651.66,1539.65,1315.48,1130.14,773.12,737.50.
化合物AB-13:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.20(s,1H,Tr-H),7.94(s,1H,Tr-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.74-7.78(m,2H,Ar-H),7.53-7.57(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),6.58(s,1H,-OH),4.42-4.44(d,1H,J＝14.4Hz,Tr-CH 2-),4.32-4.35(d,1H,J＝14.4Hz,Tr-CH 2-),4.01(s,1H,-NH-),3.90-3.94(m,1H,-CH 2-NH-),3.58-3.62(m,1H,-CH 2-NH-),1.09(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:167.92(-C＝O),151.79(-N＝CH-),145.64(-N＝CH-),134.06(Ar),131.33,131.07(Ar,J＝32.7Hz),130.08,129.28(Ar),128.47,128.44(Ar,J＝3.6Hz),124.02,123.99(Ar,J＝3.6Hz),124.73,122.56(-CF3,J＝273.1Hz),77.08(-C-OH),53.50(Tr-CH2-),43.66(-CH2-NH-),37.81(-C(CH3)3),25.21(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:393.38[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3423.86,3074.90,2965.57,1649.62,1545.38,1437.19,1330.65,1278.53,1130.07,743.92,690.23.
化合物AB-14:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.20(s,1H,Tr-H),7.94(s,1H,Tr-H),7.66-7.72(q,J＝8.4Hz,4H,Ar-H),6.53(s,1H,-OH),4.42-4.45(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.31-4.34(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.01(s,1H,-NH-),3.88-3.92(m,1H,-CH 2-NH-),3.58-3.63(m,1H,-CH 2-NH-),1.09(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:168.15(-C＝O),151.81(-N＝CH-),145.59(-N＝CH-),136.57(Ar),133.44,133.70(Ar,J＝32.7Hz),127.35(Ar),124.66,125.74(Ar,J＝3.7Hz),122.51,124.68(-CF3,J＝272.7Hz),77.15(-C-OH),53.48(Tr-CH2-),43.59(-CH2-NH-),37.80(-C(CH3)3),25.21(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:393.36[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3421.11,3374.08,3224.08,3130.71,3073.76,2967.37,1656.02,1552.99,1331.06,1277.79,1128.84,1071.24,868.47.
化合物AB-15:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.20(s,1H,Tr-H),7.94(s,1H,Tr-H),7.55-7.57(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.32(s,1H,-OH),4.40-4.43(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.35(s,1H,-NH-),4.29-4.31(d,J＝14.3Hz,1H,Tr-CH 2-),3.91-3.95(m,1H,-CH 2-NH-),3.83(s,3H,-OCH3),3.51-3.55(m,1H,-CH 2-NH-),1.07(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:169.33(-C＝O),162.55(-N＝CH-),151.65(-N＝CH-),145.48,128.76,125.37,113.84(Ar),77.21(-C-OH),55.42(Tr-CH2-),53.56(-OCH3),43.58(-CH2-NH-),37.76(-C(CH3)3),25.27(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:355.39[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3421.73,3123.62,2961.83,1637.23,1614.54,1546.27,1503.28,1258.44,1183.52,847.38.
化合物AB-16:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.24(s,1H,Tr-H),8.19-8.21(d,J＝8.6Hz,1H,Ar-H),7.90-7.91(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.85(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.80(s,1H,Tr-H),7.50-7.55(m,2H,Ar-H),7.41-7.44(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.34-7.35(d,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),6.35(s,1H,-OH),4.40-4.44(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.34-4.37(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.28(s,1H,-NH-),4.05-4.09(m,1H,-CH 2-NH-),3.58-3.62(m,1H,-CH 2-NH-),1.10(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:172.23(-C＝O),151.78(-N＝CH-),145.44(-N＝CH-),133.70,133.14,131.13,130.01,128.35,127.26,126.51,125.26,125.01,124.63(Ar),77.43(-C-OH),53.36(Tr-CH2-),43.71(-CH2-NH-),37.86(-C(CH3)3),25.34(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:375.39[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3418.80,2967.62,1651.66,1539.65,1315.48,1277.44,1174.13,1130.14,879.47,773.12.
化合物AB-17:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm:8.22(s,1H,Tr-H),8.11(s,1H,Tr-H),7.96(s,1H,Ar-H),7.90-7.92(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.84-7.86(m,2H,Ar-H),7.62-7.64(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H,Ar-H),7.51-7.57(m,2H,Ar-H),6.58(s,1H,-OH),4.43-4.46(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.32-4.35(d,J＝14.4Hz,1H,Tr-CH 2-),4.27(s,1H,-NH-),3.97-4.02(m,1H,-CH 2-NH-),3.59-3.63(m,1H,-CH 2-NH-),1.09(s,9H,-C(CH3)3).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δppm:169.77(-C＝O),151.80(-N＝CH-),145.56(-N＝CH-),134.92,132.57,130.41,129.08,128.54,127.90,127.74,126.84,123.17(Ar),77.26(-C-OH),53.55(Tr-CH2-),43.70(-CH2-NH-),37.82(-C(CH3)3),25.29(-C(CH3)3).
ESI-MS m/z:375.41[M+Na]+.
IR(KBr,cm-1)ν:3352.11,3124.14,2964.20,2883.00,1649.59,1519.18,1469.46,1372.42,1133.99,1102.88,830.64,735.87。
3目标化合物的抑菌活性测定
对中间体AB-0和17种目标化合物进行了抑菌活性的测定，各化合物的抑制菌丝生长作用如下表所示(Table2)。
表2化合物在50ppm下对6种植物病原真菌的抑制作用(抑制率％，72h)
Table2Inhibition of compounds to six tested fungi under 50ppm(Inhibition rate/％,72h)
采用生长速率法对目标化合物进行了6种植物病原菌(马铃薯干腐病菌、水稻稻瘟病菌、玉米弯孢病菌、小麦赤霉病菌、烟草赤星病菌、番茄早疫病菌)抑菌活性的测定实验，以腈菌唑和噻菌灵为阳性对照。在浓度为50mg/L下，目标化合物对6种植物病原菌的生长均有不同程度的抑制作用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (2)

1.一种苯甲酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)中间体2的合成
向500mL的三口烧瓶中加人36.7gα-三唑基频呐酮即中间体1，55g三甲基碘化亚砜和0.5g四丁基碘化铵，再加入150mL甲苯，搅拌下缓慢加入50mL50％氢氧化钾溶液，同时反应加热至70℃，并保温4小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测反应完全，加入120mL乙酸乙酯，分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取三次，每次用60mL，然后合并有机层，用饱和食盐水洗涤三次，每次50mL，无水硫酸钠干燥静置4-5小时，过滤后减压蒸去溶剂，得到黄色稠状物32.5g，加入25mL乙醚使其溶解，低温冰箱内放置进行低温结晶，两天后有无色晶体析出，用干净的吸管吸出液体，用0℃的乙醚洗涤三次，晾干得无色晶体29.5g，吸出液减压蒸去溶剂，用乙醚进行重结晶，得无色晶体2.6g，同前面产品合并，共得产物31.1g，收率为78.1％，熔点49.9-50.7℃；
(2)中间体3的合成
向250mL的圆底烧瓶中加入18.0g环氧化合物即中间体2、11.7g叠氮钠、6.4g氯化铵和100mL N,N-二甲基甲酰胺，反应加热至60-70℃并保温1小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测反应完全，加入200mL水，用三氯甲烷萃取三次，每次80mL，合并有机层，之后用水洗涤5-6次，每次150mL，无水硫酸钠干燥静置4-5小时，过滤后减压蒸去溶剂，得到淡黄色油状物22.3g，未进一步的纯化直接用于之后的反应；
(3)中间体4的合成
向250mL的圆底烧瓶中加入22.4g上述制备的叠氮化合物即中间体3、26.2g三苯基膦及100mL二氯甲烷，室温下搅拌10小时，TLC点板追踪检测反应完全，减压蒸去溶剂后用乙酸乙酯重结晶，得到41.6g白色晶体，收率为90.8％，熔点150.7-151.8℃；
(4)中间体AB-0的合成
向500mL三口烧瓶中加入27.4g上述制备的三苯膦亚胺即中间体4、2mol/L的氢氧化钠溶液80mL及200mL甲醇，反应加热回流三个小时，冷却至室温，TLC点板追踪检测反应完全，减压蒸去溶剂；加入100mL甲苯和100mL水，用10％的稀盐酸酸化，调pH到2-3，分液后留水相，再用甲苯洗三次，每次80mL，然后用无水碳酸钠碱化，调pH到11-12，用二氯甲烷萃取5次，每次80mL，无水硫酸钠干燥4-5小时；过滤后减压蒸去溶剂得到无色稠状物12.8g；用乙酸乙酯和正己烷重结晶得无色片状晶体体10.8g，收率为90.7％，熔点59.5-60.8℃；
(5)目标化合物AB-1～AB-17的合成
向50mL两口烧瓶中加入400mg上述制备的三唑基氨基醇即中间体AB-0、5mL干燥处理后的二氯甲烷和0.3mL三乙胺，不断搅拌待其溶解后放置在0℃冰盐浴中，再将0.31mL对氟苯甲酰氯溶解在5mL干燥处理后的二氯甲烷中，缓慢滴加进入到烧瓶中，反应30分钟，撤出冰盐浴至室温，反应1小时，TLC点板检测至反应完全，展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1，终止反应；水洗三次，每次10mL，保留有机相，无水硫酸钠干燥4-5小时，硅胶柱层析，梯度洗脱：先以V石油醚：V乙酸乙酯＝5:1，再以V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1洗脱，收集合并V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1洗脱得到的组分后减压蒸去溶剂得到无色稠状物，收率为90.7％；同法合成目标化合物AB-1～AB-6、AB-8～AB-17。
2.根据权利要求1所述的苯甲酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)-(4)中TLC点板追踪检测反应中，展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝2:1，步骤(5)中TLC点板检测反应中，展开剂V乙酸乙酯：V石油醚＝3:1。
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