CN106083637B - 味精类脂、味精脂质体的合成方法及其应用 - Google Patents

味精类脂、味精脂质体的合成方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及味精类脂、味精脂质体的合成方法及其应用。该味精类脂的合成方法如下：S1用氨基保护剂对味精进行氨基保护；S2利用胺基化合物对氨基保护味精的羧基进行修饰，得到氨基保护的味精类脂；S3将步骤S2中氨基保护的味精类脂进行三氟乙酸或氯化氢的甲醇溶液酸解去除保护基团，得到味精类脂。本发明利用带有不同疏水基团的胺类化合物对味精进行羧基修饰获得了味精类脂，且合成方法简单、原料易得、成本低，该味精类脂可以直接制备脂质体，不需要添加胆固醇，所得脂质体可成为新型食品、新型化妆品的重要载体成分，应用于食品、化妆品或药品等领域，拓展味精的应用范围。

Description

味精类脂、味精脂质体的合成方法及其应用
技术领域
本发明涉及食品领域、医药品领域和化妆品领域，特别涉及一种味精类脂、味精脂质体的合成方法及其应用。
背景技术
味精是一种重要的食品调味剂，是一种氨基酸营养物质，使用安全。味精的生产主要是以廉价糖源通过发酵生产并通过结晶方法制备，纯度达到99％以上。我国已经形成许多著名的味精品牌，如莲花味精、红梅味精、菱花味精等，大规模发酵技术与结晶技术的提升使得我国味精产量大幅提升，生产制备成本不断下降，同时销售日趋饱和，当前味精的市场价为每公斤14.8元人民币，严重制约味精生产企业的发展，需要开拓新的味精应用领域。
脂质体是一种由类脂分子构建形成的具有双层膜结构的囊泡结构，可以携带营养物质、药物等进入到细胞中，达到营养细胞或通过药物杀死细胞的目标，脂质体已经成为新型食品、新型化妆品的重要载体成分，各类药物的脂质体剂型改造也在进行中。
类脂分子一般具有两条疏水尾部结构和一个亲水的头部结构，类脂分子在水溶液中通过疏水结构聚集形成头部在外侧、疏水基团在中间的双分子层结构，可以制备成脂质体用于新领域开发。
发明内容
本发明为弥补现有技术的不足，提供了一种味精类脂的合成方法，并利用味精类脂制备脂质体。该方法原料易得、成本低、合成方法简单，通过该方法得到的味精类脂可直接制备脂质体，无需添加胆固醇，拓展味精应用的新领域。
本发明的发明构思是：基于味精(谷氨酸)具有两个羧基和一个氨基的分子结构特点，在两个羧基上进行疏水基团修饰，可以获得具有两个疏水基团和一个亲水基团的味精类脂，进而可用于脂质体的制备。利用氨基保护剂对味精进行氨基保护，防止氨基在后继的化学修饰中与其他化合物反应；再利用带有疏水基团的胺基化合物对氨基保护的味精进行羧基修饰；最后通过三氟乙酸或氯化氢的甲醇溶液酸解去除氨基的保护基团获得味精类脂，将得到的味精类脂通过薄膜分散法或逆向蒸发法或超临界流体法制备脂质体。
本发明第一个目的是请求保护味精类脂的合成方法，包括如下步骤：
S1用氨基保护剂对味精进行氨基保护；
S2利用胺基化合物对氨基保护味精进行羧基修饰，得到氨基保护的味精类脂；
S3将步骤S2中氨基保护的味精类脂进行三氟乙酸或氯化氢的甲醇溶液酸解去除保护基团，得到味精类脂。
优选地，以叔丁氧羰基或苄氧羰基或氯代苄氧羰基或芴甲氧羰基对味精进行氨基保护。
优选地，所述的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯或9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺或氯甲酸苄酯。
优选地，步骤S2所述的胺基化合物为带有烷烃链的胺类或带有含双键疏水链的胺类。进一步地，所述的胺基化合物包括油胺、十二胺、八胺。
优选地，步骤S3中氨基保护的味精类脂利用三氟乙酸或氯化氢的甲醇溶液酸解去除保护基团，得到味精类脂。
本发明第二个目的是请求保护一种利用上述味精类脂制备味精脂质体的制备方法，即薄膜分散法，具体包括如下步骤：
S1用氨基保护剂对味精进行氨基保护；
S2利用胺基化合物对氨基保护味精进行羧基修饰，得到氨基保护的味精类脂；
S3将步骤S2中氨基保护的味精类脂进行三氟乙酸或氯化氢的甲醇溶液酸解去除保护基团，得到味精类脂；
S4将步骤S3所得味精类脂溶解于氯仿中，利用旋转蒸发仪缓慢蒸发形成类脂膜；再真空干燥5小时以上去除氯仿；将缓冲液加入干燥后的类脂膜上，用漩涡震荡仪振荡，然后超声处理得到味精脂质体。
如利用味精脂质体包裹脂溶性物质，所述步骤S4先将脂溶性物质与味精类脂共同溶解于氯仿中；或先将脂溶性物质用无水乙醇溶解，再加入到味精类脂膜中，再利用旋转蒸发仪缓慢蒸发形成味精类脂与脂溶性物质混合薄膜；再真空干燥5小时以上去除有机溶剂；将水或水溶液加入干燥后的类脂膜上，用漩涡震荡仪振荡，然后超声处理得到味精脂质体。
另一种制备味精脂质体的制备方法，即逆向蒸发法，具体包括如下步骤：
S1用氨基保护剂对味精进行氨基保护；
S2利用胺基化合物对氨基保护味精进行羧基修饰，得到氨基保护的味精类脂；
S3将步骤S2中氨基保护的味精类脂进行三氟乙酸或氯化氢的甲醇溶液酸解去除保护基团，得到味精类脂；
S4将步骤S3所得味精类脂溶解于氯仿中，利用旋转蒸发仪缓慢蒸发形成类脂膜；再真空干燥5小时以上去除氯仿；用无水乙醚溶解该类脂膜后加入缓冲液，水浴超声处理，至形成稳定的W/O型乳剂；最后减压蒸发至乙醚完全挥散，超声处理得到味精脂质体。
上述方法中的缓冲液指去离子水或磷酸盐缓冲液或小肽水溶液或多肽水溶液或紫杉醇的无水乙醇溶液。
本发明还请求保护味精类脂的新用途，即味精类脂在食品或化妆品或药品上应用，味精类脂制备的脂质体通过携带功能化合物或药物输送到细胞中，得到营养细胞或通过药物杀死细胞。
本发明利用带有不同疏水基团的胺类化合物对味精进行羧基修饰获得了味精类脂，且合成方法简单、原料易得、成本低，该味精类脂可以直接制备脂质体，不需要添加胆固醇，所得脂质体可成为新型食品、新型化妆品的重要载体成分，应用于食品、化妆品或药品等领域，拓展味精的应用范围。
附图说明
图1为味精类脂脂质体的透射电镜照片。
具体实施方式
下面结合附图、通过具体实施例对本发明作进一步详述。以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。本发明所应用的化学试剂以及仪器如未经特别说明，均可从商业渠道购买。优选的，味精购于大连麦德隆公司，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HoBT)购于共价化学公司，小肽与多肽均为自制，多肽合成仪为美国CS136XT，王树脂购自天津南开和成科技有限公司，多肽合成用相关试剂购自北京博迈杰科技有限公司。其他化学试剂购自于大连凯美化工工程配套有限公司。
小肽与多肽均采用固相合成方法利用多肽固相合成仪完成，具体方法如下：(1)保护氨基酸的上载。先计算王树脂的活性基团数，将Fmoc保护的氨基酸、缩合剂HBTU及HOBT、DIEA、DMAP按等摩尔数加入到圆底烧瓶中，用混合溶剂(NMP:DCM＝1:7)溶解，在70℃回流10小时后完成上载，并用乙酸酐进行未反应基团的封闭。(2)将上载后王树脂加入到固相合成仪的反应瓶中，用溶剂DMF、DCM、甲醇等清洗干净。(3)用20％的哌啶/DMF溶液脱去Fmoc保护基，露出活性氨基，清洗树脂。(4)加入缩合剂HBTU及HOBT、DIEA、Fmoc保护氨基酸，搅拌反应使新加入的氨基酸连接到已经上载的氨基酸上，形成二肽。重复(3)与(4)步骤即可不断按设计目标合成小肽及多肽。最后利用TFA(三氟乙酸)将肽从王树脂上切割下来，同时去除氨基酸的侧链保护基，得到活性小肽或多肽。
味精类脂的制备
(1)将味精用氢氧化钠水溶液或用三乙胺溶液溶解，溶解后加入适量的二氧六环，将氨基保护剂二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)的二氧六环溶液滴入到味精溶液中，搅拌反应过夜，味精与Boc酸酐的摩尔比为1：2。氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/L：三乙胺溶液的浓度为1mol/L：
(2)减压蒸馏去除二氧六环后，用石油醚萃取去除未反应的Boc酸酐，萃余液用稀盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取5次，合并萃取液蒸干，得到氨基保护的味精。
(3)氨基保护的味精用无水二氯甲烷溶解，按摩尔比为1：2的比例加入N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)、1-羟基苯并三唑(HoBT)后冰浴搅拌30分钟，滴加油胺(按原料与油胺摩尔比为1：2的比例进行)的二氯甲烷溶液，滴加完成后室温搅拌过夜，利用硅胶柱分离获得氨基被保护的味精类脂。
(4)用氯化氢甲醇溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液室温搅拌反应去除叔丁氧羰基保护基，蒸去有机溶剂获得味精类脂。
味精脂质体的制备
(1)薄膜分散法制备脂质体。根据实验要求的脂质体浓度、体积进行味精类脂的用量计算和称量，将味精类脂用氯仿完全溶解，在旋转蒸发仪上缓慢蒸干并使味精肽脂均匀分布于容器内表面，放在真空干燥机中真空干燥5小时以上去除氯仿。将含有肽或药物的缓冲液加入到干燥后的磷脂薄膜上，用漩涡震荡仪振荡，然后超声设备处理制备包裹有功能化合物的味精类脂脂质体。
(2)逆向蒸发法制备脂质体。根据实验要求的脂质体浓度、体积进行味精类脂的用量计算和称量，将味精类脂用5mL氯仿完全溶解，在旋转蒸发仪上缓慢蒸干并使味精肽脂均匀分布于容器内表面，放在真空干燥机中真空干燥5小时以上去除氯仿。加入无水乙醚6mL，振荡溶解，将2mL含有肽或药物的缓冲液加入上述乙醚溶液中(溶液：乙醚＝1:3，V/V)。水浴超声20min，直至形成稳定的W/O型乳剂。37℃减压蒸发至乙醚完全挥散，超声处理得到味精类脂脂质体。实施例1
(1)味精的氨基保护
在250ml的圆底烧瓶中，加入0.944g味精，用10mL碱液溶解，加入7mL二氧六环搅拌。将1.210g Boc酸酐用6mL二氧六环溶解，通过恒压分液漏斗缓慢滴加到味精溶液中，滴加过程应维持烧瓶内pH 10左右。室温搅拌反应，用TLC监测反应结束。用旋转蒸发仪除去反应液中的二氧六环，补充适量双蒸水后，在碱性条件下用石油醚萃取5次去除未反应的Boc酸酐。用稀盐酸调整溶液到pH 3左右，用乙酸乙酯萃取5次，萃取液用无水硫酸钠干燥，再利用旋转蒸发仪旋转蒸干，得氨基保护的味精。
(2)味精类脂的制备
在250ml的圆底烧瓶中，加入1.531g氨基保护的味精，用适量二氯甲烷进行溶解，再加入2.066g HoBt(1-羟基苯并三唑)、2.587mL DIEA(二异丙基乙胺)、2.930g EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，冰浴0.5小时。4.099g油胺用适量二氯甲烷溶解后，滴加到反应液中，冰浴反应1小时，室温搅拌反应。反应结束后，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水清洗一次，用无水硫酸钠干燥，利用旋转蒸发仪旋转蒸干，粗产物利用硅胶柱层析进行纯化获得氨基保护的味精类脂。取0.583g纯化后的氨基保护的味精类脂于100ml烧瓶中，用10mL二氯甲烷溶解，再逐渐加入10mL三氟乙酸，TLC检测确定反应结束后，去除溶剂即得味精类脂。
(3)利用味精类脂制备脂质体
称取适量的味精类脂，用5mL氯仿溶解，利用旋转蒸发仪缓慢蒸发(不用水浴)去除氯仿，使磷脂在瓶壁上形成一层均匀分布的类脂膜。在真空干燥箱中干燥6小时以上，使磷脂彻底干燥。将缓冲液(去离子水、磷酸盐缓冲溶液)在70℃水浴中预热，在水浴中将8mL缓冲液加入到干燥成膜的味精类脂中，并用旋涡混合器漩涡震荡，利用水浴超声仪在温度70℃，时间10min，超声5s，停10s，功率30％的条件下超声以减小粒径，形成均匀澄清的单室脂质体。利用纳米粒度仪进行脂质体粒径、电位表征的检测，利用透射电镜(TEM)进行脂质体检测。
如表1为实施例1合成所得的味精类脂质体的粒径、电位数据。
表1味精类脂脂质体的粒径与电位测定结果
如图1所示为本发明所合成的脂质体的透射电镜磷钨酸(浓度为3％)负染照片，从图中可以明显的看到球状的脂质体，该脂质体即为味精脂质体。
实施例2
本实施例与实施例1的区别仅在于味精氨基保护的方法不同，本实施例采用以下氨基保护方法：
在250ml的圆底烧瓶中，加入0.944g味精，再加入10mL双蒸水、5mL三乙胺碱液溶解。将2g氨基保护剂9-芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺Fmoc-OSu用5mL二氧六环溶解，通过恒压分液漏斗，缓慢滴加到味精溶液中，室温搅拌反应24小时，得氨基保护的味精。将氨基保护的味精进行羧基修饰制备味精类脂。利用20％的哌啶DMF溶液将氨基保护基去除后，可以将味精类脂通过薄膜分散法制备相应的脂质体。
实施例3
本实施例与实施例1的区别仅在于味精氨基保护的方法不同，本实施例采用以下氨基保护方法：
在250ml的圆底烧瓶中，加入0.944g味精，再加入10mL双蒸水、5mL氢氧化钠或碳酸钠或碳酸氢钠溶液(浓度均为1mol/L)溶解。将1.02g氨基保护剂(氯甲酸苄酯)用5mL二氧六环溶解，通过恒压分液漏斗，缓慢滴加到味精溶液中，30℃搅拌反应24小时，得氨基保护的味精。将氨基保护的味精进行羧基修饰制备味精类脂。采用钯碳加氢催化法将氨基保护基去除后得到味精类脂，可以将味精类脂通过薄膜分散法制备相应的脂质体。
应用例1
将水难溶的紫杉醇包封在脂质体磷脂双分子层中制得紫杉醇脂质体，对肿瘤细胞生长的抑制能力进行测试，其中对比例采用空白脂质体。
称取味精类脂0.0048克，用5毫升氯仿完全溶解，在旋转蒸发仪上缓慢蒸干并使味精肽脂均匀分布于容器内表面。将紫杉醇0.0008克用5毫升无水乙醇完全溶解，加入到含有味精肽脂涂层的容器中，再次用旋转蒸发仪缓慢蒸干并使味精肽脂与紫杉醇都均匀分布于容器内表面。放在真空干燥机中真空干燥5小时以上去除残留的氯仿与无水乙醇。将双蒸水5毫升加入到味精肽脂与紫杉醇薄膜上，用漩涡震荡仪振荡，然后经过超声设备处理可制备包裹有紫杉醇的味精类脂脂质体。
将包裹有紫杉醇的味精类脂脂质体与肿瘤细胞孵育，检测包裹有紫杉醇的味精类脂脂质体对肿瘤细胞的杀伤作用，结果见表2.
表2肿瘤细胞生长抑制实验的实验室结果
上述实验表明，本实施例所得紫杉醇脂质体对肿瘤细胞有较好的抑制作用，该脂质体作为抗肿瘤药物的载体，可将药物输送到肿瘤细胞。
应用例2
将五胜肽(一种美容肽，用氨基酸单字母代号表示其序列为KTTKS)包封在脂质体内，制备美容肽脂质体。称取味精类脂0.0048克，用5毫升氯仿完全溶解，在旋转蒸发仪上缓慢蒸干并使味精肽脂均匀分布于容器内表面，放在真空干燥机中真空干燥5小时以上去除残留的氯仿。
将0.003克美容肽用5毫升双蒸水溶解，加入到味精肽脂薄膜上，用漩涡震荡仪振荡，然后用超声设备处理即可制备包裹有美容肽的味精类脂脂质体。
应用例3
将小肽(一种来源于食物的降压肽，用氨基酸单字母代号表示其序列为IW)包封在脂质体内，制备降压肽脂质体。称取味精类脂0.0048克，用5毫升氯仿完全溶解，在旋转蒸发仪上缓慢蒸干并使味精肽脂均匀分布于容器内表面，放在真空干燥机中真空干燥5小时以上去除残留的氯仿。
将0.002克降压肽用5毫升双蒸水溶解，加入到味精肽脂薄膜上，用漩涡震荡仪振荡，然后超声设备处理制备包裹有降压肽的味精类脂脂质体。

Claims (4)

1.一种味精脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将味精类脂溶解于氯仿中，利用旋转蒸发仪缓慢蒸发形成味精类脂膜；再真空干燥5小时以上去除氯仿；将缓冲液加入干燥后的味精类脂膜上，用漩涡震荡仪振荡，然后超声处理得到味精脂质体；
所述的味精类脂采用如下方法制备：
(1)将味精用氢氧化钠水溶液或用三乙胺溶液溶解，溶解后加入适量的二氧六环，将氨基保护剂二碳酸二叔丁酯的二氧六环溶液滴入到味精溶液中，搅拌反应过夜，味精与Boc酸酐的摩尔比为1：2；氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/L：三乙胺溶液的浓度为1mol/L：
(2)减压蒸馏去除二氧六环后，用石油醚萃取去除未反应的Boc酸酐，萃余液用稀盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取5次，合并萃取液蒸干，得到氨基保护的味精；
(3)氨基保护的味精用无水二氯甲烷溶解，按摩尔比为1：2的比例加入N,N-二异丙基乙胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、1-羟基苯并三唑后冰浴搅拌30分钟，按原料与油胺摩尔比为1：2的比例进行，滴加油胺的二氯甲烷溶液，滴加完成后室温搅拌过夜，利用硅胶柱分离获得氨基被保护的味精类脂；
(4)用氯化氢甲醇溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液室温搅拌反应去除叔丁氧羰基保护基，蒸去有机溶剂获得味精类脂。
2.根据权利要求1所述的味精脂质体的制备方法，其特征在于，当用味精脂质体包裹脂溶性物质时，味精脂质体的制备步骤具体为：先将脂溶性物质与味精类脂共同溶解于氯仿中；或先将脂溶性物质用无水乙醇溶解，再加入到味精类脂膜中，再利用旋转蒸发仪缓慢蒸发形成味精类脂与脂溶性物质混合薄膜；再真空干燥5小时以上去除有机溶剂；将水或水溶液加入干燥后的类脂膜上，用漩涡震荡仪振荡，然后超声处理得到味精脂质体。
3.一种味精脂质体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将味精类脂溶解于氯仿中，利用旋转蒸发仪缓慢蒸发形成类脂膜；再真空干燥5小时以上去除氯仿；用无水乙醚溶解该类脂膜后加入缓冲液，水浴超声处理，至形成稳定的W/O型乳剂；最后减压蒸发至乙醚完全挥散，超声处理得到味精脂质体；
所述的味精类脂采用如下方法制备：
(1)将味精用氢氧化钠水溶液或用三乙胺溶液溶解，溶解后加入适量的二氧六环，将氨基保护剂二碳酸二叔丁酯的二氧六环溶液滴入到味精溶液中，搅拌反应过夜，味精与Boc酸酐的摩尔比为1：2；氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/L：三乙胺溶液的浓度为1mol/L：
(2)减压蒸馏去除二氧六环后，用石油醚萃取去除未反应的Boc酸酐，萃余液用稀盐酸调pH＝3，用乙酸乙酯萃取5次，合并萃取液蒸干，得到氨基保护的味精；
(3)氨基保护的味精用无水二氯甲烷溶解，按摩尔比为1：2的比例加入N,N-二异丙基乙胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺、1-羟基苯并三唑后冰浴搅拌30分钟，按原料与油胺摩尔比为1：2的比例进行，滴加油胺的二氯甲烷溶液，滴加完成后室温搅拌过夜，利用硅胶柱分离获得氨基被保护的味精类脂；
(4)用氯化氢甲醇溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液室温搅拌反应去除叔丁氧羰基保护基，蒸去有机溶剂获得味精类脂。
4.根据权利要求1～3所述的任一种味精脂质体的制备方法，其特征在于，所述的缓冲液指去离子水或磷酸盐缓冲液或小肽水溶液或多肽水溶液或紫杉醇的无水乙醇溶液。
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