CN106083536A - 一种安塞曲匹关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种安塞曲匹关键中间体1‑溴4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯的制备方法，所述方法以廉价的2,4‑二氟硝基苯为起始原料，通过水解为4‑氟‑2‑羟基硝基苯，经甲基化得4‑氟‑2‑甲氧基硝基苯，硝基还原为4‑氟‑2‑甲氧基苯胺，重氮溴化得4‑氟‑2‑甲氧基溴苯，傅克酰化得2‑氟‑4‑甲氧基‑5‑溴苯乙酮，缩合反应得2‑(2‑氟‑4‑甲氧基‑5‑溴苯基)丙烷‑2‑醇，消除反应得1‑溴4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑(1‑甲基乙烯基)苯，经加氢得到1‑溴4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯，本发明产品成本低，质量好，收率高，反应条件温和操作简单，易于工业化。

Description

一种安塞曲匹关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体是一种安塞曲匹关键中间体1-溴4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯化合物(I)的制备方法
背景技术
安塞曲匹是默克正在研发的一种胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，可以增加高密度酯蛋白(HDL)胆固醇和载脂蛋白A1，并减少低密度酯蛋白(LDL)胆固醇和载脂蛋白B，可以潜在治疗血脂异常并预防动脉粥样硬化。1-溴4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯化合物(I)是安塞曲匹的重要中间体。
1-溴4-氟-5-异丙基-2-甲氧基的制备方法，WO2012085133A2、WO2013066768A2、US7686330A等专利文献都有详细报道，大多以2-氟-4-甲氧基苯乙酮为起始原料，与甲基溴化镁反应得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇，然后在强酸性条件下高压催化加氢反应得到3-氟-4-异丙基苯甲醚，经溴化反应得到1-溴4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯。反应步骤短，但是存在起始原料以2-氟-4-甲氧基苯乙酮价格昂贵，强酸性条件下高压催化加氢反应对反应设备要求高，要用特殊设备，溴化反应产生较多的异构体，最终产品纯化困难等缺点。
发明内容
针对现有技术中的成本及设备问题，本发明提供了一种以廉价的2,4-二氟硝基苯为起始原料的安塞曲匹关键中间体1-溴4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯新的制备方法，虽然反应路线长，但不存在成本高，设备腐蚀严重，异构体纯化困难等问题。本申请方法中，部分步骤反应收率较高，产物具有较高纯度。
根据本申请的一个实施方案，本申请提供了一种下式(I)所示安塞曲匹关键中间体1-溴4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的制备方法
其特征在于包括如下步骤：
(1)2,4-二氟硝基苯在无机碱水溶液中进行水解反应得到4-氟-2-羟基硝基苯；
(2)4-氟-2-羟基硝基苯在极性非质子溶剂中在碱的存在下与硫酸二甲酯反应得到4-氟-2-甲氧基硝基苯；
(3)4-氟-2-甲氧基硝基苯在钯碳催化剂的存在下加氢还原得到4-氟-2-甲氧基苯胺；
(4)4-氟-2-甲氧基苯胺先在亚硝酸钠的存在下重氮化，再使用氢溴酸溴化得到4-氟-2-甲氧基溴苯；
(5)4-氟-2-甲氧基溴苯在氯代烃溶剂中在三氯化铝的催化下与乙酰氯发生傅克酰化反应得到2-氟-4-甲氧基-5-溴苯乙酮；
(6)2-氟-4-甲氧基-5-溴苯乙酮在四氢呋喃溶剂中，使用氯化锂或者氯化钠作为催化剂与甲基溴化镁反应，得到2-(2-氟-4-甲氧基-5-溴苯基)丙烷-2-醇；
(7)2-(2-氟-4-甲氧基-5-溴苯基)丙烷-2-醇在作为脱水剂的对甲苯磺酸的存在下回流脱水反应，得到1-溴4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基乙烯基)苯；
(8)1-溴4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基乙烯基)苯在乙酸乙酯溶剂中，使用钯碳催化剂进行催化加氢还原反应，得到1-溴4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯。
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中使用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或氢氧化锂，优选氢氧化钾。
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)反应温度为30-80℃，优选40-70℃，更优选50-60℃。
根据本申请的一个实施方案，步骤(1)中无机碱水溶液质量浓度为10-60％，优选15-35％，最优选20％。
根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中使用的极性非质子溶剂为DMF、DMSO、DMI、NMP或丙酮等极性非质子溶剂中的一种或几种的混合物，优选DMF或丙酮，更优选DMF。
根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中所用的碱为无机碱或者有机碱，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳酸钾，氢氧化钠，更优选碳酸钾，有机碱选自三乙胺或吡啶。
根据本申请的一个实施方案，步骤(2)中反应温度为50-150℃，优选70-120℃，更优选90-100℃。
根据本申请的一个实施方案，步骤(3)在醇类或酯类溶剂的存在下进行，醇类溶剂例如为甲醇或乙醇，酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯，优选乙酸乙酯。
根据本申请的一个实施方案，步骤(3)中反应温度为30-50℃，优选30-35℃；反应压力为0.5Mpa-1.0Mpa，优选0.5Mpa-1.0Mpa。
根据本申请的一个实施方案，步骤(4)中先将4-氟-2-甲氧基苯胺溶于氢溴酸中，滴加亚硝酸钠进行重氮化反应，重氮化反应温度为-10℃-10℃，优选-5℃-5℃；再将重氮液滴加入溴化亚铜的氢溴酸溶液中溴化，溴化反应温度为100-110℃。
根据本申请的一个实施方案，步骤(5)中所述氯代烃溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等氯代烃溶剂，优选二氯甲烷。
根据本申请的一个实施方案，步骤(6)的反应温度为-10-10℃，优选-5℃-5℃。
根据本申请的一个实施方案，步骤(7)回流脱水在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或乙苯，优选甲苯，回流脱水反应在溶剂的回流温度下进行。
根据本申请的一个实施方案，步骤(8)的反应温度为20-50℃，优选30℃。
根据本申请的一个实施方案，各个步骤的反应流程如下所示：
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，本发明用以下具体实施例进行说明，但本发明绝非限于这些例子。以下所述仅为本发明较好的实施例，仅仅用于解释本发明，并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
(1)4-氟-2-羟基硝基苯的制备
5L四口烧瓶中，投入2,4-二氟硝基苯556g(3.50mol)，升温至55℃。开始滴加20％KOH水溶液2000克(7.14mol)，控制滴加温度在55-60℃之间。3-4小时滴加结束。55-60℃，保温反应5-6小时，GC中控，至2,4-二氟硝基苯<1.0％。投入甲苯300g，搅拌30分钟，降温至50℃，静置分层。水层滴加30％盐酸约800g，滴加放热，注意温度不超过60℃。调PH＝5-6之间。搅拌30min，复测PH＝5-6。升温，进行水蒸气蒸馏，约5小时蒸馏结束。静置分层，分出油层500g，为4-氟-2-羟基硝基苯，黄色油状液体。GC含量99.7％，收率91.3％。
(2)4-氟-2-甲氧基硝基苯的制备
5L四口烧瓶中，投入DMF 2500g，4-氟-2-羟基硝基苯500g(3.20mol)，碳酸钾483g(3.50mol)升温至60℃，滴加硫酸二甲酯424g(3.36mol)。约2-3小时滴加结束。升温至90-100℃保温5-6小时。取样GC分析，4-氟-2-羟基硝基苯<0.5％，结束保温。降温至50℃左右，抽滤生成的硫酸一甲酯钾盐。滤液减压蒸馏回收DMF，得到黄色油状液体4-氟-2-甲氧基硝基苯515g。GC含量99.5％，收率94.1％。
(3)4-氟-2-甲氧基苯胺的制备
1L高压反应釜中，投入乙酸乙酯600g，4-氟-2-甲氧基硝基苯257.5g(1.50mol)，5％Pd/C3g，关闭高压釜，氮气置换3-4次。保持氢气压力在0.5-1.0MP，温度30-35℃之间，保温保压反应7-8小时，取样GC分析，4-氟-2-甲氧基硝基苯<0.5％，结束反应。用氮气置换釜内氢气，之后用氮气压料。抽滤，回收Pd/C，保存。滤液回收乙酸乙酯。残余物料通过减压蒸馏，收集浅黄色油状液体为4-氟-2-甲氧基苯胺195g。GC含量98.5％，收率92％。
(4)4-氟-2-甲氧基溴苯的制备
1L四口烧瓶中，投入48％氢溴酸660g，开启搅拌，慢慢投入4-氟-2-甲氧基苯胺195g(1.38mol)，搅拌30min，析出大量固体，降温至-5℃。开始滴加33％的亚硝酸钠水溶液300g(1.45mol)，控制滴加温度在-5℃以下。1小时滴加结束。保持温度在0℃搅拌15-30分钟，制成重氮液。在另一2L四口烧瓶中，投入48％氢溴酸200g，水200g，溴化亚铜80g，加热，升温至沸腾，约105℃。开始通过滴液漏斗滴加重氮液，约30-60min滴加完毕。边滴加边水蒸气蒸馏，把产物蒸出来。重氮液滴加完毕，继续水汽蒸馏约5hours，直到馏出液没有油珠。静置分层。分出油层263g，为4-氟-2-甲氧基溴苯，浅黄色油状液体。GC含量98.30％，收率93％。
(5)2-氟-4-甲氧基-5-溴苯乙酮的制备
2L四口烧瓶中，投入二氯甲烷1315g，三氯化铝188(1.41mol)g，开启搅拌，室温搅拌15-30分钟，降温。当温度降至-5℃时，开始滴加4-氟-2-甲氧基溴苯263g(1.28mol)，控制滴加温度在0℃以下。1-2小时滴加结束。保持温度在0℃搅拌15-30分钟。0℃以下滴加乙酰氯105.5g(1.35mol)，1小时滴加完毕，控制滴加温度在-5℃左右，滴加完毕，-5℃保温5小时，取样HPLC分析，4-氟-2-甲氧基溴苯<0.5％，结束反应。在另一2L四口烧瓶中，投入冰水1000g(碎冰500g，水500g)，将上步反应料液慢慢滴加入冰水中稀释，温度低于10℃，稀释完毕，搅拌15-30分钟。静置分层。下层有机层加入水500g洗涤一次，分层。浓缩二氯甲烷。加入甲醇700g，升温回流至溶解，慢慢降温至-5℃，结晶2小时，抽滤，少量甲醇淋洗，干燥，得2-氟-4-甲氧基-5-溴苯乙酮281.6g，白色结晶，HPLC>98％，收率89％。
(6)2-(2-氟-4-甲氧基-5-溴苯基)丙烷-2-醇的制备
2000L四口烧瓶中，投入THF1315g，2-氟-4-甲氧基-5-溴苯乙酮281.6g(1.14mol)，搅拌15-30分钟，溶解，再投入氯化锂20g，降温至0℃以下，滴加3mol/L甲基溴化镁的THF溶液570ml(1.71mol)，1-2小时滴加结束。保持温度在0℃搅拌5小时。取样HPLC分析，2-氟-4-甲氧基-5-溴苯乙酮<0.5％，结束反应。在另一2L四口烧瓶中，投入10％稀硫酸1000g，将上步反应料液慢慢滴加入稀硫酸中，猝灭反应，温度低于10℃，稀释完毕，搅拌15-30分钟。乙酸乙酯500g提取两次，静置分层。有机层加入水500g洗涤一次，分层。浓缩，加入甲苯800g重结晶，抽滤，少量甲苯淋洗，干燥，得2-(2-氟-4-甲氧基-5-溴苯基)丙烷-2-醇273g，白色结晶，HPLC>99％，收率91％。
(7)1-溴4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基乙烯基)苯的制备
2000L四口烧瓶中，投入甲苯1200g，2-(2-氟-4-甲氧基-5-溴苯基)丙烷-2-醇273g(1.04mol)，对甲苯磺酸5，搅拌，升温至回流分水6-8小时，HPLC分析，2-(2-氟-4-甲氧基-5-溴苯基)丙烷-2-醇<0.5％，结束反应，降温至30℃，加入水200g，洗涤一次，分层。有机层浓缩，得1-溴4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基乙烯基)苯239.5g，浅黄色油状液体，HPLC>99％，收率94％。
(8)1-溴4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯化合物(I)的制备
1L高压反应釜中，投入THF 600g，1-溴4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基乙烯基)苯239.5.5g(0.98mol)，5％Pd/C2.5g，关闭高压釜，氮气置换3-4次。保持氢气压力在0.5-1.0MP，温度30-35℃之间，保温保压反应12小时，取样GC分析，1-溴4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基乙烯基)苯<0.2％，结束反应。用氮气置换釜内氢气，之后用氮气压料。抽滤，回收Pd/C，保存。滤液浓缩回收THF。残余物料通过减压蒸馏，收集浅黄色油状液体为1-溴4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯213g。GC含量99.5％，收率88％。
本发明产品成本低，质量好，收率高，反应条件温和操作简单，易于工业化。

Claims (10)

1.一种下式(I)所示安塞曲匹关键中间体1-溴4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的制备方法
其特征在于包括如下步骤：
(1)2,4-二氟硝基苯在无机碱水溶液中进行水解反应得到4-氟-2-羟基硝基苯；
(2)4-氟-2-羟基硝基苯在极性非质子溶剂中在碱的存在下与硫酸二甲酯反应得到4-氟-2-甲氧基硝基苯；
(3)4-氟-2-甲氧基硝基苯在钯碳催化剂的存在下加氢还原得到4-氟-2-甲氧基苯胺；
(4)4-氟-2-甲氧基苯胺先在亚硝酸钠的存在下重氮化，再使用氢溴酸溴化得到4-氟-2-甲氧基溴苯；
(5)4-氟-2-甲氧基溴苯在氯代烃溶剂中在三氯化铝的催化下与乙酰氯发生傅克酰化反应得到2-氟-4-甲氧基-5-溴苯乙酮；
(6)2-氟-4-甲氧基-5-溴苯乙酮在四氢呋喃溶剂中，使用氯化锂或者氯化钠作为催化剂与甲基溴化镁反应，得到2-(2-氟-4-甲氧基-5-溴苯基)丙烷-2-醇；
(7)2-(2-氟-4-甲氧基-5-溴苯基)丙烷-2-醇在作为脱水剂的对甲苯磺酸的存在下回流脱水反应，得到1-溴4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基乙烯基)苯；
(8)1-溴4-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基乙烯基)苯在乙酸乙酯溶剂中，使用钯碳催化剂进行催化加氢还原反应，得到1-溴4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中使用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或氢氧化锂，优选氢氧化钾，反应温度为30-80℃，优选40-70℃，更优选50-60℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中使用的极性非质子溶剂为DMF、DMSO、DMI、NMP或丙酮等极性非质子溶剂中的一种或几种的混合物，优选DMF或丙酮，更优选DMF，所用的碱为无机碱或者有机碱，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选碳酸钾，氢氧化钠，更优选碳酸钾，有机碱选自三乙胺或吡啶。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中反应温度为50-150℃，优选70-120℃，更优选90-100℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)在醇类或酯类溶剂的存在下进行，醇类溶剂例如为甲醇或乙醇，酯类溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯，优选乙酸乙酯，反应温度为30-50℃，优选30-35℃，反应压力为0.5Mpa-1.0Mpa，优选0.5Mpa-1.0Mpa。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(4)中先将4-氟-2-甲氧基苯胺溶于氢溴酸中，滴加亚硝酸钠进行重氮化反应，重氮化反应温度为-10℃-10℃，优选-5℃-5℃；再将重氮液滴加入溴化亚铜的氢溴酸溶液中溴化，溴化反应温度为100-110℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(5)中所述氯代烃溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等氯代烃溶剂，优选二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(6)的反应温度为-10-10℃，优选-5℃-5℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(7)回流脱水在溶剂的存在下进行，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯或乙苯，优选甲苯，回流脱水反应在溶剂的回流温度下进行。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(8)的反应温度为20-50℃，优选30℃。
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