CN112961059B - 一种Anacetrapib关键中间体及其合成方法和应用 - Google Patents

一种Anacetrapib关键中间体及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种Anacetrapib关键中间体(式H所示化合物)的合成方法，该方法各起始原料都简单易得，而且能够缩短合成步骤。本方法路线较短；起始原料易得，整体反应收率较高；反应路线后处理简单，反应副产物少。

Description

一种Anacetrapib关键中间体及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域，尤其是涉及5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯及其制备方法与其在合成药物Anacetrapib(安塞曲匹)关键中间体，即4'-氟-2'-甲氧基-5'-异丙基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲醇中的应用。
背景技术
Anacetrapib，即安塞曲匹(CAS:875446-37-0)，是一种胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)阻滞剂，可以降低LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)的水平，增加HDL-D(高密度脂蛋白胆固醉)的水平，改善异常脂血症患者的血脂水平，而且不会对其血压造成影响。因此发展高效合成Anacetrapib的方法具有重要的意义。而式H所示化合物(4'-氟-2'-甲氧基-5'-异丙基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲醇，CAS:875548-97-3)是合成Anacetrapib的关键中间体，因此，发展高效合成式H所示化合物的方法具有重要的意义。
Figure BDA0002942651670000011
湖南千金湘江药业股份有限公司CN 106032362 A公开一种安塞曲匹的制备方法，其中制备CETP的关键中间体(式H所示化合物)的具体合成过程如下：
Figure BDA0002942651670000012
其中起始原料式(I)所示化合物(2-氯-5-三氟甲基-苯胺)与式(II)所示化合物的(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸较难获得，需多步合成且初始含氟原料昂贵不易得。
在J.Org.Chem.2011,76,1436-1439.与J.Med.Chem.2011,54,4880-4895.中皆公开发表了合成Anacetrapib(CETP)的方法，其中合成涉及到的关键中间体(式H所示化合物)的合成路线较长，反应步骤较多，后处理较麻烦，且往往采用昂贵的预氟化芳香化合物作为起始原料。
综上，在式H所示化合物的传统合成路线中，该分子中的氟原子往往需要预先引入，这不仅增加了原料的成本，且对合成路线造成一定的限制。因此，通过碳氢键活化在合成路线的后期高效且选择性地引入氟原子可以解决这个问题，并有效改进其合成路线设计。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供一种5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯(式E所示化合物)的合成方法，该方法各起始原料都简单易得，而且能够缩短合成步骤。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种式E所示化合物,
Figure BDA0002942651670000021
第二方面，本发明提供一种上述式E所示化合物的制备方法,
式D所示化合物(5'-乙酰基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)、氟化试剂、添加剂A、添加剂B、钯催化剂B在有机溶剂C中，在50℃-120℃下搅拌3-36h(优选95℃反应24小时)，所得反应液C经后处理C，得到式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)；所述式D所示化合物、氟化试剂、添加剂A、添加剂B与钯催化剂的物质的量之比为1:1-3:0-1:0-1:0.02-0.3(优选1:1-3:0.05-1:0.05-1:0.02-0.3，特别优选1:2.5:0.5:0.2:0.1)；所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(Selectfluor CAS:140681-55-6)、1-氟吡啶四氟硼酸盐、1-氟吡啶三氟甲磺酸盐或1-氟吡啶-2,6-二氯三氟甲磺酸盐(优选N-氟代双苯磺酰胺)；所述钯催化剂B为醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、氯化钯、氢氧化钯、双(乙腈)氯化钯(II)、二(氰基苯)二氯化钯、双二亚苄基丙酮钯、三氟乙酸钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)钯、硝酸钯中的一种或两种以上的混合物；所述添加剂A为亚硝酸钾、硝酸钾、亚硝酸钠、硝酸钠、亚硝酸银、硝酸银、硝酸铜、亚硝酸铁、硝酸钙、硝酸铋、硝酸钙中的一种或两种以上的混合物；所述添加剂B为氨基甲酸甲酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸叔丁酯、乙酰胺、氨基磺酸中的一种或两种以上的混合物；所述钯催化剂A、钯催化剂B都是钯催化剂，这里用A、B标识，只是为了区分不同阶段的钯催化剂，方便描述；添加剂A、添加剂B用A、B标识只是为了区分不同类型的添加剂，方便描述；
Figure BDA0002942651670000031
优选地，所述钯催化剂B为醋酸钯。
优选地，所述添加剂A为硝酸银。
优选地，所述添加剂B为氨基甲酸甲酯。
进一步，所述有机溶剂C为甲苯、硝基甲烷、乙腈、三氟甲苯、硝基苯、硝基乙烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或两种以上的混合溶液，优选二氯甲烷。
优选地，所述有机溶剂C为二氯甲烷；所述有机溶剂C的体积以式D所示化合物的物质的量计为2-10mL/mmol，优选4mL/mmol。
进一步，所述后处理C为：所述反应液C用旋转蒸发除去多余的有机溶剂，用以体积比为3-7:1(优选3:1)的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液作为展开剂进行柱层析分离，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂，即得所述式E所示化合物。
反应过程如下：
Figure BDA0002942651670000032
进一步，上述式D所示化合物按如下方法制备：
(1)在保护氛围A下，式A所示化合物(间三氟甲基苯甲酸)、式B所示化合物、碱性物质A、过渡金属催化剂在有机溶剂A中25℃-150℃反应15-50h(优选140℃反应48h)，冷却至室温，加入碱性物质B与碘甲烷(MeI)在室温下反应2-12h(优选6h)，所得反应液A经后处理A得到式C所示化合物(2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)；所述式A所示化合物、式B所示化合物、碱性物质A、碱性物质B、碘甲烷与过渡金属催化剂的物质的量之比为1:1-6:1-4:1-4:1-8:0.02-0.2(优选1:1.5:1.5:1.0:3:0.04)；碱性物质A和碱性物质B都是碱性物质，这里A、B只是为了区分不同阶段投入的碱性物质，无特殊含义；
Figure BDA0002942651670000041
其中，式B中X为Cl、Br、I、OTf、ONf或OTs(优选为Br)；
所述过渡金属催化剂为钯催化剂A、铑催化剂或钌催化剂中的一种或两种以上的混合物，所述钯催化剂A为醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、氯化钯、氢氧化钯、双(乙腈)氯化钯(II)、二(氰基苯)二氯化钯、三氟乙酸钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)钯或硝酸钯；所述的铑催化剂为Rh2(OAc)4、(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体或三苯基膦氯化铑；所述钌催化剂为[RuCl2(p-cymene)]2、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(II)、二氯苯基钌(II)二聚体、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌、三(三苯基膦)二氯化钌、乙酰丙酮钌(III)、十二羰基三钌或三氯化钌(优选Rh2(OAc)4)；所述碱性物质A、碱性物质B各自独立为K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、Li2CO3或NaHCO3(优选K2CO3)；
步骤(1)反应过程如下：
Figure BDA0002942651670000042
(2)在保护氛围B下，步骤(1)中所述的式C所示化合物(2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)、乙酰化试剂和路易斯酸试剂在有机溶剂B中室温反应6-36h(优选24h)，所得反应液B经后处理B得到式D所示化合物(5'-乙酰基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)；所述的式C所示化合物、乙酰化试剂和路易斯酸试剂的物质量的比为1:1-3:1-3(优选1:1.2:2)；所述乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐(优选乙酰氯)；所述路易斯酸为氯化铝、三氟化硼、三氧化硫、溴化铁或五氟化锑(优选氯化铝)；
Figure BDA0002942651670000051
步骤(2)反应过程如下：
Figure BDA0002942651670000052
步骤(1)或(2)中，所述保护氛围A或B分别独立为氮气或氩气氛围；
步骤(1)中所述有机溶剂A为DMF、HFIP、NMP中的一种或两种以上的混合溶液(优选DMF)，所述有机溶剂A的体积以式A所示化合物的物质的量计为0.5-2mL/mmol(优选1.6mL/mmol)；
步骤(1)中所述后处理A为：将所述反应液A旋转蒸发，除去多余的碘甲烷，然后用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯或二氯甲烷洗，合并所得滤液，加入水,用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除去多余的溶剂，用体积比为5-20:1(优选10:1)石油醚与乙酸乙酯的混合溶液作为展开剂进行硅胶柱层析，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂，即得式C所述化合物；
步骤(2)中所述有机溶剂B为硝基苯、三氟乙酸、氯苯、二氯甲烷、二硫化碳、1,2-二氯甲烷或三氯甲烷(优选1,2-二氯乙烷)，所述有机溶剂B的体积以式C所示化合物的物质的量计为1-10mL/mmol(优选3.3mL/mmol)；
本发明推荐步骤(2)中各个物料按以下程序加入：-10℃-10℃(优选0℃)下加入式C所示化合物和有机溶剂B，再滴加乙酰化试剂，搅拌5-60min，再缓慢加入路易斯酸试剂，然后室温下反应。此操作是为了避免反应放热过多引起的安全性问题。
进一步，步骤(2)中所述后处理B为：在-20℃-10℃的条件下，在所述反应液B中加入水，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分液，获得有机相，干燥，然后用旋转蒸发除去有机溶剂，用以体积比为2-7:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液(优选3:1)作为展开剂进行柱层析分离，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂，即得式D所示化合物。
本发明还推荐步骤(2)中所述后处理B为：所述反应液B用旋转蒸发除去多余的有机溶剂，用以体积比为2-7:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液(优选3:1)作为展开剂进行柱层析分离，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，旋转蒸发除去溶剂，即得式D所示化合物。
第三方面，本发明还提供一种式E所示化合物在制备式H所示化合物(Anacetrapib关键中间体)中的应用，所述应用为：
(4)在保护氛围D下，甲基三苯基溴化膦和正丁基锂在四氢呋喃中，-78～-20℃搅拌反应20-60min(优选-30℃反应30min)，在相同温度下加入所述式E所示化合物，室温搅拌12-36h(优选24h)，得反应液D经后处理D获得式F所示化合物(4'-氟-5'-异丙烯基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)；其中式E所示化合物、甲基三苯基溴化膦与正丁基锂的物质的量之比为1:1-3:1-3(优选1:2:2)；
Figure BDA0002942651670000061
步骤(4)反应过程如下：
Figure BDA0002942651670000062
(5)由步骤(4)中所述式F所示化合物(4'-氟-5'-异丙烯基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)、还原试剂E在加氢还原催化剂作用下溶剂E中10～100℃下进行加氢还原反应，反应完全后，所得反应液E经后处理E获得式G所示化合物(4'-氟-5'-异丙基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)；其中式F所示化合物与催化剂的质量比为1:0.01-0.3(优选1:0.05)；所述还原试剂E为氢气、甲酸铵或四氢硼钠，其中当所述还原试剂E为氢气时，反应在氢气氛围中进行，当所述还原试剂E为甲酸铵或四氢硼钠时，式F所示化合物与还原试剂的物质的量之比为1:1-10(优选1:5)；所述加氢还原催化剂为钯、Pd/C催化剂或三氧化二铁(优选Pd的质量分数为10％的Pd/C催化剂)；优选所述还原试剂E为甲酸铵，加氢还原反应温度为85℃；
Figure BDA0002942651670000071
步骤(5)反应过程如下：
Figure BDA0002942651670000072
(6)在保护氛围F下，由步骤(5)中所述式G所示化合物(5'-异丙基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)与还原试剂F在四氢呋喃中-30～5℃搅拌0.5-6h(优选0℃反应30min)，所得反应液F经后处理F，即得所述式H所示化合物(Anacetrapib关键中间体，4'-氟-2'-甲氧基-5'-异丙基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲醇)；所述式G所示化合物与还原试剂F的物质的量之比为1:1-3；所述还原试剂F为四氢硼钠或四氢铝锂(优选所述还原试剂F以还原试剂F的四氢呋喃溶液的形式加入，优选浓度为1mmol/mL)；
Figure BDA0002942651670000073
步骤(6)反应过程如下：
Figure BDA0002942651670000081
进一步，步骤(4)或(5)中，所述保护氛围D或F各自独立为氮气或氩气氛围。
优选地，步骤(4)中所述四氢呋喃的体积以式E所示化合物的物质的量计为2-10mL/mmol(优选4mL/mmol)。
具体地，步骤(4)中所述正丁基锂以正丁基锂的己烷溶液的形式加入，所述正丁基锂的己烷溶液的浓度为1.6mol/L。所述式E所示化合物以式E所示化合物的四氢呋喃溶液的形式加入，式E所示化合物的四氢呋喃溶液的浓度为1mol/L。
进一步，步骤(4)中所述后处理D为：将所述反应液D置于-10℃-10℃(优选0℃)，缓慢加入饱和的氯化铵溶液进行淬灭，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分液，所得有机相用无水硫酸镁或者无水碳酸钠干燥，过滤，所得滤液用旋转蒸发除去溶剂，所得粗产品以体积比为3-20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液(优选5:1)为展开剂进行柱层析分离，TLC监测，收集含有目标产物的洗脱液，蒸除溶剂，即得式F所示化合物。
进一步，步骤(5)中所述溶剂E为苯、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、75％-95％乙醇的水溶液或异丙醇(优选95％的乙醇水溶液)。
进一步，步骤(5)中所述溶剂E的体积以式F所示化合物的物质的量计为4-20mL/mmol，优选20mL/mmol。
进一步，步骤(5)中所述后处理E为：先用0.05-0.5mol/L氢氧化钾溶液洗(优选的是0.1mol/L的氢氧化钾溶液)，然后用二氯甲烷萃取(4次)，合并有机层，用无水硫酸镁或者用无水硫酸钠干燥，然后经过滤后，滤液用旋转蒸发除去溶剂，将所得粗产品用体积比为3-20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液(优选5:1)做展开剂经柱层析，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂，即得式G所示化合物。
进一步，步骤(6)中所述四氢呋喃的体积以式G所示化合物的物质的量计为3-20mL/mmol，优选14mL/mmol。
进一步，步骤(6)中所述后处理F为：-10℃-5℃下加入0.3-1mol/L盐酸淬灭，(更优选的是加入1mol/L的盐酸)，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸镁或者无水硫酸钠干燥，过滤取滤液，旋转蒸发除去溶剂，所得粗产品用体积比为2-7:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液(优选5:1)做展开剂经柱层析，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂，即得所述式H所示化合物。
本发明特别推荐上述式H所示化合物(Anacetrapib关键中间体)的合成方法(路线)为：
(1)在保护氛围A下，式A所示化合物(间三氟甲基苯甲酸)、式B所示化合物、碱性物质A、过渡金属催化剂在有机溶剂A中140℃反应48h，冷却至室温，加入碱性物质B与碘甲烷(MeI)在室温下反应6h，所得反应液A经后处理A得到式C所示化合物(2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)；所述式A所示化合物、式B所示化合物、碱性物质A、碱性物质B、碘甲烷与过渡金属催化剂的物质的量之比为1:1.5:1.5:1.0:3:0.04；碱性物质A和碱性物质B都是碱性物质，这里A、B只是为了区分不同阶段投入的碱性物质，无特殊含义；所述有机溶剂A为DMF、HFIP、NMP中的一种或两种以上的混合溶液；所述有机溶剂A的体积以式A所示化合物的物质的量计为1.6mL/mmol。
Figure BDA0002942651670000091
其中，式B中X为Br；
所述过渡金属催化剂为Rh2(OAc)4；所述碱性物质A、碱性物质B各自独立为K2CO3；
(2)在保护氛围B下，步骤(1)中所述的式C所示化合物(2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)、乙酰化试剂和路易斯酸试剂在有机溶剂B中室温反应24h，所得反应液B经后处理B得到式D所示化合物(5'-乙酰基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)；所述的式C所示化合物、乙酰化试剂和路易斯酸试剂的物质量的比为1:1.2:2；所述乙酰化试剂为乙酰氯；所述路易斯酸为氯化铝；所述有机溶剂B为1,2-二氯乙烷；所述有机溶剂B的体积以式C所示化合物的物质的量计为3.3mL/mmol；
Figure BDA0002942651670000092
(3)步骤(2)中所述式D所示化合物(5'-乙酰基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)、氟化试剂、添加剂A、添加剂B、钯催化剂B在有机溶剂C中，在50℃-120℃下搅拌3-36h(优选95℃反应24小时)，所得反应液C经后处理C，得到式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)；所述式D所示化合物、氟化试剂、添加剂A、添加剂B与钯催化剂的物质的量之比为1:2.5:0.5:0.2:0.1；所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(Selectfluor CAS:140681-55-6)、1-氟吡啶四氟硼酸盐、1-氟吡啶三氟甲磺酸盐或1-氟吡啶-2,6-二氯三氟甲磺酸盐(优选N-氟代双苯磺酰胺)；所述钯催化剂B为醋酸钯或氯化钯(优选醋酸钯)；所述添加剂A为硝酸钾或硝酸银(优选硝酸银)；所述添加剂B为氨基甲酸甲酯或氨基甲酸苄酯(优选氨基甲酸甲酯)；所述钯催化剂A、钯催化剂B都是钯催化剂，这里用A、B标识，只是为了区分不同阶段的钯催化剂，方便描述；添加剂A、添加剂B用A、B标识只是为了区分不同类型的添加剂，方便描述；所述有机溶剂C为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷(优选二氯甲烷)；所述有机溶剂C的体积以式D所示化合物的物质的量计为4mL/mmol。
Figure BDA0002942651670000101
(4)在保护氛围D下，甲基三苯基溴化膦和正丁基锂在四氢呋喃中，-30℃搅拌反应30min，在该温度下加入步骤(3)中所述式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)，室温搅拌24h，所得反应液D经后处理D获得式F所示化合物(4'-氟-5'-异丙烯基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)；其中式E所示化合物、甲基三苯基溴化膦与正丁基锂的物质的量之比为1:2:2；所述四氢呋喃的体积以式E所示化合物的物质的量计为4mL/mmol；
Figure BDA0002942651670000102
(5)由步骤(4)中所述式F所示化合物(4'-氟-5'-异丙烯基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)、还原试剂在加氢还原催化剂作用下溶剂E中85℃下进行加氢还原反应，反应完全后，所得反应液E经后处理E获得式G所示化合物(4'-氟-5'-异丙基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)；其中式F所示化合物与催化剂的质量比为1:0.05；式F所示化合物与还原试剂的物质的量之比为1:5；所述加氢还原催化剂为质量分数为10％的Pd/C催化剂；所述还原试剂E为甲酸铵所述溶剂E为95％的乙醇水溶液，所述溶剂E的体积以式F所示化合物的物质的量计为20mL/mmol。
Figure BDA0002942651670000111
(6)在保护氛围F下，由步骤(5)中所述式G所示化合物(5'-异丙基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)与还原试剂在四氢呋喃A中0℃搅拌30min，所得反应液F经后处理F，即得所述式H所示化合物(Anacetrapib关键中间体，4'-氟-2'-甲氧基-5'-异丙基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲醇)；所述式G所示化合物与还原试剂的物质的量之比为1:1.1；所述还原试剂为四氢铝锂，所述四氢呋喃的体积以式G所示化合物的物质的量计为14mL/mmol；四氢铝锂以四氢铝锂的四氢呋喃溶液形式加入，所述四氢呋喃溶液的浓度为1.0mol/L。
Figure BDA0002942651670000112
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：1)路线较短；2)起始原料易得，整体反应收率较高；3)反应路线后处理简单，反应副产物少。
附图说明
图1是本发明的反应流程图；
图2是式C所示化合物的1H NMR谱图；
图3是式C所示化合物的13C NMR谱图；
图4是式D所示化合物的1H NMR谱图；
图5是式D所示化合物的13C NMR谱图；
图6是式E所示化合物的1H NMR谱图；
图7是式E所示化合物的13CNMR谱图；
图8是式E所示化合物的19F NMR谱图；
图9是式F所示化合物的1H NMR谱图；
图10是式F所示化合物的13C NMR谱图；
图11是式F所示化合物的19F NMR谱图；
图12是式G所示化合物的1H NMR谱图；
图13是式G所示化合物的13CNMR谱图；
图14是式G所示化合物的19F NMR谱图；
图15是式H所示化合物的1HNMR谱图；
图16是式H所示化合物的13CNMR谱图；
图17是式H所示化合物的19F NMR谱图。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明不受下述实施例的限定。
实施例1
(1)在一25毫升密闭反应容器中，加入搅拌子，加入[Rh(OAc)2]2(22.1mg,0.05mmol)，间三氟苯甲酸(237.5mg,1.25mmol)，K2CO3(262.4mg,1.9mmol)，体系用氮气置换三次，在氮气氛围中加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺)2mL和邻溴苯甲醚(350.6mg,1.9mmol)，塞紧盖子，另取11根相同反应容器重复以上操作，然后12个反应容器同时置于140℃的油浴锅中搅拌48小时。待反应结束后，冷却至室温，每个反应容器分别加入K2CO3(172.8mg,1.25mmol)和MeI(234μL,3.75mmol)，在室温下搅拌6小时，TLC监测反应完全后将6个反应容器的混合物合并，用旋转蒸发除去体系中多余的MeI，将混合物通过硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯洗3次，滤液加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤保留滤液，滤液用旋转蒸发除去多余的溶剂，然后将进行柱层析分离提纯[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得3.8g产物式C所示化合物(2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)，收率82％。式C所示化合物的结构表征：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.85-7.75(m,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.38(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.13-7.07(m,1H),6.95(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.73(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.3,155.9,142.5,132.3,132.0,129.8,129.6,129.4(d,J＝33.1Hz),129.1,128.0(q,J＝3.6Hz),126.4(q,J＝3.7Hz),123.8(q,J＝273.6Hz),120.6,110.3,55.2,52.0；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd.for C16H13F3O3Na333.0714,found:333.0715.
Figure BDA0002942651670000131
(2)在100毫升的三口圆底烧瓶中加入搅拌子，加入式C所示化合物(3.72g,12mmol)，和DCE(1,2-二氯乙烷)(40mL)，体系用氮气置换3次后置于0℃的低温槽中，滴加乙酰氯(2.44g,14mmol)，搅拌5分钟，然后在氮气氛围中缓慢加入无水AlCl3(4.16g,25mmol)，置于室温下搅拌24小时，TLC监测反应完全后，旋转蒸发除去溶剂，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100–200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，蒸除溶剂得3.20g产物式D所示化合物(5'-乙酰基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)，收率76％。
式D所示化合物的结构表征：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.05(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.73(s,3H),2.61(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ196.5,166.8,159.9,141.6,132.0,131.9,130.9,130.4,130.1,129.4(d,J＝33.3Hz),129.5,128.4(q,J＝3.3Hz),126.7(q,J＝3.7Hz),123.7(q,J＝272.3Hz),109.7,55.6,52.1,26.3；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd.for C18H15F3O4Na 375.0820,found:375.0820.
Figure BDA0002942651670000132
(3)在25毫升反应容器中加入搅拌子，加入式D所示化合物(211.2mg,0.6mmol),醋酸钯(13.4mg,0.06mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(473mg,1.5mmol),氨基甲酸甲酯(4.5mg,0.12mmol),硝酸银(50.7mg,0.3mmol)和二氯甲烷(2.5mL)，放入95℃的油浴中搅拌24小时。同时额外有2个反应容器重复以上操作。反应结束后，合并3个反应容器的反应液，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得433mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率65％。
式E所示化合物的结构表征：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝12.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),2.66(d,J＝5.2Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.3(d,J＝4.0Hz),166.7,164.0(d,J＝257.2Hz),161.3(d,J＝10.8Hz),140.8,132.2,131.7,131.5(d,J＝4.3Hz),130.1(q,J＝33.2Hz),128.5(q,J＝3.6Hz),126.8(q,J＝3.7Hz),126.1(d,J＝2.9Hz),123.6(q,J＝272.4Hz),118.1(d,J＝13.0Hz),98.9(d,J＝28.9Hz),56.1,52.2,31.4(d,J＝7.8Hz)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.75(s,3F),-104.48(s,1F)；HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+Na]+Calcd.forC18H14F4O4Na 393.0726,found:393.0725.
Figure BDA0002942651670000141
(4)在一干燥的带有搅拌子的三口圆底烧瓶加入甲基三苯基溴化膦(750mg,2.1mmol)，体系用氮气置换3次置于-30℃的低温槽中搅拌，用注射器缓慢加入4mL干燥的四氢呋喃溶液，加入正丁基锂(1.3mL,2.0mmol,1.6mol/L in hexane)，搅拌30分钟后，缓慢加入溶解于1mL四氢呋喃的将式E所示化合物(370mg,1.0mmol)，然后将该混合物置于室温中搅拌24小时。TLC监测反应完全后，打开圆底烧瓶的所有瓶口并置于0℃的低温槽中，缓慢加入2mL的饱和NH4Cl(2mL)，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝5/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得232mg产物式F所示化合物(4'-氟-5'-异丙烯基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲酸甲酯)，收率63％。
式F所示化合物的结构表征：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.80(d,J＝9.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝12.7Hz,1H),5.25(d,J＝32.9Hz,2H),3.75(s,3H),3.73(s,3H),2.17(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ167.2,160.6(d,J＝250.4Hz),156.1(d,J＝10.3Hz),141.5,139.2,132.2,132.1,130.1(d,J＝6.3Hz),129.6(q,J＝32.8Hz),128.1(q,J＝3.7Hz),126.6(q,J＝3.7Hz),124.8(d,J＝3.7Hz),123.7(q,J＝273.3Hz),122.2(d,J＝13.7Hz),115.9(d,J＝4.7Hz),99.2(d,J＝28.2Hz),55.6,52.1,23.2(d,J＝3.4Hz)；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-62.75(s,3F),-104.48(s,1F)；HRMS(ES):[M+]calcd.for C19H16F4O3,368.1036；found 368.1034.
Figure BDA0002942651670000151
(5)取一圆底烧瓶，加入搅拌子，加入式F所示化合物(184mg,0.5mmol)，95％乙醇(10mL)，甲酸铵(94.5mg,1.5mmol),Pd/C(分子量为106.4g/mol，55wt％,10mg)(CAS:7440-05-3，购自安耐吉，编号：E060088，规格及纯度：10％on Carbon(wetted with ca.55％Water)(干基)),插上冷凝管，置于85℃的油浴锅搅拌回流,TLC监测反应完全后，冷却至室温，过滤，滤液中加入0.1mol/L的氢氧化钾溶液10mL，混合液用二氯甲烷萃取4次，每次10mL，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。然后过滤，滤液用旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝5/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得232mg产物式G所示化合物(4'-氟-5'-异丙基-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率92％。
式G所示化合物的结构表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(d,J＝12.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),3.30-3.18(m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.5,161.0(d,J＝246.3Hz),154.8(d,J＝10.1Hz),141.9,132.3,132.1,129.4(q,J＝33.1Hz),123.8(q,J＝274.4Hz),128.2(d,J＝7.4Hz),128.0(q,J＝3.5Hz),127.1(d,J＝15.4Hz),126.1(q,J＝3.7Hz),124.6(d,J＝3.5Hz),98.8(d,J＝27.7Hz),55.6,52.2,26.7,22.8；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.61(s,3F),-116.14(s,1F)；HRMS(ES):[M+]calcd.for C19H18F4O3,370.1192；found370.1181.
Figure BDA0002942651670000152
(6)取一圆底烧瓶加入搅拌子，用氮气保护并置于0℃的低温槽中，缓慢加入四氢呋喃(5mL)，LiAlH4(0.4mL,0.4mmol,1.0mol/L in THF)，式G所示化合物(130mg,0.35mmol，溶于2mL的四氢呋喃中)，然后将混合物置于-20℃中搅拌30min，TLC监测反应完全后，混合物置于0℃下，加入1mol/L的HCl溶液淬灭，接着用乙酸乙酯萃取3次，每次5mL，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。然后过滤，滤液用旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝5/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得113mg产物式H所示化合物(4'-氟-2'-甲氧基-5'-异丙基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2-甲醇)，收率94％。
式H所示化合物的结构表征：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝12.0Hz,1H),4.61-4.39(m,2H),3.76(s,3H),3.17-3.30(m,1H),2.17(s,1H),1.27(d,J＝5.6Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.9(d,J＝246.3Hz),155.0(d,J＝10.1Hz),140.5,140.3,131.0,130.0(q,J＝32.5Hz),129.1(d,J＝7.3Hz),127.4(d,J＝15.3Hz),124.7(q,J＝3.7Hz),124.2(q,J＝272.2Hz),124.2(q,J＝3.7Hz),123.8(d,J＝3.6Hz),99.4(d,J＝27.7Hz),62.9,56.0,26.7(d,J＝1.1Hz),22.8；19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-62.43(s,3F),-116.17(s,1F)；HRMS(ES):[M+]calcd.for C18H18F4O2,342.1243；found 342.1240.
Figure BDA0002942651670000161
实施例2
(3)在25毫升反应容器中加入搅拌子，加入实施例1中制备的式D所示化合物(211.2mg,0.6mmol),醋酸钯(13.4mg,0.06mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(473mg,1.5mmol),氨基甲酸苄酯(18.2mg,0.12mmol),硝酸银(50.7mg,0.3mmol)和二氯甲烷(2.5mL)，放入95℃的油浴中反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得133mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率60％。
实施例3
(3)在25毫升反应容器中加入搅拌子，加入式D所示化合物(211.2mg,0.6mmol),醋酸钯(13.4mg,0.06mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(473mg,1.5mmol),氨基甲酸甲酯(4.5mg,0.12mmol),硝酸钾(30.3mg,0.3mmol)和二氯甲烷(2.5mL)，放入95℃的油浴中反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得98.0mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率44％。
实施例4
(3)在25毫升反应容器中加入搅拌子，加入实施例1中制备的式D所示化合物(211.2mg,0.6mmol),氯化钯(10.6mg,0.06mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(473mg,1.5mmol),氨基甲酸甲酯(4.5mg,0.12mmol),硝酸银(50.7mg,0.3mmol)和二氯甲烷(2.5mL)，放入95℃的油浴中反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得129mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率58％。
实施例5
(3)在25毫升反应容器中加入搅拌子，加入实施例1中制备的式D所示化合物(211.2mg,0.6mmol),醋酸钯(13.4mg,0.06mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(473mg,1.5mmol),氨基甲酸甲酯(4.5mg,0.12mmol),硝酸银(50.7mg,0.3mmol)和1,2-二氯乙烷(2.5mL)，放入95℃的油浴中反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得104mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率47％。
实施例6
(3)在25毫升反应容器中加入搅拌子，加入实施例1中制备的式D所示化合物(211.2mg,0.6mmol),醋酸钯(13.4mg,0.06mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(473mg,1.5mmol),氨基甲酸甲酯(4.5mg,0.12mmol),硝酸银(50.7mg,0.3mmol)和二氯甲烷(2.5mL)，放入75℃的油浴中反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得123mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率55％。
实施例7
(3)在25毫升反应容器中加入搅拌子，加入实施例1中制备的式D所示化合物(211.2mg,0.6mmol),醋酸钯(13.4mg,0.06mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(473mg,1.5mmol),氨基甲酸甲酯(4.5mg,0.12mmol),硝酸银(50.7mg,0.3mmol)和二氯甲烷(2.5mL)，放入75℃的油浴中反应12小时。反应结束后，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得100mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率45％。
实施例8
(3)在10毫升反应容器中加入搅拌子，加入实施例1中制备的式D所示化合物(35.2mg,0.1mmol),醋酸钯(2.2mg,0.01mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(78.8mg,0.25mmol),氨基甲酸甲酯(0.75mg,0.12mmol),硝酸银(8.5mg,0.05mmol)和二氯甲烷(1.0mL)，放入95℃的油浴中反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得32.9mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率89％。当缩小反应体系时，产率还会进一步提升。
实施例9
(3)在10毫升反应容器中加入搅拌子，加入实施例1中制备的式D所示化合物(35.2mg,0.1mmol),醋酸钯(2.2mg,0.01mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(78.8mg,0.25mmol),氨基甲酸甲酯(0.75mg,0.12mmol),硝酸银(8.5mg,0.05mmol)和二氯甲烷(1.0mL)，放入65℃的油浴中反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得14.8mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率40％。
实施例10
(3)在10毫升反应容器中加入搅拌子，加入实施例1中制备的式D所示化合物(35.2mg,0.1mmol),醋酸钯(2.2mg,0.01mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(78.8mg,0.25mmol),氨基甲酸甲酯(0.75mg,0.12mmol),二氯甲烷(1.0mL)，放入95℃的油浴中反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得3.7mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率10％。
实施例11
(3)在10毫升反应容器中加入搅拌子，加入实施例1中制备的式D所示化合物(35.2mg,0.1mmol),醋酸钯(2.2mg,0.01mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(78.8mg,0.25mmol),硝酸银(8.5mg,0.05mmol)，二氯甲烷(1.0mL)，放入95℃的油浴中反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得4.5mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率12％。
实施例12
(3)在10毫升反应容器中加入搅拌子，加入实施例1中制备的式D所示化合物(35.2mg,0.1mmol),醋酸钯(2.2mg,0.01mmol),NFSI＝N-氟代双苯磺酰胺(78.8mg,0.25mmol),硝酸银(8.5mg,0.05mmol)，1,2-二氯乙烷(1.0mL)，放入120℃的油浴中反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除溶剂后，用柱层析分离提纯[GF254硅胶；100-200目；展开剂为V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]，TLC监测，收集含有产物的洗脱液，洗脱液蒸除溶剂得22.3mg产物式E所示化合物(5'-乙酰基-4'-氟-2'-甲氧基-4-三氟甲基-1,1'-联苯-2甲酸甲酯)，收率60％。

Claims (7)

1.式E所示化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：
式D所示化合物、氟化试剂、添加剂A、添加剂B、钯催化剂B在有机溶剂C中，在50℃-120℃下搅拌3-36h，所得反应液C经后处理C，得到式E所示化合物；所述式D所示化合物、氟化试剂、添加剂A、添加剂B与钯催化剂B的物质的量之比为1:1-3:0-1:0-1:0.02-0.3；所述氟化试剂为N-氟代双苯磺酰胺；所述钯催化剂B为醋酸钯、氯化钯中的一种或两种的混合物；所述添加剂A为硝酸银；所述添加剂B为氨基甲酸甲酯、氨基甲酸苄酯中的一种或两种的混合物；所述有机溶剂C为二氯甲烷；
Figure FDA0003573117920000011
2.如权利要求1所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂B为醋酸钯。
3.如权利要求1所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于：所述添加剂B为氨基甲酸甲酯。
4.如权利要求1所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂C的体积以式D所示化合物的物质的量计为2-10mL/mmol。
5.如权利要求1所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于所述后处理C为：所述反应液C用旋转蒸发除去有机溶剂，用以体积比为3-7:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液作为展开剂进行柱层析分离，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂，即得所述式E所示化合物。
6.如权利要求1所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于所述式D所示化合物按如下方法制备：
(1)在保护氛围A下，式A所示化合物、式B所示化合物、碱性物质A、过渡金属催化剂在有机溶剂A中25℃-150℃反应15-50h，冷却至室温，加入碱性物质B与碘甲烷在室温下反应2-12h，所得反应液A经后处理A得到式C所示化合物；所述式A所示化合物、式B所示化合物、碱性物质A、碱性物质B、碘甲烷与过渡金属催化剂的物质的量之比为1:1-6:1-4:1-4:1-8:0.02-0.2；
Figure FDA0003573117920000021
其中，式B中X为Cl、Br、I、OTf、ONf或OTs；
所述过渡金属催化剂为钯催化剂A、铑催化剂或钌催化剂中的一种或两种以上的混合物，所述钯催化剂A为醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、氯化钯、氢氧化钯、双(乙腈)氯化钯(II)、二(氰基苯)二氯化钯、三氟乙酸钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)、四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)钯或硝酸钯；所述的铑催化剂为Rh2(OAc)4、(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体或三苯基膦氯化铑；所述钌催化剂为[RuCl2(p-cymene)]2、二(三苯基膦)环戊二烯基氯化钌(II)、二氯苯基钌(II)二聚体、三(2,2'-联吡啶)二氯化钌、三(三苯基膦)二氯化钌、乙酰丙酮钌(III)、十二羰基三钌或三氯化钌；所述碱性物质A、碱性物质B各自独立为K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、Li2CO3或NaHCO3；
(2)在保护氛围B下，步骤(1)中所述的式C所示化合物、乙酰化试剂和路易斯酸试剂在有机溶剂B中室温反应6-36h，所得反应液B经后处理B得到式D所示化合物；所述的式C所示化合物、乙酰化试剂和路易斯酸试剂的物质量的比为1:1-3:1-3；所述乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐；所述路易斯酸为氯化铝、三氟化硼、三氧化硫、溴化铁或五氟化锑；
Figure FDA0003573117920000022
7.如权利要求6所述的式E所示化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)或(2)中，所述保护氛围A或B各自独立为氮气或氩气氛围；
步骤(1)中所述有机溶剂A为DMF、HFIP、NMP中的一种或两种以上的混合溶液，所述有机溶剂A的体积以式A所示化合物的物质的量计为0.5-2mL/mmol；
步骤(1)中所述后处理A为：将所述反应液A旋转蒸发，除去多余的碘甲烷，然后用硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯或二氯甲烷洗，合并所得滤液，加入水,用乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋转蒸发除去多余的溶剂，用体积比为5-20:1石油醚与乙酸乙酯的混合溶液作为展开剂进行硅胶柱层析，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂，即得式C所述化合物；步骤(2)中所述有机溶剂B为硝基苯、三氟乙酸、氯苯、二氯甲烷、二硫化碳、1,2-二氯甲烷或三氯甲烷，所述有机溶剂B的体积以式C所示化合物的物质的量计为1-10mL/mmol；
步骤(2)中所述后处理B为：所述反应液B用旋转蒸发除去有机溶剂，用以体积比为2-7:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液作为展开剂进行柱层析分离，TLC监测，收集含有目标化合物的洗脱液，旋转蒸发除去溶剂，即得式D所示化合物。
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