CN106061462B - 神经酰胺分散组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种神经酰胺分散组合物，其包含由下述通式(I)表示的神经酰胺和非离子性表面活性剂，分散粒子的平均粒径小于60nm。在通式(I)中，R1表示总碳原子数为40～55且在碳链中包含酯键的直链或支链状烃基；由R1表示的烃基也可以在碳链中包含选自由多重键、芳香环及芳香族杂环构成的组的1个或2个以上的部分结构；R2表示可以具有羟基的碳原子数11～21的烷基，或可以具有羟基的碳原子数11～21的烯基。

Description

神经酰胺分散组合物
技术领域
本发明涉及一种神经酰胺分散组合物。
背景技术
神经酰胺存在于皮肤的角质层中，并构成保持水分所需要的脂质屏障，为 了持续维持水分而发挥重要的作用。人类皮肤中存在各种不同类型的神经酰 胺，功能也各不相同。近年来，正在开发一种配合神经酰胺的各种组合物，以 期待神经酰胺的护肤效果。
作为以高浓度稳定地配合神经酰胺的技术，已知有将特定比率的神经酰胺 及HLB9以上的表面活性剂、25℃下呈液体状的油性成分及水在50MPa以上的 处理压力下进行乳化而得到的乳化组合物(例如参考日本专利公开2006-33569 3号公报)。
并且，在日本专利公开2013-224314号公报中公开有一种以高浓度含有神 经酰胺的同时分散稳定性优异的神经酰胺分散组合物，通过将含有特定的神经 酰胺的油性成分溶解于水溶性有机溶剂中而制备油相，并使所得到的油相和水 相在分别通过微型流路之后通过逆流冲撞进行混合，从而得到所述神经酰胺分 散组合物。
发明内容
发明要解决的技术课题
为了充分地发挥对神经酰胺所期待的护肤效果等效果而需要提高神经酰胺 对皮肤的渗透性。若考虑神经酰胺对皮肤的渗透性，则优选神经酰胺的分散粒 子的粒径较小。然而，在以往的神经酰胺分散组合物中，例如在夏季成为高温 的室内或户外等高温条件下保存的情况下，无法维持含有神经酰胺的分散粒子 的微细粒径，存在经时稳定性明显受损的问题。
本发明是鉴于如上述情况而完成的，其课题是提供一种神经酰胺分散组合 物，其在高温条件下保存的情况下比以往具有更能够长期保存的经时稳定性， 且在使用于化妆品等皮肤外用剂时具有优异的护肤效果。
用于解决技术课题的手段
用于解决上述课题的具体方式如下。
＜1＞一种神经酰胺分散组合物，其包含由下述通式(I)表示的神经酰胺 和非离子性表面活性剂，分散粒子的平均粒径小于60nm。
[化学式1]
在通式(I)中，R1表示总碳原子数为40～55且在碳链中包含酯键的直链 或支链状烃基；由R1表示的烃基也可以在碳链中包含选自由多重键、芳香环及 芳香族杂环构成的组的1个或2个以上的部分结构；R2表示可以具有羟基的碳 原子数11～21的烷基，或可以具有羟基的碳原子数11～21的链烯基。
＜2＞根据＜1＞所述的神经酰胺分散组合物，其中，非离子性表面活性剂 的含量相对于由通式(I)表示的神经酰胺的质量为1倍量～70倍量，另外， 相对于非离子性表面活性剂的质量以0.01倍量～20倍量的含量含有卵磷脂。
＜3＞根据＜1＞或＜2＞所述的神经酰胺分散组合物，其中，所述神经酰 胺分散组合物为使用高压乳化法而制备的分散组合物。
＜4＞根据＜1＞至＜3＞中任一项所述的神经酰胺分散组合物，其中，还 含有多元醇。
＜5＞根据＜4＞所述的神经酰胺分散组合物，其中，多元醇为甘油及至少 1种二醇化合物。
＜6＞根据＜1＞至＜5＞中任一项所述的神经酰胺分散组合物，其中，还 含有胆固醇。
＜7＞根据＜1＞至＜6＞中任一项所述的神经酰胺分散组合物，其中，非 离子性表面活性剂为聚甘油脂肪酸酯。
＜8＞根据＜1＞至＜7＞中任一项所述的神经酰胺分散组合物，其中，神 经酰胺分散组合物中的在25℃下呈液体状的油性成分的含量为1质量％以下， 或者神经酰胺分散组合物不含有在25℃下呈液体状的油性成分。
发明效果
根据本发明能够提供一种神经酰胺分散组合物，其在高温条件下比以往具 有更能够长期保存的经时稳定性，且在使用于化妆品等皮肤外用剂时具有优异 的护肤效果。
具体实施方式
以下，对本发明的具体的实施方式进行详细说明，但本发明并不受以下实 施方式的任何限定，在本发明的目的范围内可适当地追加变更进行实施。
在本说明书中，使用“～”表示的数值范围是指将记载于“～”前后的数 值分别作为最小值及最大值而包括的范围。
在本说明书中，相当于各成分的多种物质存在于组合物中的情况下，若无 特别说明，则组合物中的各成分的量是指存在于组合物中的多种物质的合计 量。
本说明书中“工序”的术语，不仅是指独立的工序，而且即使在与其它工 序无法明确地区别的情况下，若能够达到工序的预期目的，则也包括在该术语 中。
在本说明书中“(聚)甘油脂肪酸酯”的表现中包含：分别包含各1个甘 油单元及脂肪酸单元的甘油脂肪酸酯；包含多个任一种甘油脂肪酸酯；及均包 含多个所有甘油脂肪酸酯，并且，在不区别使用这些甘油脂肪酸酯的情况下可 以使用。
[神经酰胺分散组合物]
本发明的神经酰胺分散组合物包含由后述通式(I)表示的神经酰胺(以 下，也适当地称作“特定神经酰胺”。)和非离子性表面活性剂，且分散粒子 的平均粒径小于60nm。
本发明的神经酰胺分散组合物根据需要也可以包含除了特定神经酰胺及非 离子性表面活性剂以外的其它成分。
本发明中的“分散粒子”为至少含有作为构成要件的特定神经酰胺，且作 为分散相而分散于连续相中的含有神经酰胺的粒子。本发明的神经酰胺分散组 合物采用含有特定神经酰胺的分散粒子作为分散相而分散于连续相中的方式。
本发明的神经酰胺分散组合物组合并含有特定神经酰胺和非离子性表面活 性剂，且将分散粒子的平均粒径设为小于60nm，因此即使在高温条件下也具有 可以长期保存的经时稳定性，且在使用于化妆品等作皮肤外用剂时具有优异的 护肤效果。
在此，本发明中在“高温条件下”保存神经酰胺分散组合物是指在温度条 件成为40℃～60℃的气氛下保存神经酰胺分散组合物。
本发明中“经时稳定性”是指包含于神经酰胺分散组合物中的分散粒子的 粒径的经时变动较小。
本发明的神经酰胺分散组合物的经时稳定性，能够通过比较刚制备的分散 粒子的粒径与保管规定期间之后(例如作为产品在市场中流通的状态，或者在 50℃的恒温槽中保管90天时)的分散粒子的粒径之差而进行评价。例如该粒 径之差优选为50nm以下，更优选为30nm以下，进一步优选为10nm以下。
通常，在神经酰胺分散组合物中存在随着分散粒子的平均粒径变小而高温 条件下的经时稳定性降低的趋势。然而，在本发明的神经酰胺分散组合物中， 由于组合了规定成分且分散粒子的平均粒径小于60nm，因此高温条件下的经时 稳定性提高。另外，在本发明的神经酰胺分散组合物中具有分散粒子的平均粒 径越小经时稳定性越明显提高的显著效果。
以下，对本发明的神经酰胺分散组合物进行详细说明。
(特定神经酰胺)
本发明的神经酰胺分散组合物所含有的特定神经酰胺为，由下述通式 (I)表示的神经酰胺。
[化学式2]
(通式(I)中，R1及R2与上述含义相同。)
以下，对通式(I)进行说明。
由R1表示的烃基的总碳原子数为40～55，优选为42～52，更优选为45～4 8。
由R1表示的烃基包含于碳链中的酯键的数量为1个或2个以上，更优选为 1个。
作为由R1表示的烃基可包含于碳链中的多重键，可以举出碳-碳双键或碳- 碳三键，优选碳-碳双键。
作为由R1表示的烃基可包含于碳链中的芳香环，可以举出苯环、萘环、蒽 环等。
作为由R1表示的烃基可包含于碳链中的芳香族杂环，可以举出吡啶环、吡 嗪环等。
由R1表示的烃基可以是碳原子数25～30的饱和或不饱和烃基经由1个酯 键与碳原子数16～18的饱和或不饱和烃连结的结构。
作为由R1表示的优选烃基，可以举出总碳原子数为40～55且在直链状的 ω-羟基饱和脂肪酸的ω末端具由有亚油酸、硬脂酸等直链状的脂肪酸进行酯 键的结构的烃基。
由R1表示的烃基还可以具有取代基，作为取代基的例子可以举出羰基、氧 基、酰胺基等。
以下，表示R1的具体例。但R1并不限定于以下具体例。
[化学式3]
*表示连结部位。
由R2表示的烷基所具有的碳原子数为11～21，优选为13～21，更优选为1 4～20。由R2表示的烷基可以是直链或支链状，优选为直链。
由R2表示的链烯基所具有的碳原子数为11～21，优选为13～21，更优选 为14～20。由R2表示的链烯基可以为直链或支链状，优选为直链。
由R2表示的烷基或链烯基可以具有1个或2个以上的羟基，优选具有1个 或2个羟基。
作为通式(I)中的R1及R2的优选组合，包括上述R1及R2的优选方式的组 合。
以下，示出R2的具体例。但R2并不限定于以下具体例。
[化学式4]
*表示连结部位。
特定神经酰胺包括作为酰基神经酰胺而被已知的天然型神经酰胺。
本说明书中“天然型神经酰胺”是指与存在于人的皮肤角质层中的神经酰 胺具有相同结构的神经酰胺。
天然型神经酰胺可以是通过天然产物(萃取物)、由微生物发酵法得到的 神经酰胺，也可以是合成物或来源于动物的神经酰胺。
作为本发明中的特定神经酰胺根据需要可以并用非天然型神经酰胺。另 外，以皮肤的润肤等目的使用本发明的神经酰胺分散组合物的情况下，从屏障 效果的观点考虑，与非天然型神经酰胺相比优选使用更多的天然型神经酰胺。
作为本发明中的特定神经酰胺而能够使用的天然型神经酰胺，可以举出Ceramide 1、Ceramide 4、Ceramide 9等。
这种天然型神经酰胺可以采用市售品，可以举出例如Ceramide I、Cerami deEOP27、Ceramide EOS27(以上均为商品名称、Evonik Japan Co.,Ltd. 制)等。
以下，举出特定神经酰胺的具体例。特定神经酰胺并不限定于以下具体 例。
[化学式5]
[化学式6]
本发明的神经酰胺分散组合物可以单独包含1种特定神经酰胺或组合并包 含2种以上。
本发明的神经酰胺分散组合物在不损害本发明的效果的范围内，可以并用 特定神经酰胺以外的其它神经酰胺。
从将神经酰胺分散组合物使用于皮肤外用剂时显现经皮肤有效吸收神经酰 胺及由神经酰胺引起的护肤效果的观点考虑，作为特定神经酰胺的含量相对于 包含于分散粒子中的成分的总质量优选为0.1质量％～80质量％，更优选为1质 量％～50质量％，进一步优选为2质量％～30质量％。
并且，从使用于皮肤外用剂时显现护肤效果的观点考虑，神经酰胺分散组 合物中的特定神经酰胺的含量相对于神经酰胺分散组合物的总质量优选为0.00 001质量％～10质量％，更优选为0.00003质量％～5质量％，进一步优选为0.00 01质量％～1质量％。
(非离子性表面活性剂)
本发明的神经酰胺分散组合物含有非离子性表面活性剂。
作为本发明中的非离子性表面活性剂并无特别限定，能够使用公知的非离 子性表面活性剂。作为非离子性表面活性剂的例子，可以举出甘油脂肪酸酯、 聚甘油脂肪酸酯、有机酸单甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻油酸 酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。 这些非离子性表面活性剂无需是通过蒸馏等高度提纯的非离子性表面活性剂， 而可以是反应混合物。
上述例中，从分散粒子的微细化及分散稳定性的观点考虑，优选非离子性 表面活性剂为聚甘油脂肪酸酯，更优选HLB为10以上且16以下的聚甘油脂肪 酸酯。聚甘油脂肪酸酯能够大幅降低分散相/连续相的界面张力，其结果，在 能够将分散粒子进一步微细化的方面是优选的。
HLB通常是指在表面活性剂领域中使用的亲水性-疎水性的平衡值。HLB能 够使用通常使用的计算公式例如用川上公式等来进行计算。在本发明中采用下 述川上公式。
HLB＝7+11.7log(Mw/Mo)
Mw为亲水基的分子量，Mo为疎水基的分子量。
也可以采用记载于产品目录等中的HLB的数值。从上述式可知，利用HLB 的加成性能够得到任意HLB值的表面活性剂。
作为聚甘油脂肪酸酯，优选其至少一种为平均聚合度10的聚甘油与碳原 子数为8～18的脂肪酸例如选自由辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、 硬脂酸、油酸及亚油酸构成的组的脂肪酸的酯。
作为聚甘油脂肪酸酯的更优选例，可以举出六甘油单油酸酯、六甘油单棕 榈酸酯、六甘油单肉豆蔻酸酯、六甘油单月桂酸酯、十甘油单亚油酸酯、十甘 油单油酸酯、十甘油单硬脂酸酯、十甘油单棕榈酸酯、十甘油单肉豆蔻酸酯、 十甘油单月桂酸酯等。这些聚甘油脂肪酸酯的HLB均为10以上且16以下。
其中，作为聚甘油脂肪酸酯，更优选为选自由十甘油单亚油酸酯(HLB＝1 2)、十甘油单油酸酯(HLB＝12)、十甘油单硬脂酸酯(HLB＝12)、十甘油单 棕榈酸酯(HLB＝13)、十甘油单肉豆蔻酸酯(HLB＝14)及十甘油单月桂酸酯 (HLB＝16)构成的组的至少1种，尤其优选十甘油单肉豆蔻酸酯。
作为聚甘油脂肪酸酯，可以组合并使用选自HLB为10以上且16以下的聚 甘油脂肪酸酯的1种以上和分子结构与其不同的HLB为5以上且15以下的聚 甘油脂肪酸酯的1种以上。作为HLB为5以上且15以下的聚甘油脂肪酸酯， 可以是包含于上述聚甘油脂肪酸酯中的聚甘油脂肪酸酯，也可以是除此以外的 聚甘油脂肪酸酯。
作为聚甘油脂肪酸酯能够使用市售品。
作为聚甘油脂肪酸酯的市售品，可以举出例如Nikko Chemicals Co.,Ltd. 制NIKKOL DGMS、NIKKOL DGMO-CV、NIKKOL DGMO-90V、NIKKOL DGDO、NIKKOL DGMIS、NIKKOLDGTIS、NIKKOL Tetraglyn 1-SV、NIKKOL Tetraglyn 1-O、NI KKOLTetraglyn 3-S、NIKKOLTetraglyn 5-S、NIKKOL Tetraglyn 5-O、NIKKO L Hexaglyn 1-L、NIKKOL Hexaglyn 1-M、NIKKOL Hexaglyn 1-SV、NIKKOL He xaglyn 1-O、NIKKOL Hexaglyn 3-S、NIKKOL Hexaglyn4-B、NIKKOL Hexagly n 5-S、NIKKOL Hexaglyn 5-O、NIKKOL Hexaglyn PR-15、NIKKOLDecaglyn 1 -L、NIKKOL Decaglyn 1-M、NIKKOL Decaglyn 1-SV、NIKKOL Decaglyn 1-50SV、NIKKOL Decaglyn1-ISV、NIKKOL Decaglyn 1-O、NIKKOL Decaglyn 1-OV、 NIKKOLDecaglyn 1-LN、NIKKOL Decaglyn 2-SV、NIKKOL Decaglyn 2-ISV、N IKKOL Decaglyn 3-SV、NIKKOL Decaglyn 3-OV、NIKKOL Decaglyn 5-SV、NIK KOL Decaglyn 5-HS、NIKKOLDecaglyn 5-IS、NIKKOL Decaglyn 5-OV、NIKKO L Decaglyn 5-O-R、NIKKOL Decaglyn 7-S、NIKKOL Decaglyn 7-O、NIKKOLDe caglyn 10-SV、NIKKOL Decaglyn 10-IS、NIKKOLDecaglyn 10-OV、NIKKOL D ecaglyn 10-MAC、NIKKOL Decaglyn PR-20(以上均为商品名称)等；Mitsub ishi-Kagaku Foods Corporation制RYOTO Polyglyester L-7D、L-10D、M-10 D、P-8D、SWA-10D、SWA-15D、SWA-20D、S-24D、S-28D、O-15D、O-50D、B-70 D、B-100D、ER-60D、LOP-120DP、DS13W、DS3、HS11、HS9、TS4、TS2、DL15、 DO13(以上均为商品名称)等；TaiyoKagaku Co.,Ltd.制Sunsoft Q-17UL、S unsoft Q-14S、Sunsoft A-141C(以上均为商品名称)等；RIKEN VITAMIN C O.,LTD.制Poem DO-100、Poem J-0021(以上均为商品名称)等。
上述中聚甘油脂肪酸酯的优选市售品为NIKKOL Decaglyn 1-L、NIKKOL Decaglyn 1-M、NIKKOL Decaglyn 1-SV、NIKKOL Decaglyn 1-50SV、NIKKOL Dec aglyn 1-ISV、NIKKOL Decaglyn 1-O、NIKKOL Decaglyn 1-OV、NIKKOL Decag lyn 1-LN、RYOTOPolyglyester L-7D、L-10D、M-10D、P-8D、SWA-10D、SWA- 15D、SWA-20D、S-24D、S-28D、O-15D、O-50D、B-70D、B-100D、ER-60D、及L OP-120DP。
本发明的神经酰胺分散组合物可以单独包含1种非离子性表面活性剂，也 可以组合并包含2种以上。
从分散粒子的微细化及将神经酰胺分散组合物使用于皮肤外用剂时的护肤 效果的观点考虑，本发明的神经酰胺分散组合物中的非离子性表面活性剂的含 量相对于特定神经酰胺的总质量优选为1倍量～70倍量，更优选为3倍量～40 倍量，进一步优选为5倍量～20倍量。
(卵磷脂)
本发明的神经酰胺分散组合物优选还含有卵磷脂。
本发明的神经酰胺分散组合物通过含有非离子性表面活性剂和卵磷脂而含 有更微细的分散粒子，且使用于皮肤外用剂时能够发挥更优异的护肤效果。
由于卵磷脂在分子内具有亲水基和疎水基，因此以往在食品、医药用品及 化妆品等领域中作为乳化剂而被广泛使用。
在工业上，卵磷脂纯度为60％以上的卵磷脂作为卵磷脂而被利用，在本发 明的制造方法中也能够使用卵磷脂纯度为60％以上的卵磷脂。从形成更微细的 分散粒子的观点考虑，作为卵磷脂，优选通常被称作高纯度卵磷脂的卵磷脂纯 度为80％以上的卵磷脂，更优选90％以上的卵磷脂。
作为卵磷脂可以举出从植物、动物或微生物的活体萃取分离的公知的各种 卵磷脂。
作为卵磷脂的具体例，可以举出大豆、玉米、花生、油菜、小麦等植物， 蛋黄、牛等动物，大肠菌等来源于微生物等的各种卵磷脂。
若以化合物名称例示卵磷脂，则可以举出磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌 醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甲基乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、双磷脂 酸、二磷脂酰甘油(心磷脂)等甘油卵磷脂；鞘磷脂等鞘卵磷脂等。
在本发明的制造方法中，除了上述高纯度卵磷脂以外，还可以使用氢化卵 磷脂、酶分解卵磷脂、酶分解氢化卵磷脂、羟基卵磷脂等。在本发明的制造方 法中能够以单独或多种混合物的方式使用卵磷脂。
从将分散粒子的微细化及神经酰胺分散组合物使用于皮肤外用剂时的护肤 效果的观点考虑，本发明的神经酰胺分散组合物中的卵磷脂的含量相对于非离 子性表面活性剂的总质量优选为0.01倍量～20倍量，更优选为0.1倍量～10 倍量，进一步优选为0.4倍量～5倍量。
本发明的神经酰胺分散组合物中，相对于特定神经酰胺的总质量优选以1 倍量～70倍量、更优选以3倍量～40倍量、进一步优选以5倍量～20倍量的 含量含有非离子性表面活性剂，且相对于非离子性表面活性剂的质量优选以0. 01倍量～20倍量，更优选以0.1倍量～10倍量，进一步优选以0.4倍量～5 倍量的含量含有卵磷脂。
在本发明的神经酰胺分散组合物中通过以上述范围含有非离子性表面活性 剂及卵磷脂两者，能够显著提高分散粒子的微细化及将神经酰胺分散组合物使 用于皮肤外用剂时的护肤效果两者。
(多元醇)
本发明的神经酰胺分散组合物还可以含有多元醇。
作为本发明中的多元醇并不限定于二价以上的醇，而能够使用公知的多元 醇。
作为多元醇的例子，可以举出甘油、二甘油、三甘油、聚甘油、二醇化合 物(例如1,3-丁二醇(1,3-BG)、异戊二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、 乙二醇、二乙二醇、新戊二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、二丙二醇、3-甲基 -1,3-丁二醇等)、麦芽糖醇、还原水饴、蔗糖、乳糖醇、帕拉金糖醇、赤藓 糖醇、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、木糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖、麦芽糖、 半乳糖、果糖、肌醇、季戊四醇、麦芽三糖、山梨糖醇酐、海藻糖、淀粉分解 糖、淀粉分解糖还原醇等。
上述例中，从提高分散粒子的微细化及护肤效果的观点考虑，作为多元醇 优选为选自由甘油及二醇化合物构成的组的至少1种，更优选为甘油及至少1 种二醇化合物。尤其，作为多元醇，若并用甘油和至少1种二醇化合物，则能 够设为包含更微细的分散粒子且护肤效果明显优异的神经酰胺分散组合物。
在本发明中“二醇化合物”是指在分子内含有2个羟基的化合物。
从分散物的经时稳定性的观点考虑，作为含有甘油及至少1种二醇化合物 时的甘油与二醇化合物的含有比例(甘油量：二醇化合物的总量)，以质量基 准优选为100:1～1:1，更优选为75:1～5:1，进一步优选为50:1～10:1。
从分散粒子的微细化和经时稳定性的观点考虑，作为二醇化合物优选为选 自由1,3-丁二醇、二丙二醇、1,4-丁二醇、二乙二醇、乙二醇、丙二醇、1,2- 戊二醇、1,5-戊二醇、1,4-戊二醇、2,4-戊二醇、1,2-己二醇及1,6-己二醇构 成的组的至少1种，更优选选自由1,3-丁二醇及二丙二醇构成的组的至少1 种，进一步优选为1,3-丁二醇。
从分散粒子的微细化和经时稳定性的观点考虑，本发明的神经酰胺分散组 合物中的多元醇的含量相对于神经酰胺分散组合物的总质量优选为1质量％～7 0质量％，更优选为5质量％～65质量％，进一步优选为10质量％～60质量％。
(胆固醇)
本发明的神经酰胺分散组合物还可以含有胆固醇。
将本发明的神经酰胺分散组合物使用于皮肤外用剂时，含有胆固醇会进一 步提高护肤效果，因此优选。
作为胆固醇，可以优选适用将作为羊毛脂的主要成分通过萃取得到的粗胆 固醇进行提纯的胆固醇。作为胆固醇可以使用市售品。作为胆固醇的市售品的 例子，可以举出Nippon Fine Chemical Co.,Ltd.制“胆固醇JSQI(商品名 称)”、CRODA JAPAN KK制“胆固醇”等。
本发明的神经酰胺分散组合物中的胆固醇的含量，考虑通过含有胆固醇而 可期待的效果可适当地设定。胆固醇的含量相对于神经酰胺分散组合物的总质 量优选为0.00001质量％～10质量％，更优选为0.00003质量％～5质量％，进一 步优选为0.0001质量％～1质量％。
(水或含有水的组合物)
本发明的神经酰胺分散组合物优选采用含有特定神经酰胺的分散粒子作为 分散相而分散于连续相中的方式。连续相优选为水或含有水的组合物。
作为本发明中的水，优选为纯水、离子交换水等杂质较少的水。
在本发明中“含有水的组合物”是指在组合物中含有水即可。作为包含于 组合物中的水以外的成分并无特别限定，例如可以举出在分散组合物中通常可 添加于连续相中的水溶性公知成分。
(其它成分)
本发明的神经酰胺分散组合物在不损害本发明的效果的范围内根据需要可 以使用除上述成分以外的其它成分。
作为其它成分可以举出例如通常可添加于分散组合物中的成分、根据所得 到的神经酰胺分散组合物的用途而需要的成分等。
作为将神经酰胺分散组合物使用于皮肤外用剂时的其它成分，可以举出例 如各种药效成分、防腐剂、杀菌剂、着色剂、薄荷醇、樟脑等清凉剂、植物萃 取物、pH缓冲剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、紫外线散射剂、香料等。
(在25℃下呈液体状的油性成分)
在本发明的神经酰胺分散组合物中，优选在25℃下呈液体状的油性成分的 含量为1质量％以下，或者不含有在25℃下呈液体状的油性成分，更优选不含 有在25℃下呈液体状的油性成分。
在本发明的神经酰胺分散组合物中，由于神经酰胺分散组合物中的在25℃ 下呈液体状的油性成分的含量为1质量％以下，或者神经酰胺分散组合物不含 有在25℃下呈液体状的油性成分，因此能够含有更微细的分散粒子，且在使用 于皮肤外用剂时能够发挥更优异的护肤效果。
在本发明中“在25℃下呈液体状”是指融点或软化点小于25℃。并且， 在本发明中“油性成分”是指对25℃水的溶解度小于0.1质量％，是指在化妆 品、医药用品、食品等领域中通常作为油性成分所使用的成分。
作为在25℃下呈液体状的油性成分，具体而言，可以举出角鲨烷、液体石 蜡等烃油；二甲基聚硅氧烷、环聚二甲基硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氢 聚硅氧烷、高级醇改性有机聚硅氧烷等硅油；氟聚醚、全氟烷基硅醚等氟油； 橄榄油、霍霍巴油等植物油；液体状羊毛脂等动物油；二异硬脂醇苹果酸酯、 乳酸辛基十二烷、异壬酸异十二烷、异硬脂酸异丙醇、肉豆蔻酸辛基十二烷等 脂肪酸酯；由二癸酸新戊二醇等脂肪酸和多元醇构成的酯油；甘油衍生物、氨 基酸衍生物等酯油等。
(分散粒子的粒径)
本发明的神经酰胺分散组合物中所含有的分散粒子的平均粒径小于60nm。 从经时稳定性及护肤效果的观点考虑，作为分散粒子的平均粒径优选小于40n m，更优选小于30nm，进一步优选小于20nm。作为分散粒子的平均粒径的下限 值并无特别限制。分散粒子的平均粒径能够设为例如1nm以上。
本发明中的分散粒子的平均粒径是指在神经酰胺分散组合物中存在的分散 粒子(含有神经酰胺粒子)的体积平均粒径。
从精度和测定简易性的观点考虑，分散粒子的体积平均粒径优选使用动态 光散射法进行测定。
作为使用动态光散射法的市售的测定装置，可以举出动态光散射式纳米跟 踪粒度分析仪UPA(NIKKISO CO.,LTD.制)、动态光散射式粒径分布测定装置 LB-550(HORIBA,Ltd.制)、浓厚系粒径分析仪FPAR-1000(OTSUKA ELECTRONI CS Co.,LTD制)等。
在本说明书中，分散粒子的体积平均粒径为使用动态光散射式纳米跟踪粒 度分析仪UPA(NIKKISO CO.,LTD.制)进行测定的值，具体而言，如下进行测 定。本发明中的分散粒子的平均粒径也能够使用其它分析仪而测定。
以从本发明的神经酰胺分散组合物分取的试料中所含有的神经酰胺的浓度 成为0.03质量％的方式用纯水进行稀释，并使用石英单元来测定分散粒子的体 积平均粒径。能够将试料折射率设为1.600、将分散介质折射率设为1.333 (纯水)及将分散介质的粘度设定为纯水的粘度，求出该情况下的体积平均粒 径(Mv)作为体积平均粒径。
另外，除了组合物成分以外，还可以通过制造方法中的搅拌条件(剪切 力、温度或压力)、油相与水相比率等要素而调整分散粒子的平均粒径。
从分散粒子的微细化的观点考虑，本发明的神经酰胺分散组合物优选为使 用高压乳化法而制备的分散组合物。
有关高压乳化法的事项及本发明的神经酰胺分散组合物的制备中利用高压 乳化法的分散处理的实施方式，将在神经酰胺分散组合物的制造方法的部分进 行后述。
(pH)
神经酰胺分散组合物的pH可根据神经酰胺分散组合物的适用方式而适当 地设定。例如将神经酰胺分散组合物使用于皮肤外用剂的情况下，从皮肤刺激 性等的观点考虑，神经酰胺分散组合物的pH更优选为3～10，进一步优选为 5～9。通过将pH设定于该范围内，皮肤刺激性得到缓解并能够获得良好的使 用感。
(神经酰胺分散组合物的制造方法)
本发明的神经酰胺分散组合物能够通过包括将至少含有特定神经酰胺的分 散相成分和连续相成分进行混合的制造方法而得到。
关于将连续相成分(水相成分)和分散相成分(油相成分)进行混合的方 法并无特别限制，可以使用超声波分散法、高压乳化法、在连续相成分中直接 注入分散相成分的喷射注入法等公知方法。
作为得到本发明的神经酰胺分散组合物的优选制造方法的一例，可以举出 如下方法，其包括：在将组合并含有特定神经酰胺和非离子性表面活性剂的预 分散处理溶液加热到100℃以上的状态下进行分散处理，得到粗分散液(以下 也称作预分散处理工序。)；及对于将粗分散液和水或含有水的组合物(以下 也称作“水等”。)进行混合而得到的混合液，利用超声波分散法或高压乳化 法进行分散处理(以下也称作正式分散处理工序。)，并且，形成含有特定神 经酰胺且具有平均粒径小于60nm的微细粒径的分散粒子。
以下，对该方式的制造方法进行说明。
＜预分散处理工序＞
预分散处理工序中的粗分散液的制备中，在将包含特定神经酰胺和非离子 性表面活性剂的溶液(预分散处理溶液)加热到100℃以上的状态下进行分散 处理，从而得到包含被加热而成为熔融状态的特定神经酰胺的分散粒子(分散 相)粗分散于连续相中的粗分散液。
在预分散处理溶液中，特定神经酰胺和非离子性表面活性剂仅仅混合即 可。将特定神经酰胺和非离子性表面活性剂进行混合的方法并无特别限制，例 如可以举出通过搅拌进行混合的方法。
预分散处理溶液根据需要也可以包含除了特定神经酰胺及非离子性表面活 性剂以外的其它成分。作为其它成分可以举出例如多元醇、胆固醇等成分。
从使神经酰胺熔融的观点考虑，在粗分散液的制备中将预分散处理溶液加 热到100℃以上。对预分散处理溶液进行分散处理时达到100℃以上的温度即 可。可以将预分散处理溶液加热到100℃以上且在将该液体温度保持为100℃ 以上的状态下进行分散处理，或者可以将预分散处理溶液边加热到100℃以上 边进行分散处理。
作为将预分散处理溶液加热到100℃以上的方式并无特别限定，通常可以 举出加热装置。作为加热装置可以举出例如恒温室等。
作为对预分散处理溶液进行分散处理并得到粗分散液的方式并特别限定， 可以举出通常的搅拌装置。作为搅拌装置可以举出例如磁力搅拌器、家用混合 器、桨式混合器、叶轮混合器、均质混合器、分散混合器、超级混合器等。
分散处理的时间并无特别限定，根据搅拌装置的种类、预分散处理溶液的 组成等能够适当地设定。
＜正式分散处理工序＞
在正式分散处理工序中，在混合通过预分散处理而得到的粗分散液和水等 之后，能够进行利用超声波分散法的分散处理(以下称作超声波分散处理。) 或利用高压乳化法的分散处理(以下称作高压乳化处理)。
在正式分散处理工序中，通过将包含经熔融的神经酰胺的粗分散液和水等 进行混合并进行分散处理，从而能够得到包含含有特定神经酰胺的分散粒子的 神经酰胺分散组合物。
从防止突然沸腾的观点考虑，将混合水等时粗分散液的温度优选设定为10 0℃以下，更优选设定为90℃～100℃。
水等的温度并无特别限定。水等的温度优选设定为50℃～90℃。
粗分散液和水等可以一次进行混合，或者也可以边对一方少量添加另一方 边进行混合。粗分散液和水等仅仅混合即可。作为混合粗分散液和水等的方 法，可以举出例如通过搅拌进行混合的方法。
粗分散液和水等的混合比率并无特别限定。从分散粒子的微细化的观点考 虑，作为粗分散液/水等的比率(质量基准)优选为1/20～10/1，更优选为1/ 10～5/1，进一步优选为1/2～2/1。
从分散粒子的微细化及经时稳定性的观点考虑，优选以神经酰胺分散组合 物中的分散相和连续相的比率作为分散相/连续相的比率(质量基准)成为1/1 000～1/5的方式混合粗分散液和水等，更优选以成为1/100～1/10的方式进行 混合，进一步优选以成为1/50～1/10的方式进行混合。
从分散粒子的微细化的观点考虑，作为本分散工序中的分散处理优选为高 压乳化处理。
高压乳化处理是指对被分散物赋予50MPa以上的剪切力的分散处理。从分 散粒子的微细化的观点考虑，赋予被分散物的剪切力优选为100MPa以上，更 优选为180MPa以上。从温度上升及耐圧性的观点考虑，赋予被分散物的剪切 力的上限值在市售的装置中为300MPa以下。
作为高压乳化处理的方式并无特别限定，可以举出通常的高压乳化装置。 作为高压乳化装置可以举出ULTIMIZER HJP-25005(SUGINO MACHINE LIMITED 制)、微射流机(MICROFLUIDICS INTERNATIONAL CORP.制)、纳米粉碎机(y oshida kikai co.,ltd.制)、Gaulin型均质器(APV公司制)、Lanier型均 质器(Lanier Co.,Ltd.制)、高压均质器(NiroSoavi Co.,Ltd.制)、均 质器(SANWA MACHINERY TRADING CO.,LTD.制)、高压均质器(IZUMI FOOD M ACHINERY CO.,LTD.制)、超高压均质器(IKA-Werke GmbH&Co.KG.制)等高压 均质器。
高压乳化处理时的温度优选设定为20℃～80℃，更优选设定为40℃～7 0℃。
进行高压乳化处理的次数可以为1次。为了提高溶液整体的均匀性，优选 进行高压乳化处理2次以上，更优选进行2次～5次。从保持分散粒子的粒径 的观点考虑，优选被乳化分散的组合物即乳化液在刚通过腔室30秒以内，优 选在3秒以内，通过任意的冷却器进行冷却。
本分散工序中的分散处理可以为超声波分散处理。并且，从提高分散效果 的观点考虑，优选在混合粗分散液和水等之后，且在高压乳化处理之前进行超 声波分散处理。基于赋予超声波的分散处理中可以使用通常的超声波分散装 置。
作为超声波分散装置，可以举出超声波均质器US-600、US-1200T、RUS-12 00T、MUS-1200T(以上NISSEI Corporation.制)、超声波处理器UIP2000、U IP4000、UIP8000、UIP16000(以上Hielscher Ultrasonics GmbH制)等。这 些超声波分散装置能够使用25kHz以下，优选15kHz～20kHz的频率。
＜其它工序＞
除了上述预分散处理工序及正式分散处理工序以外，根据需要也可以包括 其它工序。作为其它工序可以举出加热杀菌工序等。
(神经酰胺分散组合物的用途)
本发明的神经酰胺分散组合物能够直接或作为成分材料广泛使用于例如医 药用品(外用剂、皮肤制剂)、化妆品、清洗剂等中。
作为医药用品可以举出涂布剂等非口服剂等，作为化妆品可以举出化妆 水、美容液、凝胶、乳液、护发素、营养膏、润发素等，作为清洗剂可以举出 洁面乳、沐浴露、洗发水等。但本发明的神经酰胺分散组合物的用途并不限定 于此。
在将本发明的神经酰胺分散组合物使用于医药用品或化妆品时，根据需要 能够适当地添加在医药用品或化妆品中可添加的成分。
作为将本发明的神经酰胺分散组合物使用于化妆品时的剂型，可以是作为 化妆水、美容液、凝胶、乳液、护发素、营养膏、润发素等化妆品而被已知的 通常的剂型的任意形式。作为将本发明的神经酰胺分散组合物使用于化妆品时 的剂型，从发挥分散粒子微细的特征的观点考虑，优选为透明性较高的剂型， 例如优选为化妆水、美容液、凝胶制剂等剂型。
实施例
以下，根据实施例对本发明进行更具体的说明。本发明只要不脱离其主旨 则并不限定于以下实施例。另外，若无特别说明，则“份”为质量基准。
[实施例1]
将下述组成的A溶液39.5g在110℃下进行搅拌混合10分钟，得到粗分散 液。将所得到的粗分散液冷却至100℃，并添加在70℃下溶解下述组成成分的 B溶液之后，通过使用超声波均质器US-600(NISSEI Corporation.制)进行3 分钟的分散而得到预分散物。接着，将所得到的预分散物冷却至约60℃之后， 使用ULTIMIZER HJP-25005(SUGINO MACHINELIMITED制)以245MPa的压力 进行高压乳化(分散)处理，由此得到了实施例1的神经酰胺分散组合物。
使用于A溶液及B溶液的各成分的详细内容如下所述。
〔A溶液〕
〔B溶液〕
·卵磷脂 4.0份
·碘代丙炔基氨基甲酸丁酯 0.01份
·水 56.5份
[实施例2～3、7～18及比较例1～4、6～9]
除了使用表1、表2及表3所示组成的A溶液及B溶液以外，以与实施例 1相同的方式得到了实施例2～3、7～18、比较例1～4、6～9的各神经酰胺分 散组合物。
[实施例4]
将使用超声波均质器US-600(NISSEI Corporation.制)的分散变更为20 分钟且未进行高压乳化处理，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了实施 例4的神经酰胺分散组合物。
[实施例5]
除了以150MPa的压力进行高压乳化处理以外，以与实施例1相同的方式 得到了实施例5的神经酰胺分散组合物。
[实施例6]
除了以50MPa的压力进行高压乳化处理以外，以与实施例1相同的方式得 到了实施例6的神经酰胺分散组合物。
[比较例5]
将使用超声波均质器US-600(NISSEI Corporation.制)的分散变更为10 分钟且未进行高压乳化处理，除此以外，以与实施例1相同的方式得到了比较 例5的神经酰胺分散组合物。
[评价]
(1)经时稳定性评价
关于所得到的实施例及比较例的各神经酰胺分散组合物，测定刚制备及经 过时间后的各神经酰胺分散组合物中的分散粒子的粒径，并如下评价了经时稳 定性。将其结果示于表1、表2及表3中。
(1-1)刚制备的神经酰胺分散组合物中的分散粒子的粒径
使用动态光散射式纳米跟踪粒度分析仪UPA(NIKKISO CO.,LTD.制)测定 出刚制备的神经酰胺分散组合物中的分散粒子的粒径(体积平均粒径)。以从 神经酰胺分散组合物分取的试料中所含有的神经酰胺的浓度成为0.03质量％的 方式用纯水进行稀释，并进行了体积平均粒径的测定。将试料折射率设为1.60 0、将分散介质折射率设为1.333(纯水)、及将分散介质的粘度设为纯水的粘 度，求出该情况的体积平均粒径(Mv)作为体积平均粒径。
(1-2)经过时间后的神经酰胺分散组合物中的分散粒子的粒径
将各神经酰胺分散组合物在50℃的恒温槽中保管90天之后返回到25℃， 以与刚制备的神经酰胺分散组合物相同的方式测定出保管后的各神经酰胺分散 组合物中的分散粒子的粒径。
(2)护肤效果
关于所得到的实施例及比较例的各神经酰胺分散组合物，如下评价了护肤 效果。将其结果示于表1、表2及表3中。
冬季，对手部皮肤明显粗糙的5人被实验者的左手背面，12月经2周期间 1天涂布了2次神经酰胺分散组合物。与未涂布的右手背面进行比较，将“无 变化”设为1，将“无法确认皮肤粗糙的状态”设为5，分5个阶段对2周后 的改善程度进行评价，算出5人的平均评分。
表1、表2及表3中的“-”是指未配合有该成分。并且，表1～表3中记 载的各成分如下。
·Ceramide I(商品名称：Ceramide I、INCI名称：Ceramide 1、Evonik JapanCo.,Ltd.)
·Ceramide EOP(商品名称：Ceramide EOP27、INCI名称：Ceramide EO P、EvonikJapan Co.,Ltd.)
·Ceramide EOS(商品名称：Ceramide EOS27、INCI名称：Ceramide EO S、EvonikJapan Co.,Ltd.)
·Ceramide II(商品名称：Ceramide TIC-001、INCI名称：Ceramide 2、 TakasagoInternational Corporation)
·Ceramide III(商品名称：Ceramide III、INCI名称：Ceramide 3、Evo nikJapan Co.,Ltd.)
·Ceramide IIIB(商品名称：Ceramide IIIB、INCI名称：Ceramide 3B、 EvonikJapan Co.,Ltd.)
·Ceramide VI(商品名称：Ceramide VI、INCI名称：Ceramide 6II、Evo nikJapan Co.,Ltd.)
·胆固醇(商品名称：胆固醇JSQI、Nippon Fine Chemical Co.,Ltd.)
·1,3-丁二醇(Daicel Corporation.)
·十甘油单肉豆蔻酸酯(商品名称：NIKKOL Decaglyn 1-M、HLB:14.0、Ni kkoChemicals Co.,Ltd.)
·角鲨烷(商品名称：NIKKOL角鲨烷、Nikko Chemicals Co.,Ltd.)
·甘油(化妆用浓甘油、Kao Corporation)
·卵磷脂(商品名称：SLP-PC70、Tsuji Oil Mills co.,Ltd.)
·碘代丙炔基氨基甲酸丁酯(商品名称：GLYCACIL、Lonza Japan Ltd.)
在表1、表2及表3中，关于各神经酰胺分散组合物，相对于神经酰胺量 的非离子性表面活性剂量的含有比例(非离子性表面活性剂/神经酰胺)、及 相对于非离子性表面活性剂量的卵磷脂量的含有比例(卵磷脂/非离子性表面 活性剂)均以质量基准表示。
如表1、表2及表3所示，可知实施例的神经酰胺分散组合物出乎意料地 均包含小于60nm的微细的分散粒子，高温条件下的经时稳定性优异且护肤效 果优异。
从而，根据本发明能够提供一种神经酰胺分散组合物，其在保存于高温条 件下的情况下，与以往相比具有可长期保存的经时稳定性，且在使用于化妆品 等皮肤外用剂时具有优异的护肤效果。
2014年3月14日申请的日本专利申请2014-052463号中公开的全部内容 通过参考被引用于本说明书中。
在本说明书中记载的所有文献、专利申请及技术标准作为参考引用于本发 明中，各个文献、专利申请及技术标准作为参考被引用的情况与具体且分别记 载的情况程度相同。

Claims (7)

1.一种神经酰胺分散组合物，其包含由下述通式(I)表示的神经酰胺、非离子性表面活性剂、胆固醇及卵磷脂，非离子性表面活性剂包含HLB为10以上且16以下的聚甘油脂肪酸酯，非离子性表面活性剂的含量相对于由下述通式(I)表示的神经酰胺的质量为3倍量～40倍量，卵磷脂的含量相对于非离子性表面活性剂的质量为0.1倍量～10倍量，分散粒子的平均粒径小于30nm，所述神经酰胺分散组合物不含有在25℃下呈液体状的油性成分；
在通式(I)中，R1表示总碳原子数为40～55且在碳链中包含酯键的直链或支链状烃基；由R1表示的烃基也可以在碳链中包含选自由多重键、芳香环及芳香族杂环构成的组中的1个或2个以上的部分结构；R2表示可以具有羟基的碳原子数为11～21的烷基，或可以具有羟基的碳原子数为11～21的链烯基。
2.根据权利要求1所述的神经酰胺分散组合物，其中，
所述神经酰胺分散组合物为使用高压乳化法而制备的分散组合物。
3.根据权利要求1或2所述的神经酰胺分散组合物，其中，
还含有多元醇，所述多元醇为甘油及至少1种二醇化合物。
4.根据权利要求3所述的神经酰胺分散组合物，其中，
所述多元醇的含量相对于神经酰胺分散组合物总质量为1质量％～70质量％。
5.根据权利要求1或2所述的神经酰胺分散组合物，其中，
分散粒子的平均粒径为1nm以上。
6.根据权利要求1或2所述的神经酰胺分散组合物，其中，
所述胆固醇的含量相对于神经酰胺分散组合物总质量为0.00001质量％～10质量％。
7.根据权利要求1或2所述的神经酰胺分散组合物，其中，
所述通式(I)表示的神经酰胺的含量相对于神经酰胺分散组合物总质量为0.00001质量％～10质量％。
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