CN106038523A - 一种枸橼酸钾枸橼酸钠片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种枸橼酸钾枸橼酸钠片及其制备方法，对枸橼酸钾、枸橼酸钠原料采用粉碎并真空干燥至水分小于2％后投料，同时控制生产过程中的环境湿度，使制备的片剂水分小于3％；本发明选择高粘度的粘合剂制粒，减缓了枸橼酸钾、枸橼酸钠的溶出，改善了药物的吸收。本发明产品具有良好的溶出和稳定性，给临床和患者带来了更好的疗效和安全。

Description

一种枸橼酸钾枸橼酸钠片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，具体地，涉及一种枸橼酸钾枸橼酸钠片及其制备方法。

背景技术

枸橼酸钾的化学名称为：2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸钾一水合物，其为白色颗粒状结晶或结晶性粉末，无臭；微有引湿性；在水或甘油中易溶，在乙醇中几乎不溶，其分子式：C₆H₅K₃O₇·H₂O，分子量：324.41，化学结构式如下:

枸橼酸钠的化学名称为：2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸钠二水合物，为无色结晶或白色结晶性粉末；无臭；在湿空气中微有潮解性，在热空气中有风化性，在水中易溶，在乙醇中不溶，分子式：C₆H₅Na₃O₇·2H₂O，分子量：294.10，化学结构式如下：

枸橼酸钾、枸橼酸钠组成的复方制剂可以碱化尿液，用于痛风和高尿酸血症酸性尿的改善，可以预防、治疗痛风并且能够与其它药物联用治疗痛风或高尿酸血症，因此，临床用途广泛，该药物制剂最早在日本上市，剂型有颗粒剂与片剂，片剂规格为每片含枸橼酸钾231.5mg、枸橼酸钠195mg。

现有技术中，专利CN201310118780提供了复方枸橼酸钾枸橼酸钠颗粒剂的组成和制备方法，其使用蔗糖作为粘合剂，对于糖尿病患者不适宜，而痛风患者常伴有糖尿病，因此减少了该专利制剂的适用人群。另外，枸橼酸钾、枸橼酸钠均易溶于水，在空气中具有引湿性，制备成颗粒剂，易吸潮变质，稳定性较差。

片剂的水分一般控制在小于５%，水分控制对于片剂有重要意义，水分的含量过高会影响片剂的硬度、稳定性以及溶出等，枸橼酸钾、枸橼酸钠均具有较强的引湿性，因此必须控制枸橼酸钾枸橼酸钠复方片剂的水分，制备该片剂的关键技术在于控制成品水分小于5%。

另外，由于枸橼酸钾、枸橼酸钠极易溶于水，在胃液中释放迅速，影响其吸收。

由此，开发出一种吸收和稳定性更好，新型的含枸橼酸钾、枸橼酸钠的药物制剂，对于市场和临床患者实属必要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷以及研究过程中出现的难题，而提供一种枸橼酸钾枸橼酸钠片及其制备方法。

由于原、辅料性质导致本发明的片剂不能采用直接压片法制备，经过大量的试验摸索，在湿法制粒过程中，无论采用沸腾干燥、烘箱干燥、减压干燥，还是将干燥温度提高至70甚至80℃，都无法降低水分至合格范围。

市售的枸橼酸钾、枸橼酸钠原料均含结晶水，通常情况下，含结晶水的原料药投料前不需要对其结晶水进行处理，通过试验摸索，我们发现，制备本发明的片剂只有在预先去除结晶水，控制水分小于2%，并控制环境湿度的前提下，才可以降低最终制得的片剂水分；同时我们还找到一种合适的去除该结晶水的方法；对于枸橼酸钾、枸橼酸钠在胃液中溶解太过迅速，不利于吸收的问题，我们通过大量试验摸索出了两种高粘度的粘合剂，使其在胃中释放减缓，改善了溶出度，从而最终改善本发明的生物利用度。

因此，本发明提供的枸橼酸钾枸橼酸钠复方片剂具有良好的溶出和稳定性，给临床和患者带来了更好的疗效和安全。

本发明通过以下技术方案实现：

本发明目的之一是提供一种枸橼酸钾枸橼酸钠片剂，包括：枸橼酸钾231.5mg；枸橼酸钠195.0mg；无水枸橼酸75.0mg；微晶纤维素14～30mg；预胶化淀粉6.0～15.0mg；以及粘合剂8.0～18.0mg；硬脂酸镁5.0～6.0mg。

其中，粘合剂可以是乙基纤维素或羟丙甲纤维素，优选的为羟丙甲纤维素K100M;

采用胃溶型防潮性包衣材料包衣，包衣材料可以是羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂Ⅳ、羟丙纤维素、聚乙烯醇中的一种或者多种。

本发明另一目的是提供一种枸橼酸钾枸橼酸钠片剂的制备方法：

①先称取处方量的枸橼酸钾231.5mg﹑枸橼酸钠195mg、无水枸橼酸75.0mg、微晶纤维素、14～30mg、预胶化淀粉6.0～15.0mg、以及粘合剂8.0～18.0mg、硬脂酸镁5.0～6.0mg，以及胃溶型防潮性包衣粉，备用。

②将枸橼酸钾和枸橼酸钠粉碎至粒径均小于125μm，160～180℃真空干燥箱中干燥至水分均小于2%;

③再将枸橼酸钾﹑枸橼酸钠与无水枸橼酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、粘合剂置高速旋转制粒机中混合均匀；

④加入适量75～90％的乙醇溶液制粒，过14～24目筛，于50～60℃干燥至水分小于3%；

⑤控制环境湿度小于45%，将干颗粒过14～16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合15分钟，以直径10.2mm的冲头压片，控制片子硬度在110～140Ｎ；

⑥以80%乙醇配制胃溶型防潮性包衣粉，包薄膜衣，即得枸橼酸钾枸橼酸钠片剂。

有益效果

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

①本发明通过对市售的一水枸橼酸钾和二水枸橼酸钠进行粉碎干燥预处理，控制水分均﹤2%，同时制剂过程中控制环境湿度﹤45%，使制得的片剂含水量﹤3%，可以提高本发明产品的稳定性，方便贮存和使用；

②本发明处方中采用高粘度的粘合剂，使得本发明产品中的枸橼酸钾﹑枸橼酸钠能够以较慢的速度溶出，可以提高吸收效果，进而改善生物利用度；

③本发明的片剂包有一层防潮的薄膜衣层，并且为胃溶性薄膜衣，进一步增加本发明产品的稳定性。

附图说明

图1实施例1、2样品（枸橼酸钾）与市售品在盐酸溶液（7→1000）累积溶出曲线

图2实施例1、2样品（枸橼酸钠）与市售品在盐酸溶液（7→1000）累积溶出曲线

图3实施例1、2样品（枸橼酸钾）与市售品在水中累积溶出曲线

图4实施例1、2样品（枸橼酸钠）与市售品在水中累积溶出曲线

图5实施例1、2样品（枸橼酸钾）与市售品在pH4.0缓冲液中累积溶出曲线

图6实施例1、2样品（枸橼酸钠）与市售品在pH4.0缓冲液中累积溶出曲线

图7实施例1、2样品（枸橼酸钾）与市售品在pH6.8磷酸盐缓冲液中累积溶出曲线

图8实施例1、2样品（枸橼酸钠）与市售品在pH6.8磷酸盐缓冲液中累积溶出曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

处方：

制法：

①称取枸橼酸钾23.15Kg、枸橼酸钠19.50Kg、无水枸橼酸7.50Kg、乙基纤维素1.12Kg、微晶纤维素1.60Kg、预胶化淀粉0.75Kg、硬脂酸镁0.50Kg，胃溶型防潮性包衣粉1.65Kg （包括钛白粉、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉）备用；

②将称取好的枸橼酸钾和枸橼酸钠分别粉碎过120 目筛（125μm）后，采用真空干燥箱160℃～180℃充分干燥，至水分均小于2%（费休氏法测定）；

③再将枸橼酸钾﹑枸橼酸钠与无水枸橼酸、乙基纤维素、微晶纤维素和预胶化淀粉置于高速旋转制粒机中混合均匀（转速60rpm）；

④加入适量85％的乙醇溶液制成软材，过16目筛制颗粒，于50～60℃沸腾床干燥至水分小于3%（费休氏法测定）；

⑤控制环境湿度小于45%，将干颗粒过14目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀15分钟，以直径10.2mm的冲头压片，控制片子硬度在110～130Ｎ压片，

⑥以80%乙醇配制胃溶型防潮性包衣粉，包薄膜衣，包衣增重2%，即得片剂。

实施例2

处方：

制法：

①称取枸橼酸钾23.15Kg、枸橼酸钠19.50Kg、无水枸橼酸7.50Kg、羟丙甲纤维素Ｋ100M1.80Kg、微晶纤维素2.60Kg、预胶化淀粉1.30Kg、硬脂酸镁0.60Kg，胃溶型防潮性包衣粉1.69Kg （包括丙烯酸树脂Ⅳ、钛白粉、滑石粉、聚乙二醇600）备用；

②将称取好的枸橼酸钾和枸橼酸钠均粉碎过120 目筛（125μm）后，采用真空干燥箱160℃～180℃干燥至水分小于2%（费休氏法测定）；

③再将枸橼酸钾﹑枸橼酸钠与无水枸橼酸、羟丙甲纤维素Ｋ100M、微晶纤维素和预胶化淀粉置于高速旋转制粒机中混合均匀(转速80rpm)；

④加入适量75％的乙醇溶液制成软材，过16筛制颗粒，于50～60℃沸腾床干燥至水分小于3%（费休氏法测定）；

⑤控制环境湿度小于45%，将干颗粒过20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀15分钟，以直径10.2mm的冲头压片，控制片子硬度在120～140Ｎ压片；

⑥以80%乙醇配制胃溶型防潮性包衣粉，包薄膜衣，包衣增重2%，即得片剂。

实施例3

稳定性试验：

将实施例1、2制备的片剂采用片剂常规包装后，放置在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下，长期留样放置9个月，于0月、3个月、6个月、９个月考察片剂的性状、水分、含量、有关物质以及溶出度，并与市售的枸橼酸钾枸橼酸钠片（日本CHEMIFA股份有限公司）在同样的条件下放置检测结果进行比较，见下表：

试验结果表明：实施例1、2制备的片剂室温下放置9个月后，各项检查指标无明显变化，说明本发明提供的枸橼酸钾枸橼酸钠片在该包装条件下长期留样放置稳定性较好。与市售品稳定性相比基本一致，甚至较之更好。

实施例4

溶出度试验：

将实施例1、２制备的片剂以及枸橼酸钾枸橼酸钠片市售品分别在表2的溶出度条件下进行溶出度实验，并绘制累积溶出曲线进行对比，试验结果见图1～8。

结果表明：根据实施例1、2制备的样品在水、盐酸溶液（7→1000）、pH4.0

缓冲液以及pH6.8磷酸盐缓冲液中的累积溶出曲线与市售品基本一致。

Claims (8)

1.一种枸橼酸钾枸橼酸钠片，其包括枸橼酸钾231.5mg、枸橼酸钠195mg、无水枸橼酸75.0mg，微晶纤维素14～30mg、预胶化淀粉6.0～15.0mg,以及粘合剂8.0～18.0mg、硬脂酸镁5.0～6.0mg。

2.根据权利要求1 所述的枸橼酸钾枸橼酸钠片，其特征在于，粘合剂选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种。

3.根据权利要求2所述的粘合剂，优选的为羟丙甲纤维素Ｋ100M。

4.根据权利要求1 所述的枸橼酸钾枸橼酸钠片，其特征在于，枸橼酸钾、枸橼酸钠投料前预先处理，粉碎至粒径均小于125μm，再于160～180℃真空干燥箱中充分干燥，控制水分均小于2%。

5.根据权利要求1所述的枸橼酸钾枸橼酸钠片，其特征在于，其为薄膜包衣片。

6.根据权利要求5所述的枸橼酸钾枸橼酸钠片，其特征在于，该薄膜包衣片为胃溶型防潮性包衣片。

7.根据权利要求6所述的枸橼酸钾枸橼酸钠片，其特征在于，该胃溶型防潮性包衣材料包括羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂Ⅳ、羟丙纤维素、聚乙烯醇中的一种或者多种。

8.一种枸橼酸钾枸橼酸钠片的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

①称取处方量的枸橼酸钾、枸橼酸钠、无水枸橼酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、粘合剂、硬脂酸镁、以及胃溶型防潮性包衣粉，备用；

②将枸橼酸钾﹑枸橼酸钠粉碎至粒径均小于125μm，于160～180℃真空干燥箱中干燥至水分均小于2%；

③将枸橼酸钾﹑枸橼酸钠与无水枸橼酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、粘合剂置于高速旋转制粒机中混合均匀；

④加入适量75～90％的乙醇溶液制粒，过14～24目筛，于50～60℃干燥至水分小于3%；

⑤控制环境湿度小于45%，将干颗粒过14～16目筛整粒，加入硬脂酸镁混合15分钟，以直径10.2mm的冲头压片，控制片子硬度在110～140Ｎ；

⑥以80%乙醇配制胃溶型防潮性包衣粉，包薄膜衣，即得枸橼酸钾枸橼酸钠片。