CN106008219B - 一种倍半萜类化合物、其制备方法及在制备抗轮状病毒药物中的应用 - Google Patents

一种倍半萜类化合物、其制备方法及在制备抗轮状病毒药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种倍半萜类化合物，具有下述结构：该化合物命名为4‑异丙基‑7‑甲氧基‑6‑甲基‑1‑萘甲酸甲酯。本发明还公开了所述的倍半萜类化合物的制备方法及在制备抗轮状病毒药物中的应用。

Description

一种倍半萜类化合物、其制备方法及在制备抗轮状病毒药物 中的应用
技术领域
本发明属于植物化学技术领域，具体涉及一种源于云南烟草中倍半萜类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
烟草是世界上化学成分最为复杂的植物，次生代谢产物非常丰富，经过几十年的研究，人们目前从烟草中鉴定出来的单体化学物质就超过3000多种，而且还有许多成分尚未鉴定出来。虽然吸烟有害健康已得到广泛认可，但烟草仍然对成千上万的消费者有着强大的吸引力，除尼古丁的成瘾性外，烟草中丰富的香味物质也发挥着重要作用。倍半萜(sesquiterpenes)是指分子中含15个碳原子的天然萜类化合物。倍半萜类化合物分布较广，在植物体内常以醇、酮、内酯等等形式存在于挥发油中，是挥发油中高沸点部分的主要组成部分。多具有较强的香气和生物活性，是医药、食品、化妆品工业的重要原料。为了研究这类化合物的构效关系，可进一步研究和开发更多的倍半萜类化合物，从中寻找有效的先导化合物和活性基团。为充分利用我省烟草资源优势，进一步寻找新的活性天然产物，我们对翅荚决明化学成分进行了研究，并从中分离到一个新的倍半萜。
发明内容
本发明的第一方面在于提供一种结构新颖的倍半萜类化合物，该化合物从云南烟草中分离得到，其分子式为C17H20O3，经过分析化学鉴定，其具有下述结构：
该化合物为黄色胶状物，该化合物命名为：4-异丙基-7-甲氧基-6-甲基-1-萘甲酸甲酯，英文名为：Methyl 4-isopropyl-7-methoxy-6-methyl-1-naphthoate。
本发明的第二方面提供了上述第一方面所述的倍半萜类的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将烟草粉碎并用第一溶剂浸泡并提取所述烟草2～4次，每次12h～72h，将提取液合并、过滤并浓缩后得到所述烟草提取物浸膏；
其中所述第一溶剂是选自乙醇、甲醇或丙酮的有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂占该第一溶剂的60wt％～100wt％，且第一溶剂与烟草的重量比为1.5～4︰1；
(2)硅胶柱层析：将步骤(1)得到的所述的烟草提取物浸膏用选自纯甲醇、纯乙醇或纯丙酮的第二溶剂溶解后与为提取物浸膏的1～1.6重量倍的60～120目硅胶拌样，将拌样后的混合物再与为提取物浸膏的2～5重量倍的160～300目硅胶混合后干法装柱，然后用体积比依次为10:0、9:1、8:2、7:3、6:4和5:5的一系列氯仿-甲醇溶液进行梯度洗脱，收集其中用体积比为9:1的氯仿-甲醇溶液洗脱时得到的洗脱液，称为第一洗脱液；将所述第一洗脱液用硅胶层析柱继续分离，继续用体积比依次为10:0、9:1、8:2、7:3、6:4和5:5的一系列氯仿-甲醇溶液进行梯度洗脱，将体积比为8:2的氯仿-甲醇脱液称为第二洗脱液；
(3)用高压液相色谱将步骤(2)得到所述的第二洗脱液进行分离，所述高压液相色谱采用21.2mm×250mm，5μm的C18色谱柱，流动相为52wt％的甲醇水溶液，流动相流速为12mL/min，紫外检测器检测波长为336nm，第二洗脱液每次进样为60～150μL，收集每次进样后色谱峰保留时间为38.2min时所对应的洗脱液，称为第三洗脱液，将所述第三洗脱液脱除溶剂后即得所述倍半萜类化合物。
优选地，其中步骤(3)所述的高压液相色谱为压力在5～15Mpa时的反相制备色谱。
优选地，其还包括以下进一步提纯的步骤，将所述第三洗脱液脱除溶剂后即得所述倍半萜类化合物再次溶于甲醇溶液，并以甲醇溶液的为流动相，通过凝胶柱进行层析分离，得到进一步提纯的所述倍半萜类化合物。
本发明的第三方面提供了所述的倍半萜类化合物用于在制备抗轮状病毒药物中的应用。
本发明的有益效果
1、本发明的倍半萜类化合物是首次被分离，结构新颖。至今尚未见到相关报道。
2、本发明的倍半萜类化合物原料易得，提取方法简单；所获得的本发明化合物纯度高，后续的工业化生产容易实现。
3、本发明的倍半萜类化合物具有明显的抗轮状病毒活性，可作为抗轮状病毒药物研发的先导性化合物用于抗轮状病毒药物制剂研发。
附图说明
图1为本发明的倍半萜类化合物的核磁共振碳谱。
图2为本发明的倍半萜类化合物的核磁共振氢谱。
图3为本发明的倍半萜类化合物的主要HMBC相关图示。
图4为本发明的倍半萜类化合物的结构式。
具体实施方式
以上述方法制备得到的倍半萜类化合物的结构通过以下方法进行测定：本发明化合物为浅黄色胶状物；紫外光谱(溶剂为甲醇),λmax(logε)210(4.28),234(3.72),336(3.91)nm；红外光谱(溴化钾压片)νmax3062、2956、1708、1650、1608、1563、1469、1354、1259、1232、1155、948、846cm-1；高分辨质谱(HRESIMS)给出准分子离子峰m/z 295.1317[M+Na]+(计算值295.1310)。结合1H和13C NMR谱给出一个分子式C17H20O3，不饱和度为8。红外光谱数据证实化合物中存在羰基(1708、1650cm-1)和芳环(1608、1563、1469cm-1)功能团，紫外光谱在336和234nm处有强吸收也证实化合物中存在芳环结构。从1H和13CNMR谱(数据归属见表1)信号可以看出化合物中有一个1,4,6,7-四取代的萘环(C-1～C-10；H-3，H-6和H-8)、一个异丙基(C-11～C-13；H-11，H6-12,13)、一个甲酸酯基(C-14、-OMe-14)、1个甲基(C-15，H3-15)、1个甲氧基(-OMe-7)；这些信号表明化合物为芳构化的倍半萜(Journal of NaturalProducts.,2013,76(6):1058-1063)。化合物的母核得到确认后，剩余的甲基、异丙基和甲氧基为母核上的取代基。根据H-11和C-3、C-4、C-10，H-12,13和C-4，以及H-3和C-11的HMBC(图3)相关可证实异丙基取代在萘环的C-4位；根据H3-15和C-5、C-6、C-10的HMBC相关，可证实该甲基取代在母核的C-6位；根据甲氧基氢(δH 3.82s)和C-7有HMBC相关，可证实甲氧基分别取代在母核的C-7位；根据H-8和C-1，H-2和酯羰基(C-14)有HMBC相关，以及H-3和酯羰基(C-14)没有HMBC相关，可推测酯羰基取代在母核的C-1位。至此本化合物的结构得以确定，该化合物命名为：4-异丙基-7-甲氧基-6-甲基-1-萘甲酸甲酯。
表1.化合物的1H NMR和13C NMR数据(溶剂为C5D5N)
本发明化合物是首次被分离出来的，通过上述核磁共振和质谱测定方法确定了为倍半萜类化合物，并表征了其具体结构。经对抗轮状病毒的实验，其TC50值为235.8μg/mL、IC50值为9.22μg/mL，治疗指数TI为25.6；其治疗指数超过阳性对照病毒唑的治疗指数(19.16)；化合物具有很好的抗轮状病毒活性。以上结果揭示了本发明的化合物在制备抗轮状病毒药物中有良好的应用前景。本发明化合物结构简单活性较好，可作为抗轮状病毒药物研发的先导性化合物用于抗轮状病毒药物制剂研发。
下面结合实施例及附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或改进，均落入本发明的保护范围。
本发明所用原料不受地区和品种限制，任何来源的烟草均可以实现本发明，下面以来源于云南的烟草原料对本发明做进一步说明。除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
实施例1
所用烟草采于云南丽江。将烟草取样3.0kg粉碎以70％的丙酮水溶液提取3次，每次提取24h，提取液合并，过滤，减压浓缩成浸膏，得浸膏150g。浸膏用重量比180g的纯甲醇溶解后用200g的80目粗硅胶拌样，1.0kg的160目硅胶装柱进行硅胶柱层析，用体积配比为10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5的氯仿-甲醇梯度洗脱，将其中体积配比为9:1的氯仿-甲醇洗脱部分进一步用15:1-2:1的一系列氯仿-丙酮溶液进行梯度洗脱，将其先后划分成6个部分，其中8:2洗脱部分用安捷仑1100半制备高效液相色谱分离，以52％的甲醇水溶液为流动相，Zorbax SB-C18(21.2×250mm,5μm)制备柱为固定相，流动相流速为12ml/min，紫外检测器检测波长为336nm，每次进样125μL，收集停留时间为38.2min的色谱峰，多次累加后蒸干，即得本发明所述的倍半萜类化合物粗品；该粗品再用纯甲醇溶解，以纯甲醇为流动相，用葡聚糖凝胶柱层析纯化可得纯品。
实施例2
烟草来源于云南大理，将烟草取样3.5kg切碎，以95％的乙醇提取3次，每次提取48h，提取液合并，过滤，减压浓缩成浸膏，得浸膏140g。浸膏用重量比2.0倍量的纯甲醇溶解后用150g的80目粗硅胶拌样，0.9kg的200目硅胶装柱进行硅胶柱层析，用体积配比为10:0、9:1、8:2、7:3、6:4、5:5的氯仿-甲醇梯度洗脱，将其中用体积配比为9:1的氯仿-甲醇洗脱先后划分成6个部分，其中8:2洗脱部分用安捷仑1100半制备高效液相色谱分离，以52％的甲醇水溶液为流动相，Zorbax SB-C18(21.2×250mm,5μm)制备柱为固定相，流动相流速为12ml/min，紫外检测器检测波长为336nm，每次进样100μL，收集停留时间为38.2min的色谱峰，多次累加后蒸干，即得本发明所述的倍半萜类化合物。为了进一步提纯，还可以将所得产物用甲醇溶液溶解，再以甲醇溶液为流动相，用Sephadex LH-20凝胶柱层析分离，即得更高纯度的该新化合物。
实施例3
取实施例1和2制备的化合物，以上述方法制备得到的倍半萜类化合物的结构通过以下方法进行测定：本发明化合物为浅黄色胶状物；紫外光谱(溶剂为甲醇),λmax(logε)210(4.28),234(3.72),336(3.91)nm；红外光谱(溴化钾压片)νmax 3062、2956、1708、1650、1608、1563、1469、1354、1259、1232、1155、948、846cm-1；高分辨质谱(HRESIMS)给出准分子离子峰m/z 295.1317[M+Na]+(计算值295.1310)。结合1H和13C NMR谱给出一个分子式C17H20O3，不饱和度为8。红外光谱数据证实化合物中存在羰基(1708、1650cm-1)和芳环(1608、1563、1469cm-1)功能团，紫外光谱在336和234nm处有强吸收也证实化合物中存在芳环结构。从1H和13CNMR谱(数据归属见表-1)信号可以看出化合物中有一个1,4,6,7-四取代的萘环(C-1～C-10；H-3，H-6和H-8)、一个异丙基(C-11～C-13；H-11，H6-12,13)、一个甲酸酯基(C-14、-OMe-14)、1个甲基(C-15，H3-15)、1个甲氧基(-OMe-7)；这些信号表明化合物为芳构化的倍半萜(Journal of Natural Products.,2013,76(6):1058-1063)。化合物的母核得到确认后，剩余的甲基、异丙基和甲氧基为母核上的取代基。根据H-11和C-3、C-4、C-10，H-12,13和C-4，以及H-3和C-11的HMBC(图-3)相关可证实异丙基取代在萘环的C-4位；根据H3-15和C-5、C-6、C-10的HMBC相关，可证实该甲基取代在母核的C-6位；根据甲氧基氢(δH 3.82s)和C-7有HMBC相关，可证实甲氧基分别取代在母核的C-7位；根据H-8和C-1，H-2和酯羰基(C-14)有HMBC相关，以及H-3和酯羰基(C-14)没有HMBC相关，可推测酯羰基取代在母核的C-1位。至此本化合物的结构得以确定，该化合物命名为：4-异丙基-7-甲氧基-6-甲基-1-萘甲酸甲酯。
实施例4
取实施例2制备的化合物，为黄色胶状物。测定方法与实施例3相同，确认实施例2制备的化合物为所述的倍半萜类化合物：4-异丙基-7-甲氧基-6-甲基-1-萘甲酸甲酯。
实施例5
取实施例1～2制备的任一倍半萜类化合物进行抗轮状病毒活性试验，试验情况如下：
抗轮状病毒采用体外细胞测试法，即样品与病毒同时作用于MA104细胞后，通过Alarmablue法检测样品对病毒感染致细胞死亡的保护作用，从而测定样品对HRV的活性作用。
(a)药物的细胞毒性检测
MA104细胞在96孔细胞培养板中培养形成单层后，加入不同浓度的样品液，继续培养3天后，更换含Alamarblue的培养液，继续培养2～3小时后检测其530/590nm处的荧光值，从而检测样品对MA104细胞的毒性，并计算半数细胞毒浓度(TC50)。
(b)药物抗轮状病毒作用检测
MA104细胞在96孔细胞培养板中培养形成单层后，100TCID50的病毒液和不超过20％细胞毒性的梯度浓度药物溶液同时加到MA104细胞上，继续培养4-6天后，更换含Alamarblue的培养液继续培养2～3小时后检测其530/590nm处的荧光值，并计算半数抑制浓度(IC50)。
(c)根基TC50/IC50计算化合物的治疗指数
结果表明，本发明化合物的TC50值为其TC50值为235.8μg/mL、IC50值为9.22μg/mL，治疗指数TI为25.6；其治疗指数超过对照病毒唑的治疗指数19.16；化合物具有很好的抗轮状病毒活性。以上结果揭示了本发明的化合物在制备抗轮状病毒药物中有良好的应用前景。本发明化合物结构简单活性较好，可作为抗轮状病毒药物研发的先导性化合物用于抗轮状病毒药物制剂研发。

Claims (5)

1.一种倍半萜类化合物，其特征在于，该化合物具有下述结构：
该化合物的命名为：4-异丙基-7-甲氧基-6-甲基-1-萘甲酸甲酯。
2.一种根据权利要求1所述的倍半萜类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将烟草粉碎并用第一溶剂浸泡并提取所述烟草2～4次，每次12h～72h，将提取液合并、过滤并浓缩后得到所述烟草提取物浸膏；
其中所述第一溶剂是选自乙醇、甲醇或丙酮的有机溶剂与水的混合物，其中有机溶剂占该第一溶剂的60wt％～95wt％，且第一溶剂与烟草的重量比为1.5～4︰1；
(2)硅胶柱层析：将步骤(1)得到的所述的烟草提取物浸膏用选自纯甲醇、纯乙醇或纯丙酮的第二溶剂溶解后与为提取物浸膏的1～1.6重量倍的60～120目硅胶拌样，将拌样后的混合物再与为提取物浸膏的2～5重量倍的160～300目硅胶混合后干法装柱，然后用体积比依次为10:0、9:1、8:2、7:3、6:4和5:5的一系列氯仿-甲醇溶液进行梯度洗脱，收集其中用体积比为9:1的氯仿-甲醇溶液洗脱时得到的洗脱液，称为第一洗脱液；将所述第一洗脱液用硅胶层析柱继续分离，继续用体积比依次为10:0、9:1、8:2、7:3、6:4和5:5的一系列氯仿-甲醇溶液进行梯度洗脱，将体积比为8:2的氯仿-甲醇脱液称为第二洗脱液；
(3)用高压液相色谱将步骤(2)得到所述的第二洗脱液进行分离，所述高压液相色谱采用21.2mm×250mm，5μm的C18色谱柱，流动相为52wt％的甲醇水溶液，流动相流速为12mL/min，紫外检测器检测波长为336nm，第二洗脱液每次进样为60～150μL，收集每次进样后色谱峰保留时间为38.2min时所对应的洗脱液，称为第三洗脱液，将所述第三洗脱液脱除溶剂后即得所述倍半萜类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其中步骤(3)所述的高压液相色谱为压力在5～15Mpa时的反相制备色谱。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其还包括以下进一步提纯的步骤，将所述第三洗脱液脱除溶剂后即得所述倍半萜类化合物再次溶于甲醇溶液，并以甲醇溶液的为流动相，通过凝胶柱进行层析分离，得到进一步提纯的所述倍半萜类化合物。
5.根据权利要求1所述的倍半萜类化合物用于在制备抗轮状病毒药物中的应用。
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